C6.

ASPECTE PARTICULARE ALE

REGULILOR DE BUNA PRACTICA
DE FABRICATIE
Achizitia, depozitarea, asigurarea
si controlul calitatii
Conf. Dr. Olah Neli - Kinga
FURNIZORII
 Materialele se pot achiziţiona de la furnizori autorizaţi
sau fabricant direct
 Achiziţiile se pot face pe baza specificaţiilor cu
caracteristicile de calitate
 Trebuie cunoscute de client condiţiile de obţinere şi
modul de verificare a materialelor de către furnizor
 Procedura de autorizare / confirmare a furnizorilor
descrie
 Etapele procesului de autorizare
 Periodicitatea şi modul de evaluare a furnizorilor
 Responsabilităţile
TIPURI DE FURNIZORI
 furnizori unici (se evită această situaţie fiindcă paote duce la o poziţie de
monopol al furnizorului);
 furnizori de încredere;
 furnizori cu antecedente de reclamaţii.
 În cazul furnizorilor de încredere se pot efectua verificări pe
probe compuse, prelevate din fiecare recipient şi amestecate.
În industria farmaceutică nici chiar în cazul unui furnizor de
încredere nu se admite lipsa analizelor de controlul calităţii la
fiecare serie livrată.
 În cazul furnizorilor cu antecedente de reclamaţii se efectuează
analize pe fiecare recipient.
ETAPELE AUTORIZĂRII FURNIZORILOR
 Faza de evaluare preliminară constă în culegerea de
informaţii generale despre furnizori (structură, situaţia
economică, principalele produse furnizate, principalii
clienţi, etc.) direct de la firmele respective sau
indirect.
 Faza de evaluare, verificarea mostrelor, eventual
inspectarea firmei.
 Faza de autorizare sau confirmare care presupune
pornirea unei relaţii de colaborare.
FAZA PRELIMINARĂ
 furnizorul este şi producător al materialelor solicitate; în cazul unui
revânzător acesta trebuie să aibă, la rândul său, o confirmare
(documentaţie) a sub-furnizorilor săi.
 furnizorul trebuie să funcţioneze pe baza unui sistem de calitate certificat
de o unitate competentă şi/sau atestat de un manual al calităţii redactat
pe baza normativelor de calitate naţionale şi/sau internaţionale (în
special trebuie aplicată gestiunea pe serii).
 furnizorul este dispus să accepte vizite de inspecţie.
 furnizorul garantează conformitatea materialelor furnizate.
 furnizorul trebuie să asigure punctualitatea livrărilor (cronologică şi
cantitativă).
 furnizorul este de acord ca seriile de marfă să fie însoţite de certificatul
de analiză (condiţie obligatorie pentru materii prime).
 Furnizorul trebuie să fie de acord cu obligaţia de a nu modifica procesul
de producţie fără preaviz.
DOCUMENTE DE CONFIRMARE
 date de identificare şi adresa furnizorului;
 lista de produse obiect al confirmării;
 atestarea conformităţii furnizorului;
 referire la rezultatele analizelor sau inspecţiei;
 condiţii pentru reînnoirea confirmării;
 condiţii de suspendare şi revocare.
RECEPŢIA
 Recepţia este ansamblul de operaţii  La descărcarea mărfii trebuie să se verifice
efectuate cu toate produsele primite, următoarele:
verificate şi intrate în gestiunea firmei.
 Existenţa eventualelor mostre
 Înainte de descărcarea mărfii trebuie să se solicitate;
verifice următoarele:
 Confruntarea identităţii şi cantităţii
 Conformitatea documentelor produselor prin compararea datelor
însoţitoare din documentele însoţitoare cu cele
înscrise pe ambalaje.
 Întreaga documentaţie tehnică (
certificat sau buletin de analiză,  Orice anomalie întâlnită în cursul acestor
certificat de calitate, declaraţie de verificări va trebuie semnalată serviciilor
conformitate, etc.) şi administrativă ( aprovizionare şi controlul calităţii, care vor
factură, aviz de însoţire, declaraţie de proceda conform competenţelor
transport, etc.) care însoţeşte respective.
produsul trebuie preluată şi păstrată
în vederea predării ulterioare;
 În ceea ce priveşte documentaţia
tehnică (specificaţii analitice,
certificate de analiză, certificate de
conformitate, etc.) trebuie verificată
existenţa documentelor înscrise în
fişa furnizorului;
VERIFICĂRILE DE LA RECEPŢIE
 verificarea identităţii;
 verificare cantităţii prin numărare şi/sau cântărire;
 controlul vizual al aspectului şi gradului de curăţenie a
ambalajelor exterioare;
 verificarea integrităţii;
 verificarea condiţiilor de depozitare.
 Recepţia trebuie înregistrată pe documente specifice,
fiecare produs intrat trebuie să aibă un cod unic de
identificare sau serie internă.
