Sindromul mieloproliferativ

Leucemia mieloida cronica (anemia granulocitara cronica )

Definitie : Boala clonala a celulei stem hematopoietice pluripotente caracterizata prin prezenta
cromozomului Philadelphia (Ph1) si/sau a rearanjamentului BCR/ABL.

Etiologie : necunoscuta in majoritatea cazurilor

Boala poate aparea cu o frecventa crescuta dupa expunere la radiatii ionizante:

1. Supravietuitorii bombardamentelor atomice

2. Medici radiologi
3. Pacienti tratati pt afectiuni benigne (Spondilita ankilopoetica) sau maligne cu rad
ionizante

Patogeneza

Ph1 este rezultatul unei translocatii reciproce echilibrate intre bratul lung al cromozomului 9 si
bratul lung al cromozomului 2 . t (9,22)

Clinic :

Evolueaza in 2 sau 3 faze: cronica, blastica

Faza cr: 4-5 ani=> faza accelerata

FAZA CRONICA

Simptomatologie:

- 10% asimptomatici, dg final fiind stabilit accidental

- 10% debut in puseu blastic (acut)
- 80% prezinta : simpt de ordin general: astenie, fatigabilitate, anorexie, ↓G, transpiratii

Simptome legate de prezenta splenomegaliei : balonari, senzatie de aparare in hipocondrul

stangRar, debut dramatic prin:

1. Infarct splenic
2. Hipercatabolism sever
3. Artrita gutoasa
4. Sdr de leucostaza>300.000; cu manif snc, ap respirator, urogenital
5. Diabet insipid vasopresin dependent
Examen obiectiv :

1. Splenomegalie: 90% din cazuri la mom stab dg

2. Hepatomegalie moderata
3. Paloare
4. Sternul deseori sensibil la palpare in 1/3 inf

Boli asociate:

1. Ulcer duodenal
2. Limfoproliferari maligne- LGC poate aparea la cei iradiati pt limf maligne

BIOLOGIC :
A. Hemograma

Leucocitoza - aproape intotdeauna > 25 000/ul si 100 000/ul la 50% din bolnavi

Anemie

Trombocite ↑ la 50% din bolnavi

Trombocitopenie rar intalnita in momentul stabilirii diagnosticului

B. Frotiu sange periferic

Se intalnesc toate treptele de maturatie

-mieloblasti in % redus
-promielocite
-mielocite
-metamielocite
-granulocite nesegmentate
-granulocite segmentate

-procentul de bazofile↑
-procentul de eozinofile ↑
-nr absolut de limfocite ↑pe seama limfocitelor T, limf B NU sunt crescute
-FAL (fosfataza alcalina leucocitara)↓ sau nula
-anizotrombocitoza
-anizocitoza si poichilocitoza eritrocitara: moderate
C. Medulograma

Maduva osoasa este hiperplazica

 Seria granulocitara-hiperplazica, deviata la stg

 Seria eritrocitara: procentual redusa predominant eritroblasti bazofil
 Seria megacariocitara: hiperplazica

-uneori se pot intalni celule Gaucher

Macrofagele se pot incarca cu lipide care prin oxidare dau nastere unui pigment ceroid => asp de
histiocite “albastru ca marea”

BOM: fibroza reticulinica

Fibroza medulara intensa se coreleaza cu splenomegalie marcata, anemie severa, procent ↑ de

blasti, anomalii citogenetice aditionale

D. Investigatii citogenetice : Cromozomul Ph1 este prezent in 90% din cazuri.

E. Anomalii biochimice
1. Hiperuricemia
2. Nivel seric crescut vit B12
3. LDH↑
4. Histaminemie↑ responsabila de ↑ ulcerului duodenal

DIAGNOSTIC :

Constatarea unei hiperleucocitoze cu devierea la stg a seriei granulocitare la pacient cu

splenomegalie -sugestiva pt dg LGC.

Prez cromozomului Ph1 sau a rearanjamentului BCR/AB2 confirma dg.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Reactii leucenoide(infectii bacteriene , tumori solide): leucocitoza si devierea la stg este mai
putin exprimata
2. MMM- contrastul intre splenomegalia importanta si leucocitoza oderata. Absenta PH1
transeaza dg
3. Trombocitemia esentiala: frecventa accidentelor trombembolice si hemoragice, trombocitoza
extrema, leucocitoza moderata, deviere mai putin accentuata la stg a form leuc.
4. Policitemia vera: poliglobulie
5. LAM sau LAL un mic procent de Ph1 sunt pozitive. Tb clin, hemat, citogen=>dg

FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV in faza cronica

1. Varsta>60 de ani
2. Splina>10 cm sub rebord
3. Blasti> 3%in SP sau MO
4. Bazofile >7% in SP sau >3% in MO

Faza accelerata
Clinic

1. Splenomegalie progresiva
2. Accentuarea anemiei
3. Sdr hemoragipar
4. Febra, transipratii, ↓in greutate

Biologic

-↑nr de leucocite

-↑FA

-↑% de blasti

-Anomalii cromozomiale aditionale

-Timpul de dedublare a leucocitelor se scurteaza la cateva zile

FAZA ACUTA (puseul blastic)

1. Simptomatologe-se aseamana f mult cu cea din leucemiile acute

2. Anemie severa
3. Hemoragii cutaneo mucoase, digestive, cerebrale
4. Infectii
5. Dureri osoase
6. Adenopatii voluminoase
7. Insuf respiratorie, tulburari de constienta pana la coma

DATE DE LABORATOR

1. Anemie severa
2. Trombocitopenie
3. Blastoza periferica – blasti de linie mieloida
4. Blastoza medulara

Criterii de faza blastica

1. 20% blasti in sp sau mo

2. Prezenta blastom extramedular

TRATAMENT

Chimioterapie conventionala nu aduce o ameliorare semnificativa a duratei de supravietuire,

singurul beneficiu fiind ameliorarea calitatii vietii.

In ultimii ani, introducerea terapii noi:

1. Transplantul medular ,
2. Α-interferonul si mai nou
3. Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL a schimbat considerabil prognosticul

Decizia tratamentului in cazurile noi de LGC depinde de:

1. Factori legati de pacient- sex, varsta, comorbiditati

2. Factori ce tin de varsta- faza-cr, accelerata, blastica
3. Factori socioeconomici
TRATAMENTUL FAZEI CRONICE
1) Iradierea splinei- a fost timp indelungat singurul mijloc teraputic in LGC. Actualmente se
indica rar, in formele hipersplenomegalice dupa cht
2) Fosforul radioactiv- se rec uneori in formele cu hipertrombocitoza la varstnici
3) Tratamentul citostatic

A. HIDROXIUREEA (HU)
B. BUSULFANUL (BU)
C. DIBROM-MANITOL
D. 6-MERCAPTOPURINA
E. ALFA-INTERFERONUL
F. INHIBITORII DE TIROZIN-KINAZA = GLIVECUL (IMATINIB MESILAT)

A. Hidroxiureea (HU)
1. Antimetabolit
2. Actiune rapida, insa de scurta durata tratamentul trebuie administrat continuu
3. Este mai putin toxica decat busuflanul (pana nu demult considerat tratamentul de electie)
4. Doza de atac: 1-3g/zi
5. Doza de intretinrere: 5-10 g/sapt )1-2 g/zi, 5 zile /sapt)
6. Durata de supravietuire a bolnavilor tratati cu HU este superioara cu cateva luni fata de cei
tratati cu Busulfan

La ora actuala, HU este indicata ca terapie citoreducatoare inainte de glivec.

HU ramane tratamentul de baza la pacienti care din diferite motive nu pot urma tratament cu
glivec sau alti inhibitori de tirozin kinaza

B. BUSULFANUL (BU)

-rar folosit

-agent alchilant, actiune lenta

-Efecte sec: aplazie medulara, fibroza medulara, pulmonara, pigmentatie cutanata,

teratogeneza

C.DIBROM-MANITOL: efect intermediar intre HU si BU

D.6-MERCAPTOPURINA
E. Alfa-Interferonul

-efect antiproliferativ si de diferentiere celulara

Induce remisiuni hematologice in 60-70%

Efectele adverse sunt uneori importante, necesitand intreruperea tratamentului

-simptome de tip gripal

-manifestari cutanate

-manifestari neuro-psihice

La ora actuala, alfa interferonul este indicat la cei cu intoleranta la glivec

F. Inhibitorii de tirozin-kinaza = Glivecul (Imatinib mesilat)

-primul medicament tintit pe patogeneza LGC

-este un inhibitor de tirozin kinaza BCR ABL

Indicatii: -LGC

-LAL Ph1 sau BCR-ABL+

-tu solide (tu gi, pulm cel mici, cc prostata, sarcoame parti moi)

Doze: 400 mg faza cr ; 600-800 faza accelerata ; se ia a jeune, o sg priza

Efecte secundare:

-hematologice- neutropenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie

-nehematologice: retentie de lichide, eritem cutanat, prurit, spasme, crampe musculare,

mialgii,artralgii, anorexie, greturi, diaree, dureri abdominale, ↑enz hepatice

Dasatinib

Nilotinib
5. Masuri terapeutice adjuvante

1. Hidratare
2. Inhibitori ai xantin-oxidaza-allopurinol 300mg/zi
3. Rc dupa chimioterapie este rara
4. De obicei persista: splenomegalie moderata, leucocitoza cu devierea discreta la stg a form
leucocitare, persista cromozomul Ph1

6. Splenectomia - plenomegalie masiva

- infarcte splenice repetate

- hipersplenism

7. Leucofereza-in caz de leucostaza

8. Transplantul de celule stem hematopeotice(allogenic, autolog)

9. Tratamente aflate in stadiu experimental

-terapia genica

-alcaloid vegetal capabil sa induca remisiunea citogentica

10. Tratamentul LGC in sarcina- pune probleme deosebite, efecte potential teratogene

In primele 2 trimestre se recomanda: leucofereza

Trimestru 3: HU

11. Tratamentul trombocitoze:

Alfa-IFN, doze mari; ag alchilanti

Tratamentul fazei accelerate
Nu exista o atitudine terapeutica specifica
TRATAMENTUL FAZEI BLASTICE
a) Tratamentul fazei blastice limfoide

Cu tratament conventional in scheme tip LAL 60% din pacienti raspund favorabil dar
supravietuirea este de 7-9 luni.
Glivecul sg sau in combinatii este superior terapiei conventionale
Dasatinib
Nilotinib

b) Tratamentul fazei blastice mieloide

c) Raspunsul dat la tratamentele conventionale cat si la inhibitorii de tirozin kinaza este inferior
fazei blastice limfoide.

1. asocierea dozelor mari de HU (12,5-15 g/24 h) cu un alt antimetabolit (citozinarabinozida,

tioguanica, 6-mercaptopurina,metotrexat)

2. una din acestea scheme simultan cu iradiere pe splina, rezultatele sunt bune cu peste 60%
remisiuni complete si partiale.
POLICITEMIA VERA
Boala a celulei stem hematopoetice caracterizata prin proliferarea medulara sustinuta si excesiva
a celulelor eritroide, granulocitare si megacariocitare. Proliferarea este dominant si se manifesta
ca o crestere a masei eritrocitare.

ETIOLOGIE : necunoscuta

Rolul factorilor de mediu (radiatii, chimicale) nu este demonstrat dar s-a descris o incidenta ↑ in
Japonia la populatia expusa la exploziile nucleare din 1945.

Exista o crestere o incidenta cazurilor la muncitorii care lucreaza in industria chimica a rafinarii
de petrol.

PATOGENIE

1. Principala consecinta a hiperplaziei eritroide : ↑vascozitatii sg, a rezistentei periferice si a

reducerii fluxului sg in diverse organe cu ↑ riscului accidentelor trombembolice.
2. Fibroza medulara apare mai frecvent
3. 90% din pacientii cu PV prezinta mutatia Jak2

CLINIC :

Debut insidios

1. Manifestari SNC -cele mai frecvente, cefalee, ameteli, acufene, depresii,insomnii, confuzii,
sincopa, diplopie, ↓ acuitatii vizuale, scotoame, parestezii la nivelul extremitatilor.
2. Manifestari cardiace -angina pectorala, claudicatie intermitenta, sdr Raynaud, HTA, insuf
cardiaca, tromboze arteriale si venoase, tromboze intraabdominale (Budd-Chiari)
3. Manifestari respiratorii- dispnee, infectii respiratorii repetate, alterarea raportului vent,
moderata reducere a saturatiei cu O2 a sg arterial
4. Manifestari urogenitale : metroragii, hematurie
5. Manifestari cutaneo-mucoase:
A. Coloratia rosie cianotica a tegumentelot fetei, buzei, unghiilor, extremitatilor
B. Pruritul este intalnit la 40% din pacienti, deseori exacerbat dupa o baie calda. Mai rar:
urticarie, eczeme, acnee rozacee.
6. Manifestari digestive
A. ulcer duodenal- de 4-5 ori mai frecvent la bolnavii cu PV decat la restul populatiei,
B. hemoragii digestive masive
C. splenomegalie-prez la 75-90% din cazuri in momentul dg
D. hepatomegalie,in general moderata, are teninta sa se accentueze pe parcursul evolutiei.
E. ciroza hepatica poate sa apara la bolnavii cu PV fara a se putea delimita ca o entitate
aceasta asociere (sdr Mosse)
BIOLOGIC :
Eritrocitele

1. trasatura caracteristica a PV este cresterea volumului eritrocitar total

2. nr de hematii:6-10 mil/ul
3. Hb-18-24 g/dl
4. Ht-60-92%
5. hematiile sunt normocrome,normocitare dupa flebotomii se instaleaza o hiposideremie cu
aparitia hipocromiei si microcitozei odata cu progresia bolii apar modificari morfologice
eritrocitare: anizocitoza, poichilocitoza cu ovalocitoza, diplocitoza

Leucocitele

1. leucocitoza de obicei moderata

2. formula leucocitara cu deviere moderata la stg, bazofile,monocite, eozinofilie
3. FA↑

Trombocitele

1. Trombocitoza>50% din pacienti

2. TS-deseori replungit
3. Analiza mutatiei Jak2
4. Medulograma
5. Hiperplazie, predominant a seriei eritrocitare dar si granulocitare si megacariocitare
6. Saturatia cu O2 a sg arterial: de obicei normala >92%
7. Eritropoetina ↓ chiar si dupa normalizarea Ht
8. Deficit von Willebrand castigat tip II
9. Semne ale turnoverului celular ↑
10. Histaminemia ↑
11. LDH moderat↑
12. Nivelul vit B12 ↑
13. Uricemia, uricuria ↑
14. Sideremia, feritina ↓, reflectand depletiile e Fe, aacentuate si de emisiile de sg
15. Glicemia: fals ↓ prin consumul in vitro de catre elementele fig de sg.
DIAGNOSTIC
Utilizand ca screening mutatia Jak2 in sg periferic in anul 2008 s-au stabilit criteriile WHO de dg
in PV.

