Tot PDF

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” din
București
Mecanisme fiziopatologice în
inflamație (I&II)
Curs fiziopatologie pentru studenți – anul III

An universitar 2019/2020
Șef de lucrări dr Roxana Nedelcu

Cuprins
I. Date generale despre reacția inflamatorie
• definiție
• efecte fiziologice și patologice ale inflamației
• prezentare generală – inflamația acută, inflamația cronică
• componentele inflamației
II. Agenți inductori și de semnalizare ai inflamației

• stimuli exogeni ai reacției inflamatorii
• stimuli endogeni ai reacției inflamatorii
III. Modificările vasculare în cadrul inflamației

• modificările calibrului și fluxului vascular
• permeabilitatea vasculară crescută
• răspunsurile de la nivelul vaselor limfatice
Cuprins
IV. Evenimente celulare ale inflamației
• recrutarea leucocitelor
• activarea leucocitelor
V. Mediația chimică a inflamației

• mediatorii celulari
• mediatorii plasmatici
VI. Evoluția inflamației
VI. Efectele sistemice ale inflamației

Inflamația –
definiție
• Inflamația reprezintă un răspuns de apărare la care participă

celulele, vasele sanguine, proteinele și alți mediatori ai gazdei, cu
scopul de a elimina cauza inițială a lezării celulare, celulele și
țesuturile necrotice rezultate în urma lezării și de a iniția procesul de
vindecare.
• Inflamația este un răspuns nespecific de apărare a organismului,

reprezentând o componentă importantă pentru foarte multe reacții
imunologice.
• Deși inflamația ajută la eliminarea infecțiilor și a altor agenți nocivi, reacția

inflamatorie poate crea ea însăși injurie semnificativă.
Prezentare generală
Inflamația acută
• Răspunsul inflamator acut declanșat de infecții sau lezări tisulare presupune
deplasarea coordonată a componentelor sanguine (plasmă și leucocite) la locul
injuriei.
• Răspunsul inflamator acut a fost caracterizat cel mai bine pentru infecțiile
microbiene, în special cele bacteriene, fiind declanșat de receptorii
sistemului imun înnăscut, cum ar fi Toll-like receptors (TLRs) și NOD
(nucleotide binding oligomerization-domain protein )-like receptors (NLRs).
• Principalul efect și cel mai rapid efect al acestor mediatori este să producă
un infiltrat inflamator local, alcătuit din proteine plasmatice și leucocite care
se găsesc în mod normal la nivelul vaselor sanguine; acestea ajung
extravascular, la locul injuriei, prin venulele postcapilare.
Inflamația acută
• Endoteliul activat al vaselor de sânge permite extravazarea selectivă a leucocitelor,

prevenind-o pe cea a eritrocitelor;
• Această selectivitate se
datorează interacțiunii
dintre selectinele de pe
suprafața celulelor
endoteliale cu integrinele și
receptorii chemokinelor de
pe suprafața leucocitelor;
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier Saunders
Inflamația acută
• Interacțiunea are loc atât în

spațiul intravascular pe
suprafața endotelială, cât și
în spațiile extravasculare,
unde proteinele plasmatice
nou depozitate formează un
matrix temporar pentru
legarea integrinelor
leucocitare.
Inflamația acută
• Ajunse la nivelul țesutului afectat, leucocitele (în special neutrofile dacă
inflamația apare în contextul unei infecții bacteriene) devin activate, atât în
urma contactului direct cu agenții patogeni, cât și prin acțiunea citokinelor
secretate de celulele rezidente tisulare.
• Neutrofilele activate încearcă să distrugă agenții invadatori prin eliberarea

conținutului toxic al granulelor intracelulare, ce includ: specii reactive de
oxigen, specii reactive de azot, proteinaza 3, catepsina G și elastază.
• Efectul acestor molecule eficiente nu este îndreptat doar asupra agenților

microbieni, ci afectează și structuri ale gazdei, astfel că distrucția tisulară la
nivelul gazdei nu poate fi evitată.
Inflamația acută
• Un răspuns inflamator acut ideal determină eliminarea agenților nocivi, urmată de
faza de rezoluție și reparare tisulară, care este mediată în special de macrofagele
rezidente și cele recrutate la nivelul țesutului afectat.
• Pentru tranziția de la inflamație la rezoluție este crucială modificarea profilului

mediatorilor lipidici, de la prostaglandinele proinflamatorii la lipoxine, care au efect
antiinflamator.
• Lipoxinele inhibă recrutarea neutrofilelor și stimulează recrutarea monocitelor, ce

îndepărtează celulele moarte și inițiază remodelarea tisulară.
• Alți mediatori care au un rol crucial în rezoluția inflamației și inițierea reparării

tisulare sunt: rezolvinele și protectinele (altă clasă de mediatori lipidici), TGF-β
(transforming growth factor β) și factorii de creștere produși de macrofage.
Inflamația cronică
• Dacă răspunsul inflamator acut nu determină eliminarea agentului

patogen, procesul inflamator persistă și capătă caracteristici diferite.
• Infiltratul neutrofilic este înlocuit cu macrofage, iar în cazul infecțiilor și cu

limfocite T.
• Dacă efectul combinat al acestor celule este tot insuficient, rezultă

inflamație cronică, implicând formarea granuloamelor și țesuturile limfoide
terțiare.
Componentele inflamației
Activatori Receptori Mediatori Efectori
• Activatorii/trigerii/agenții inductori ai inflamației reprezintă semnale

care inițiază răspunsul inflamator.
• Aceștia activează receptori specializați, care determină producerea

unor mediatori specifici.
• Mediatorii modifică statusul funcțional al țesuturilor și organelor, astfel

încât să se poată adapta condițiilor indicate de particularitățile agenților care
au produs inflamația.
Cuprins
• definiție


Agenți inductori și de
semnalizare ai inflamației
Stimuli exogeni ai reacției

inflamatorii
Stimuli infecțioși
https://1101569b.wixsite.com/sirmuir-septicaemia/blank-c1u7g?lightbox=dataItem-ih2e8dbq
• PAMPs (pathogen associated molecular pattern) reprezintă structuri

moleculare pe care le dețin toate microorganismele, fie patogene, fie
comensale.
• Fiecare clasă de microorganisme deține un set limitat și definit de astfel de
structuri moleculare.
• PAMPs sunt definite, în sensul că gazdele au dezvoltat seturi corespunzătoare
de receptori ce pot detecta prezența acestor molecule, denumiți pattern-
recognition receptors (PRRs).
Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei
Stimuli exogeni ai reacției inflamatorii
• PRRs sunt considerați receptori primitivi, pentru că ei se formează
înaintea imunității adaptative.
• PRRs pot identifica două clase de molecule: pe lângă PAMPs, pot identifica și
DAMPs (damage-associated molecular patterns).
• PRRs se pot clasifica pe baza funcției pe care o îndeplinesc în: PRRs

de semnalizare – de exemplu TLR (Toll-like receptors), NLR (NOD-like
receptors) – și PRRs endocitari, care stimulează atașarea, ingestia și
distrucția microorganismelor de către celulele fagocitare, fără a transmite
un mesaj intracelular.
Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei
• Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like

receptors și inflamazomii
• Bacteriile comensale pot fi stimuli importanți ai inflamației prin intermediul

TLRs, agenții infecțioși ce induc reacții inflamatorii nefiind neapărat derivați din
microorgansime patogene → rolul microbiomului in diferite patologii?
Agenți inductori și de semnalizare ai inflamației
• Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care

recunoaște produși ai celulelor moarte (ex acid uric, ATP extracelular),
cristale și produși microbieni
• Stimularea inflamazomului determină activarea enzimei caspaza-1
• Caspaza-1 clivează formele precursoare ale citokinei interleukina-1β

(IL-1β) în forma sa activă biologic
• IL-1 este mediator important al recrutării leucocitelor în răspunsul

inflamator acut
Recunoașterea agenților nocivi
Inflamazomul
DAMP - Damage Associated Molecular Pattern
PAMP - Pathogen Associated Molecular Pattern
http://www.adipogen.com/inflammasomes
• Guta – poate fi considerată o afectare metabolică ce permite acidului uric

sau uratului să se acumuleze la nivel sanguin și tisular
• când țesuturile devin suprasaturate, sărurile de urat precipită și
formează cristale
• cristalele sunt mai puțin solubile la
temperaturi scăzute, de ex la nivelul
articulațiilor periferice (articulația
metatarsofalangiană a halucelui)
Nucleus Medical Media, Inc

Inflamazomul
Guta
• cristalele de urat sunt ingerate de fagocite
și activează inflamazomul, rezultând
producția de IL-1 și inflamația acută
• așa se explică de ce antagoniștii de IL-1
reprezintă un tratament eficient, folosit în
cazurile de gută care nu răspund la terapia
convențională antiinflamatoare
Nucleus Medical Media, Inc