RECEPŢIA
 Dacă există mai multe serii intrate trebuie fiecare verificat
individual
 Etichetele materiilor prime depozitate trebuie să conţină cel
puţin următoarele informaţii:
 numele desemnat al produsului şi codul intern de referinţă, dacă este
cazul;
 numărul de serie atribuit la primire;
 unde este cazul, statutul conţinutului recipientului (de exemplu: în
carantină, în curs de testare, eliberat, respins);
 unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune
retestarea.
 Numai materiile prime eliberate, admise, pot fi folosite
MATERIALE DE AMBALARE
 Se recepţionează identic cu materiile prime
 Materialele imprimate
 Se depozitează securizat
 Se evită orice amestecare cu materiale necorespunzătoare
 Cele necorespunzătoare se distrug în mod controlat
 Recepţia şi reconcilierea cantitativă foarte importantă
DEPOZITAREA
 Materialele recepţionate şi produsele finite trebuie să fie puse
în carantină, fizic sau administrativ, imediat după recepţie sau
procesare, până în momentul în care sunt eliberate pentru a fi
folosite sau distribuite.
 Produsele intermediare şi vrac, achiziţionate ca atare, trebuie
tratate la recepţie ca şi cum ar fi materii prime.
 Toate materialele şi produsele trebuie depozitate:
 în condiţii corespunzătoare, stabilite de fabricant,
 într-un stil ordonat care să permită separarea seriilor şi
rotaţia stocurilor.
PRODUSELE FINITE, STUPEFIANTELE ŞI
TOXICELE
 Produsele finite
 Carantină până la eliberare
 Depozitare în condiţiile menţionate de fabricant

 Stupefiantele şi toxicele
 Depozitare separată, securizată
 Acces doar a persoanelor autorizate
PRODUSE RESPINSE, EXPIRATE SAU
RETURNATE
 Depozitare separată
 Loc securizat cu acces doar a persoanelor autorizate
 Produsele respinse pot fi returnate furnizorilor pe baza unor proceduri
aprobate
ASIGURAREA CALITATII
 Fiecare unitate de producţie din
industria medicamentului trebuie
să dispună de un sistem de
management al calităţii care să
asigure ca produsele să nu
prezinte nici un risc pentru
pacienţi datorate siguranţei,
calităţii sau eficacităţii
necorespunzătoare.
 trebuie să pornească de la
managementul de vârf al unei
societăţi
 Sistemul de asigurarea calităţii
trebuie să fie:
 corect conceput şi pus în
practică,
 bazat pe conceptele regulilor de
B.P.F, Controlul Calităţii,
managementul riscului în
domeniul calităţii,
 bine documentat,
 eficient monitorizat.
 Trebuie să aibă:
 resurse adecvate,
 personal competent,
 localuri, echipamente şi facilităţi
corespunzătoare şi suficiente
ASIGURĂ
 conceperea şi producerea
medicamentelor în conformitate cu
cerinţele Bunei practici de fabricaţie şi ale
Bunei practici de laborator;
 descrierea clară a operaţiilor de producţie
şi control şi respectarea Bunei practici de
fabricaţie;
 definirea clară a responsabilităţilor
manageriale;
 existenţa unor prevederi privind
fabricarea, aprovizionarea şi folosirea
materiilor prime şi materialelor de
ambalare corecte;
 efectuarea tuturor controalelor necesare
pentru produse intermediare, efectuarea
controalelor în proces şi a tuturor
validărilor;
 fabricarea şi controlul produselor finite în
conformitate cu procedurile stabilite;
 interdicţia vânzării sau distribuirii
medicamentelor înainte ca persoana
calificată să certifice că fiecare serie de
producţie a fost fabricată şi controlată
conform cerinţelor din autorizaţia de
punere pe piaţă şi conform oricăror alte
reglementări referitoare la producţia,
controlul şi eliberarea medicamentelor;
 luarea măsurilor corespunzătoare astfel
încât depozitarea, expedierea şi
manipularea ulterioară a medicamentelor
să se realizeze în condiţii care să asigure
pe cât posibil menţinerea calităţii acestora
pe perioada de valabilitate;
 existenţa unei proceduri de autoinspecţie
şi/sau audit de calitate care evaluează în
mod regulat aplicarea şi eficacitatea
sistemului de asigurare a calităţii.
ATRIBUŢII PRINCIPALE
 conceperea şi întocmirea documentelor de bază care asigură buna
desfăşurare a proceselor de fabricaţie conform unor standarde şi norme
bine stabilite (Ghidul de BPF, autorizaţiile de punere pe piaţă, etc.),
documente care stau la baza restului documentaţiilor;
 coordonarea şi aprobarea întocmirii documentaţiilor specifice fiecărui
departament;
 coordonarea proceselor de calificare şi validare;
 coordonarea tuturor investigaţiilor legate de calitatea produselor, inclusiv a
reclamaţiilor;
 implementarea prin instruire şi evaluarea implementării sistemului de
asigurarea calităţii prin inspecţii la furnizori şi interne;
 coordonarea evaluărilor legate de analiza periodică a calităţii produselor;
 evaluarea riscurilor legate de calitatea produselor şi propunerea de măsuri
corective şi preventive pentru scăderea riscurilor.