CRITERII MAJORE:

1.Hb>18g ; >16g F

2.Prezenta masei eritrocitare cu mai mult e 25% fata de valoarea medie normala

CRITERII MINORE

1.Mieloproliferare triliniara

2. Epo serica ↓

3. formare de colonii eritroide endogene

Diagnostic de Politemia Vera:

2 CRITERII MAJORE SI UNUL MINOR

SAU

PRIMUL CRITERIU MAJOR SI 2 MINORE

Det Jak2 si Epo nu sunt examinari de rutina, in absenta acestora dg fiind stabilit dupa vechile
criterii.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL :

I. Eritrocitoza primara “pura” (eritremie)

II. Falsele poliglobulii
III. Poliglobulii adevarate secundare prin:

A. Hipoxie tisulara generalizata:

1. Altitudine-poliglobulie fiziologica la inaltimi>2500 m

2. Boala pulmonara
3. Boala cardiaca
4. Amestec de sg arterio-venos- persistenta canalului arterial, tetralogia fallot
5. Anomalii de hb cu cresterea afinitatii pt o2; scaderea afinitatii pt o2
6. Cresterea carboxihemoglobinei (fumatori)

B. Cresterea productiei de Epo fara hipoxie tisulara

1. Hipoxie localizata a tesutului renal

2. Stimularea cu androgeni (sd cushing)
3. Tu cu productie autonoma de epo
4. Eritrocitoza posttransplant

C. Alte boli mieloproliferative cronice :

1. TE sau LGC – bolnavii cu PV consultati pt prima data dupa hemoragii, avand in acel
moment volum eritrocitar normal se pot confunda cu TE sau LCG
2. MMM-in stadiile avansate tabloul clinico hemoragic al PV poate fi similar celui din MMM

COMPLICATII
1.Trombembolie- reprezinta cauza decesului la 40%, tromboze predominant venoase si se
insotesc deseori de embolie pulmonara
2.Hemoragiile
3.MMM-se pare ca la cei care mor din alte cauze, MMM apare la 100% din cazuri facand parte
din evolutia PV. MMM este precedata de asa numita faza de epuizare in care Ht ramane la valori
normale luni sau ani de zile , splina creste in volumsi apare fibroza medulara moderata
4.LA este aproape intotdeauna de tip mieloid
5.Alte neoplazii: cutanate, digestive, apar cu o incidenta↑ dupa clorambucil si 32p
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Durata medie de supravietuire a bolnavilor cu PV 10-15 ani

Fara tratament: 1-5 ani

Pacientii se clasifica in categorii de risc:

a) risc inalt in prezenta antecedentelor vasculare

b) risc intermediar in prezenta factorilor de risc cv

c) risc scazut niciunul din aceste criterii si trombocite <1 milion

TRATAMENT
Obiectivele tratamentului: reducerea masei eritrocitare si combaterea simptomatologiei

1.Flebotomiile (emisiile de sg)

A. Reprezinta prima linie de tratament

B. Asigura o reducere relativ rapida si controlata a masei eritrocitare si previne complicatiile
hemoragice, respectiv trombemboliile la pacientii susceptibili
C. Initial, se efectueaza emisii de 300-500 ml la 2 zile pana la reducerea ht la 45% la b si 42%
la f. La pers in varsta sau cele cu boli cv, cant de emisie va fi de 200-300 ml.
D. In cazurile cu manif clinice severe (cerebrale, iminenta de ocluzie vasculara) sau in
urgentele chirurgicale se fac emisii masive cu reinfuzie de plasma sau inlocuitori.
E. La fiecare 500 ml de sange se pierd aprox 200 mg e fe aparand treptat deficitul de fe.
F. Emisiile de sg amelioreaza simptomele legate e hipervolem si hipervascozitate insa nu
suprima productia de eritrocite nu influenteaza pruritul, trombocitoza, hepato-
splenomegalia.
G. Pacientii tineri fara antecedente vasculare, fara gipertrombocitoza, pot beneficia timp
indelungat de emisii ca singur tratament cu conditia ca pt mentinerea unui Ht de 40-45% sa
nu fie mai mult de o emisie fara complicatii.

2. Tratamentul mielosupresiv

Indicatii:
1. La bolnavii in varsta, unde riscul trombocitar este ↑
2. La bolnavii cu necesitati ↑ de emisii
3. La cei cu acces venos dificil
4. In cazul splenomegaliei voluminoase
5. La bolnavii simptomatici:prurit, dureri osoase
6. La cei cu leucocitoza>50.000 si trombocitoza>1 000 000
Alegerea tratamentului mielosupresiv

-HU:1-1,5 g/zi dupa normalizarea Ht prin emisie se asociaza Allopurinol 300 mg/zi tratamentul
se intrerupe la leucocite <3000 si trombocite<100 000 si se reia cu 50% din doza dupa
normalizarea lor; control saptamanal al hemogramei cel putin la inceput.

Emisiile intermitente in asociere cu HU sunt de preferat unui tratament citostatic

excesiv si agresiv

-Agentii alchilanti fiind mutageni sunt a doua optiune mai ales la varstnici

1. Clorambucil (Leukeran) - risc leucenogen

- pana nu demult a fost agentul cel mai utilizat in PV
2. Busulfanul mai putin leucenogen; se adm in cure intermitente si doze mici
3. Fosforul radioactiv

3. Alfa-interferonul
A. Efect antiproliferativ, reduce leucocitoza, trombocitoza, incidenta complicatiilor
trombembolice
B. Amelioreaza pruritul
C. Rolul sau in tratam PV nu este bine stabilit
D. Este re comandat pacientilor tineri cu risc trombotic care refuza HU datorita efectului
leucenogen.

4.Anagrelid
A. Derivat de imidazol-quinazolina indicat la tineri, cu trombocitoza
B. Maturarea megacariocitelor
C. 2-4 mg
D. Prevalenta la pacientii cardiaci, efecte sec: icc, edeme, diaree, cefalee

5. Tratament adjuvant
A. profilaxia hiperuricemiei cu inhib de xantinoxidaza: allopurinol 300 mg
B. tratamentul pruritului-antihistaminice H1
-antagonistii serotoninici, antidepresive

6. Terapie antitrombotica
A. Aspirina 30-150 mg/zi
B. Eficacitate in complicatiile PV care afecteaza microcirculatia
METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)
Este o boala mieloproliferativa caracterizata prin

A. Hematopoeza extramedulara
B. Fibroza medulara
C. Tablou leucoeritroblastic
D. Hematii in lacrima –dacriocite

MMM -de novo

- secundara PV sau TE dupa 15-20 e ani de evolutie

ETIOLOGIE

1. Necunoscuta
2. Mielofibroza poate apare secundar in
3. Intoxicatii cu subst anorganice
4. Dupa medicamente imunosupresive (busulfan)
5. Infectii
6. Neoplazii
7. Boli de colagen
8. Expuneri la radiatii
9. Intoxicatii cu solventi organici
10. Alte boli mieloproliferative (LGC, PV)

PATOGENEZA

1. Boala clonala a celulei stem hematopoetice

2. Proliferarea este preponerenta pe seria granulocitara si megacariocitara
3. Fibroza medulara
4. Kinaza jak2 joaca un rol important
5. Mmm se caract prin mobilizarea celulelor CD34+ si a celulelor progenitoare endoteliale in sg
periferic avand drept consecinta constituirea focarelor de hematopoeza extramedulara
CLINIC
In stadiul prefibrotic: trombocitoza, splina palpabila la rebord, anemie

Simptome

1. Astenie
2. Fatigabilitate
3. Vertij
4. Transpiratii
5. Febra
6. ↓ in G
7. Dureri osoase
8. Balonare
9. Disconfort abd
10. Jena dureroasa in hipocondrul stg

Semne:

1. Paloare
2. subicter
3. purpura
4. echimoze
5. splenomegalie
6. hepatomegalie
7. adenopatii30%
8. semne de HTPortala

BIOLOGIC

1. Modificari hematologice-anemia-prez la maj pacientilor normocroma, normocitara

2. Nr de reticulocite↑, leucocitoza/leucopenie/ nr normal de leucocite
3. Trombocitoza/trombopenie
4. Pancitopenie 10 %

Tablou sangvin periferic

1.95% din cazuri tablou leuco-eritroblastic

2.Anizocitoza, poichilocitoza eritrocitara, hematii in lacrima, eritroblasti
3.Devierea la stg a formulei leucocitare
4.Bazofilie
5.Fa↑/↓
6.Megatrombocite, anomalii de granulatie, nuclei de megacariocite
Medulograma -dat fibrozei medulare, punctia este deseori alba
 BOM
1. fibroza medulara
2. hiperplazia seriei megacariocitare si granulocitare, uneori si a seriei eritrocitare

Investigatii imunologice
1. in 50% anomalii ale imunitatii
2. anticorpi antieritrocitari (test Coombs +),antinucleari, antigamaglobuline,antifosfolipide
3. CIC↑

Anomalii citogenetice - 1/3 din cazuri prez anomalii cromozomiale

Semne bioumorale
-hiperuricemie
-hiperhistaminemie
-↑LDH, FA,bilirubina
-↓albuminei, colesterolemiei

Modificari osoase osteoscleroza decelabila radiologic

DIAGNOSTIC

-date clinice- palpare, splenomegalie uneori giganta

-date paraclinice-anemie, tablou leucoeritroblastic cu hematii in lacrima, fibroza medulara la
BOM

STADIALIZARE Stadializarea mielofibrozei

MF 0- MMM prefibrotic , fara fibroza reticulinica

MF 1-MMM initial, fibroza reticulinica usoara

MF 2- MMM manifest- fibroza reticulinica marcata; fibroza colagenica usoara/moderata

MF3: MMM avansat, fibroza colagenica avansata

MF>3 osteoscleroza cu descresterea celularitatii

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. LGC

A. Leucocitoza si devierea la stg a formulei leucocitare mai exprimate

B. Anizocitoza, poichilocitoza eritrocitara: mai discrete
C. Mielofibroza mai putin exprimata
D. Cromozomul Ph1 prezent

2. PV -evol in 30% din cazuri spre MMM

-in aceasta faza diferentierea este imposibila

3. Leucemia acuta megacariocitara (LAM 7, mielofibroza etc)

-fibroza marcata

-caracteristice: evolutia acuta si lipsa splenomegaliei

4. Leucemia cu celule paroase

5. LMD- in cazurile de pancitopenie cu modificari displazice splenomegalie si fibroza medulara

intensa transeaza dg in fav MMM

6. Carcinomul metastatic, inf diseminate cu Mycobacterii atipice pot produce fibroze medulare
reactive

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Supravietuirea 1-15 ani (medie 5 ani)

In 15-25% din cazuri apare transformarea in LA

Alte cauze de deces :

A. Infectii,
B. Hemoragii,
C. Complicatiile HTP

TRATAMENT
Nu exista tratament standard cu efect asupra supravietuirii totale in MMM

Pacienti asimptomatici: pot prezenta o boala stabila fara tratament timp de ani de zile

Pacienti simptomatici - necesita tratament

1. Androgenii - mai eficienti la pac cu splenomegalie moderata si cariotip normal

- pot ameliora partial anemia

- Danazol 200 mg la 6-8 ore p o cateva sapt; Oxymetalon

2. Corticoizii-utili la pacientii cu AHAI; Prednison 40 mg/m2/zi

3. Eritropoetina-la pac cu nivele ↓ de epo

4. Transfuzii de masa eritrocitara - necesar la app toti pacientii

5. Chimioterapia-utila pt controlul leucocitozei, trombocitozei, uneori hepato-splenomegaliei si

a semnelor gen; Busulfan 2-4 mg/zi; HU 0,5-1,5 g/zi

6. Radioterapia

A. Pe splina inf splenice, splenomegalie masiva, AHAI refractara la corticoizi, in

caz de necesitati mari de transfuzii
B. Pe abdomen: in ascita prin MM peritoneala
C. Pe arii dureroase osoase intense

7. Splenectomia: splenomegalie dureroasa asociata cu transpiratii nocturne,↓in G, hipersplenism

8. Interferonul- inhiba proliferarea megacariocitelor, efect asupra mielofibrozei

9. Transplantul de celule stem

10. Terapii in studiu: inhib de tirozin kinaza Jak2

TROMBOCITEMIA ESENTIALA
DEFINITIE : boala clonala a celulei stem caracterizata printr o trombocitoza persistenta.

ETIOLOGIE : necunoscuta

PATOGENIE : rolul factorilor de mediu incert, iar cel al factorilor genetici nu este dovedit

Paradoxul in TE este constituit de socierea complicatiilor hemoragice si trombotice la acelasi

pacient.

CLINIC

0-75% din pacienti sunt asimptomatici

1. Manifestari hemoragice:
A. hemoragii cutaneo-mucoase-epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze
B. hemoragii severe postoperatorii
C. consumul de aspirina agraveaza manifestarile hemoragice

2. Manifestari vasoocluzive microcirculatorii

A. Eritromelalgie cea mai >>

B. Dureri cu caracter de arsura , eritem, caldura in portinea distala a extremitatilor, poate
progresa spre cianoza si necroza falangelor distale

3. Manifestari vasculocerebrale tranzitorii tip ischemic-cefalee, tulburari de vedere, ameteli,

convulsii

4. Accidente trombotice sunt rare.

5. Prurit

6. Splenomegalie moderata

BIOLOGIC :
1. Trombocitoza>450000/ul
2. Leucocitoza la 50% din bolnavi
3. Anemie moderata normocroma, mormocitara
4. Analiza jak2 la + la 50 %din bolnavi
5. Evolutia spre MMM marcata de aparitia hematiilor in lacrima.