Inflamazomul
• studii recente au arătat că cristale de colesterol și acizi grași

liberi activează inflamazomul
• IL-1 poate juca un rol în boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociată cu

depunerea de cristale de colesterol în pereții vasculari
• înțelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratării afecțiunilor

respective prin blocarea IL-1
Factori de virulență
• Factorii de virulență (FV) sunt specifici microorganismelor patogene.
• În comparație cu PAMPs, FV nu sunt detectați în mod direct de

receptori dedicați; in schimb, efectele activității lor, în special efectele
adverse la nivelulul țesuturilor gazdei sunt responsabile pentru declanșarea
reacției inflamatorii.
• Activitățile FV sunt detectate prin diferite mecanisme de semnalizare; de

exemplu, exotoxinele ce induc pori membranari, produse de bacteriile Gram
pozitive, sunt detectate de inflamazomul NALP3 (NACHT-, leucine-rich-
repeat and pyrin-domain-containing protein), care este sensibil la efluxul
ionilor de K+ rezultat în urma formării porilor membranari.
Factori de virulență
• În mod similar, activitatea proteolitică a proteazelor produse de
helminți este semnalizată de bazofile; acest mecanism de semnalizare
poate fi activat de molecule cu activitate similară funcțional, ceea ce
explică de ce alergenii care sunt proteaze pot declanșa mecanisme
induse în general de helminți.
• Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului

de moarte celulară și distrucție tisulară pe care aceștia o induc; in
acest caz, stimulii răspunsului inflamator sunt factori endogeni de
distrucție celulară și tisulară.
Stimuli neinfecțioși
Alergenii
• Unii alergeni sunt detectați din cauza activității asemănătoare cu
virulența paraziților; alții pot să acționeze ca iritanți ai epiteliilor
mucoaselor.
• Răspunsul inflamator indus în ambele situații este similar pentru

că apărarea atât împotriva paraziților, cât și a iritanților din mediu,
constă în îndepărtarea factorilor agresori la nivelul epiteliilor
mucoaselor.
Corpii străini
• Corpii străini reprezintă particule care sunt prea largi pentru a putea fi
fagocitate sau care produc distrucția membranei fagozomilor la nivelul
macrofagelor.
• Particulele de siliciu și de azbest reprezintă exemple frecvent întâlnite în
practica medicală de corpi străini ce determină reacții inflamatorii; dimensiunile
mari și rezistența acestor particule, precum și absența markerilor prezenți la
nivelul celulelor proprii, care previn fagocitoza, determină o prezență
“anormală” la nivelul țesuturilor; aceasta declanșează mecanismele fagocitozei
la nivelul macrofagelor, dar mărimea și forma particulelor străine conduc la
apariția “fagocitozei frustrate”: formarea unei cupe fagocitare ce nu se poate
închide pentru a forma un fagozom.
Corpii străini
• Atunci când un corp străin are dimensiuni prea mari pentru a permite
formarea chiar și a unui fagozom ce nu se poate închide, macrofagele
formează un granulom în jurul acestui corp.
• În unele cazuri, macrofagele fuzionează, formând “celule gigante”, care vor

încapsula corpul strain; incapsularea obiectelor străine reprezintă o strategie
defensivă străveche, întâlinită și la Drosophila melanogaster, caz în care celule
asemănătoare macrofagelor încapsulau ouăle unor specii parazitare.
• Indiferent dacă un corp străin este prea larg pentru a fi fagocitat sau alterează
membrana fagozomului, atunci când macrofagele întâlnesc corpi străini,
inflamazomul NALP3 este activat.
Cuprins
• definiție


Modificările vasculare
Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt:

• fluxul sanguin crescut secundar vasodilatației
Reacțiile vasculare debutează rapid după apariția agentului nociv și domină

prima fază a răspunsului inflamator.
Rezultatul modificărilor vasculare constă în acumularea celulelor sanguine și

proteinelor la nivelul injuriei.
Componentele vasculară și celulară
prezente în inflamația acută
Principalele modificări locale care apar în

inflamația acută sunt:
• dilatația vasculară;
• extravazarea proteinelor și a fluidului plasmatice;
• migrarea și acumularea leucocitelor.
• imediat dupa injurie, există
vasoconstricție o scurtă perioada
• vasodilatația arteriolară domină tabloul
vascular, determină flux vascular crescut
local și expansiunea patului capilar
• expansiunea vasculară explică eritemul
și căldura caracteristice inflamației acute
• permeabilitatea vasculară crescută http://www.sedico.net/
determină mișcarea fluidului proteic și a Semnele cardinale ale inflamației

celulelor sanguine la nivelul țesuturilor
extravasculare, astfel se explică edemul tisular
• în urma dilatației vasculare și a extravazării
produse, scade fluxul sanguin, crește numărul
hematiilor/dl și vâscozitatea sângelui,
contribuind la eritem
Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității

vasculare în reacțiile inflamatorii acute: Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier Saunders
Contracția celulelor endoteliale

-creează spații intercelulare la nivelul venulelor postcapilare
-contracția celulelor endoteliale este determinată de histamină,
bradikinină, leukotriene și alți mediatori ce se leagă de receptori
specifici și durează în general puțin, 15-30 minute
-o retracție mai lentă și mai prelungită a celulelor endoteliale poate fi
provocată de modificări citoscheletale induse de citokine precum
TNF (tumor necrosis factor) și IL-1 (interleukina-1); această reacție
apare după 4-6 ore de la triggerul inițial și poate dura peste 24h
Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în reacțiile
inflamatorii acute:
Lezarea endotelială
-produce pierderi vasculare prin necroza și detașarea celulelor endoteliale
-în majoritatea cazurilor, pierderile încep imediat după injurie și persistă câteva ore
până la câteva zile, pînă când vasele lezate sunt trombozate sau reparate
- în funcție de locul unde are loc injuria,
pot fi afectate venulele, capilarele și
arteriolele
- celulele endoteliale pot fi, de
asemenea, lezate în urma acumulării
leucocitelor la nivelul pereților vasculari
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease,9th edition, 2015, Elsevier Saunders
Mecansime care contribuie la

creșterea permeabilității vasculare
în reacțiile inflamatorii acute:
Transcitoza crescută a proteinelor

- transcitoza reprezintă o formă
particulară a transportului prin
vezicule
- în inflamație, se formează canale
prin fuziunea mai multor vezicule
intracelulare
Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în

reacțiile inflamatorii acute:
Pierderile prin vasele sanguine nou formate

- procesele de reparație tisulară implică formarea de noi vase
sanguine
- vasele formate prin angiogeneză sunt fragile până când celulele
endoteliale se maturează suficient pentru a forma joncțiuni intercelulare
- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescută a receptorilor
pentru mediatori vasoactivi și factori care stimulează angiogeneza, care
induc la rândul lor permeabilitate vasculară crescută
Răspunsurile de la nivelul vaselor limfatice

• vasele limfatice participă la reacția inflamatorie
• fluxul limfatic este crescut și ajută la drenarea fluidului din edem, a

leucocitelor și a debriurilor vasculare din spațiul extravascular
• în reacțiile inflamatorii severe, cum sunt cele din infecțiile microbiene,

limfaticele pot să transporte agentul patogen, contribuind la diseminarea
infecției
Răspunsurile de la nivelul vaselor limfatice

• vasele și ganglionii limfatici se pot inflama, producând limfangita
(inflamație a vaselor limfatice) și limfadenită (inflamarea ganglionilor
limfatici)
• ganglionii limfatici inflamați au dimensiuni crescute datorită

hiperplaziei foliculilor limfoizi și a numărului crescut de limfocite și
celule fagocitare
• această constelație de modificări fiziopatologice și morfologice

explică entitatea clinică numită limfadenită reactivă/inflamatorie
Cuprins
• Recrutarea leucocitelor
• Activarea leucocitelor

• Mediatorii celulari
• Mediatorii plasmatici

Evenimentele celulare ale inflamației – recrutarea și
activarea leucocitelor
• o funcție importantă a răspunsului inflamator este reprezentată de

atragerea leucocitelor la locul inflamației și activarea acestora
• leucocitele ingerează agenții patogeni, distrug bacteriile și alți microbi și
elimină țesuturile necrotice și substanțele străine
• prețul plătit pentru activitatea defensivă a leucocitelor constă în faptul că,
odată activate, leucocitele pot induce distrucție tisulară și stimularea
inflamației
• astfel, mecanismele de apărare ale gazdei conțin sisteme de verificare și
modulare care să asigure că leucocitele sunt recrutate și activate doar
atunci când este necesar Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders
Evenimentele celulare ale inflamației – recrutarea și
activarea leucocitelor
Leucocitele sunt recrutate de la nivelul fluxului sanguin în țesutul extravascular,
unde agenții patogeni sau țesutul lezat sunt localizate.
Neutrofilele predomină în fazele inflamatorii incipiente și sunt înlocuite ulterior de
macrofage.
Recrutarea leucocitelor este
alcătuită din mai multe etape:
- marginația și rularea pe
suprafața endoteliului, mediată de
selectine;
- aderarea fermă la nivelul
endoteliului, mediată de integrine;
- migrarea prin spațiile
interendoteliale, urmata de
chemotaxie
Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders
Evenimentele celulare ale inflamației
1. Recrutarea leucocitelor
a. Marginația și rularea
• în fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendința de a se mișca
mai repede decât leucocitele mai largi, ceea ce determină împingerea
leucocitelor de la nivelul coloanei axiale centrale
• astfel, leucocitele au oportunitatea de a interacționa cu celulele endoteliale
• procesul de acumulare a leucocitelor în zona periferică a vaselor sanguine
se numește marginație
• în cazul în care celulele endoteliale sunt activate de citokine și alți
mediatori locali, exprimă molecule de adeziune la nivelul cărora leucocitele
vor adera
• aceste celule aderă și se detașează, inițiind astfel un proces de rostogolire
pe suprafața endotelială, denumit rulare
• interacțiunile tranzitorii și slabe
implicate în mecanismul de
rulare sunt mediate de familia
de adeziune moleculară a
selectinelor
• selectinele sunt receptori

exprimați la nivelul leucocitelor
și endoteliului
• membrii ai familiei selectinelor

sunt:
- E-selectina (CD62E), exprimată
la nivelul celulelor endoteliale;
- P-selectina (CD62P), prezentă
la nivelul trombocitelor și
endoteliului;
- L-selectina (CD62L), pe
suprafața celor mai multe
leucocite.
• selectinele endoteliale sunt foarte puțin exprimate la nivelul endoteliului neactivat,
expresia lor fiind stimulată de citokine
• astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezentă în zonele de
infecție și distrucție tisulară, unde se eliberează mediatori
• de exemplu, în celulele endoteliale neactivate, P-selectina se găsește intracelular
la nivelul corpilor Weibel-Palade; după câteva minute de expunere la mediatori
precum histamina sau trombina, P-selectina este distribuită pe suprafața celulară și
facilitează legarea leucocitelor
• un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe suprafața endotelială după
stimularea produsă de citokinele IL-1 și TNF
Mecanismele responsabile pentru migrarea leucocitelor
la nivelul pereților vasculari
Leucocitele rulează, apoi

aderă ferm la endoteliu,
transmigrează de-a
lungul endoteliului, trec
prin membrana
bazală și se deplasează
spre locul injuriei.
b. Aderarea
• rularea leucocitelor produce modificări la nivelul suprafeței
endoteliale, inițiind următoarea etapă de reacție a leucocitelor, care
constă în aderarea fermă a leucocitelor la suprafața endotelială
• acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafața

leucocitelor și care interacționează cu liganzii lor de pe celulele endoteliale
• integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare în

condiții normale într-o formă cu afinitate foarte scăzută, fără să adere la
liganzii lor specifici
• aderarea are loc atunci când leucocitele sunt activate de chemokine

b. Aderarea
• Chemokinele sunt citokine chemoatractante secretate de diferite
celulele la locul inflamației și expuse pe suprafața endotelială
• atunci când leucocitele aderente întâlnesc chemokinele, are loc

activarea celulară
• integrinele de la nivelul leucocitelor suferă modificări conformaționale