MANAGEMENTUL RISCULUI
 este un proces sistematic pentru evaluare, control,
comunicare şi trecere în revistă a riscurilor asupra
calităţii medicamentului
 Fabricaţia şi utilizarea medicamentelor comportă un
risc, care se poate scade prin menţinerea calităţii pe
perioada de valabilitate
 Utilizarea adecvată a managementului riscului în
domeniul calităţii poate uşura îndeplinirea obligaţiilor
industriei de a se conforma cerinţelor de
reglementare, dar nu clarifică şi nu se substituie unei
comunicări adecvate între industrie şi autorităţile de
reglementare
PRINCIPII
 Evaluarea riscului în domeniul
calităţii trebuie să se bazeze
pe cunoaştere ştiinţifică şi să
se raporteze în final la
protecţia pacientului;
 Nivelul de efort, formalizare
şi documentare a procesului
de management al riscului în
domeniul calităţii trebuie să
fie proporţional cu nivelul de
risc.
DECIDENŢII
 Activităţile de management al riscului în domeniul
calităţii se desfăşoară în cadrul unor echipe
multidisciplinare.
 Decidenţii trebuie:
 să îşi asume responsabilitatea pentru coordonarea
managementului riscului în domeniul calităţii transversal
prin diferite funcţiuni şi departamente ale organizaţiei;
 să se asigure de definirea, implementarea şi evaluarea
procesului de management al riscului în domeniul calităţii
precum şi de disponibilitatea resurselor adecvate.
ETAPE
 definirea problemei şi/sau a riscului, precum şi
formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea
potenţialului de risc
 strângerea de informaţii de bază şi/sau de date cu
privire la potenţialul pericol, risc sau impact asupra
sănătăţii publice relevante pentru estimarea riscului;
 identificarea unui lider şi a resurselor necesare;
 specificarea unor termene, a tipului de rezultate
aşteptate şi a nivelului adecvat de luare a deciziilor
pentru procesul de management al riscului.
ESTIMAREA RISCULUI
 debutează cu descrierea unei probleme bine definite sau a unui aspect de
risc
 Întrebări
 Ce ar putea să nu se desfăşoare cum trebuie?
 Ce probabilitate există ca lucrurile să nu se desfăşoare cum trebuie?
 Care sunt consecinţele (gravitatea)?
IDENTIFICAREA RISCULUI
 utilizarea sistematică a informaţiilor pentru identificarea pericolelor care se
pot atribui problemei de risc sau caracterizarea problemei
 Întrebare
 Ce ar putea să nu se desfăşoare cum trebuie?

 Identificarea posibilelor consecinţe

ANALIZA RISCULUI
 înseamnă aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate, procesul
calitativ sau cantitativ de stabilire a legăturii dintre probabilitatea apariţiei
aspectului nociv şi gravitatea acestuia.
EVALUAREA RISCULUI
 realizează o comparaţie între riscul identificat şi
analizat şi unele criterii de risc date.
 Formularea ipotezelor şi precizarea unor surse logice
de incertitudine sporesc încrederea în rezultat şi/sau
ajută la identificarea limitărilor acestuia.
 Rezultatul estimării riscului este fie o apreciere
cantitativă, fie o descriere calitativă a unui domeniu de
risc.
CONTROLUL RISCULUI
 constă în luarea deciziilor în vederea reducerii şi/sau
acceptării riscurilor.
 Scopul controlului riscului este de a reduce riscul la un
nivel acceptabil.
 Întrebări:
 Riscul se situează deasupra unui nivel acceptabil?
 Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
 Care este echilibrul corespunzător între beneficii, riscuri şi
resurse?
 Controlul riscurilor identificate generează noi riscuri?
REDUCEREA, ACCEPTAREA, COMUNICAREA
ŞI RE-EXAMINAREA RISCULUI

 Reducerea riscului se concentrează pe procesele de micşorare sau evitare a

riscului în domeniul calităţii atunci când acesta depăşeşte un nivel specificat
(acceptabil).
 Acceptarea riscului reprezintă o decizie de a accepta riscul.
 Acceptarea riscului poate fi o decizie oficială de a accepta riscurile
reziduale sau o decizie pasivă, în care riscurile reziduale nu sunt
specificate
 Nivel acceptabil
 Comunicarea riscului reprezintă schimbul de informaţii cu privire la risc şi
gestionarea acestuia între decidenţi şi alţii.
 Re-examinarea
 Managementul riscului trebuie să fie un demers permanent al
procesului de management al calităţii.