MEDULOGRAMA: hiperplazie megacariocitara si granulocitara

BOM: hiperplazie megacariocitara , granulocitara, cu grade variabile de fibroza medulara

ANOMALII BIOUMORALE:

1. Hiperuricemie
2. Nivel seric vit b12↑
3. histaminemie
4. proteina C,S ↓ accentuand riscul trombotic

DIAGNOSTIC
Este de excludere prezenta unei trombocitoze persistente peste 400 000/ul nonreactive si dupa
excluderea altor boli mieloide

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. PV- diagnostic diferential in caz de hemoragii repetate sau hemoragie masiva cand tabloul
poate fi insulator, cresterea HT si VEM sub preparate de Fe pledeaza pt PV
2. LGC- in TE leucocitoza si splenomegalia sunt mai putin accentuate
3. MMM-poate exista hiperplachetoza insa splenomegalia imp , anizopoichilocitoza eritrocitara,
tabloul leuco-eritroblastic , fibroza medulara pledeaza pt dg MMM
4. LMD- anemia este mai pronuntata
EVOLUTIE, PROGNOSTIC
Durata medie de supravietuire:>10 ani

Evolutie posibila spre LA,MMM sau tranzitie spre PV(10%)

Factori de risc asociati cu risc crescut de hemoragie si trombotic

A. -nr de trombocite
B. -varsta pacientului
C. -antecedente personale patologice trombotice

TRATAMENT
Inainte de instituirea trat bolnavul cu TE trebuie inclus intr un grad de risc

1. Aspirina- in doze mici este indicata pt toti pacientii cu TE

CI: in prez sdr von Willebrand

2. HU- de electie, prima linie pt pacientii care necesita citoreduc, pac cu TE >60 de ani si/sau
istoric personal trombotic sau hemoragic; 15-20 mg/kg/corp

3. Interferonul - agent antiproliferativ, fara efect mutagen ; ind: la tineri si sarcina cu risc ↑

4. Anogrelid-derivat de imidazo-chinazolina

5. Inhibitorii de Jak2-in studiu

6. Trombocitofereza: in caz de complicatii acute tromboembolice sau hemoragice, tr> 1

milion, IM, ischemie cerebrovasculara, hemoragii ce pun in pericol viata

7. Agentii alchilanti-Busulfan (2-6mg/zi), Clorambucil (2-6 mg/zi)pac varstnici cu risc f

mare de evenimente cv amenintatoare de viata

8. Splenectomia: CI- in TE exceptand o urgenta: tromboza de vena splenica

Algoritm de tratament in TE
Categorie risc Varsta<60 de ani 60 ani peste F la varsta procrearii
Scazut Aspirina doze mici - Aspirina in doze mici
Intermediar Aspirina doze mici - Aspirina in doze mici
Crescut Hu si Aspirina doze Hu si aspirina doze IFN alfa si aspirina
mici mici doze mici
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA-LLC
ETIOLOGIE -necunoscuta ; rad ionizante nu au rol etiologic in LLc

Factorii genetici sunt implicati in etiologia LLC

A. incidenta familiala ↑; descendetii grd I al bolnavilor cu LLC au risc de imbolnavire de 3x mai

mare
B. in fam bolnavilor cu LLC se constata si o incidenta ↑ a bolilor autoimune si a cc solide

Factorii infectiosi in Asia de SE, Japonia, exista o endemie cu un retrovirus HTLV1

ETIOPATOGENEZA -cel mai probabil cel de origine in LLC este limfocitul B cu memorie.

CLINIC

-25% cazuri bolnavii sunt asimptomatici boala dg accidental. Cele mai imp simpt de debut:
astenie, fatigabilitate sau adenopatii, hepatosplenomegalie,inf recurente, mai des respiratorii mai
rar manif hemoragice

EXAMEN OBIECTIV
1. Adenopatii-80% din cazuri, generalizate
2. Splenomegalie, hepatomegalie
3. In stadii avansate: paloarea si manifestarile hemoragice cutaneo-mucoase ca expresie a
anemiei si trombocitopeniei ; organele cele mai des infiltrate limfocitare: amigdalele,
glandele salivare, conjunctiva, glandele lacrimale, tegumentele, plamanii, pleurele, tubul
digestiv
4. Infiltratia limfocitara difuza a tegumentelor fetei realizeaza aspectul de “oameni rosii:.
Uneori infiltratia tegumentara a fetei este masiva, faciesul fiind deformat luand aspectul de
“facies leonin”
5. Infiltratia limfatica a tubului digestiv genereaza ulceratii, malabsorbtie, hemoragii
6. Manifestari neurologice la bolnavii cu LLC sunt f rare
7. Osteoporoza frecvent intalnita
BIOLOGIC
Modificari hematologice

Limfocitoza>15 000 deseori >100 000/ul= caracteristica!!!

Anemia
Factorii prognostici incriminati in producerea anemiei:

1. Insuf medulara
2. Hemoliza imuna
3. Sechestrare splenica
4. Pierderi pe cale digestiva

Trombocitopenia

BOM- nu este esentiala pentru diagnostic , insa la ex BOM caracterul infiltratului limfocitar este
un indicator al statusului clinic si al prognosticului

4 tipuri de infiltrate

1. limfocitar-nodular - stadii incipiente

2. interstitial - stadii incipiente
3. mixt - stadii avansate
4. difuz - stadii avansate

Biopsia ganglionara: Nu este o examinare de rutina; aspe de limfom non hodkin cu celule mici

Investigatii imunologice: Imunofenotiparea: cu Ac monoclonali releva caract prez atg CD5 . in

95% Ly apartin liniei B; 5% apartin liniei T.

Modificari bioumorale: LDH ↑, beta2microglobulina↑

ANOMALII CITOGENETICE

1. 50% din pac cu LLc prez anomalii crom 13q, 11q, 12+
2. la debut anomalia 12+ este cea mai >>
3. Anomalia 17 p- prognostic nefavorabil
4. In stadiile avansate apar alte anomalii cromozomiale (ex anomalii ale crom 14)
5. Bolnavii cu anomalii cromozomiale cu o durata de supravietuire mai scurta, anomalii
cromozomiale multiple asociate anomaliei confera un prognostic defavorabil comparativ
cu cazurile cand singura anomalie este 12+.
DIAGNOSTIC POZITIV
Criteriile de dg in LLC:

1. Limfocitoza periferica > 5000/ul cu ly morfologic mature

2. Fenotip limfocitar - predominanta Ly B pozitive pt CD19, CD20, CD23, CD5
-monoclonalitate decelabila prin prezenta doar a unui sg tip de lant usor pe supraf limfocitelor.
-expresia slaba a iG de suprafata

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Limfoame nonHodgkin leucemizate
2. Leucemia cu cel paroase
3. Limfocitozele sec infectiilor: limfocitoza inf benigna, inf cu B Pertusis, toxoplasmoza, inf cu
CMV, mononucleoza inf, alte inf
4. Afectiuni endocrine

COMPLICATII
A. Infectiile = sursa maj de morbiditate si mortalitate factorul major predispozant:
hipogamaglobulinemie ; Majoritatea infectiilor din LLC sunt bacteriene (pneumonii,
speticemii, inf urinare)
B. Infectii virusale: 15% virusuri gripale, herpetice
C. Hemoragiile pe fondul unei trombocitopenii severe constituie una din cauzele frv de deces.
D. Anemie hemolitica autoimuna-apare in 10 % din cazuri.
E. Malignitatile secundare apar la 9-20% din LLC cele mai frecvente sunt:
1. Melanomul malign,
2. Carcinoamele de parti moi,
3. Cc colonului,
4. Cc bronhopulmonare
EVOLUTIE PROGNOSTIC

-este variabila, intre formele lent evolutive si formele rapid fatale exista o gama larga de variatie

1.Sindromul Richter (transformare limfomatoasa)

Aparitia unui limfom malign cu grad inalt de malignitate

Simptomatologie: febra, ↓in G, aparitia unei adenopatii voluminoase localizate

Histologic si citologic se evidentiaza: in ggl transformati: cel pleiomorfe, celule gigante; in ggl
netransformati:aspect tipic de LLC

2.Transformarea polilimfocitara

3. Transf blastica in LAL = neobisnuita in LLC

4.Transformare in MM

5. Malignitatile secundare-incidenta celei de a doua malignitati la bolnavii cu LLC este de 9-

20%.mai>> apar cc cutanate, cc bronhopulmonare,cc colon.

STADIALIZARE
1. LLC cu risc ↓: limfocitoza fara alte manif, cu speranta medie de viata >14 ani
2. LLC cu risc intermediar-limfocitoza cu adenopatii si/sau hepato/splenomegalie, speranta de
viata 8 ani
3. LLc cu risc scazut : limfocitoza cu anemie(Hb<11g/dl) si/sau trombocitopenie<100
000,spearnta medie de viata de 4 ani

Tratament
Majoritatea pacientilor cu LLC nu necesita tratament specific, fiind asimptomatici sau in std
incipiente.

Nr de leucocite in sine nu este o indicatie de incepere a tratamentului decat la valori foarte mari,
cand exista pericolul sindromului de hipervascozitate

Indicatii absolute ale inceperii tratamentului citostatic sunt std III,IV ale bolii.

Adenopatiile si organomegaliile mari,rapid progresive ,simptomatice ca si un timp de dublare a

leucocitelor sub 1 an necesita interv terapeutica de la caz la caz.

Infectiile, >> la acesti bolnavi-tratament antibiotic prompt in unele centre utilizandu se chiar
antibioterapie profilactica de lunga durata.
Recomandari privind criteriile de incepere a trat in LLC

-↓ in G,>10% in ultimele 6 luni, transpiratii nocturne,astenie sau indice de performanta>= 2

-anemie, trombocitopenie progresiva

-anemie SAU trombocitopenie autoimuna refractara la corticoizi

-mase mari ggl (>10%) SAU hepato/splenomegalie imp>6cm sub rebord

-infectii>>, +/- hipogamaglobulinemie

-timp de dublare a leucocitelor <6 luni

MIJLOACE TERAPEUTICE

1. Chimioterapia: Clorambucil, Ciclofosfamida, Corticoizii pot fi asociati

monochimioterapiei,polichimioterapia
2. Radioterapia –pe splina in doze de 3-8 Gy ; in splenomegaliile simpt refractare
-nodala poate fi utilizata in adenopatiile voluminoase, obstructive

3. Splenectomia -splenomegaliile generatoare de jena abdominala

-sechestrare de elemente figurate

-AHAI refractara la tratament medicamentos

4. Leucofereza- in cazul in care leucocitele >800 000/ul in prez sdr de hipervascozitate

5.Ig iv-in hipogamaglobulinemii severe pt prevenirea complicatiilor infectioase

6.Transplantul de cel stem hematopoetice

- rolul si locul transplantului autolg in LLC nu este inca definit

- transplantul alogenic se ind la pers<50 de ani cu donator compatibil care nu au raspuns sau au
recazut dupa tratament cu fludarabina

- atat transplantul autolog cat si cel alogenic par sa creasca procentul remisiunilor complete de
durata; complicatiile procedurilor sunt insa considerabile.

7. Tratamentul cu modificatori ai raspunsului biologic

-atc monoclonali antiCD52-toxicitate hematologica considerabila

-atc monoclonali antiCD20(Rituximab) eficienta mai redusa

In prezent sunt in desfasurare studii privind evaluarea combinatiei Fludarabina si Rituximab.

Criterii de raspuns la tratament

a. Remisiunea partiala: - trecerea intr un stadiu inferior

b. Remisiunea complete - absenta adenopatiilor si organomegaliilor
- Ly<4000/ul; Neutrofile>1500/ul
- Trombocite<100.000/ul; limfocitoza medulara<30%

c. Remisiunea completa nodala: persistenta limfocitozei medulare in absenta adenopatiilor sau

organomegaliilor.
LEUCEMIILE ACUTE
-sunt un grup de afectiuni hematologice caract prin proliferarea clonala de celule imature
blastice. Proliferarea blastica are ca rezultat aparitia sdr de insuficienta medulara exprimat clinic
prin anemie, infectii, hemoragii.

-repr aprox 10% din cancere

-principala cauza de deces prin cancer la populatia sub 35 de ani

-leucemii ac limfoblastice (LAL) rezultate din transf blastica a celulei stem limfoide

-leucemii acute mieloblastice (LAM)-rezultate din transf blastica a celulei stem mieloide

LEUCEMII ACUTE LIMFOBLASTICE (LAL)

EPIDEMIOLOGIE
-boala a copilului si adultului tanar
-cea mai frecventa malignitate la pacientii sub 15 ani, frecventa scade apoi treptat astefel la pers
in varsta este ft rara.

ETIOLOGIE : necunoscuta
A. Mai multi factori, contin pe de o parte factori de mediu si pe de alta parte susceptibilitatea
individuala
B. Se discuta rolul unor infectii prenatale, intrauternie care pot duce la transformarea maligna
C. Un alt factor luat in discutie este lipsa contactului cu unele infectii in prima copilarie datorita
unei igiene exagerate. Contactul ulterior cu aceste infectii poate declansa un raspuns imun
absent care poate progresa spre malignitate.
D. Factori genetici: LAL este mai frecventa la copii cu anomalii congenitale cum ar fi
1. Sindrom down
2. Neurofibromatoza
3. Sdr li fraumeni
4. Sdr klinefelter
PATOGENEZA
A. La baza transformarii leucemice stau anomalii citogenetice aparute intr-o singura celula stem
limfoida cu pierderea capacitatii de diferentiere si cresterea capacitatii de proliferare. Aceste
anomalii duc ulterior la aparitia unui avantaj de crestere pt cel leucemice fata de cele normale.