și se grupează, transformându-se într-o formă cu afinitate crescută
• concomitent, alte citokine precum TNF și IL-1, activează celulele

endoteliale, crescând expresia liganzilor celulelor endoteliale pentru
integrine
b. Aderarea
Printre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numără:
• ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leagă de
integrinele LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1)
• VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leagă de
integrina VLA-4 (very late antigen-4)
Legarea integrinelor de liganzii lor reprezintă semnale pentru leucocite

care produc modificări citoscheletale ce mediază atașarea fermă la substrat.
Rezultatul creșterii afinității integrinelor și creșterii expresiei liganzilor

integrinelor este reprezentat de atașarea fermă a leucocitelor la nivelul
celulelor endoteliale la locul inflamației.
c. Transmigrarea
• de la nivelul suprafeței endoteliale, leucocitele migrează prin pereții
vasculari, în special la nivelul joncțiunilor intercelulare, extravazare
denumită diapedeză
• migrarea leucocitelor este modulată mai ales de chemokine

extravasculare, care stimulează mișcarea leucocitelor
• PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) reprezintă

o moleculă de adeziune exprimată pe suprafața leucocitelor și a
celulelor endoteliale care mediază migrarea leucocitelor prin endoteliu;
după trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secretă colagenaze
care permit trecerea la nivelul membranei bazale vasculare
d. Chemotaxia
După extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se îndreaptă către locul
injuriei conform unui gradient chimic, printr-un proces numit chemotaxie.
Diferite substanțe endogene și exogene pot fi chemotactice pentru leucocite,

incluzând:
• Particule bacteriene
• Citokine
• Componente ale sistemului complementului
• Produși ai metabolismului acidului arahidonic
d. Chemotaxia
• moleculele chemotactice se leagă de receptorii specifici de suprafață
celulară
• aceasta determină activarea elementelor contractile citoscheletale

necesare pentru mișcare
• leucocitele se mișcă prin extinderea pseudopodelor care se

ancorează de matrixul extracelular
• celula este împinsă în direcția extinderii

d. Chemotaxia
• tipul de leucocite care migrează variază în funcție de vârsta răspunsului
inflamator și de tipul stimulului
• în majoritatea formelor de inflamație acută, neurtofilele predomină
infiltratul inflamator în primele 6-24h
• în 24-48h, neutrofilele sunt înlocuite de monocite
Factori responsabili pentru abundența neutrofilelor:

• neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguin
• neutrofilele răspund mai rapid la chemokine
• neutrofilele se pot atașa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune
induse pe celulele endoteliale
d. Chemotaxia
• După ce ajung în țesuturi, neutrofilele au durată scurtă de viață, mor
prin apoptoză și dispar în 24-48h
• monocitele au durată de viață mai lungă
• există și excepții de la acest pattern
• în unele infecții, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este

caracterizat de recrutare continuă de neutrofile pentru câteva zile; în
infecțiile virale, primele celule recrutate pot fi limfocitele; în reacțiile de
hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular
Cuprins


2. Activarea leucocitelor
În urma activării, are loc intensificarea funcțiilor leucocitare:
• fagocitoza de particule;
• distrucția intracelulară a microbilor fagocitați și a celulelor moarte de

către substanțele produse la nivelul fagozomilor, cum sunt speciile reactive
de oxigen și enzime lizozomale;
• eliberarea de substanțe care distrug microbii extracelulari și țesuturile moarte;
• producția de mediatori, precum metaboliții acidului arahidonic și citokine, care

amplifică reacția inflamatoare, prin recrutarea și activarea mai multor leucocite
Activarea leucocitelor
Diferite clase de receptori

celulari de suprafață
leucocitari recunosc
diferiți stimuli.
Receptorii inițiază
răspunsuri care mediază
funcțiile leucocitelor.
iNOS – inducible nitric oxide synthase
Fagocitoza NO – nitric oxide
ROS – reactive oxygene species
Etapele fagocitozei pot fi
sintetizate astfel:
• Recunoașterea și atașarea
particulei la nivelul leucocitelor
• Ingestia particulelor cu
formarea de vacuole fagocitare
• Distrugerea și degradarea
materialului ingerat
Fagocitoza
• leucocitele ingeră cele mai multe microorgansime și celule moarte prin
intermediul receptorilor specifici de suprafață
• unii dintre acești receptori recunosc componente ale microbilor și celulelor

moarte
• alți receptori recunosc structuri proteice ale gazdei, denumite opsonine,

care învelesc microbii, transformându-i în ținte pentru fagocitoză, proces
denumit opsonizare
Fagocitoza
• cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G (IgG)
• opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregătite să învelească

microbii sau pot fi produse ca răspuns la prezența microbilor
• leucocitele exprimă receptori pentru opsonine care facilitează fagocitoza

rapidă a microbilor; printre acești receptori, se numără receptorul Fc pentru
IgG (FcγRI), receptorii complementului 1 și 3 (CR1 și CR3) pentru
fragmentele complementului, etc. Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier Saunders
Fagocitoza
• legarea particulelor opsonizate de receptori declanșează ingestia și
induce activarea celulară care intensifică degradarea microbilor
ingerați
• în timpul ingestiei, pseudopodele se extind în jurul particulei, putând forma

o vacuolă fagocitară
• membrana vacuolară fuzionează cu membrana unei granule lizozomale,

rezultând eliberarea conținutului granular la nivelul fagolizozomului
Distrugerea și degradarea microbilor fagocitați
Etapa culminantă a fagocitozei microbiene este reprezentată de
distrugerea și degradarea particulelor ingerate.
Etapele esențiale ale acestui proces sunt reprezentate de:

• producția substanțelor microbicidale la nivelul lizozomului
• fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expunând astfel particulele
ingerate mecanismelor distructive leucocitare
Cele mai importante substanțe cu efect microbicid sunt:

• radicalii liberi de oxigen (ROS-reactive oxygen species)
• enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime lizozomale
implicate în distrugerea bacteriilor este elastaza)
Antiproteazele
- pentru că inflamația acută poate produce injurie tisulară severă, existența
factorilor inhibitori ai inflamației este importantă
- antiproteazele sunt inhibitori ai injuriei cauzate de inflamație, inhibând
proteazele distructive eliberate de neutrofilele activate
- deficitul de antiproteaze predispune la distrucție tisulară produsă de
răspusurile inflamatorii: deficitul de α1 antitripsina se asociază cu emfizem
pulmonar și ciroză hepatică la vârstă tânără
- cunoașterea rolului α1 antitripsinei explică de ce aceasta are un nivel
crescut în inflamații acute (proteină de fază acută) și banda alfa 1 la
electroforeza proteinelor serice
Pe lângă ROS și enzime, alți constituenți ai granulelor leucocitare sunt
capabili să distrugă particulele ingerate, prin diferite mecanisme:
• Proteina de creștere a permeabilității, prin activarea fosfolipazei și

degradarea fosfolipidelor membranare
• Lizozimul, prin degradarea învelișului oligozaharidic bacterian
• Proteina bazică majoră, prin efectul citotoxic antiparazitar
• Defensinele, prin injuria produsă la nivelul membranelor microbiene

NETs (neutrophil extracellular traps)
• aceste „capcane” de curând descoperite reprezintă niște rețele fibrilare

extracelulare care sunt produse de neutrofile ca răspuns la agenții patogeni
infecțioși și la mediatorii inflamației (ex chemokine, citokine, proteinele
complementului, ROS)
• NETs conțin un schelet de cromatină nucleară, în care sunt încorporate

granule proteice, ca peptidele antimicrobiene și enzime
NETs (neutrophil extracellular traps)
• capcanele asigură o concentrație crescută de substanțe antimicrobiene la

locul infecției și previn răspândirea microbilor prin blocarea lor la nivelul fibrilelor
• pe parcurs, nucleii neutrofilelor sunt pierduți, conducând la moartea celulelor
• cromatina nucleară de la nivelul NETs, ce include histone și ADN, este

considerată o posibilă sursă de antigene nucleare în bolile autoimune sistemice, în
special în lupus, în cadrul cărora persoanele afectate reacționaeză împotriva
propriilor ADN și nucleoproteine
Componentele răspunsului inflamator și principalele
funcții ale acestora
Cuprins


Mediația chimică a inflamației
Mediatorii chimici responsabili pentru modificările vasculare și celulare din
inflamația acută sunt foarte numeroși.
Mediatorii inflamației pot fi:
• produși local, de celulele care se află la locul inflamației
• derivați din precursori circulatori inactivi, care se activează la locul
inflamației
Mediatorii celulari se află sechestrați în granule intracelulare în condiții
normale, putând fi rapid secretați prin activarea celulară (ex histamina de la
nivelul mastocitelor) sau pot fi sintetizați de novo ca răspuns față de un
stimul (ex prostaglandinele și citokinele produse de celulele plasmatice).
Mediatorii derivați din proteinele plasmatice (complement, kinine) circulă
într-o formă inactivă și sunt supuși unor procese de clivare proteolitică
pentru a dobândi forma activă biologic.
Cuprins:
Mecanisme de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației:
• majoritatea mediatorilor acționează prin legarea de receptori specifici la

nivelul celulelor țintă
• mediatorii pot să acționeze doar la nivelul unui tip de celulă sau pot
acționa la nivelul mai multor tipuri celulare, producând efecte diferite în
funcție de tipul de celulă
• unii mediatori au efect enzimatic și/sau toxic direct și nu necesită

legarea de receptori specifici (ex ROS)
Durata de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației
Efectul mediatorilor este în general de scurtă durată și modulat strict.
După ce au fost activați și eliberați de la nivel celular, mediatorii pot fi:

• rapid degradați (ex metaboliții acidului arahidonic)
• inactivați de enzime (ex bradikinina este inactivată de kinază)
• eliminați (ex antioxidanții îndepărtează metaboliții toxici ai oxigenului)
• inhibați (proteinele modulatoare ale complementului blochează
activarea complementului)
Cuprins


1. Mediatorii celulari ai inflamației
Mediatorii celulari implicați în inflamație sunt produși de:

• Macrofage
• Mastocite
• Celulele endoteliale de la nivelul inflamației
• Leucocitele recrutate de la nivel sanguin
Aminele vasoactive
• histamina și serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant
la nivelul mastocitelor
• sunt printre primii mediatori eliberați în reacțiile inflamatorii acute
Histamina
• este o amină produsă predominant de mastocite, dar și de bazofile și
trombocite circulante
• deoarece a fost extrasă pentru prima dată de la nivel tisular, prefixul histo a
fost utilizat pentru a defini această amină
• histamina produce dilatație arteriolară și crește rapid permeabilitatea
vasculară prin inducerea contracției endoteliale venulare și crearea de spații
interendoteliale în timpul inflamației
• histamina non-mastocitară este implicată în transmiterea nervoasă și în procesele
de la nivel digestiv
Aminele vasoactive
Histamina
Printre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor
mastocitare se numără:
• Injuria fizică (ex căldură, traumatism)
• Reacții imunologice în cadrul cărora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii Fc de
la nivelul mastocitelor
• Fragmente ale complementului (C3a, C5a)
• Neuropeptide (substanța P)
• Citokine (IL1, IL8)
La scurt timp după eliberarea histaminei, aceasta este inactivată de către histaminază.
Caracterizarea receptorilor la nivelul cărora acționează histamina - medicație
antihistaminică – medicamente ce blochează activitatea histaminei (nu se mai leagă de
receptorii histaminici).
Aminele vasoactive
Histamina www.dermnetnz.org
Mastocitoza – afecțiune caracterizată prin proliferarea și

acumularea mastocitelor la nivelul organelor
- manifestările sistemice reflectă eliberarea mediatorilor de la nivelul mastocitelor,

putând exista inflamație în diferite organe
- cea mai comună formă de mastocitoză cutanată se caracterizează prin leziuni

urticariene cauzate de degranularea mastocitelor în cantități excesive și eliberarea
histaminei
- pruritul și gratajul sever pot asocia manifestări sistemice, de la moderate (diaree,

vomă, cefalee, etc) până la severe (colaps vascular)
Aminele vasoactive
Serotonina
• este un mediator vasoactiv preformat care se găsește la nivelul
granulelor plachetare și este eliberată cu ocazia agregării plachetare
• denumirea provine de la prima descriere a moleculei – serum agent

that affected vascular tone
• serotonina induce vasoconstricție în timpul coagulării
• serotonina este un modulator al neurotransmisiei și al motilității intestinale;

(drogurile ilicite precum Ecstasy și LCD produc creșterea nivelului
serotoninei)
Metaboliții acidului arahidonic
• metaboliții acidului arahidonic sunt implicați în variate procese biologice,
jucând un rol important în inflamație și hemostază
• acești metaboliți se mai numesc „eicosanoizi”, deoarece sunt derivați din acizi
grași cu 20 de atomi de carbon, „eicosa” însemnând „douăzeci” în limba greacă
• metaboliții acidului arahidonic pot acționa în fiecare etapă a inflamației,
sinteza lor este crescută la locul răspunsului inflamator iar agenții care inhibă
sinteza lor diminuează inflamația
• principalele surse ale metaboliților acidului arahidonic în inflamație sunt
leucocitele, mastocitele, celulele endoteliale și trombocitele
• metaboliții acționează local, apoi sunt degradați
• Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de
carbon produs în primul rând din acidul linoleic
• AA este prezent la nivelul organismului în principal sub forma sa
esterificată, ca o componentă a fosfolipidelor membranare celulare
• AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub acțiunea fosfolipazelor
celulare care au fost activate de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de
mediatori ai inflamației
Metabolismul AA poate urma una dintre cele două căi enzimatice majore:
• Ciclooxigenaza stimulează sinteza prostaglandinelor și a
tromboxanilor
• Lipooxigenaza este responsabilă pentru producția leucotrienelor și a
lipoxinelor
Principalele mecanisme prin care acționează metaboliții
acidului arahidonic în inflamație

Prostaglandinele și tromboxanii
Calea ciclooxigenazei este responsabilă pentru sinteza:
• prostaglandinei E2 (PGE2)
• PGD2
• PGF2
• PGI2(prostaciclina)
• tromboxanului A2(TXA2), fiecare fiind rezultatul acțiunii unei enzime
specifice.
Unele dintre aceste enzime prezintă o distribuție limitată.
Prostaglandinele și tromboxanii
Exemple:
• plachetele conțin enzima tromboxan sintetază; astfel, TXA2, un agent potent
stimulator al agregării plachetare și vasoconstrictor reprezintă prostaglandina principală
produsă la nivelul trombocitelor
• celulele endoteliale nu conțin tromboxan sintetază dar conțin prostaciclin sintetază,

care este responsabilă pentru formarea PGI2, un agent inhibitor potent al agregării
plachetare și vasodilatator
• PGD2 reprezintă metabolitul principal al căii ciclooxigenazei la nivelul mastocitelor;

împreună cu PGE2 și PGF2α produce vasodilatație și potențează formarea edemelor
• prostaglandinele contribuie la durerea și febra din cadrul inflamației

Leucotrienele
• leucotrienele sunt produse sub acțiunea 5-lipooxigenazei, principala
enzimă de metabolizare a AA la nivelul neutrofilelor
Sinteza leucotrienelor se realizează în câteva etape:

• primul pas îl reprezintă sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se
obțin LTB4 sau LTC4
• LTB4 este produsă de neutrofile și macrofage, fiind un agent chemotactic

potent pentru neutrofile
• LTC4 și metaboliții acestuia, LTD4 și LTE4, sunt produși predominant la nivelul

mastocitelor si produc bronhoconstricție și permeabilitate vasculară crescută

Lipoxinele
• odată atrase la nivel tisular, leucocitele modifică treptat produșii de
metabolizare a AA pe calea lipooxigenazei de la leucotriene la
mediatorii anti-inflamatori denumiți lipoxine
• lipoxinele inhibă chemotactismul neutrofilelor și aderarea la

endoteliu, reprezentând astfel antagoniști endogeni ai leucotrienelor
• plachetele activate reprezintă, de asemenea, surse importante de lipoxine

Factorul activator plachetar (PAF, Platelet-activating factor)

• Denumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plachetară și degranularea
plachetelor, PAF reprezintă un alt mediator fosfolipidic cu un spectru larg de efecte
inflamatorii
• PAF provine de la nivelul fosfolipidelor membranare ale neutrofilelor, monocitelor,

bazofilelor, celulelor endoteliale și plachetelor
• pe lângă stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricție și este de sute de ori mai
potent decât histamina în inducerea vasodilatației și creșterea permeabilității vasculare
• stimulează sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii și citokinele, crește aderarea

leucocitară, chemotaxia, degranularea leucocitară
Citokinele
• citokinele reprezintă molecule polipeptidice ce acționează ca
mediatori ai inflamației și răspunsurilor imunologice, putând fi
produse de o varietate de cellule
• citokinele sunt implicate atât în fazele inițiale ale răspunsurilor

imunologice împotriva agenților nocivi, cât și în răspunsurile specifice,
care apar mai târziu
• unele citokine stimulează precursorii de la nivelul măduvei

hematoformatoare pentru a produce mai multe leucocite, înlocuindu-le pe
cele consumate în cadrul reacțiilor inflamatorii
Citokinele
• citokinele caracterizate molecular se numesc interleukine (abreviate IL și
numerotate), referindu-se la abilitatea lor de a media comunicarea dintre
leucocite
• nomenclatura nu este perfectă, fiind incluse în categoria

interleukinelor molecule care nu au efect asupra leucocitelor, iar citokine
care acționează asupra leucocitelor nu au fost introduse în categoria
interleukinelor.
Citokinele
Principalele citokine implicate în inflamația acută sunt:

• TNF
• IL1
• IL6
• Chemokinele, un grup de citokine
chemoatractante
Alte citokine, dar care au un rol mai
important în inflamația cronică, includ
interferonul γ(IFN γ) și IL12.
Citokina IL17, produsă de limfocitele T,
joacă un rol important în recrutarea
neutrofilelor, fiind implicată în răspunsul
gazdei de apărare împotriva agenților
infecțioși și în bolile inflamatorii.
Citokinele
Tumor necrosis factor (TNF) și IL1
• sunt produse în principal de macrofagele activate, mastocite, celulele
endoteliale
• secreția lor este stimulată de produse microbiene, cum sunt
endotoxinele bacteriene, complexe imune și molecule produse de
limfocitele T în timpul răspunsurilor imune adaptative
• principalul rol al acestor citokine în inflamație este activarea endotelială
• TNF și IL1 stimulează expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale, rezultând creșterea recrutării leucocitelor și a producției de
citokine și eicosanoizi
• IL1 activează fibroblaștii tisulari, intensificând proliferarea și producția
matrixului extracelular
Citokinele
Tumor necrosis factor (TNF) și IL1
• deși TNF și IL1 sunt secretate la locul inflamației, pot intra în circulație și pot acționa la distanță,
inducând reacția sistemică de fază acută, asociată frecvent cu bolile infecțioase și inflamatorii.
Eliberarea citokinelor în cadrul reacției sistemice de fază acută:

- Acționează la nivelul măduvei hematopoietice, crescând
producția și eliberarea neutrofilelor
- Acționează la nivelul sistemului nervos central, producând
letargie
- Acționează la nivelul hipotalamusului, putând produce febra
- Induc sinteza hepatică a proteinelor de fază acută (fibrinogen,
proteina C reactivă), care cresc viteza de sedimentare a
eritrocitelor
- Scăderea tensiunii arteriale
Mecanismele prin care acționează citokinele în timpul
inflamației
Citokinele
Chemokinele
• sunt o familie de proteine asemănătoare structural, mici, ce sunt
chemoatractanți pentru diferite subtipuri de leucocite
• principalele funcții ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul
inflamației și controlul organizării anatomice normale a celulelor la nivelul
țesutului limfoid și al altor țesuturi
• chemokinele produse tranzitoriu ca răspuns la stimulii inflamatori
recrutează populații specifice de celule (neutrofile, limfocite, eozinofile) la
locul inflamației
• chemokinele activează leucocitele, crescând afinitatea integrinelor
leucocitare pentru liganzii lor de la nivelul celulelor endoteliale.
Citokinele
Chemokinele
• chemokinele își exercită activitatea prin legarea la nivelul unor receptori
specifici la nivelul celulelor țintă
• chemokinele sunt clasificate în patru grupe pe baza aranjării reziduurilor
cisteinice
• cele mai importante grupe sunt CXC și CC
• chemokinele CXC acționează în special asupra neutrofilelor;IL8 este
reprezentantul caracteristic al acestei grupe;IL8 este produs de macrofagele
activate, celule endoteliale, mastocite, fibroblaste ca răspuns la agenți
microbieni și alte citokine, ca IL1 și TNF
• printre chemokinele CC se numără MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1),
MIP1α (macrophage inflammatory protein 1α), RANTES (regulated on activation,
normal T cell expressed and secreted), eotaxin (chemoatractantă pentru eozinofile)
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)

• ROS se sintetizează pe calea NADPH oxidazei și se eliberează de la
nivelul neutrofilelor și macrofagelor, care sunt activate de microbi, complexe
imune, citokine
• ROS de la nivelul lizozomilor distrug microbii fagocitați și celulele necrotice
• atunci când se secretă în cantiăți nu foarte ridicate, ROS pot crește

expresia chemokinelor, citokinelor și moleculelor de adeziune
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)

Atunci când se secretă în cantități ridicate, ROS produc injurie
tisulară prin mai multe mecanisme:
• Injurie endotelială, cu tromboză și permeabilitate crescută
• Activarea proteazelor și inactivarea antiproteazelor, cu distrugerea
matrixului extracelular
• Injurie directă la nivelul altor tipuri celulare – eritrocite, celule
parenchimatoase, celule tumorale
Mecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxide dismutază,

glutation, catalază, prezente la nivel tisular și circulator, limitează toxicitatea
metaboliților oxigenului.
Oxidul nitric (NO, nitric oxide)

Oxidul nitric este implicat în modularea mai multor procese:
• la nivelul sistemului nervos central, modulează eliberarea
neurotransmițătorilor și fluxul sanguin
• macrofagele utilizează NO ca agent citotoxic pentru distrugerea

microbilor și a celulelor tumorale
• atunci când este produs de celulele endoteliale, NO relaxează

musculatura vasculară și produce vasodilatație
NO este sintetizat de novo din L-arginină, oxigen molecular, NADPH
sub acțiunea enzimei NOS (nitric oxide synthase). Există 3 izoforme
ale NOS, cu distribuție tisulară diferită:
• Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimată în neuroni și nu
joacă un rol esențial în inflamație
• Tipul II, inductibilă (iNOS) este indusă în macrofage și celulele
endoteliale de mediatori ai inflamației, în special de IL1, TNF, IFNγ,
endotoxine bacteriene; iNOS este responsabilă pentru producerea NO
în reacțiile inflamatorii; iNOS este prezentă și în alte tipuri de celule, printre
care hepatocitele, miocite cardiace, celule endoteliale respiratorii
• Tipul III, endotelial (eNOS) sintetizat predominant la nivel endoteliului

Funcții:
• una dintre cele mai importante funcții a NO este reprezentată de efectul
microbicid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activate
Alte roluri pe care NO le joacă în inflamație sunt:
• vasodilatația
• antagonizarea tuturor etapelor de activare plachetară
• reducerea recrutării leucocitare la locul inflamației
Enzimele lizozomale leucocitare
• granulele lizozomale ale neutrofilelor și monocitelor conțin enzime care distrug
substanțele fagocitate și sunt capabile să producă distrucție tisulară
• conținutul granulelor lizozomale poate fi eliberat de la nivelul leucocitelor
activate
• proteazele acide acționează în general în mediul cu pH scăzut al fagolizozomilor,
în timp ce proteazele neutre (ex elastaza, colagenaza, catepsina) sunt active la nivel
extracelular și pot cauza injurie tisulară prin degradarea elastinei, colagenului,
membranei bazale și altor proteine ale matrixului extracelular
• proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C3 și C5 în mod direct,
generând mediatorii vasoactivi C3a și C5a și pot genera peptide bradikinin-like din
kininogen
Enzimele lizozomale leucocitare

• efectele nocive potențiale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de
antiproteazele prezente în plasmă și la nivelul fluidelor tisulare
• α1-antitripsina este principalul inhibitor al elastazei neutrofilelor
• deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare susținută a proteazelor

leucocitare, rezultând distrucție tisulară la locul acumulării leucocitelor
Neuropeptidele
• neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot iniția răspunsuri
inflamatorii
• neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate în

durere, moduelază tonusul și permeabilitatea vasculară
• fiberele nervoase care secretă neuropeptide sunt în special la nivel

pulmonar și al tractului gastrointestinal
Cuprins


2. Mediatorii plasmatici
Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce interrelaționează sunt
implicate în aspecte importante ale reacției inflamatorii:
• sistemul complementului
• sistemul kininelor
• sistemul coagulării
Sistemul complementului
• sistemul complementului conține proteine plasmatice care joacă un rol
important în apărarea gazdei și inflamație
• după activare, variate proteine ale complementului învelesc (opsonizează)

particule precum microbii, cu scopul fagocitării și distrugerii acestora
• componentele complementului contribuie la răspunsul inflamator prin

creșterea permeabilității vasculare și atragerea leucocitelor
• activarea complementului produce în final complexul MAC (membrane

attack complex) care induce orificii la nivelul membranelor microbilor
• Componentele complementului C1 și C9 sunt prezente în plasmă în formă inactivă;
acestea pot fi activate prin proteoliză pentru a căpăta propria activitate proteolitică
• Etapa esențială pentru sinteza componentelor complementului active biologic
este reprezentată de activarea celei de a treia componente, C3
• Clivajul C3 poate fi obținut prin trei metode: calea clasică, declanșată prin fixarea
primei componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp;
calea alternă, declanșată de polizaharidele bacteriene și alte componente ale peretelui
microbian; calea lectinei, în care lectina plasmatică se leagă de reziduurile de manoză la
nivelul microbilor și activează un component din calea clasică, în absența anticorpilor
• Toate cele trei căi conduc la formarea unei C3 convertaze care clivează C3 la C3a și C3b
• C3b formează un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest
complex clivează C5 pentru a genera C5a și C5b și a iniția stadiile finale de asamblare a
C6 și C9
Efectele sistemului complementului sunt:
• Efectele vasculare: C3a și C5a cresc permeabilitatea vasculară și produc
vasodilatație prin inducerea eliberării de histamină de la nivel mastocitar
- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine
pentru că acțiunea lor este asemănătoare cu cea a mastocitelor, care sunt
efectorii celulari principali ai reacției alergice severe de anafilaxie
- C5a activează metabolismul acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei la
nivelul neutrofilelor și macrofagelor, producând eliberarea altor mediatori
inflamatori
Efectele sistemului complementului sunt:
• Activarea, aderarea și chemotaxia leucocitelor: C5a și mai puțin C3a și C4a
activează leucocitele, crescând aderarea acestora la nivelul endoteliului și au efect
chemotactic pentru neutrofile, monocite, eozinofile și bazofile
• Fagocitoza: atunci când se fixează la nivelul suprafețelor microbiene, C3b

acționează ca opsonină, intensificând procesul de fagocitoză la nivelul neutrofilelor
și al macrofagelor, care exprimă receptori pentru această componentă a
complementului
• Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale C9
distruge unele bacterii prin crearea unor pori ce afectează echilibrul osmotic
• activarea complementului este controlată de proteine regulatorii celulare și circulatorii
• prezența proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor gazdei

protejează celulele normale de injurii neadecavte în timpul reacțiilor împotriva
microbilor
• deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontană a

• complementului
• chiar și în prezența proteinelor regulatorii, activarea neadecvată sau excesivă a

complementului poate depăși mecanismele de protecție, producând injurie tisulară
importantă în unele afecțiuni imunologice
Mecanismele prin care acționează sistemul
complementului în inflamație
Coagularea și sistemul kininelor
• unele dintre moleculele activate în procesul coagulării participă la răspunsul inflamator
• factorul Hageman (FXII al cascadei coagulării pe cale intrinsecă) este o proteină
sintetizată hepatic care circulă în formă inactivă până vine în contact cu membrana
bazală, colagenul sau plachetele activate
Factorul Hageman activat este implicat în inițierea a patru sisteme care pot contribui la
reacția inflamatoare:
• sistemul kininelor, producând kinine vasoactive;
• sistemul coagulării, inducând activarea trombinei, fibrinopeptidelor, factorului X, cu
proprietăți inflamatorii;
• sistemul fibrinolitic, producând plasmină și inactivând trombina
• sistemul complementului, producând anafilatoxinele C3a și C5a.
Mecanisme antiinflamatorii
• reacțiile inflamatorii se atenuează deoarece mulți dintre mediatori au durată
scurtă de viață și sunt distruși de enzimele degradative
• pe lângă acestea, există câteva mecanisme care contracarează mediatorii

inflamatori și au scopul de a limita sau stopa răspunsul inflamator
• printre acestea se numără lipoxinele și proteinele regulatoare ale

complementului
• printre citokinele cu efect antiinflamator se numără IL10 și TGFβ
• un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine

intracelulare, cum sunt tirozin fosfatazele, care inhibă semnalele proinflamatorii
Cuprins