INSTRUMENTE DE EVALUARE
 metode de facilitare a managementului riscului de bază
(diagrame de flux, foi de verificare etc.);
 analiza efectelor modalităţilor de eşec (FMEA);
 analiza efectelor şi caracterului critic al modalităţilor de eşec
(FMECA);
 analiza arborelui eşecului (FTA);
 analiza pericolelor şi punctele critice de control (HACCP);
 analiza operabilităţii eşecului (HAZOP)
 analiza pericolelor preliminare (PHA);
 ierarhizarea şi filtrarea riscurilor;
 instrumente statistice de sprijin.
ANALIZA CALITĂŢII PRODUSELOR
 trebuie să se efectueze, periodic, în scopul
 verificării consistenţei procesului existent,
 corectitudinii specificaţiilor curente, atât
pentru materiile prime cât şi pentru
produsul finit,
 pentru a sesiza orice tendinţă şi pentru a
identifica modalităţile de îmbunătăţire a
produsului şi procesului
 o evaluare a materiilor prime şi materialelor de
ambalare folosite în fabricaţia produsului, în
special în cazul celor care provin din surse noi;
 o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în
proces şi ale produsului finit;
 o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au
încadrat în limitele specificaţiei şi a investigării
lor;
 o evaluare a tuturor deviaţiilor sau
neconformităţilor semnificative, a investigării lor
şi a eficacităţii rezultatelor acţiunilor corective şi
preventive întreprinse;
 o evaluare a tuturor schimbărilor survenite în
procese sau în metodele analitice;
 o evaluare a variaţiilor la autorizaţia de punere
pe piaţă propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a
celor din dosarele pentru ţări terţe (numai
pentru export);
 o evaluare a rezultatelor programului de
monitorizare a stabilităţii şi a oricăror tendinţe
negative;
 o evaluare a tuturor produselor returnate,
retrase şi a reclamaţiilor datorate
neconformităţilor de calitate, precum şi a
investigaţiilor efectuate la momentul respectiv;
 o evaluare a justeţii oricărei acţiuni corective
întreprinse privind procesul sau echipamentele
folosite pentru produsul anterior;
 o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în
cazul noilor autorizaţii de punere pe piaţă şi
variaţii;
 statutul calificărilor echipamentelor şi utilităţilor
relevante, de ex. încălzire, ventilaţie, aer
condiţionat (IVAC), apă, gaze comprimate, etc.
 o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice,
pentru a garanta că acestea sunt actualizate.
RECLAMAŢIILE
 Există persoană responsabilă cu coordonarea
investigării reclamaţiilor care implică persoana
calificată şi CC
 Există procedură detaliată cu modul de rezolvare
 Înregistrat în detaliu
 Presupune verificarea pe contraprobe chiar la o
suspiciune de neconformitate
 Se evaluează periodic pentru luarea de măsuri
preventive
 Presupune informarea ANM
RETRAGEREA PRODUSELOR
 Operaţie de urgentă – rapid şi posibil în orice moment
 Procedură scrisă
 Se realizează pe baza înregistrărilor distribuţiei
 Se depozitează în zona de respinse
 Înregistrat
 Se finalizează cu un raport care conţine reconcilierea
cantitativă, măsurile corective şi preventive propuse
AUTOINSPECŢIA
 Verificarea implementării regulilor de BPF şi poate propune măsuri corective
 AC sau auditori externi
 Înregistrările
 Rapoarte cu toate observaţiile şi eventualele măsuri propuse
 Planul de măsuri
DOCUMENTATIA
 Parte esenţială a unui sistem de AC eficient
 Forma scrisă previne erorile de comunicare verbală
 Permite refacerea istoricului unui produs
 Lizibile
 Trebuie aprobate, semnate şi datate
 Exprimare clară şi concisă, ordonată şi inteligibilă
 Revizuire periodică
 Sistem eficient pentru evitarea folosirii ediţiilor anterioare
 Pe cît posibil nu trebuie să fie scrise manual
 Corectura manuală se realizează sub semnătură şi dată
permiţând citirea informaţiei originale
PRINCIPALELE DOCUMENTE
 înregistrările
 specificaţiile
 procedurile
 instrucţiunile de procesare şi ambalare
 formulele de fabricaţie
ÎNREGISTRĂRILE
 Se realizează în momentul acţiunii
 Cele înregistrate electronic cu acces numai a persoanelor
autorizate
 Copie de rezervă a înregistrărilor electronice
 Înregistrările de recepţie trebuie să conţină:
 numele materialului înscris pe nota de livrare şi pe recipiente;
 numele dat materialului în unitatea de fabricaţie (dacă este diferit de cel
prevăzut la punctul a) şi/sau codul său;
 data recepţiei;
 numele furnizorului şi dacă este posibil, numele fabricantului;
 numărul seriei de fabricaţie sau numărul de referinţă;
 cantitatea totală şi numărul de recipiente primite;
 numărul de serie atribuit produsului după recepţia sa;
SPECIFICAŢII
 Specificaţiile pentru materii prime şi materiale
de ambalare primară sau imprimate trebuie să
conţină, dacă este cazul:
 descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit în unitatea de fabricaţie
şi numărul de cod intern de referinţă;
- referinţa, dacă este cazul, la o
monografie din Farmacopee;
- numele furnizorului aprobat şi, dacă
este posibil, al fabricantului original
al produselor;
- o mostră din materialele de ambalare
imprimate;
 instrucţiuni de prelevare şi testare sau
referire la procedurile corespondente;
 caracteristici calitative şi cantitative, cu
limite de admisibilitate;
 condiţii de depozitare şi precauţii;
 perioada maximă de depozitare înaintea
reexaminării.