B. Cea mai frecventa anomalie in lal este translocatia t(12) ; nu este capabila sa induca fenotip
leucemic dar favorizeaza o instabilitate cromozomiala cu cresterea riscului aparitiei altor
anomalii citogenetice si aparitia fenotipului leucemic,

C. O clona maligna suprima hematopoeza normala cu reducerea nr de elemente figurate normale

(sdr de insuficienta medulara)

CLINIC
Debut brusc

Simptomatologia este data in primul rand de 3 mari sindroame:

1. Sindromul anemic: astenie, palpitatii,paloare

2. Sindromul hemoragipar :
A. Apare pe fondul trombocitopeniei
B. Petesii,echimoze,epistaxis, gingivoragii, metroragii
C. Hemoragii digestive, hemoragii retiniene, evidentiabile la ex fo “in canoe”
D. Hemoragii cerebrale

3. Sindromul infectios : apare pe fondul neutropeniei

A. Febra de tip septic
B. Infectii respiratorii, digestive, cutanate,ulceratii bucale,angina ulceronecrotica
Alte simptome si semne frecvent intalnite:

1. Dureri osoase, articulare

2. Tulburari de constienta
3. Insuficienta respiratorie
4. Priapism
5. Tromboze
6. Necroze periferice
7. Adenopatii si hepatomegalie frecvent intalnite (adenopatiile mediastinale sunt pe prim plan
prin sd de compresiune)
8. Sindrom meningeal, paralizii de nervi cranieni sau alte manif neurologice (prognostic
nefavorabil), expresie a infiltrarii blastice a snc (20%)
9. Infiltrat leucemic testicular (orhita leucemica) relativ frecventa intalnita la copil (LAL)

BIOLOGIC
Hemograma-anemie, trombocitopenie, ne de leucocite ↑,↓,N.

Tablou sangvin: prezenta de celule imature, nucleolate (blasti); uneori blastii lipsesc din sg
periferic : leucemie acuta aleucemica

In diagnosticul modern al LAL este esentiala analiza imunofenotipului care evidentiaza:

1. Markeri de linie B
2. Markeri de linie T
3. De celula limfoida nediferentiata
4. De celula stem

Medulograma: hipercelularitate mai rar maduva saraca, in rare cazuri, LAL poate debuta cu un
tablou de anemie aplastica (pancitopenie cu maduva saraca fara procent semnificativ crescut de
blasti)! Prezenta blastilor limfoizi > 20% reprez principal criteriu de dg e LAL.

Modificari bio umorale: hiperuricemie, hiper/hipocalcemie, hiperfosfatemie, hipoalbuminemie

Anomalii citogenetice: cea mai frecventa anomalie mai des la copii translocatia t(12,21); t(9,22)
sau cromozomul Philadelphia pana la 15 % din cazuri de LAL t(4,11); t(11,14); t(8,14)-specifica
pt LAL de tip Burkitt
CLASIFICARE
Criteriul pe clasificarea LAL folosit la ora actuala este imunofenotiparea

Clasificarea imunologica:

-LAL de linie B - pro b

- comuna

- pre B

- B “matur”

LAL de linie T - pre T

-T “matur”

DIAGNOSTIC
A. Dg se bazeaza pe prezenta celor 3 mari sdr clinice si pe modificarile hematologice specifice ,
principalul criteriu fiind blastoza medulara >20%
B. Stabilirea precisa a diagnosticului si a subtipului de LAL se face prin utilizarea
imunofenotiparii si a analizei citogenetice

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Anemia aplastica: LAL cu maduva hipoplazica
2. LGC diagnosticata in puseu blastic
3. Mononucleoza infectioasa, limfocitoza infectioasa benigna, pertussis- pot aparea adenopatii,
hepato-splenomegalie, limfocitoza cu celule atipice in tablou

La copii:

A. neuroblastomul ,
B. rabdomiosarcomul,
C. sarcom Ewing

La adulti: cc pulmonar cu celule mari -pot da metastaze medulare

PROGNOSTIC
-la copii- f bun cu vindecari in aprox 79% din cazuri dupa chimioterapia conventionala

-la adulti- mult mai sever vindecari in 20-30% din cazuri dupa chimioterapia conventionala ;
daca se efectueaza transplant allogenic de celule stem procentul de vindecari creste la 40-50%.

Printre factrii de prognostic negativ intra:

1. Leucocitoza>40 000 /mmc

2. Imunofenotipul t si b matur (burkitt)
3. Prezenta infiltratului snc
4. Prezenta t(9,22) si anomaliilor ce intereseaza cr 11

Printre factorii de prognostic pozitiv intra

1. Imunofenotipul comun si pre B

2. Oarecum paradoxal, prezenta unei mase mediastinale

TRATAMENT
In LA, in general, tratamentul este complex, constand in masuri de ordin general si suportiv
(izolare, igiena, AB terapie, transfuzii) si chimioterapie.

Scopul tratamentului este vindecarea iar prima etapa o constituie obtinerea remisiunii complete
(RC)

RC poate fi definita ca o vindecare aparenta.

Criteriile RC:-lipsa organomegaliilor si adenopatiilor

1. in sg periferic neutrofile>1500, trombocite>100 000ul, fara blasti pe frotiu

2. mai putin de 5% blasti in maduva osoasa
3. lichid cefalorahidian normal
4. lipsa anomaliilor genetice
5. vindecarea este numai aparenta pt ca organismul mai contine 1x108-1x109 celule blastice pe
m2 (de la 1x1012)
1.Masuri de ordin general si tratament suportiv
1. Izolarea pe cat posibil a pacientului intr-un salon cu cat mai putine paturi, de preferinta 1 pat.
2. Mentinerea igienei personale
3. Suprimarea periajului dentar,inlocuirea cu pai de gura si gargarisme cu solutii antiseptice(4x/zi)
4. Instalarea unui cateter central in caz ca se preconizeaza chimioterapie agresiva
5. In caz de neutropenie sub 1000/ul utilizarea mastilor de catre toti cei care viziteaza pacientul

MEDICATIE :

A. PROFILAXIA HIPERURICEMIEI si complicatiilor acesteia

Allopurinol- 620 mg in prima zi apoi 300 mg/zi pe parcursul tratamentului citostatic

(Milurit 100 mg 3x1 tb/zi)

B. ANTIBIOTERAPIA -profilactic-FQ (ciprofloxacina, levofloxacina)+ antifung.

(fluconazol)

In caz de neutropenie febrila (N<1000, febra>38) :

1. Se preleva culturi (hemoculturi, urocultura, cultura sputa)

2. Se incepe tratamentul ab emipiric cu spectru larg
asociere cefalosporine generatia 2-3 +aminoglicozid urmand+antifungic
3. Ulterior sa se modifice antibioterapia in fct de rezultatul examinarilor bacteriologice si
evolutia pacientului.

C.TRANSFUZII

1. Masa eritrocitara-indicatiile absolute ale masei eritrocitare sunt nivel al Hb <7 g/dl totusi
de la caz la caz se pot indica transfuzii si la valori intre 7-10 g/dl
2. Masa trombocitara-indicatia absoluta Tr<10 000 in caz ca exista fenomene hemoragice se
pot indica transfuzii si la val mai mari
3. Masa granulocitara-ind ft limitate; Neutropenie<500
 4. Plasma proaspata congelata. Este utila in cazul pacientilor cu CID(mai rar in LAL, mai
frecvent in LAM)

D. FACTORI DE CRESTERE

in cazul neutropeniilor severe (<500/mmc) dupa scheme de chimioterapie agresiva se pot utiliza
factori de crestere hematopetici.

E. CHIMIOTERAPIA

-multiple scheme de polichimioterapie

-exista protocoale diferite pt copii si adulti, adultii necesitand doze mai mari

Chimioterapia in LAL prez o serie de etape:

1. Inducerea remisiunii
2. Profilaxia meningitei blastice
3. Consolidarea remisiunii
4. Tratamentul de intretinere

Inducerea si consolidarea dureaza aprox 6 luni reprezinta o chimioterapie intensiva, intermitenta,

doze medii si mari de citostatice. Intretinerea se face pana la 2-3 ani; doze mici de citostatice
luate in continuu.

1.Inducerea-combinatii de citostatice: antracicline; alcaloizi de vinca, cicliofosfamida, L-

asparginaza, corticoizi

+ introducerea intratecala de metotrexat, citozinarabinozid (previne meningita blastica)

2.Consolidarea- doze mari de metotrexat si citozinarabinozid

3.Intretinerea- doze mici de antimetaboliti (6-mercaptopurina metotrexat) a la longue pana la 2-

4 ani
TRATAMENTUL UNOR FORME SPECIALE
LAL PHILADELPHIA POZITIVA

-t(9,22)

-schemele de polichimioterapie + inhibitori de tirozin kinaza 600-800 mg/zi a la longue

LAL-B (tip Burkitt)-exprima antigenul CD 20

Schemele de polichimioterapie+anticorpi monoclonali antiCD20 Rituximab 375 mg/m2

TRATAMENTUL RESUTELOR SAU A LAL REZISTENTE LA TRATAMENT

Daca remisia apare la >18 luni de la RC in 50% din cazuri avem sansa sa obtinem o noua RC cu
ajutorul schemelor initiale.

Daca remisia apare mai devreme sau LAL este rezistenta la prima linie de tratament se incearca
diverse scheme continand doze mari de Ara-c sau Mtx combinate cu antracicline, antimetaboliti,
corticoizi etc

In mod ideal daca se obtine o a doua sau a treia remisiune in LAL aceasta ar trebui urmata de
transplantul allogenic de celule stem hematopoetice (sansa de vindecare 40-60%) sau in lipsa
unui donator compatibil de transplant autolog (30-40%)

Transplantul recomandat dupa a 2-3 remisiune (dupa unii autori)-in

prima remisiune la pacienti cu factori de prognostic negativ.
LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE
ETIOLOGIE : necunoscuta; sunt implicati o serie de factori favorizanti

Fizici: radiatiile ionizante si electromagnetice

Chimici: solventi organici (benzen, toluen), medicamente (cloramfenicol,fenilbutazona, ag

alchilanti)

Genetici: -incidenta ↑ in boli congenitale-imunodeficiente congenitale; boli congenitale

caraterizate prin fragilitate cromozomiala (sdr Bloom, anemia Fanconi); alte anomalii
congenitale cromozomiale (sdr Down, Klinefelter, Patau)

Unele boli hematologice preced LA sau constituie un risc pt aparitia acesteia: boli
mieloproliferative cr; sdr mielodisplazice; hemoglobinemia paroxistica nocturna, limfoame
maligne, mielom multiplu- mai ales dupa tratament cu radiatii sau ag alchilanti)

PATOGENEZA

LAM sunt boli clonale

Actualmente se considera ca leucogeneza in LAM este un proces “multistep” final necesar cel
putin 2 lovituri “2 hits” la nivelul genomului unei celule stem pt a da nastere unei clone cu
fenotip LAM

CLASIFICARE

LAM cu anomalii citogenetice recurente

LAM cu displazie multilineara

LAM legat de chimio/radioterapie anterioara

LAM neclasificate altfel: -LAM cu diferentiere minima

-LAM fara maturatie (M1)

-LAM cu maturatie (M2)

-LAM mielomonocitica (M4,M5)

-Eritroleucemie (M6)

-Leucemia acuta megacariocitara (M7)

CLINIC
Simptomatologia este asemanatoare celei din LAL cu exceptia faptului ca adenopatiile si
hepatosplenomegalia apar mult mai rar doar in subtipurile cu componenta monocitara.

1.Debut brusc , simptomatologia fiind data in primul rand de cele 3 mari sindroame: anemic,
hemoragipar si infectios.

2.Sindromul anemic: astenie, palpitatii, paloare

3.Sindromul hemoragipar: apare pe fondul unei trombocitopenii

A. petesii, echimoze
B. epistaxis, gingivoragii, metroragii
C. hemoragii digestive
D. hemoragii retiniene, hemoragii cerebrale

4.Sindromul infectios-apare pe fondul unei neutropenii

-febra de tip septic

-infectii respiratorii, digestive, cutanate, ulceratii bucale, angina ulcero-necrotica

5.Alte simptome si semne frecvent intalnite

-dureri osoase, articulare

-semne de leucostaza: tulburari de constienta, insuf respiratorie, priapism, tromboze si necroze

periferice

-semne directe de infiltratii leucemice-adenopatii, hepatosplenomegalie, hipertrofie gingivala-

mai frecventa in LAM cu comp monocitara (M4,M5), Infiltratie cutanata-noduli culoare rosie-
violaceecativa mm-2-3 cm LAM M4,M5, simptome neurologice dat infiltratiei SNC LAM
M4,M5
BIOLOGIC
1. Hemograma

A. anemie
B. trombocitopenie
C. nr de leucocite ↑,↓,N

2. Modificari bioumorale

A. Hiperuricemie
B. Hiper/hipocalcemie
C. Hiperfosfatemie
D. Hipercolesterolemie
E. Hipoalbuminemie

3. Tablou sangvin:

A. prezenta de celule imature, mucleolate (blasti) in % variabile

B. uneori blastii lipsesc din sg periferic leuc acuta aleucemica
C. particularitatile blastilor la col uzuala (May-G-Giemsa) sugereaza tipul de leucemie: prez
corpilor Auer: LAM2, LAM 3

4. Citochimia

5. Analiza imunofenotipica

6. Medulograma: hipercelularitate de obicei, rar maduva osoasa

!!!Prezenta blastilor>20% principalul criteriu de dg

BOM: nu este de obicei necesara pt dg ; este utila in LA megacarioblastica (M7) unde se

evidentiaza mielofibroza.

7. Analiza citogenetica (cariotipul) este esentiala pt caracterizarea LAM

A. Cele mai frecvente aspecte: - t(18,21), t(15,17), inv 16, t(16,16) –prognostic favorabil
B. Cariotip normal, trisomie8 (8t) –prognostic intermediar
C. Anomaliile cromozomilor 3,5,7,an cr multiple-prognostic nefavorabil

Genetica moleculara: poate detecta anomalii care nu se pot observa la analiza citogenetica
(cariotip)

DIAGNOSTIC
Dg se bazeaza pe preznta celor 3 mari sdr clinice si pe modif hematologice specifice , principalul
criteriu de dg fiind blastoza medulara>20%

Stabilirea tipului de leucemie se face prin utilizarea metodelor: citochimice, imunologice,

citogenetice.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
in LA aleucemice sau hipoleucemice dg dif se face cu sindroamele mielodisplazice

EVOLUTIE. PROGNOSTIC.
A. Faptul ca majoritatea pacientilor cu LAM sunt in varsta face ca per total prognosticul
LAM sa fie mult inferior LAL
B. Progn favorabil: M3,M4 cu eozinofile , M2 intr o oarecare masura
C. Progn defavorabil: varsta>60 de ani; leucocitoza>40 000/mmc
D. Profilul citogenetic este cel mai important factor de prognostic
TRATAMENT
Complex; masuri de ordin general (igiena, izolare, Abterapie, transfuzii) si chimioterapie

Scopul tratamentului este vindecarea iar prima masura este obtinerea RC

RC-poate fi diferita de o vindecare aparenta

Criteriile de RC:

1. Lipsa organomegaliilor si adenopatiilor

2. In sg periferic : neutrofile>1500ul; tr>100 000, fara blasti pe frotiu
3. Mai putin de 5% blasti in maduva osoasa
4. Lichid cefalorahidian normal
5. Lipsa anomaliilor citogenetice

1. Masuri de ordin genral si suportiv: identice cu LAL

2. Chimioterapia: Tratamentul LAM implica-chimioterapia de inducere a remisiei,

schema ICE-2 luni; tratamentul de consolidare –doze mari de Ara –c

Spre deosebire de LAL din cauza raritatii infiltrarii structurilor nervoase, profilaxia leucemiei
SNC nu se face decat in subtip M4,M5 cu componenta monocitara.