Evoluția inflamației
• atunci când leziunea este limitată, când cantitatea de ţesut distrusă este mică şi când
ţesutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluţia este către regenerare completă
histologică şi funcţională
• acest tip de evoluţie implică neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea

permeabilităţii vasculare şi oprirea migrării leucocitelor
• efectul combinat al macrofagelor şi drenajul limfatic determină dispariţia edemului

inflamator, a celulelor inflamatorii şi detritusurilor necrotice
• vindecarea propriu-zisă începe din stadiile precoce de evoluţie ale inflamaţiilor acute; se
intersectează cu fenomenele lezionale pe care începe să le substituie încă de la începutul
fazei de asanare a focarului inflamator
Vindecarea anatomică (restitutio ad integrum)
Este varianta spre care evoluează de obicei
inflamaţiile:
• localizate la nivelul mucoaselor şi epiteliilor de
acoperire
• cele produse de agenţi etiologici cu
patogenicitate redusă
• cele produse de agenți patogeni care provoacă
fenomene lezionale moderate
Vindecarea fără sechele presupune, între altele,

lezarea exclusivă a celulelor endoteliale sau
epiteliale, fără lezarea stromei conjunctive.
Vindecarea prin cicatrizare
• apare atunci când inflamaţia este prezentă în ţesuturi lipsite de capacitatea
de regenerare, sau când leziunea interesează o zonă relativ întinsă
• în plus, incapacitatea resorbţiei complete a exudatului inflamator determină
organizarea acestuia cu formarea unui ţesut fibros
Evoluţia spre cronicizare

Cronicizarea inflamației este condiţionată de:
• structura antigenică a agentului inflamator
• formarea în cursul procesului inflamator de “autoimunogene”
• formarea de complexe imune toxice sau/şi
• persistenţa fenomenelor de autoîntreţinere
Cicatrici hipertrofice și keloide
• dezechilibru între procesele
anabolice și cele catabolice în etapa
de vindecare
• este produs mai mult colagen

emedicine.medscape.com
decât este degradat
• țesutul fibros excesiv este clasificat

ca hipertrofic (nu depășește limitele
cicatricei) sau keloid (depășește marginile
cicatrcei)
Cuprins


Efectele sistemice ale inflamației
Efectele sistemice ale inflamatiei. Robbins Basic Pathology, 10th edition, 2018. Kumar, V; Abbas, AK; Aster, JC
• Inflamația poate fi asociată cu reacții sistemice denumite generic

răspuns/reacție de fază acută, chiar dacă este inițial localizată la
nivelul ariei agresate de către agentul declanșator.
• Aceste modificări sunt determinate majoritar de citokinele a căror

producție are diferiți stimuli, discutați în capitolul “agenți inductori și de
semnalizare ai inflamației” (de ex lipopolizaharidele bacteriene, ARN-
ul dublu catenar viral etc).
• Printre citokinele care reprezintă mediatori importanți ai reacției de

fază acută se numără: TNF, IL-1, IL-6, IFN tip I.
Componente ale reacției de fază acută
Febra
• caracterizată prin creșterea temperaturii corporale, în general cu 1°C
până la 4°C, reprezintă o componentă frecventă a reacției de fază
acută
• substanțele care induc febra se numesc pirogeni, cum ar fi IL-1

și TNF eliberate de leucocite
• creșterea temperaturii corporale este cauzată de prostaglandinele

produse la nivelul celulelor vasculare și perivasculare din hipotalamus
Febra
• citokinele pirogeni cresc nivelul enzimatic al ciclooxigenazei,
convertind acidul arachidonic la prostaglandine
• la nivelul hipotalamusului, prostaglandinele (în special PGE2)

stimulează sinteza neurotransmițătorilor care resetează nivelul
de bază al temperaturii la o valoare mai ridicată
• AINS (antiinflamatoare nesteroidiene, de ex aspirina) reduc febra

prin inhibarea sintezei de prostaglandine
Proteinele de fază acută
• reprezintă proteine plasmatice, majoritatea sintetizate la nivel hepatic, a
căror concentrație plasmatică se poate modifica de sute de ori ca răspuns la
trigerii inflamației
• în general, nivelul proteinelor de fază acută crește, putând

fi denumite în acest context proteine pozitive de fază acută
• sinteza crescută a acestor proteine la nivel hepatic este stimulată de

citokine
Printre cel mai bine studiate proteine de fază acută se numără:
• proteina C reactivă (PCR)
• fibrinogenul
• amiloidul seric A (SAA)
• Hepcidina
Majoritatea acestor proteine sintetizate crescut în cadrul răspunsului de fază

acută îndeplinesc roluri importante, cum ar fi: se leagă de pereții celulelor
microbiene, pot acționa ca opsonine, pot activa cascada complementului.
• creșterea proteinelor de fază acută explică și creșterea vitezei de
sedimentare a hematiilor (VSH)
• sedimentarea hematiilor apare atunci când eritrocitele agregă sub forma
unei coloane
• în mod normal, hematiile dintr-o probă de sânge sedimentează lent
datorită încărcăturii de suprafaţă negative a acestora, care face ca celulele
adiacente să se respingă când distanţa intercelulară scade sub un nivel minim
• în afecţiunile care determină creşterea proteinelor de fază acută sau a
imunoglobulinelor, proteinele plasmatice se ataşează pe suprafaţa hematiilor şi
reduc potenţialul de suprafaţă determinând agregarea hematiilor şi creşterea
vitezei sedimentării acestora
• proteinele pozitive de fază acută au efecte benefice pe durata inflamației
acute, însă producția crescută prelungită a acestora în inflamațiile cronice,
în special a SAA poate determina amiloidoză secundară
• amiloidoza secundară se caracterizează prin depunerea extracelulară de
fibrile compuse din fragmente ale SAA, cu afectarea frecventă a țesuturilor
renal, hepatic și splenic
• conversia SAA în fibrile de amiloid se produce în urma interacțiunii dintre
acesta și heparan sulfat de la nivelul matrixului extracelular
Proteinele de fază acută - Proteina C reactivă
Este un reactant de fază acută care creşte rapid, dar nespecific, ca răspuns la
leziuni tisulare şi inflamaţie; printre principalele roluri ale PCR se pot enumera:
→ printr-un mecanism dependent de calciu se leagă de reziduurile de fosforil-
colina
ale multor fosfolipide şi în special ale polizaharidului C pneumococcic;
→ se leagă de cromatină şi histone, având rol în clearance-ul detritusurilor
celulare;
→ este un factor major de opsonizare – se leagă de fagocite şi accelerează
fagocitarea antigenelor şi microorganismelor;
→ se leagă de fracţiunea C1q a complementului, determinând activarea acestuia;
→ se leagă de lipoproteinele LDL şi deţine probabil un rol în îndepărtarea acestora
de la
nivelul plăcii aterosclerotice;
→ stimulează producţia monocitară de IL-1, IL-6 şi TNF-α
Proteinele de fază acută – Hepcidina
• o altă proteină a cărei producție crește în cadrul răspunsului de fază acută
este hepcidina
• nivelurile plasmatice ridicate cronic ale hepcidinei reprezintă una dintre
cauzele anemiei asociate cu inflamația cronică
• deoarece organismul uman nu poseda un mecanism fiziologic de
eliminare a excesului de fier, absorbția acestuia este foarte bine controlată,
un element cheie fiind hepcidina cu rol reglator negativ asupra fierului
plasmatic, avand ca efect scăderea eliberării de fier din enterocit și din
celulele sistemului reticulo-endotelial.
Numărul leucocitelor
• este frecvent modificat în reacțiie inflamatorii
• Leucocitoza se caracterizează prin creșterea numărului de leucocite până la
15.000-20.000/µl în general dar pot fi atinse și valori de 100.000/µl
• leucocitoza apare inițial din cauza eliberării celulare accelerate de la nivel medular, sub
influența citokinelor (TNF, IL-1), predominând neutrofilele
• în infecțiile prelungite, are loc proliferarea precursorilor la nivel medular datorită producției
crescute de CSF (colony-stimulating factors), ceea ce explică menținerea leucocitozei dacă
producția compensează pierderea de leucocite în reacția inflamatorie
• stimulii inflamatori pot induce anumite particularități ale leucocitozei, astfel: infecțiile
bacteriene produc în general neutrofilie; infecțiile virale produc mai frecvent limfocitoză; în
alergii și infecții parazitare se întâlnește eozinofilia
Reacțiile fiziopatologice implicate în evoluția inflamației