 Specificaţiile pentru produsele finite
trebuie să conţină:
 numele folosit în unitatea de fabricaţie şi,
dacă este cazul, numărul de referinţă
(codul);
 formula sau referire la aceasta;
 descrierea formei farmaceutice şi a
detaliilor privind ambalarea;
 instrucţiuni de prelevare şi testare sau
referire la procedurile corespondente;
 caracteristici calitative şi cantitative, cu
limite de admisibilitate;
 condiţii de depozitare şi precauţii speciale
de manipulare, dacă este cazul;
 perioada de valabilitate.
FORMULA DE FABRICAŢIE
 numele produsului cu codul de referinţă din specificaţia sa;
 o descriere a formei farmaceutice, concentraţia produsului şi
mărimea seriei;
 o listă a tuturor materiilor prime care intră în fabricaţie, cu
cantitatea fiecăreia, cu numele desemnat şi codul de
referinţă care este unic acelui material; se menţionează orice
substanţă care poate să dispară în cursul fabricaţiei;
 o declaraţie a randamentului final estimat, cu limitele admise
şi a randamentelor intermediare relevante, dacă este cazul.
 INSTRUCŢIUNI DE PROCESARE
 În timpul procesării, următoarele informaţii trebuie să fie înregistrate în
 declararea locului de procesare şi principalele
echipamente care se vor folosi;
 metodele sau referirea la metodele care
urmează să fie folosite pentru pregătirea
echipamentului critic (de exemplu curăţare,
asamblare, calibrare, sterilizare);
 instrucţiuni detaliate pentru fiecare etapă de
procesare (de exemplu verificarea
materialelor, pre-tratamente, secvenţa de
adăugare a materialelor, timpi de amestecare,
temperaturi);
 instrucţiuni pentru oricare controale în
proces, cu limitele lor;
 unde este cazul, cerinţele referitoare la
depozitarea produselor vrac cuprinzând
informaţii asupra recipientului, etichetării şi
condiţiilor speciale de depozitare dacă este
necesar;
 orice precauţie specială care trebuie
respectată.
timpul fiecărei măsuri luate şi, după completare, înregistrările trebuie să fie
datate şi semnate de către persoana responsabilă pentru operaţiile de
procesare:
 numele produsului;
 datele şi orele de începere a procesării, a etapelor intermediare
importante şi cele de încheiere a fabricaţiei;
 numele persoanei responsabile pentru fiecare etapă de fabricaţie;
 iniţialele operatorilor pentru fiecare etapă importantă a fabricaţiei şi,
dacă este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste
operaţii (de exemplu cântărirea);
 numărul seriei, şi/sau numărul buletinului de analiză şi cantităţile din
fiecare materie primă cântărită în mod efectiv (incluzând numărul de
serie şi cantitatea oricărui material recuperat sau reprocesat care a
fost adăugat);
 orice operaţie de procesare sau eveniment important şi principalele
echipamente folosite;
 o înregistrare a controalelor în proces şi iniţialele persoanelor care le-
au efectuat, precum şi rezultatele obţinute;
 randamentul produsului obţinut în diferitele etape relevante ale
fabricaţiei;
 note detaliate privind orice problemă specială, cu aprobare semnată
pentru orice deviaţie de la formula de fabricaţie şi instrucţiunile de
procesare.
 INSTRUCŢIUNI DE AMBALARE
 Următoarele informaţii trebuie să fie notate în timpul efectuării fiecărei
 numele produsului;
 descrierea formei farmaceutice şi, dacă este cazul,
concentraţia;
 mărimea ambalajului exprimată în număr de unităţi,
greutate sau volum de produs în recipientul final;
 o listă completă a tuturor materialelor de ambalare
cerute pentru mărimea standard a seriei de fabricaţie
cuprinzând cantităţi, mărimi şi tipuri, cu codul sau
numărul de referinţă din specificaţia fiecărui material
de ambalare;
 dacă este cazul, un model sau o copie a materialelor
de ambalare imprimate relevante şi specimenele
indicând locul unde se aplică numărul de serie şi
perioada de valabilitate a produsului;
 precauţii speciale care trebuie avute în vedere,
incluzând examinarea atentă a zonei şi a
echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea
liniei de ambalare înainte de începerea operaţiilor;
 o descriere a operaţiei de ambalare, cuprinzând
oricare operaţii semnificative secundare şi
echipamentul care va fi folosit;
 detalii ale controalelor în proces, cu instrucţiuni de
prelevare şi limite de admisibilitate.