3.Transplantul allogenic de maduva osoasa

-se indica in general pacientilor sub 60 de ani in prezenta unui donator compatibil, de preferinta
din familie, vindecari 40-60%; Allo-TMO este grevata de complicatii severe-de tipul bolii grefa
contra gazda.

Paradoxal, o parte din efectul benefic de Alo-TMO se bazeaza tocmai pe acest efect care se
traduce si intr un efect grefa contra leucemiei. Desi Alo-TMO pare tratamentul de electie, acesta
este foarte scump si este grevat de complicatii grave.

In ultimul timp s-au identificat grupe de pacienti , cu prognostic bun, ale caror sanse de a obtine
rezultate bune exclusiv cu CHT,ar contraindica transplantul Alo-TMO in prima linie.

4.Transplantul autolog de maduva osoasa

-se indica la pacientii <60 de ani in absenta unui donator compatibil

LIMFOAMELE MALIGNE
LM = neoplazii solide ale sistemului imunitar

LM pot interesa virtual orice organ si tesut insa localizarile principale sunt la nivelul org cu o
mare concentratie de tesut limfoid: ggl limfatici, splina, amigdalele, maduva osoasa.

LM -LIMFOMUL HODGKIN (LH)

-LIMFOMUL NON-HODGKIN (LNH)

LH-repr un grup de afectiuni bine definite sub aspect histopat cu mod de extindere previzibil si
cu o terapie bine standardizata

LNH- repr un grup ft heterogen sub aspect histopatologic si evolutiv si cu o terapie insuficient
standardizata

LIMFOMUL HODGKIN
-se caracterizeaza prin prezenta celulelor Reed-Stenberg inconjurate de celule reactive, benigne.

ETIOPATOGENIE - necunoscuta

Rolul virusului Ebstein-Barr (EBV) este sugerat de:-incidenta mai mare a bolii dupa MNI, titru
ridicat de anticorpi antiEBV la pacienti cu LH, detectare genomului EBV in celulele Reed-
Stenberg.

Aceste constatari confirma asocierea EBV-LH insa nu dovedesc faptul ca EBV este agentul
etiologic al LH.

Rolul factorului genetic- incidenta familala crescuta; incidenta crescuta la gemenii monozigoti
fata de zigoti

Rolul statusului imun-incidenta ↑ in starile de imunodeficienta congenitala: sdr ataxie-

teleangiectazie; hipogamaglobulinemie; incidenta ↑ la cei infectati cu HIV

Rolul factorilor de mediu: fumatul reprezinta un factor de risc In LH EBV pozitive.

CLINIC

A. Debut insidios prin aparitia unor adenopatii.In maj cazurilor sediul initial este laterocervical;
adenopatiile generalizate sunt mai rar intalnite;
B. Ganglionii sunt nedurerosi consistenta elastica sau ferma, dimensiuni pot varia uneori apar
sdr de compresiune mediastinal.
C. La1/3 din pacienti sunt prezente semne generale: febra, transpiratii nocturne profuze, ↓ in G.
Semnele generale sunt mai frecvente la pac in varsta si indica un stadiu avansat si histologie
nefavorabila.
D. Modul de extindere a bolii: cale limfatica initial -> cale hematogena ; cele mai frecvente
organe extranodale interesate:

1. Plamanul
2. Splina
3. Ficat
4. Maduva osoasa

BIOLOGIC

1.Hemograma: anemie, leucocitoza cu neutrofilie, eozinofilie, monocitoza, limfopenie,

trombocitoza, trombocitopenie imuna

2. Alterarea testelor hepatice-sd de colestaza, LDH poate fi ↑

3. VSH, feritina crescuta ↑ reactiv

4. Anomalii citogenetice

A. Limfocitopenie: mai >> la pacienti cu boala avansata

B. Imunitatea celulara este afectata
C. Imunitate umorala: intacta, exceptand stadii avansate de boala ; ig serici in general vn, ig
e serice pot fi ↑ (40%)
D. Functia macrofagelor-↑nr de monocite periferice
DIAGNOSTIC

Diagnosticul de LH se stabileste prin biopsie ggl

La examenul histopatologic se constata:

1. Bulversarea arhitecturii ggl normale

2. Prezenta de celule reed sternberg
3. Populatie celulara mai mult sau mai putin polimorfa (limf, eozinofile, macrofage) alaturi de
celule tumorale realizand un aspect de granulom.
4. Celula Reed-Sternberg-origine in limfocitele B centrofoliculare, este o celula mare, diametru
20-50u. Nucleul este voluminos si polilobat , cromatina nucleara este reticulata, nucleolii
voluminosi, citoplasma abundenta cu margini neregulate.
5. Varianta a CRS este celula Hodgkin, o celula mare, uninucleata.

CLASIFICARE
-exista 2 forme principale histopatologice

1. LH cu predominanta limfocitara nodulara

-proliferarea limfoida are caracter nodular; celule neoplazice prezinta nucleu lobulat “celule
popcorn”

2. LH “clasic”

-se caracterizeaza prin prezenta celulelor Reed-Stenberg sau a variantelor acesteia;

cu subtipurile:

1. LH bogat in limfocite
2. LH scleroza nodulara
3. LH celularitate mixta
4. LH depletie limfocitara
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-se face cu toate afectiunile care evolueaza cu adenopatii

1. Infectii: bacteriene, virale, mycobacteriene, fungice, parazitare

2. Boli imunologice: colagenoze, reactii medicamentoasE
3. Neoplazii: LNH, metastaze ggl ale unor tumori solide
4. Tezaurismoze: b Gaucher, Niemann-Pick
5. Altele: sarcoidoza, amiloidoza, histiocitoza sinusala
STADIALIZARE
Std 1: afectarea unui sg ggl, grup de ggl sau structura limfoida, interesarea splinei schivaleaza cu
un grup de ggl

Std 2: afectarea a 2 sau mai multe grupe ggl situate de aceeasi parte a diafragmului

Std 3: interesarea ggl supra si subdiafragmatici;

-interesarea abd superioara: splina, ggl hilari, celiaci

-interesarea abd inf: ggl paraaortici, iliaci, mezenterici

Std 4: interesarea difuza sau diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi extralimfatice

Fiecare stadiu se subimparte in diferite categorii:

A=absenta semnelor generale

B=prezenta semnelor generale: febra inexplicabila>37 , transpiratii nocturne,↓in G>10% in

ultimele 6 luni

E=interesarea unui tesut sau organ extranodal prin ext

X=boala tumorala (Bulky)= largirea mediastinului sau adenopatii>10 cm

S=interesarea splinei

Semnele de evolutivitate biologica: VSH>40 mm la 1 h, fibrinogen >500 mg/dl,

gamaglobuline>2 g/dl,alfa 2 globuline, albumina<315 g/dl, leucocitoza>30 000/ul,
neutrofilie>8000/ul

Mijloace de stadializare

A-obligatorii la toti pacientii

-istoricul bolii

-ex ob

-ex bioumorale: vsh, hemograma completa, teste hepatice, renale, acid uric, LDH, calciu

-Imagistica: rgr toracica, Ct torace, pelvis, abdomen,rgr osoasa, scintigrafie osoasa in caz de
dureri osoase, RMN, PET.

B Recomandate unor pacienti selectati

BOM: la pac cu anemie, semne generale, std IV de boala, -biopsie hepatica

PROGNOSTIC

Pt stratificarea de risc a pacientilor cu stadii avansate de boala s a elaborat SIP (exista factori
care se coreleaza semnificativ cu un prognostic defavorabil)

1. Albumina serica <40 g/l

2. Hb<10,5 g%
3. Sex M
4. Varsta >45 de ani
5. Stadiul IV
6. Leucocitoza> 15 000 /mm3
7. Limfopenie

In general, prognotiscul LH este bun, sub tratament, maj pacientilor putand fi vindecati prin
tratament, supravietuirea la 5 ani 70-80-95% in fct de prezenta factorilor de risc.

TRATAMENT
-unul dintre cele mai bine standardizate

A. Radioterapia-primul tratament eficient

1. -iradiere restransa
2. -iradiere pe extinsa si pe grupele adiacente
3. -iradiere ggl totala
4. -pe teritoriile supradiafragmatice
5. -pe teritoriile subdiafragmatice
6. -iradiere pulmonara

B.Chimioterapia-combinatii de citostatice, fara rezistenta incrucisata administrate intermitent

Tratamentul combinat

-polichimioterapie in asociere cu iradierea ; protocolul ABVD

LIMFOAMELE NON-HODGKIN (LNH)
Definitie =grup heterogen de limfoproliferari maligne avand originea in celulele B sau T.

ETIOLOGIE
1. Factorul genetic: incidenta familiala ↑; incidenta ↑ in boli genetice caracterizate prin
imunodeficienta
2. Infectiile-HTLV 1, virusul Ebstein Barr; HIV (in inf cu Hiv, incidenta LNH ↑)
3. Herpesvirusul uman 8 (virusul sarcomului Kaposi)
4. virusul hepatitic C se asociaza cu unele limfoame indolente-alte asocieri infectie-limfom:
HP-limfom MALT gastric, Campilobacter pilori
5. Bolile autoimune: artrita reumatoida, sdr Sjogren, dermatita herpetiforma, psoriazisul-
conditii favorizante pt aparitia LNH. Explicatia ar fi tratamentul imunosupresor si anti TNF
din ac boli. Dupa transplant de organe pot aparea limfoame cauzate de imunosupresie.
6. Asocierea limfoame-cancere solide-limfoamele pot aparea la pac dg cu cc solide
7. Substante toxice-solventi organici si pesticide cresc incidenta limfoamelor

CLINIC
Simptome:
1. Legate de volumul adenopatiilor: sdr de compresiune med, limfedemul mb inferioare
2. Simptome de ordin general: febra, transpiratii, ↓in g
3. Legate de localizarea extraganglionara a bolii: pleurezie, pericardita, simptome digestive,
neurologice
4. Mai rar dg este stabilit accidental prin decelarea unor adenopatii la bolnavi asimptomatici

Examen obiectiv:
1. Adenopatii de marimi si consistente variate.
2. Spre deosebire de lh sunt mai frecvente localizarile generalizate, extinderea avand loc
centrifug cu “saltul” peste unele statii ggl, unele localizari retroauricular, epitrohlear,
popliteal, triunghiul scarpa apar app exclusiv in lnh.
3. Frecvent: anemie, splenomegalie, heptaomegalie; modificari cutanate: specifice-det
limfomatoase; nespecifice: herpes zoster, manif paraneoplazice
4. 15-38%-interesarea inelului limfatic waldeyer
5. Manifestari snc: hipertensiune ic, paralizii de nervi cranieni
6. Manifestari digestive: diaree, malabsorbtie, subocluzii
BIOLOGIC :
1. Hemograma: poate fi N sau anemie, trombocitopenie, leucocite-variabil
2. BOM: prez determinarilor medulare
caracterul infiltratului: nodular, interstitial, mixt, difuz
3. Anomalii biologice: VSH, LDH=>↑; teste hepatice , teste renale –uneori alterate;
hiperuricemie
4. Anomalii imunologice umorale: uneori hipogamaglobulinemie; B2microglobulina↑ se
coreleaza cu volumul tumoral
5. Anomalii citogenetice: exista un nr mare de anomalii citogenetice- valoare prognostica utila
in individualizarea tratamentului

PARACLINIC
1. Analiza imagistica- radiologia toracica: pot releva prezenta valorilor mediastinale
2. TC- sediul si dimensiunea adenopatiilor
3. Ecografia: utila in depistarea adenopatiilor abd
4. Fibroscopia (bronsica, digestiva)
5. Scintigrafia cu Galium utila in depistarea interesarilor ggl nedepistati
DIAGNOSTIC
-prin ex histopatologic complet cu imunohistochimie

Imunofenotipul LNH cu celule B

1. Limfom folicular
a. Limfom limfocitic /llc
b. Limfom limfoplasmocitic
2. Leucemia prolimfocitara b
3. Leucemia cu celule paroase
4. Limfom de zona marginala
5. Limfom extranodal de zona marginala
6. Limfom splenic de zona marginala
7. Limfom cu celule de manta
8. Mielom/plasmocitom
9. Limfom cu celule mari de tip germinativ
10. Limfom difuz cu celule mari tip non centru germinativ
11. Limfom mediastinal cu celule mari b
12. Limfom burkitt

Majoritatea LNH apartin liniei B

CLASIFICARE:
Neoplazii precursoare B

-leucemia/limfomul

-limfomul limfoblastic B precursor

-leucemia ac limfoblastica B precursoare

Neoplazii mature/periferice B

1. Leucemia limfatica cr/limfomul limfocitic B

2. Leucemia prolimfocitara
3. Limfomul limfoplasmocitic
4. Limfom splenic de zona marginala
5. Leucemia cu celule paroase
6. Mielomul cu plamocite/plasmocitomul
7. Limfomul e zona marginala extranodal tip MALT
8. Limfomul nodal de zona marginala
9. Limfom folicular
10. Limfom difuz cu celule mari
11. Mediastinal
12. Primar de efuzie
13. Limfomul Buritt/leucemia cu celule Burkitt