• majoritatea autorilor au descris mecanismele fiziopatogice implicate în
reacția inflamatorie ca pe modificări continue care încep odată cu răspunsul
local și pot continua până la MODS (multiple organ dysfunction
syndrome/sindromul de disfuncție multiplă de organe/SDMO), dacă nu sunt
contracarate de un răspuns antiinflamator corespunzător sau de
îndepărtarea agentului patogen
• SIRS (systemic inflammatory response syndrome/sindromul răspunsului
inflamator sistemic/SRIS) rezultă atunci când balanța dintre cascadele
proinflamatorie și antiinflamatorie ale inflamației nu se află în echilibru, în
favoarea primeia
• aceste modificări pot fi descrise conform stadiilor următoare:
Stadiul 1
• este reprezentat de răspunsul local pentru limitarea injuriei, descris
detaliat în prima parte a cursului: celulele efectoare locale eliberează
citokine care stimulează sistemul reticuloendotelial să inițieze procesele de
vindecare la nivelul inflamației locale
• se produc vasodilatație, marginația și migrarea leuocitelor în afara vaselor

sanguine, extravazarea lichidului plasmatic, stimularea terminațiilor
nervoase locale.
Stadiul 2
• este reprezentat de răspunsul antiinflamator compensator (CARS,
compensatory anti-inflammatory response syndrome) care apare precoce
pentru a menține balanța imunologică echilibrată
• în această etapă, au loc stimularea factorilor de creștere și recrutarea

macrofagelor, scăderea nivelului mediatorilor proinflamatori, pentru
menținerea homeostaziei.
Stadiul 3
• apare dacă balanța este semnificativ în favoarea răspunsului proinflamator
determinând disfuncție endotelială progresivă, cu activarea coagulării
• aceste procese pot conduce la formarea de microtromboze la nivelul

organelor și o permeabilitate capilară ce crește progresiv, determinând și
pierderea integrității circulatorii.
Stadiul 4
• apare dacă CARS devine mai amplu decât SIRS, producând o stare de
imunosupresie relativă astfel
• organismul devine susceptibil la infecții secundare, explicând și

suprapunerea cu mecanismele sepsisului
• răspunsul compensator antiinflamator este mediat în special de IL4 și

IL10 care inhibă producția TNFα, IL1, IL6, IL8
Stadiul 5
• persistă dezechilibrele dintre SIRS și CARS, fiind caracteristice
manifestările MODS
• MODS este privit ca un proces (mai degrabă decât ca un eveniment unic),
caracterizat prin alterarea progresivă a funcției diferitelor organe în contextul
agresiunii produse de unul dintre agenții declanșatori discutați anterior
• a fost definit ca un sindrom clinic ce presupune dezvoltarea progresivă și
potențial reversibilă de disfuncții la nivelul a cel puțin 2 organe sau sisteme
și care poate varia de la grade ușoare de afectare până la insuficiență
completă ireverisibilă de organ
Sindromul de răspuns inflamator sistemic

• sindromul de răspuns inflamator sistemic reprezintă un răspuns exagerat
de apărare a organismului la agenții nocivi ai inflamației, asociat unei
dereglări în sinteza citokinelor
• această furtună inadecvată a citokinelor are potențialul de a produce

inflamație masivă, conducând la disfuncții reversibile sau ireversibile ale
organelor și chiar deces
Sindromul de răspuns inflamator sistemic

Dacă semnele locale ale inflamației acute sunt eritemul, edemul, căldura și
durerea, SIRS este definită ca prezența a cel puțin două dintre următoarele
criterii:
• temperatura: <36°C, > 38°C
• frecvența cardiacă: > 90 batai/minut
• frecvența respiratorie > 20 respiratii/minut sau PaCO2 < 32mmHg
• nr. leucocite: < 4000/µL, > 12000/µL sau >10 % forme imature
Efectele sistemice ale
inflamației
Sindromul de răspuns
inflamator sistemic
SIRS reprezintă un răspuns
nespecific, așa cum este
sugestiv prezentat în diagrama
Venn, în care este ilustrat faptul
că SIRS poate fi determinat de
diferiți agenți declanșatori, cum ar
fi: infecții bacteriene, fungice,
parazitare, virale, traumatisme,
arsuri, panceatită etc.
Diagrama Venn: suprapunerea dintre sepsis, infectii si SIRS. Adaptat din Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). LJ Kaplan, https://emedicine.medscape.com/article/168943-
overview#a3, 2018
• pentru că există procente semnificative de pacienți cu SIRS care nu dezvoltă
sepsis, dar și de pacienți cu sepsis care nu au SIRS, definiția actuală a
sepsisului (Sepsis -3 din 2016) și aprecierea severității pacienților septici nu
mai presupun prezența obligatorie a SIRS - de ex, se folosește scorul SOFA
(sequential organ failure assessment score)
• scorul SOFA se utilizează pentru evaluarea pacienților internați în secțiile de
terapie intensivă și măsoară disfuncția organelor acestora; utilizat inițial
pentru pacienții septici, în prezent se folosește și la alte categorii de pacienți
aflați în stare critică
• este compus din mai multe scoruri pentru evaluarea sistemelor respirator,
cardiovascular, hepatic, renal, neurologic, al coagulării; s-a observat
asocierea dintre creșterea mortalității și cea a scorului SOFA pe parcursul
perioadei petrecute în spital de către pacienți
• Noua definiţie a sepsisului se referă la prezenţa unei insuficienţe organice

cu potenţial letal, consecutivă unui răspuns imun inadecvat al gazdei în
prezenţa unui agent infecţios
• Şocul septic presupune prezenţa în plus a unei disfuncţii circulatorii,

celulare sau metabolice care necesită administrarea de substanţe
vasopresoare pentru menţinerea unei presiuni arteriale medii peste 65
mmHg
Bibliografie:
• Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015,

Elsevier Saunders
• Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier
Saunders
• Origin and physiological roles of inflammation. Medzhitov, R. 2008,
Nature, Vol. 454, pg. 428-435.
• emedicine.medscape.com
Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” din
București
Mecanisme fiziopatologice în
inflamație (III)
Curs fiziopatologie pentru studenți – anul III

An universitar 2019/2020
Șef de lucrări dr Roxana Nedelcu

Fiziopatologia inflamației
Sistemul imun reprezintă o componentă importantă a protecției organismului

uman împotriva bolii.
În acest curs vor fi discutate mecansime imunologice neadecvate, care se

pot asocia cu:
• exces de inflamație
• deficit de inflamație
• prezența unor stări inflamatorii al căror rol nu este bine înțeles încă.
Partea introductivă conține o scurtă recapitulare a principiilor generale de

funcționare a sistemului imun.
Cuprins:
→ Introducere: recapitularea funcției integrate a sistemului imun
→ Imunodeficiența - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice atunci când este necesar;
→ Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a preveni reacții
imunologice împotriva unor antigene străine inofensive;
→ Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene proprii;
→ Evadarea tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
imunologice antitumorale adecvate;
→ Sindromul răspunsului inflamator sistemic - incapacitatea sistemului
imun de a controla intensitatea reacțiilor imunologice (vezi efectele sistemice
ale inflamației - SIRS);
→ Inflamația cronică asociată cu boli sistemice (cardiovasculare,
neurodegenerative, obezitate).
Introducere
• Inflamația reprezintă unul dintre aspectele esențiale în cadrul răspunsului

imun înnăscut → localizarea agentului care produce injuria și deplasarea
celulelor fagocitare la nivelul injuriei
• Sistemul imun înnăscut este implicat în reacțiile imunologice îndreptate

împotriva antigenelor străine care pătrund la nivelul organismului, fără să fie
nevoie să fi existat o expunere prealabilă a organismului la acel antigen
• Unul dintre rolurile esențiale ale răspunsului imun înnăscut este și de a

furniza informația inițială necesară pentru activarea sistemului imun
adaptativ
Introducere
Sistemul imun – principii generale

• Sistemul imun este o rețea complexă de celule și țesuturi care
interrelaționează în cadrul mecanismelor de apărare a organismului împotriva
agenților patogeni
• Anumite structuri ale sistemului imun sunt capabile să producă reacții imune față
de numeroase antigene străine, încă de la prima expunere, reprezentând
componenta înnăscută a sistemului imun
• Răspunsurile imune au intensitate mai ridicată, sunt mai adecvate și specifice

atunci când expunerea la un anumit antigen se repetă; celulele care adaptează
răspunsul imun tipului de antigen, deteminând reacții selective și mai eficiente,
alcătuiesc componenta adaptativă a sistemului imun
Introducere

• Reacțiile imune înnăscute și adaptative necesită un control foarte strict,
pentru a preveni injuria tisulară excesivă
Un sistem imun eficient:
→ protejează corespunzător organismul împotriva antigenelor patogene;
→ învață din experiența inițială, astfel încât să devină mai eficient la

expunerile
secundare;
→ controlează reacțiile imune, astfel încât țesuturile sănătoase să nu fie

lezate.
Introducere
Sistemul imun –
principii generale
Prinicpalele componente ale sistemului imun înnăscut includ:
• barierele fizice și biochimice realizate de piele și mucoase;

• celulele sistemului fagocitar mononuclear;
• neutrofilele;
• celulele NK;
• mediatori chimici – complementul, kininele, factorii coagulării, citokinele.
Prinicpalele componente ale sistemului imun înnăscut
Introducere

• Imunitatea specifică adaptativă se referă la funcțiile îndeplinite de
limfocitele T (LT) și limfocitele B (LB)
• Limfocitele prezintă receptori specifici pe suprafața lor prin

intermediul cărora sunt capabile să recunoască antigenele prezentate:
TCRs (T cell receptors) și BCRs (B cell receptors)
• În urma expunerii inițiale la un antigen, limfocitele sunt supuse

fenomenului de expansiune clonală, fiind ulterior distribuite la nivelul
organismului pentru a recunoaște și a reacționa față de un antigen
particular; aceste celule „cu memorie” vor fi capabile să exercite
răspunsuri imune mai rapide și mai ample în cazul expunerii repetate
la antigenul pe care „l-au memorat”
Principalele tipuri
de limfocite și
funcțiile acestora
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 10th edition,

2018, Elsevier Saunders
Introducere
Funcția integrată a sistemului imun

• Separarea componentelor imune în sistemele înnăscut și adaptativ ale
imunității este utilă pentru studiu, însă clasificarea este artificială, cele două
componente funcționând integrat
• Un antigen nou care pătrunde la nivelul organsimului, depășind barierele

cutanate sau mucoase, întâlnește în general celulele dendritice și
macrofagele tisulare, localizate strategic la nivelul organismului, ca parte a
sistemului fagocitar mononuclear
• Macrofagele inițiază activitatea componentelor imune, atât înnăscute, cât