măsuri luate şi, după completare, înregistrările trebuie să fie datate şi
semnate de către persoana/persoanele responsabilă/responsabile cu
operaţiile de ambalare:
 numele produsului;
 data/datele şi orele operaţiilor de ambalare;
 numele persoanei responsabile cu operaţiile de ambalare;
 iniţialele operatorilor diferitelor etape importante;
 înregistrări ale verificărilor identităţii şi conformităţii cu instrucţiunile
de ambalare, cuprinzând rezultatele controalelor în proces;
 detaliile operaţiilor de ambalare efectuate, care să cuprindă referiri la
echipamentul şi liniile de ambalare folosite;
 oricând este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate
folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate şi orice altă
inscripţionare;
 note privind orice problemă specială sau evenimente neobişnuite,
incluzând detalii, cu aprobare semnată pentru orice deviaţie faţă de
formula de fabricaţie şi instrucţiunile de procesare;
 cantităţile şi numărul de referinţă sau identificarea tuturor materialelor
de ambalare imprimate, cât şi a produselor vrac eliberate, folosite,
distruse sau returnate în stoc şi cantităţile de produs obţinut, astfel
încât să se realizeze o reconciliere adecvată.
PROCEDURI
 Recepţie
 Prelevare
 Testare
 Acceptare/respingere a produselor şi eliberarea
 validare;
 instalarea echipamentelor şi calibrarea lor;
 întreţinere, curăţare şi dezinfecţie;
 problemele personalului, incluzând instruirea, echiparea şi igiena;
 monitorizarea mediului înconjurător;
 controlul dăunătorilor;
 reclamaţii;
 retrageri;
 returnări.
PROCEDURI DE FOLOSIRE A
ECHIPAMENTELOR
 caiete de evidenţă pentru fiecare echipament important sau critic,
înregistrându-se, după caz, orice
 validare,
 calibrare,
 operaţie de întreţinere,
 Curăţare,
 Reparaţie.
CONTROLUL CALITĂŢII
 Efectuează analizele de materii
prime, ambalaje, produse
intermediare, vrac şi finite
 Implicat în toate deciziile privind
calitatea produselor
 Independent de Producţie –
asigurând o bună funcţionare a
fabricii
 Trebuie
 Personal competent şi bine
instruit
 Spaţiu pentru laboratoare
 Mijloace pentru realizarea
activităţilor
 Evaluarea calităţii produselor ia în
considerare toţi factorii relevanţi:
 condiţiile de fabricaţie,
 rezultatele controalelor în
proces,
 verificarea documentelor de
fabricaţie (inclusiv de ambalare),
 conformitatea cu specificaţia
produsului finit,
 examinarea ambalajului final.
DOCUMENTAŢIA
 - specificaţii;
 - proceduri de prelevare a probelor;
 - proceduri de testare şi înregistrări (incluzând documente de
lucru folosite în timpul testărilor şi/sau caiete de laborator);
 - rapoarte analitice şi/ sau certificate;
 - date cu privire la monitorizarea mediului, atunci când aceasta
e necesară;
 - înregistrările validărilor metodelor de testare, dacă este cazul;
 - proceduri şi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor
şi întreţinerea echipamentelor.
 Se păstrează încă 1 an după expirarea produsului, dar minim 5
ani
Sistemul de ASIGURAREA CALITĂŢII ÎN
LABORATORUL DE CONTROL
 asigure verificarea tuturor detaliilor legate de analize,
 veridicitatea rezultatelor,
 folosirea unor metode de analize validate şi a unor
aparate calibrate,
 existenţa unei documentaţii bine întocmite.