Neoplazii T si NK
Neoplazii T precursoare

1. Limfomul limfoblastic /lal cu celule T precursoare

2. Neoplazii mature (periferice) cu celule T
3. Leucemia prolimfocitara T
4. Leucemia cu cel T granulare
5. Limfomul agresiv NK
6. Leucemia/limfomul cu celule T a adultului
7. Limfomul extranodal NK/T tipul nazal
8. Limfomul cu celule T enteropat
9. Limfomul T gamma-delta hepatosplenic
10. Limfomul subcutanat T paniculitis-like
11. Mycosis fungoid/ sr Sezary
12. Limfomul T cu celule mari anaplazice
13. Limfomul T periferic
14. Limfom angioimunoblastic T
15. Limfom T/cu celule mari anaplazic, tipul primar sistemic
16. Limfomul Hogkin
cu predominanta limfocitara, nodular

Clasic: scleroza nodulara,bogata in limfocite, celularitate mixta, depletie limfocitara

EVOLUTIE. STADIALIZARE. PROGNOSTIC

Evolutia LNH –variabila

LNH cu grad redus de malignitate: evolutie lunga, indolenta, e cele mai multe ori generalizate in
momentul stabilirii dg, nu sunt ecat in mod exceptional curabile

LNH cu grad inalt e malignitate: evolutie rapida, se generalizeaza precoce, insotite frecvent de
semne generale, potential curabile chiar si in stadii avansate

Factorii de risc pt LNH agresive:

1. varsta peste 60 de ani

2. indice de performanta>=2
3. stadiul Ann Arbor III, IV
4. mai mult de o interesare extraggl
5. LDH ↑

In LNH agresive pe baza acestor factori s au identificat 4 grupe prognostice

1. Risc scazut 0-1 factori prezenti

2. Scazut/mediu 2 factori
3. Mediu/crescut 2-3 factori
4. Crescut 4-5 factori

TRATAMENT:

Spre deosebire de LH, tratamentul este bine standardizat in LNH, este f greu de adoptat o
atitudine terapeutica unitara. Tratamentul va tine cont de factorii de prognostic legati de boala si
de bolnav.
ANEMIILE HEMOLITICE
-ANEMII NORMOCROME, NORMOCITARE

CLASIFICARE:

I. Congenitale: defect structural de membrana: sferocitoza, ovalocitoza

1. Deficit enzimatic care produce instabilitate de membrana: deficit de piruvat kinaza,
de G-6fosfat
dehidrogenaza
2. Anomalii ale HB: deficit de sinteza a globinei: talasemie
3. Defect de structura a globinei: siclemia

II. Dobandite
A. Imune- boala hemolitica a nou nascutului;

1. Postmedicamentoasa
2. Transfuzie incompatibila
3. Ahai

B. Neimune: deficit de membrana- hemoglobinuria paroxistica nocturna

Distructie mecanica:

1. Valve cardiace artificial

2. Stenoze valvulare stranse
3. Hemoglobinuria de mars
4. Anemia hemolitica microangiopatica

Infectii- MALARIE
ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECT DE MEMBRANA

a) SFEROCITOZA EREDITARA (B Minkowsky-Chauffard)

ETIOPATOGENIE

Cauzele bolii: ↓ cant de spectina din membrana eritrocitara

Spectina = proteina cu GM mare si structura dimerica, este principalul constituent al

citoscheletului eritrocitului. Acesta este atasat de membrana prin intermediul a 2 proteine
transmembranare: ankirina, glicoforina C.

Deficitul de spectina este rezultatul:

1. Deficit de sinteza a spectinei

2. Deficit de ankirina
3. Productie unei spectine anormale

Consecinta:

1. Destabilizarea stratului lipidic al membranei eritrocitare cu pierdere de lipide

2. Reducerea suprafetei eritrocitare
3. Modificarea morfologiei eritrocitare din biconcav in sferica

=> eritrocite mici, sferice, care in capilarele splenice vor suferi in continuare pierderi de mb
(conditionare sferica), urmand a fi lizate la acest nivel.
CLINIC
-in 25% in cazuri boala evol cu hemoliza compensata, fara anemie

-in 2/3 din cazuri: anemie moderata, splenomegalie, icter, litiaza biliara cu calculi de bilirubinat
de calciu

-la copii cu hemoliza severa poate aparea retard somatic si deformari osoase secundare
hiperplaziei medulare

BIOLOGIC
-pe frotiu:

1. Numar mare de microsferocite

2. Reticulocitoza
3. Vem↓
4. Chem ↑
5. Persistenta osmtoica globulara f ↓
6. Autohemoliza ↑

TRATAMENT
-de electie: splenectomie, colecistectomie in caz de litiaza biliara

Adjuvant : acid folic, drenaj biliar, transfuzii

B) ELIPTOCITOZA (OVALOCITOZA) EREDITARA

Defectul corpuscular este tot la nivelul spectinei

Clinic- tabloul vaiaza r de la purtator asimptomatic la acela de hemoliza severa

Diagnosticul este complicat de faptul ca porcente mici de eliptocite pot fi observate si la subiecti
sanatosi sau in alte afectiuni ( deficit de fier, talasemii, siclemia, sdr mielodisplazic)

Tratament: de electie , ind in cazuri cu hemoliza severa: splenectomia

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFECT ENZIMATIC

a)Deficitul de GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENZA

ETIOPATOGENIE

1. Gena pt G6P se afla pe cromozomul X ca urmare, deficitul manifest de G6PD apare app
exclusiv la B.
2. Agentii oxidanti declanseaza in eritrocit urmatoarea secventa de modificari: -----extinderea
HB, cu formarea corpilor Heinz, care repr precipitate de Hb degradate , evidentiabile pe
frotiu sg.
3. In splina, hematiile cu corpi Heinz sunt “muscate” de catre macrofage, apect de “hematie in
prajitura muscata”
4. Alterarea elasticitatii mb confera o predispozitie la hemoliza care are loc predominant
intravascular, in formele cr eritrovasculare (splina)
5. Medicamente si chimicale cu potential oxidant
6. Medicamente: acetanilida, isdn, doxorubicina, albastru de metilen, acid nalixidic,
nitrofurantoin, sulfasalazina,primaquina, aminofenzaona
7. Chimicale: naftalina, nitrati, nitriti, fenilhidrazina, trinitroluen, albastru de toluidina

CLINIC

Marea maj a pacientilor cu deficit de G6PD raman asimtopatici toata viata.

Manifestari clinice: icterul neonatal, anemia hemolitica acuta

A. INDUSA DE MEDICAMENTE :
1. apare la 1-3 zile dupa infectie
2. anemia este cea mai severa in ziua 7-10
3. dureri abdominale, lombare, hemoglobinemie
4. apar corpii Heinz
5. riscul si severitatea depind de doza

B. HEMOLIZA APARE DUPA INFECTIE SI FEBRA

1. Apare la 1-2 zile dupa inf, anemia=severitate medie

2. Apare de obicei dupa pneumonie

c) Favismul- apare la ore/zile dupa ingestia de viciafava

Anemia hemolitica cronica nesferocitara

 - Sex masculin, splenomegalie >> intalnita
- Anemie normocitara, deseori macrocitara
- -hemoliza este preominant extravasculara
- -hemoliza se accentueaza dupa exp la agenti oxidanti.

DIAGNOSTIC

-se face apreciind activitate G^PD eritrocitare, prin masurarea productiei de NADPH

Orice pacient trebuie reexaminat pt confirmare prin metoda cantitativa.

TRATAMENT

-evitarea medicamentelor si chimicalelor oxidante si a ingestiei de vicia fava, la nevoie trans de

masa eritrocitara, in caz de insuf ren acuta: hemodializa

-in anemia hemolitica cr nesferocitara: suplimentare cu ac folic , supraveghere hematologica.

b) DEFICITUL DE PIRUVAT-KINAZA
-b ereditara cu transmitere AR

DATE CLINICE SI DE LAB:

-anemie, icter de intensitate variata

-splenomegalie

-in general hematii de aspect normal, mai rar acantocite

-uneori crize aplastice dupa inf cu parvovirusuri.

DIAGNOSTIC:

-proba autohemolizei la 48 h

-det activ PK eritrocitare

TRATAMENT

-transfuzii de masa eritrocitara, chelatori de Fe, splenectomie

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN ANOMALII ALE HB

a)anomalii de structura a globinei
1.Siclemia

Etiopatogenie: inlocuirea acidului glutamic cu valina in poz 6 a lantului Beta al moleculei e

globina are consecinte dramatice: hemoglobina mutanta HbS se comporta normal in forma sa
oxigenata insa in forma deoxi polimerizeaza, alterand prin aceasta forma si deformabilitatea
hematiei.

Factorii care influenteaza aparitia hematiilor in secera:

1. Hypoxia
2. Acidoza
3. ↑2,3 DPG
4. Deshidratarea
5. Febra
6. Circulatia incetinita

Transmiterea: AR

-Starea de heterozigot ( faza siclemica)

-app intotdeauna clinic benigna

-tb clinic si hematologic este de obicei normal

-Homozigotii

- cele mai severe manifestari sunt date de crizele dureroase vaso-ocluzive , aparute periodic
datorate unei cresteri bruste a nr de hematii in secera ( criza de siclizare). Intre crize=perioada de
acalmie.

Crizele vasoocluzive
1. Crize osteoarticulare: dureri moderate-> intense, localizare unica sau multipla. Repetarea
durerii in acelasi loc sugereaza osteomielita sau necroza aseptica.
2. Crize abdominale: dureri intense, greturi, varsaturi.
3. Sdr toracic: potential fatal, durere in spate, coaste, cu caract profund (pulmonara sau
pleuretica)
4. Priapismul
5. Crize vasoocluzive de SNC

Date clinice in perioda de acalmie:

1. Semne generale: bolnavi mai subtiri, mai scunzi, icter moderat, epistaxis, inf cutanate, ulcere
gambiere
2. Semne din partea ap cv:ic, cardiomegalie, desen vascular accentuat chiar si abs
HTPulmonare
3. Semne in partea ap respirator: inf repetate,inf pulmonare repetate, CPC,HTP
4. Semne din partea ap digestiv: incidenta ↑ a ulcerului peptic, lit biliara pigmentara,
hepatomegalie
5. Genitourinar: reducerea capacitatii de concentrare a urinii. Hematurie, inapetenta
6. Oculare:dilatare segm a venelor retiniene, hemoragii in vitro.
7. Musculoscheletale: incidenta ↑ a osteomielitei, artritei aseptice, gutei, necrozei aseptice
osoase.

DATE DE LABORATOR

Hb, Htc ↓; reticulocite ↑, celule in secera, celule in semn de tras la tinta , corpi Howell,
neutrofilie, Tr N sau ↑

MODIFICARI BIOCHIMICE: hiperuricemie, hiperbilirubinemie indirecta, transaminaze,

LDH moderat ↑, retentie azotata

DIAGNOSTIC

-in formele homozigote, tb clinic este sugestiv (crize vasoocluzive repetate, anemie, icter,
hematii in secara)

HbS-detectata prin electroforeza

In ultimul timp a fost pus la punct dg prenatal al siclemiei, prin met e genetica moleculara, pe
celule din lichidul amniotic, chiar la a 7 a sapt de gestatie.

TRATAMENT
1.Tratamentul crizelor vasoocluzive: combat dureriloe, hidratare, o2terapie

-trat infectiilor sau a altor cauze ce pot precipita siclizarea

-AINS sunt de asemenea utile in limitarea extinderii ocluziei vasculare

2. Agenti antisiclizanti

Citozinsrabinozida, HU- creste niv e HbF care inhiba polimerizarea HbSsi astfel previn crizele
de siclizare

Aspirina, Procaina- previn siclizarea

3. Transfuziile de masa eritrocitara: in caz de anemie simptomatica

4.Transplantul allogenic de cel stem hematopetice: unica modalitate care poate asigura
vindecarea bolii, indicatiile fiind limitate, iar morbiditatea legata de procedura, considerabila.

2. HEMOGLOBINELE INSTABILE

-afectiuni ereditare rare, transmitere A.

Hb instabile au ten la precipitare spontana cu aparitia corpilor Heinz si hemoliza.

DATE CLINICE:

Anemie hemolitica, icter, splenomegalie, hemoliza poate fi precipitata de stresuri oxidative, lit
biliara pigmentara

Dg-hemoliza, prezenta corpilor Heinz, testul de stabilitate a Hb cu izopropranolol, testul stab la

caldura , Hb instabile precipita la 50C

TRATAMENT:

Evitarea stresurilor oxidative, ac folic, splenectomie, transfuzii de masa eritrocitara, celatori de

Fe

3. HB CU AFINITATE ALTERATA PT OXIGEN

-b ereditare, transmitere AD

Hb cu afinitate ↑ pt O2: cauzeaza deviere la stg a curbei de disociere a oxihb

afinitate ↓ pt O2: cauzeaza deviere la dreapta

4.METHEMOGLOBINEMIILE
-apare atunci cand in mai mult de 1% din eritrocitae se gaseste Fe in forma sa oxidata (Fe3+)

-hm avand in comp Fe 3+ se numeste methemoglob si are o afinitate f mare pt oxigen.

ETIOPATOGENIE

-congenital;

-castigat: dupa expunerea la subst care prouc oxidarea directa a Fe: nitriti, sulfamide, nitroprusiat
de Na, xilina

CLINIC

-cianoza: principalul semn

-nivele de Methb>50% pot fi rapid fatale

-cefalee, vertij, tulburari de constienta pana la coma

DATE DE LABORATOR

Coloratie bruna, socolatie a sg

↑MetHb masurata prin absorbtie optic, pres part a O2 N

TRATAMENT: 1. Methb congenitala: ac ascorbic 300-600 mg/zi

Albastru de metilen 60-120 mg/zi/p o

b)Anomalii e sinteza a globinei

TALASEMIILE

-cele mai >> intalnite boli genetice

-populatia din z mediterana

Hb normala a adultului este form din 2 lanturi alfa, 2 beta

αTALASEMIILE
-mai frecv prin deletia a 1,2,3,4 locusuri genice sau mai rar, prin mutatii la aceste nivele care dau
nastere unor lanturi α anormale.

-mai frecv in Asia, b mediteranean, la africani

Tipuri: nr de gene afectate:

1. -αtalasemia 2 sau starea de “purtator silentios”

2. -αtalasemia 1
3. -hidrops fetalia cu Hb Barts-de obicei fetii mor in utero cu ICC grava
4. -deletia unui locus de pe fiecare cromozom

DIAGNOSTIC:

Evidentierea hemolizei

Pe frotiul sg: hematii hipocrome microcitare, prez in exces a hematiilor in semn de tras la tinta

TRATAMENT:- αtalasemia 1 si 2 nu necesita trat;

-prevenirea hidropsului fetal-detectarea timpurie a defectului genetic si intreruperea sarcinii

βTALASEMIILE
-mai frecv la pop asiatice, africani si bazinul mediteranean.

Frecv mai mare in aceste zone pare sa se coreleze unei rezistente crescute la inf cu agentul
malariei.

-reducerea sau absenta lanturilor β duce la ↓ Hb normale cu aparitia microcitozei si hipocromiei.

Asadar in βtalasemii anemia este rezultatul intrincarii mai multor mecanisme: reducerea sint de
Hb, eritropoeza ineficienta, hemoliza

CLASIFICARE
-in fct de gradul afectarii

-βtalasemia tara-heterozigoti

-βtalasemia intermediara-homozigoti

-βtalasemia major (Cooley)-homozigoti

CLINIC
Heterozigotii- asimptomatici sau minima si sau splenomegalie

Forma maj: anemie severa ebutand in primul an e viata, facies mongoloid, icter,
hepatosplenomegalie, retard in crestere, infectii frecvente

Cu timpul apar semnele suprainfectarii cu Fe: Ic, pancreatita, melanodermie

DIAGNOSTIC
In f usoara dg este de obicei evient bazat pe debutul din prima copilarie , microcitoza, hemoliza,
asp osos caract, organomegalii, hemocromatoza

Pe langa microcitoza :hematii in semn de tras la tinta, punctatii bazofile in hematii, eritroblasti

Medulograma: hiperplazia seriei eritrocitare, la coloratia perls :exces de fier; sideremia ↑

Pt dg de certitudine: indica ↓HbA; ↑Hb A2>4%

TRATAMENT
-βtalasemia tara: nu necesita trat specific, se vor evita preparatele de fier, se va face sfatul genetic

-βtalasemia intermediara: de la caz la caz

-βtalasemia major: transfuzii sistematice de masa eritrocitara pt mentinerea Ht>30%; - tratam cu

chelatori de fe (Desferal) esential pt atenuarea hemocromatozei;

-splenectomia (hipersplenism)

! – transplantul allogenic e celule stem hemat sg modalitate de vindecare ind la

bolnavii care nu prez complicatii severe

- Supravietuirea nu depaseste de obicei decada a treia de varsta datorita complicatiilor

tardive si posttransfuzionale.
ANEMII HEMOLITICE DOBANDITE

A.IMUNE

ANEMIA HEMOLITICA AUTOIMUNA (AHAI)

Scaderea duratei de viata a hematiilor este mediata imun prin autoanticorpii de tip IgG, IgM mai
rar IgA.

Clasificare AHAI

AHAI la cald- temp optima la care hemoliza 37 de obicei atc IgG

Idiopatice, secundare- b autoimune: LES, PR, tiroidite autoimune, miastenia gravis, hep imuna

-b maligne-limfoproliferari:LNH,LLC,mieloproliferai MMM, tu solide

-postmedicamentoase

AHAI la rece<37; de obicei atc IgM

-idiopatice, secundare-limfoproliferari maligne, b infectioase-pneumonia cu mycoplasma, MNI

Hemoglobinuria paroxistica la frig

-idiopatica, secundara

1. AHAI cu atc la cald

-tip IgG

CLINIC
-tb clinic este f heterogen-hemoliza minima, bine compensata, severa

1. Debut: fie brusc, printr un episod de hemoliza ac; insidios

2. Uneori in hemolizele acute pac prezinta dureri abdominale si lombare
3. Anemia se instaleaza rapid, paloare, icter, splenomegalie
4. In AHAI secundare este prezenta simptomatologia bolii de baza.

BIOLOGIC
Hemograma: anemie normocroma, normocitara, reticulocitoza

Fragilitatea crescuta a eritrocitelor

Autohemoliza : moderat ↑

Medulograma: hiperplazie a seriei eritrocitare, uneori seria eritrocitara, este saraca, chiar
aplazica. Nu exista in prezent o explicatie clara pt aceste crize aplastice

Anomalii bioumorale: bilirubina neconjugata ↑, LDH ↑, Fe seric N sau ↑

Ex de urina: urobilinogenurie, hemoglobinurie in cazuri severe

Investigatii imunologice- evidentierea atc “calzi”

Testul coombs direct: este + atunci cand pe suprafata eritrocitelor se afla cel putin 400-500
molecul e Ig

Test cooms indirect-evientiaza atc serici liberi

-alte investigatii imunologice, atc antinucleari, atc anti ADH, CIC

EVOLUTIE. PROGNOSTIC

Evolutia este fie cronica, cronica cu acutizari periodice.

Prognosticul in AHAI secundare este legat in mare masura de boala de baza

TRATAMENT

In AHAI secundare este esential tratamentul bolii de baza

1. Tratament substitutiv- hemolize masive, transfuzii de masa eritrocitara in adm

transfuziilor ne vom ghida nu atat dupa valoarea Hb cat dupa starea clinica a pacientului
2. Corticoterapia: se adm pt scaderea prouctiei de atc, inhibarea distrugerea eritrocitelor in
splina
3. Splenectomia : se indeparteaza astfel principalul sediu de distructie a eritr.↓prod de atc
4. Tratament imunosupresor:ciclofosfamida, azatioprina
5. Alcaloizi de vinca: vincristina, vinblastina-efectul de a paraliza temporar macrofagele,
↓astfel intr o oarecare masura distrugerea hematiilor
6. Plasmafereza cu indepartarea temporara a unei proportii importante in atc este o metoda
utilazata mai des in hemolizele acute severe.
7. Ig iv doze mari 1-5 g/kg timp de 5 zile reduc in 50-60%in cazuri
8. Rituximab recent s-au obtinut raspunsuri favorabile
2.AHAI CU ANTICORPI “LA RECE”
-sunt afectiuni rare, primare, secundare in care hemoliza este precipitata de expunerea la frig.

PATOGENIE

Anticorpii sunt e tip IgM mono sau policlonali; mai rar IgG +IgM

CLINIC

In AHAI la rece idiopatica si AHAI secundara limfoproliferarilor boala este cronica cu hemoliza
continua , de intensitati variabile , accentuata de expunerea la frig.

In forma idiopatica mai des, apar fenomene de tip Raynaud si hemoglobinurie.

In formele secundare infectiilor cu Mycoplasma sau v Epstein Barr hemoliza este tranzitorie,
auto-limitanta, puseul hemolitic putand fi insa de o severitate deosebita.

Hemoglobinurie paroxistica la frig –boala f rara

-idiopatica: mai des

-secundara-sifilis tertiar

-un singur atac de hemoliza precipitat de expunerea la frig tabloul clinic, uneori impresiionant,
este asemanator accidentelor posttransfuzionale prin incompatibilitate AB0.

BIOLOGIC

Hemograma

1. Anemie normocroma
2. Reticulocitoza
3. Autoglutinarea eritr care apare dupa recoltare si racire, reversib la reincalzirea sangelui.

INVESTIGATII IMUNOLOGICE

1. Este esentiala eterminarea titrului aglutininelor la rece

2. Aglutinine la rece sunt anticopri tip igm fixatori de complement a caror activitate este
maxima la 2-4 c , dispare upa 30-32, titrul aglutininelor la rece este considerat
patologic>1/32; este de obicei corelat cu severitatea simptomelor
3. Testul coombs direct cu ser anticomplement este +
4. Antigenii eritrocitari interesati-mai des antigenul I, mai rar antigenul i

TRATAMENT
 1. Evitarea expunerii la frig: cel mai eficient mijloc terapeutic se previne astfel fixarea
anticorpilor de antigenii specifici.
2. Tratamentul menit reducerii productiei de atc mai putin eficient
3. Se utilizeaza: agenti alchilanti, α-interferonul, plasmafereza: rezervata cazurilor grave
4. In cazurile secundare unor limfoproliferari, prognosticul depinde de succesul
chimioterapiei citostatice.

3.ANEMIA HEMOLITICA MEDICAMENTOASA

-3 tipuri de mecanisme

1) Tipul α-metil dopa

-tabloul clinic si de laborator identic cu AHAI idiopatica spre deosebire de acesta,

simptomatologia dispare la acest timp e la intreruperea tratamentului.

2) Tipul haptena

-apare dupa doze mari de β-lactamine (penicilina,oxacilina, ampicilina)

Hemoliza cedeaza dupa intreruperea tratamentului

3)Tip chinidina

–apare dupa tratament cu chinina, chinidina, sulfamide, izoniazida

–hemoliza este frecvent intravasculara complicata cu insuficienta renala

4)AHAI combinata cu atc la cald si rece

–sunt prezente modificarile serologice caracteristice ambelor tipuri de AHAI.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

ETIOPATOGENIE

-la baza manifestarilor din HPN sta o mutatie la nivelul genei PIGA de pe cromozomul X.

CLINIC

-boala se caracterizeaza prin pusee de hemoliza si hemoglobinurie aparute predominant nocturn

-in realitate acest tablou tipic apare la o mica parte in pacienti

Hemoliza cr, intravasculara, cu anemie, icter, urini inchise la culoare, hemoglobinurice.

Hemoliza- continua, pusee, precipitate uneori de somn, effort fizicc, infectii.

La anemie contribuie si un deficit de fier prin pierderi pe cale urinara, greturi varsaturi, dureri
abdominale, cefalee

Tromboze venoase: tromboza venelor suprahepatice sd Budd Chiari

In timpul sarcinii, creste riscul de avort si accidente trombembolice

Hemoragii cutaneo mucoase pe fondul trombocitopeniei

BIOLOGIC

-anemie cu reticulocitoza

-daca apare deficit de fier:microcitoza cu hipocromie

Granulocitopenie

Trombocitopenie-la 80% din bolnavi

Medulograma: cu hiperplazie eritroida, uneori apare o hipoplazie sau chiar aplazie medulara,
asocierea cu anemia aplastica frecventa

Hemosideremie si hemoglobinurie.

DIAGNOSTIC
-este sugerat de prezenta pancitopeniei cu reticulocitoza si hemosideremie

Confirmarea: testul hemolizei la sucroza (screening)

-testul hemolizei in ser acidifiat (t Hans)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

-alte cauze de hemoliza intravasculara(AH mecanice, deficit de G6PD)

-anemia aplastica

EVOLUTIE. PROGNOSTIC

-evolutie variabila, cu supravietuire de la cateva luni pana la zeci de ani.Mortalitatea precoce este
datorata in spceial trombozelor severe (cerebrale, Budd Chiari, rar complicatiilor legate de
pancitopenie.

TRATAMENT

1. Transfuzii de masa eritrocitara spalata (plasma aduce complement)

2. Fier per oral (poate accentua hemobglobinuria)
3. Acid folic
4. Androgenii pot ameliora anemia
5. Corticoizii (prednison 30-60 mg/zi) amelioreaza simptomatologia in 60% din cazuri
6. Anticorpi monoclonali anticompliment
7. Eculizumab (antic5)-reduce necesarul de transfuzii la >50% din pacienti
8. Transplantul allogenic de celule stem hematopetice poate constitui o indicatie in cazurile
severe la tineri.
9. Anticoagulante orale la pac cu ttomboze frecvente.
ANEMII HEMOLITICE MECANICE
-sunt un grup de afectiuni care au in comun liza intravasculara a hametiilor prin traumatism
mecanic.

A. HEMOGLOBINURIA DE MARS

-exercitiul fizic intens , prelungit (usor, alergare) poate duce la hemoliza intravasculara si
hemoglobinurie tranzitorie.e obicei apare anemie. Nu necesita tratament.

B. HEMOLIZA MECANICA ASOCIATA CU ANOMALII ALE INIMII SI VASELOR

MARI

-mai in lez valvulare ale inimii stg unde presiunile sunt mari (stenoze aortice, stenoze mitrale
stranse, insuf aortice si mitrale de regurgitare mare)

-anemie moderata, reticulocitoza, numeroase schizocite (hematii fragmentate)

-haptoglobina↓,LDH ↑, hemosideremie, hiposideremie dat pierderilor continue pe cale urinara

poate apare deficit de fier.

TRATAMENT -preparate de fier

ANEMII HEMOLITICE MICROANGIOPATILE

A)CID

-pe langa semnele clasice de CID (prelungirea timpilor de coagulare, prezenta produsilor de
degradare si fibrinei, trombocitopenia poate agrava o anemie e diverse grade, cu reticulocitoza.

0pe lg trat bolii cauzatoare si tratamentul CID se impun uneori transfuziile de masa eritrocitara

B) PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (PTT) SI SINDROMUL

UREMIC GASSER

-sunt afectiuni caract printr o agregare plachetara diseminata cu formare de microtrombi

plachetari diseminati, insuf renala, tulburari neurologice

-este caracteristica fragmentarea hematiilor in microcirculatie cu aparitia unei anemii, uneori

sevre, reticulocitoza, schizocitoza

TRATAMENT

-plasmafereza, administrare de plasma, corticoizi, transfuzii de masa eritrocitara

C)AFECTIUNI PRIMARE VASCULARE

-fragmentarea hematiilor cu aparitia unei anemii de diverse grade poate aparea in:
hemangioamele carcinoase gigante, vasculite, hipertensiunea maligna.

ANEMIILE MACROCITARE

-sunt anemii definite prin ↑ VEM >100 fl

Macrocitoza apare tipic in-anemii megaloblastice, alcoolism, hipotiroidism, hepatopatii.