 RBP pentru laborator (RBPL) = GLP (Good Laboratory
Practice) se referă la diferite activităţi:
 RBPL pentru laborator analitic
 RBPL pentru studii clinice
Capitolele din RBPL
 personal
 sistemul de asigurarea calităţii
 localuri şi echipamente (aparatură)
 documentaţie
 reclamaţii
LOCALURILE CC
 Loc separat pentru fiecare  În ceea ce priveşte localurile trebuie
echipament analitic avut în vedere:
 Crearea de condiţii de mediu  balanţele trebuie plasate pe mese
specifice speciale, monobloc care
contracarează trepidaţiile, în zone
 Asigurarea unu flux normal şi logic al lipsite de curenţi de aer
analizelor  aparatele analitice trebuie plasate în
zone în care se poate menţine
temperatura normală şi umiditatea să
nu fie excesivă
 aparatele care se încălzesc trebuie
plasate pe suprafeţe izolante
 toate operaţiile care degajă pulberi,
vapori trebuie efectuate sub nişă de
exhaustare (protejând astfel
personalul de iritaţii, intoxicaţii)
 laboratoarele de microbiologie
trebuie să fie plasate în zone curate,
clasele A – D
APARATURA ANALITICĂ
 Trebuie calificată
 Softurile să aibă protocoale de siguranţă
 Periodic trebuie verificate şi verificările înregistrate
 Calibrare
 Etalonare
 Recalificare
 Întreţinere obligatorie la 6 luni
 Vesela volumetrică – calibrată şi certificată
METODELE ANALITICE
 Validate – exactitatea şi  Animalele
repetabilitatea  Ţinute în carantină
 Reactivii  Supravegheate
 Calitate bine determinată  Să aibă istoric şi certificat de
 Folosirea, prepararea şi sănătate
verificarea înregistrată
 Determinarea valabilităţii /
stabilităţii soluţiilor preparate
în laborator
 Marcarea deschiderii
flacoanelor originale
 Depozitare în condiţii bine
stabilite
ÎNREGISTRĂRILE
 Protocoale de control
 Rapoarte de analiză
 Buletine sau certificate de analiză – emise în duplicat
 Caiete
 Registre
 Verificarea tuturor operaţiilor de o a 2-a persoană
PRELEVAREA PROBELOR
 Procedură scrisă
 - metoda de prelevare;
 - echipamentul utilizat;
 - cantitatea de probă prelevată;
 - instrucţiuni cu privire la subdivizarea probelor, dacă este necesară;
 - tipul şi statutul recipientului de prelevare utilizat;
 - identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
 - oricare precauţii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu
privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
 - condiţiile de depozitare;
 - instrucţiuni pentru curăţarea şi depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
PROBE DE REFERINŢĂ ŞI CONTRAPROBE
 Probă de referinţă: o probă  Trebuie să fie reprezentative
dintr-o serie de materie pentru serie
primă, material de  Să fie marcate
ambalare sau produs finit, corespunzător
care este păstrată cu scopul
de a fi analizată în cazul în  Se păstrează pe perioada de
care această necesitate valabilitate a produsului
apare în timpul perioadei de plus 1 an
valabilitate a seriei
respective.  Se păstrează pe cât posibili
în ambalajul final
 Contraprobă: o probă
constând într-o unitate
complet ambalată dintr-o
serie de produs finit.
INSTRUIREA PERSOANEI CARE PRELEVEAZĂ
 planuri de prelevare;
 proceduri scrise de prelevare;
 tehnicile şi echipamentele de prelevare;
 riscurile contaminării încrucişate;
 precauţiile care trebuie luate în legătură cu
substanţele instabile şi/ sau sterile;
 importanţa luării în considerare a aspectului
materialelor, recipientelor şi etichetelor;
 importanţa înregistrării oricăror evenimente
neprevăzute sau neobişnuite.
PRELEVAREA
 Din fiecare recipient separat pt. identificare
 Numai din o parte de recipiente
 Necesar proces de prelevare validat
 Acceptat doar în cazul furnizorilor de foarte mare încredere
PLANUL DE PRELEVARE
 cantitatea primită,
 calitatea necesară,
 tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primară şi/sau
materiale de ambalare imprimate),
 metodele de fabricaţie şi ceea ce se cunoaşte despre sistemul de asigurarea
calităţii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor.
METODE DE PRELEVARE
 Prelevarea N se poate aplica tuturor produselor care provin de la furnizori de
încredere, având calificativul bun sau foarte bun. În acest caz de prelevare se
efectuează analizele pe o probă compusă, obţinută prin amestecarea probelor
parţiale, prelevate din zone sau recipiente diferite. Numărul de probe prelevate în
cazul acestei metode este N1/2+1, unde N este numărul de unităţi. Dacă rezultatul
este un număr fracţionar se rotunjeşte valoarea în sus la un număr întreg.
 Prelevarea V se aplică produselor provenite de la furnizori încă netestaţi suficient.
De exemplu se poate aplica primelor 5 serii provenite de la un furnizor nou. În acest
caz identificările se efectuează pe fiecare probă parţială, iar pe proba compusă se
obţin restul rezultatelor analitice. Numărul de probe de prelevat în cazul acestei
metode este 2xN1/2, unde N este numărul de unităţi. Dacă rezultatul este un număr
fracţionar se rotunjeşte valoarea în sus la un număr întreg.
 Prelevarea R se aplică produselor preovenite de la mono-producători, de totală
încredere. În acest caz toate analizele sunt efectuate separat pe fiecare probă. Este
metoda aplicată determinării greutăţilor pe recipient. Numărul de probe de prelevat
în cazul acestei metode este 0,4xN1/2, unde N este numărul de unităţi. Dacă
rezultatul este un număr fracţionar se rotunjeşte valoarea în sus la un număr întreg.
ÎNREGISTRARE TESTĂRILOR
 numele materialului sau produsului şi, unde este cazul, forma
farmaceutică;
 numărul seriei şi, unde este cazul, numele fabricantului şi/sau al
furnizorului;
 referiri la specificaţiile şi la procedurile de testare relevante;
 rezultatele testelor, incluzând observaţiile şi calculele, precum şi referiri la
certificatele de analiză;
 datele de efectuare a testării;
 identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testările;
 identitatea persoanelor care au verificat testările şi calculele, dacă este
cazul;
 o decizie clară a acceptării sau respingerii (sau orice altă decizie privind
statutul produsului), semnătura persoanei responsabile desemnate şi
data.