ANEMII MEGALOBLASTICE
ANEMIA MEGALOBLASTICA PRIN DEF DE VITAMINA B12
ETIOPATOGENIE

-cauzele deficitului de vit B12

A. Aport deficitar (malnutritie, vegetarieni)

B. Deficit de transport si utilizare a cobalaminei

1. Deficit congenital de TCIII (rar)

2. Exces de TC I si TC III cu afinitate mare pt B12 (boli mieloproliferative cronice)
3. Exp prelungita la monoxid de azot
4. in metabolizarea cobalaminelor
5. Deficite enzimatice

C. Malabsorbtie

1. Productie inadecvata de FI( factor intrinsec )

a. -anemia pernicioasa (Addison,Biermer)

b. -gastrectomie
c. -deficit congenital de FI (rar)

2. Boli ale ileonului terminal

a) -celiachie
b) -b Crohn
c) -rezectii intestinale
d) -neoplasme intestinale
e) -malabsorbtie selectiva de vit B12

3. Consum int de vit B12 -paraziti, bacterii

4. Medicamente care interfereaza cu dep de vit B1 pas,colchicina,neomicina

ANEMIE PERNICIOASA - BIERMER
-in zona noastra geografica este cea mai >> afectiune cauzata e def prin B12

ETIOPATOGENIE

Neclara, fiind probabil rezultatul unui conflict imunologic mediat de atc anticelule parietale
si/sau antiFI. Rezultatul este o gastrita atrofica cu malabsorbtie secundara a cobalminei prin lipsa
FI. Gastrita atrofica precede cu ani de zile anemia, dat utilizarii in acest timp a rezervelor
hepatice.

CLINIC

1. Anemie relativ bine suportata

2. Manifestari neuropsihice: polineuropatie senzitivo motorie, sdr de cordon lateral si posterior,
depresie, dementa
3. Manifestari digestive: diaree
4. Manifestari generale : Paloare, subicter, gastrita atrofica, splenomegalie moderata

BIOLOGIC

1. Anemie macrocitara. Reticulocitopenie, leucopenie, trombopenie moderata

2. Prezenta pe frotiu a neutrofilelor cu nucleu hiperpigmentat (cu mai mult de 5 lobi)
3. Maduva osoasa intens hipeplazica, predominant pe seria eritrocitara (megaloblasti,
metamielocite gigante)
4. LDH seric crescut, Fe seric N sau crescut.
5. Sondaj gastric : anaciditate
6. Endoscopie - atrofia mucoasei gastrice
7. Hemocisteina, acid metil malonic ↑
8. Cobalmina serica ↓
9. Testul Schilling pozitiv (lipsa excretiei urinare a vit B12 marcata radioactiv adm p oral,
corectata dupa administrarea e FI
10. Titru ↑ al anticoprilor antiFI si anti celule parietale in maj cazurilor
DIAGNOSTIC
Datele clinice, aspectul hemogramei si medulogramei, niv cobalminei serice, LDH, sondaj
gastric si endoscopie, sunt de obicei suficiente pt diagnosticul de anemie pernicioasa

Testul Schillin nu este apanajul dg de rutina

*In aprox 15-20% din cazuri deficitul de cobalmina poate exista in lipsa anemiei, Anemia poate
fi mascata printr un aport crescut de acid folic

-30-35% din cazuri deficitul de cobalamina poate exista in lipsa macrocitozei. Macrocitoza poate
si absenta dc exista concomitent si un deficit de Fe, o talasemie sau boala inflamatorie afectiuni
asociate cu microcitoza

TRATAMENT

1. Tranfuziile de masa eritrocitara se ind doar la inceput la bolnavii in varsta mai des in prez
unei suferinte CV asociate
2. Vit B12 parenteral-constituie baza tratamentului; sub forma de hidroxicobalmina sau
ciancobalmina tratamentul se face conform schemei
100 ∂/zi……………………………………………………………………1 saptamana
100 ∂/2 zile………………………………………………………………2 saptamani
100∂/3 zile………………………………………………………………..2 saptamani
100∂/saptamana……………………………………………………….4 saptamani
100∂/luna………………………………………………………………….toata viata
Daca trat este eficace la 5-7 zile apare criza reticulocitara (reticulocite de 15-50%) urmata
e scaderea treptata a reticulocitelor odata cu normalizare HB si Ht
Tulburarile neurologice se corecteaza dupa cateva luni de tratament cu vit. Asocierea
tratam cu Fe, resp ac folic NU este indicata decat daca exista carenta e Fe si ac folic.
ANEMIA MEGALOBLASTICA PRIN DEFICIT DE ACID FOLIC

ETIOPATOGENIE
-cauzele def de ac folic

1. Aport deficitar (alcoolici, dieta saraca in vegetale, sugari, prematuri)

2. Necesitati crescute: sarcina, alaptare, malignitati, hematopeza intensa-anemii hemolitice,
exfolieri cutanate cr –sclerodermie, psoriazis
3. Hemodializa, hipertiroidism
4. Malabsorbtie
5. Sprue tropicala, celiachie, medicamente: fenitoin, barbiturice
6. Metabolism deficitar
A. Scaderea de dihidrofosfat reductaza-metotrexat, triamteren
B. Alcoolism
C. Def enzimatice congenitale –rar

CLINIC
Simptomatologia este identica cu cea din AP

- absenta afectarii neurologice

- simptomele legate de anemie apar pe fondulstarii fiziologice sau patologice cauzatoare

BIOLOGIC
1. Tabloul hematologic-identic cu cel din AP
2. Ac folic seric ↓ sub 3 ng/ml
3. Vit B12 serica in limite normale
4. Testul Schilling negativ
TRATAMENT

1. Este esentiala tratarea afectiunii cauzatoare

2. Tratamentul cu ac folic 1-5 mg/zi
3. Terapia este de cele mai multe ori suficienta, preparatele parenterale: utilizate in
deficiente grave
4. In trat cu doze mari de antagonisti ai ac folic (metotrexat) se recurge la compensarea cu
factor folinat de ca care repr forma red a ac folic.

3.Modificari megaloblastice fara deficit de ac folic sau v.B12

1. Eritroleucemia acut di Gugliemo (LAM 6)
2. Sindromul mielodisplazic
3. Meicamente care interfereaza cu metab AND: hidroziureea, pirimetamina, 6-mercaptopurina,
azatioprina
4. Acidemia osmotic
ANEMIA FERIPRIVA
-anemia caracterizata de prezenta hematililor hipocrome microcitare VEM↓, HEM ↓

I. METABOLISMUL FIERULUI
A. Distributia fierului in organism

1. Hb-compartimentul principal de distributie al Fe

2. Fe de rezerva : feritina si hemosiderina
3. Compartimentul de transport: transferina-> joaca rol atat in preluarea Fe in epiteliul intestinal
cat si in cedarea acestuia catre precursorii eritrocitari 80-120 ug/dl
4. Fe din mioglobina inseamna aprox 130 mg – din m scheletici, din miocard
5. Fe din enz si citocromi aprox 8 mg

B. Absorbtia Fe

-la nivelul duodenului in principal

Celelalte segm ale tub dig secundar

-la pers sanatoase aprox 10% din Fe elemntar este abd in jur de 1 mg/zi

Absorbtia Fe ↑ in caz de deficit de Fe, eritropeza activa, consum de alcool

Absorbtia Fe ↓-in caz de hiperplazie medulara

C. Excretia

B: pierd 1 mg de Fe/zi prin scaun, cantitati mai mici prin urina sau sudoare

F: pierd in plus 40-50 mg de Fe lunar prin menstruatii + hemoragii post partum

II. STADIILE DEFICITULUI PROGRESIV DE FIER

A. Epuizarea rezervelor: sidremia, Hb=VN; feritina ↓
B. ↓ sideremiei: cresterea capacitatii serului e a lega Fe
C. ↓VEM si HEM
D. Aparitia de microcite hipocrome pe frotiu
E. Instalarea sdr anemic
F. ↓ CHEM
G. Aparitia e modificari ale tegumentelor si fanerelor
CAUZE ALE DEFICITULUI DE FE
A.PIERDERI PE DIFERITE CAI

Pierderi pe cale digestiva

1. Varice esofagiene, hernie hiatala

2. Gastrite, ulcer g-d
3. Parazitoze, b crohn, rcuh
4. Cancere digestive, polipi, teleangiectazia rendu osler
5. Diverticuli intestinali, hemoroizi

Pierderi pe cale respiratorie

1. Epistaxis, teleangiectazii, infectii-tbc

2. Cancere orl, bonho pulmonar
3. Hemosideroza pulmonara idiopatica

Pierderi pe cale genito urinara

1. Menstruatii, tumori uterine, benigne si maligne

2. Hematurie
3. Hemoglobinemie

Flebotomii frecvente: donatorii de sg

-terapeutic: policitemia vera, poliglobulii secundare

-alte pierderi de sange: flebotomie diagnostica- adenopatii cr, celiachie, gastrectomie

B. MALABSORBTIE

C. NECESITATI ↑

-prematuritatea, gemelaritatea, sarcina, sportivi de performanta

D APORT INADECVAT

1. Regim alimntar vegetarian, malnutritie

2. Anemie feripriva idiopatica NU exista - este obligatorie cautarea cauzei anemiei
3. Consecintele deficitului de fier: astenia, fatigabilitatea, ↓ tolerantei la efort
4. Tulburari neuro psihice: deficite motorii, ↓ atentiei
5. Modif mucoase, cutanate si ale fanerelor pot apare mult inaintea anemiei
6. Aprox 40% din sub cu anemie feripriva dezvolta hipoaciditate sau anaciditate gastrica
CLINIC
Simptome:

1. Scaderea tolerantei la efort

2. Cefalee
3. Palpitatii
4. Disfagie
5. Glosodinie
6. Iritabilitate
7. Pica

Semne:

1. Paloare
2. modificari ale fanerelor: par uscat, fragil, calvitie, unghii friabile
3. Modificari ale mucoaselor: stomatita angulara, glosita atrofica, sclere albastre
4. Semne CV: tahicardie, sufluri cardiace

BIOLOGIC
1. Anemie hipocroma microcitara: VEM↓, HEM↓, CHEM moderat ↓
2. Sieremia ↓
3. Feritina ↓
4. CTFF si tranferina ↓
5. Medulograma: la col Pearls-rezerve med de Fe absente
6. Reticulocite ↓ sau N
7. Trombocitoza >>
8. Protoprofirina eritrocitara libera ↑
DIAGNOSTIC
Feritina ↓ si rezervele medulare de Fe epuizate apar NUMAI in anemia feripriva

Diagnostic de anemie feripriva nu este suficient trebuind elucidata si CAUZA.

Nu exista anemie feripriva idiopatica

TRATAMENT
1. Determinarea cauzei
2. Tratarea cauzei : schimbarea dietei, in caz de deficit de aport sau malabs, reducerea piererilor
menstruale prin trat hormonal, trat medicamentos al ulcerului, hernii hiatale, parietale,
rezolvarea chirurgicala a lez hemoragice digestive, genitale
3. Tratamentul substitutiv cu Fe
4. Fe pe cale orala –tratament de electie doze 150-200 mg fe elementar/zi timp de 3-6 luni dupa
corectarea anemiei, pt refacerea rezervelor de fier. Astfel durata totala a trat trebuie sa fie 6-8
luni
5. In caz de pierderi continue (ex teleangiectazia familiala R Osler) aceste doze se adm. toata
viata.
6. Administrare: Fe se adm inaintea meselor, resorbtia fiind mai buna a jeun. Daca apar semne
de intoleranta se poate adm si in timpul mesei sau postprandial, insa abs este mai redusa

Tratamentul parenteral se indica:

1. Intoleranta digestiva majora la prep de Fe: dureri epigastrice, diaree, constipatie

2. Sd de malabsorbtie
3. Afectiuni care contraindica adm orala (ex RCHU)
4. Pierderi mari de Fe care nu pot fi suplinite oral
5. Bolnavi necooperanti
6. Preparatul cel mai des utilizat este FE-extranul care contine 50 mg Fe 3+/ml
7. Dozele de Fe utilizate pt adm parenterala sunt calculate dupa forma (15-Hb bolnav) x 250
(mg fe elementar)
Tratamentul parenteral are o serie e inconveniente:

1. Injectia dureroasa
2. Se prodoce pigmentare la locul inj ; pt a evita acest incident, se practica injectia in z
(inainte de a face inj im se trage pielea intr o parte)
3. Pot aparea reactii anafilactice severe, mai des la adm iv

Transfuziile de masa eritrocitare -nu sunt indicate in anemia feripriva decat atunci cand este
necesara o echilibrare rapida, ca in anemiile f severe, persoane in varsta, cu afectiuni CV,
pierderi mari.
ANEMIA CRONICA SIMPLA
Definitie: anemie normocroma normocitara sau hipocroma microcitara de obicei moderata care
apare independent de alte principale cauze secundar in :

1. Infectii cronice
2. Neoplazii
3. Traumatisme

Afectiuni asociate cu anemia cronica simpla:

I Inflamatii cronice

-infectii: -TBC, endocardite, supuratii cr

-colagenoze: LES, PR, scleroza sistemica

II Boli maligne –carcinoame, limfoame maligne

CLINIC
Majoritatea simptomelor apartin b de baza

Deseoriacuzele apar inainte anemiei, cum ar fi ↓ in G, transpiratii, febra, artralgii

BIOLOGIC
1. Sideremia ↓
2. Ctff ↓
3. Feritina ↓
4. Protoprofirina eritrocitara libera ↑
5. Reticulocite ↓

Medulograma: coloratia Perls: reducerea nr de sideroblasti, prezenta ↑ cand de hemosiderina in

macrofage
TRATAMENT

1. Anemia raspunde de obicei la tratamentul bolii de baza

2. Nu raspunde la tratamentul cu fe
3. In general transfuziile nu sunt indicate, anemia fiind moderata
4. Adm concomitenta de Fe iv si eritropoetina este eficienta in unele cazuri

ANEMIILE SIDEROBLASTICE
Def: sunt un grup de afectiuni caracterizate prin supraincarcarea cu Fe si incorporarea
defectuoasa in hemoglobina la nivelul precursorilor eritropoetici, cu aparitia la nivel medular a
sideroblastilor inelari -evidentiabili la coloratia Perls aspectul fiind de disunere a granulelor de
Fe in jurul nucleului

CLASIFICARE

Anemii sideroblastice

A. Congenitale

B. Castigate:

1. Toxice: - dupa alcool, plumb, izoniazida,

2. Boli cronice: colagenoze, neoplazii
3. Dupa chimioterapie cu agenti alchilanti
4. Anemia refractara cu sideroblasti inelari

HEMOGLOBINOPATIILE

Deficit de sinteza a globinei (talasemii)

Se caracterizeaza prin hipocromie, microcitoza

Dg dif cu anemie feripriva