STATUTURI DE CALITATE
 (1) Carantina (sau în curs de analiză) - GALBEN;
 (2) Admis - VERDE;
 (3) Respins - ROŞU;
CARANTINA
 seriile pentru care controlul calităţii nu a emis încă buletinul de
analiză, deci:
 - toate produsele aprovizionate (materii prime, materiale de ambalare
sau auxiliare) sunt supuse carantinei din momentul preluării lor;
 - toate produsele intermediare pentru care este prevăzut controlul
calităţii înainte de trecerea la faza următoare de prelucrare sau rezultate
din faze de lucru în timpul cărora s-au petrecut evenimente neobişnuite;
 - produse vrac şi intermediare stocate în depozite;
 - materii prime depozitate care nu au fost reverificate până la termenul
stabilit;
 - toate produsele finite;
 - toate seriile (chiar şi cele anterior admise sau respinse) pentru care se
impun controale ulterioare.
ADMIS ŞI RESPINS
 Toate materiile prime,  Toate materiile prime,
ambalajele, produsele ambalajele, produsele
intermediare, vrac şi finite care în intermediare, vrac şi finite care în
urma analizelor şi verificărilor urma analizelor şi verificărilor nu
sunt corespunzătoare trec de la sunt corespunzătoare trec de la
statutul de carantină la admis. statutul de carantină la respins.
 Cu statutul admis se vor găsi:
 materiile prime şi ambalajele
depozitate sau pe fluxul de
producţie;
 produsele intermediare înainte
de intrare pe etapa următoare;
 produsele vrac înainte de
ambalare;
 produsele finite depozitate.
ELIBERAREA PARAMETRICĂ
 Set complet de teste şi verificări dau încredere mai mare în calitatea
produsului final, în comparaţie cu testele numai pe produsul finit
 Eliberarea parametrică se admite doar la anumiţi parametrii specifice ca şi
alternativă
 Aplicat la produse sterile
CONTROLUL ÎN PROCES
 Se efectuează conform metodelor aprobate de CC
 Are ca scop principal executarea corectă a operaţiilor de producţie şi
ambalare
 Independent sau parte a CC
ATRIBUŢII
 trebuie să fie în permanenţă prezenţi la locul unde se
desfăşoară fabricaţia, acordându-i acesteia toată atenţia
necesară pentru verificarea executării ei corecte ;
 în cazul constatării unor anomalii, trebuie să fie în măsură să
evalueze posibilităţile de intervenţie imediată şi fie să acţioneze
în consecinţă, fie să anunţe imediat şeful direct (toate situaţiile
anormale precum şi acţiunile întreprinse trebuie înregistrate în
dosarul de fabricaţie) ;
 răspund de corecta gestionare a înregsitrărilor de fabricaţie pe
toată perioada procesului de fabricaţie (sau ciclului de
producţie de care răspund).
PRINCIPALELE CONTROALE
Înainte de începerea prelucrării, trebuie verificată conformitatea
tuturor instrumentelor care urmează a fi folosite, prin consultarea
etichetelor de statut, iar, unde este cazul, prin verificare
metrologică şi etalonare.
La trecerea prelucrării de la o serie la alta se verifică starea de
curăţenie a zonelor şi a echipamentelor tehnologice. Se verifică şi
eliberarea zonei de materiale şi documente care nu aparţin seriei
prelucrate.
Controlul asupra microclimatului ambiental se referă la înregistrări sau
monitorizări de temperatură, umiditate şi presiune din zonele de
fabricaţie. Rezultatele acestor controale (manuale sau automate)
trebuie înregistrate.
Controale asupra produselor, indiferent de competenţa cui sunt,
trebuie efectuate pe baza unor condiţii de admisibilitate şi
metode de analiză stabilite în specificaţie, care trebuie să fie la
dispoziţia personalului executant.
CONTROALE PE FLUX
 - Verificarea datelor de identificare a produselor prelucrate.
 - Verificarea existenţei talonului verde cu statutul admis pe materiile prime,
ambalajele folosite respectiv produse intermediare.
 - Verificarea rezultatelor datelor analitice pentru a lua hotărâri în ceea ce
priveşte evoluţia ulterioară a procesului de producţie pentru un anumit
produs.
 - Verificarea aspectului produselor.
 - În cazul controalelor în serie asupra produselor în unităţi distincte
(umplere flacoane, ambalare, etc.) este indicată adoptarea unui sistem care
să permită, cu aproximaţia minimă posibilă, identificarea diferitelor fracţiuni
de serie de produse între un control (sau grup de controale) şi următorul, în
aşa fel încât să se poată stabili legătura dintre fiecare fracţiune de serie şi
secvenţa controalelor.
CONTROLUL DE LABORATOR
 Analize de laborator specifice pe produse intermediare în etape critice