și adaptative.
Introducere

• Inițial, macrofagele activate eliberează citokine
• Citokinele (ex. IL1, TNFα) induc la nivelul celulelor endoteliale capilare

expresia liganzilor pentru integrine și selectine, ce contribuie la aderarea
leucocitelor circulante la nivelul peretelui vascular și apoi migrarea la nivelul
țesuturilor unde sunt localizate antigenele
• Neutrofilele, macrofagele și celulele NK sunt atrase la nivel local de către

factori chemotactici → factorii chemotactici pot fi eliberați de macrofage,
produși ai sistemului complementului sau ai țesutului lezat
Introducere

• Injuria tisulară poate activa: cascada coagulării, care formează o rețea
de fibrină ce „capturează” și localizează agentul patogen; sistemul
kininelor ce contribuie la vasodilatație și crește fluxul sanguin local; alți
mediatori chimici vasodilatatori pot fi eliberați de la nivelul
celulelor, în special al mastocitelor degranulate la locul inflamației
• Mediatorii chimici ai inflamației sunt implicați în producerea manifestărilor

caracteristice inflamației: căldură, edem, eritem, durere, pierderea funcției
(vezi semnele cardinale ale inflamației)
Introducere

• Neutrofilele, macrofagele și celulele NK ce ajung la nivelul țesuturilor
își identifică țintele prin intermediul receptorilor înnăscuți, localizați pe
suprafața lor celulară; aceste celule sunt eficiente atât în timpul primei
expuneri la un antigen dar și în cadrul expunerilor ulterioare
• Receptorii se leagă de opsonine și de molecule exprimate de microbi

(ex. lipopolizaharide, manoză)
• Celulele NK eliberează citotoxine la nivelul țintelor lor
• Macrofagele și neutrofilele fagocitează și digeră țintele patogene

Introducere

• Celulele dendritice și macrofagele captează antigenele, le procesează și le
prezintă LTh în asociere cu proteinele MHC (complexului major de
histocompatibilitate) de tip II
• Celulele dendritice se deplasează de la nivel tisular spre zonele LT de la

nivelul ganglionilor limfatici
• Activarea LTh determină secreția unui număr crescut și variat de citokine

ce stimulează dezvoltarea și activitatea a numeroase celule imune, printre
care: macrofage, neutrofile, celule NK, LTc (limfocitele T citotoxice), LTh, LB
Introducere

• Unele LB care întâlnesc antigenul la nivelul ganglionilor limfatici, vor
capta antigenul prin intermediul BCRs
• Antigenul captat va fi procesat și prezentat LTh în asociere cu proteinele

MHC II ale LB
• LTh complementare vor ineracționa cu LB (via MHC II – TCR – CD4) și vor

stimula LB prin secreția de citokine și prin semnale mediate de coreceptori
• LB astfel activate proliferează formând o clonă celulară, dintre acestea

unele celule devenind celule cu memorie iar altele plasmocite
Introducere
• Plasmocitele sintetizează și secretă anticorpi, care se vor lega specific de

antigene
→producția semnificativă de anticorpi durează 10-14 zile să apară,
explicând simptomatologia pacienților infectați
• Anticorpii intensifică funcția celulelor fagocitare înnăscute prin gruparea

antigenelor în complexe largi, mai ușor de recunoscut și de fagocitat pentru
celulele nespecifice
Introducere

• LTh secretă citokine - IL2 și IFNγ, care cresc eficiența macrofagelor
• După îndepărtarea antigenului de la nivelul organismului, macrofagele

îndepărtează debriurile inflamatorii și celulele moarte de la nivelul țesutului
• Macrofagele secretă enzime și factori de creștere care stimulează

vindecarea
• După infecția primară, LB și LT cu memorie populează organsimul gazdei,

putând declanșa răspunsuri imune eficiente foarte rapid în cazul unor
expuneri secundare → antigenul va fi îndepărtat, în general, înainte ca semnele de
boală să apară.
Introducere

• În cazul în care agentul patogen este un virus, secvența de desfășurare
a evenimentelor este ușor diferită
• Celulele infectate viral vor iniția activitatea LTc, pentru distrugerea

celulelor infectate
• Celulele NK joacă un rol important în recunoașterea și distrugerea

celulelor infectate care nu pot fi recunoscute de LTc, deoarece au scăzut
expresia proteinelor MHC I; răspunsurile LTh și LB nu diferă în infecțiile
virale; neutrofilele sunt mai puțin importante în infecții virale
Cuprins:
Imunodifciența - incapacitatea sistemului imun de a
genera reacții imunologice atunci când este necesar
• Imunodeficiența este starea în care abilitatea sistemului imun de a

lupta împotriva agenților nocivi este parțial sau total compromisă
• astfel, persoanele imunocompromise sunt la risc pentru a face infecții

oportuniste, pe lângă infecțiile care afectează pacienții
imunocompetenți
• imunodeficența scade și vigilența supravegherii imunologice antitumorale,

prin care sistemul imun scanează celulele organismului și le distruge pe cele
neoplazice (vezi capitolul evadarea tumorală)
Clasificarea
IMUNO-
imunodeficiențelor DEFICIENȚE
Imunodeficiențe Imunodeficiențe
primare secundare
boli cronice, infecții

severe, cu medicament
imuno- deficite
evoluție e imuno-
supresoare nutriționale
prelungită supresoare
Imunodeficiențe Imunodeficiențe
primare ale primare ale
imunității imunității
înnăscute adaptative
Defecte
Defecte ale
Defecte ale combinate
sistemului Defecte ale Defecte ale
celulelor ale
complement limfocitelor B limfocitelor T
fagocitare limfocitelor
ului
B+T
Imunodeficiența
Distincția dintre imunodeficiențele primare și secundare se referă la

originea deficitului imunologic:
→ la nivelul sistemului imun propriu-zis
→ respectiv consecința unui factor extern ce afectează sistemul imun

sau a deficienței unei componente ce susține sistemul imun
Imunodeficiența
A. Imunodeficiențele primare
• sunt afecțiuni genetice rare, de obicei ereditare și prezente de la naștere,
putând deveni însă evidente în copilările sau în viața adultă
• există peste 130 boli caracterizate prin afectarea primară a funcției uneia
sau a mai multor componente ale sistemului imun
• o clasificare generală le-ar putea împărți în:

- defecte ale sistemului imun innăscut
- defecte ale sistemului imun adaptativ
Imunodeficiența
• imunodeficiențele primare ale sistemului imun înnăscut privesc
în special defectele celulelor fagocitare și ale complementului
• imunodeficiențele primare ale sistemului adaptativ se referă în

special la deficitele limfocitelor B, ale limfocitelor T sau la deficite
combinate ale limfocitelor B și T
Imunodeficiența
a. Defecte ale sistemului imun înnăscut – exemple:
• Deficitul receptorilor implicați în recunoașterea agenților nocivi de la

nivelul celulelor gazdei (TLR-Toll-like receptors) → absența semnalelor
intracelulare de sinteză a citokinelor și de stimulare a sistemului imun să
combată agenții nocivi;
• Defecte de adeziune ale leucocitelor → alterarea deplasării acestora

la nivelul loculului agresiunii, a distrugerii și ingestiei agenților patogeni (ex.
Deficitul adeziunii leucocitare);
Imunodeficiența
a. Defecte ale sistemului imun înnăscut – exemple:
• Deficitul de sinteză al substanțelor cu rol în distrugerea agenților

nocivi, la nivelul celulelor fagocitare (ex. Boala granulomatoasă
cronică);
• Deficitul proteinelor complemenetului → afectarea procesului

de opsonizare.
Imunodeficiența
b. Defecte ale sistemului imun adaptativ – exemple:
• Deficitul limfocitelor B → alterarea producției de anticorpi, cu ineficiența
imunității umorale (ex. Imunodeficiența variabilă comună);
• Deficitul limfocitelor T → alterarea răspunsurilor imune mediate celular, cu

ineficiența imunității celulare (ex. Candidoza mucocutanată cronică);
• Deficitul combinat al limfocitelor B și T, majoritatea rezultând din alterări ale

limfocitelor T care conduc la alterări secundare ale limfocitelor B (ex.
Imunodeficiența combinată)
Imunodeficiența
B. Imunodeficiențele secundare
• sunt numite și imunodeficiențe dobândite
• sunt afecțiuni produse în general de medicamente sau alte boli

ale pacientului
• sunt mai frecvente decât imunodeficiențele primare și apar mai

târziu pe parcursul vieții.
Imunodeficiența
B. Imunodeficiențele secundare - exemple:
• Nivelul crescut cronic, prelungit al glicemiei produce alterarea
funcțională a leucocitelor (ex. Diabet zaharat);
• Afectarea măduvei hematopoietice în anumite neoplazii conduce la
sinteza medulară scăzută a limfocitelor (ex. Leucemii, limfoame);
• Medicamentele utilizate pentru supresia inflamației pot avea
efecte imunodeficitare la nivelul întregului organism (ex.
Corticosteroizii);
• Alimentația neadecvată poate conduce la deficitul unor factori
necesari reacțiilor imunologice (ex. Deficitul calciului la vârstnici);
• Agenți microbieni care infectează limfocitele (ex. SIDA – sindromul
imunodeficienței umane).
Imunodeficiențe – exemplu
Candidoza cronică cutaneo-mucoasă
- Se caracterizează prin infecții recurente sau

persistente ale pielii, mucoaselor și unghiilor
cu fungi din specia Candida
- Mecanismul fiziopatologic este reprezentat de

o deficiență a răspunsului inflamator
declanșat de antigenele Candida
- Au fost descrise tulburări ale sintezei

citokinelor (deficit de IL-17, IL-2 și IFNγ) și
disfuncția limfocitelor T
https://emedicine.medscape.com/article/1091928-clinical
Cuprins:
Hipersensibilitatea - incapacitatea sistemului imun de a
preveni reacții imunologice împotriva unor antigene
străine inofensive
• Hipersensibilitatea/reacția de hipersensibilitate/intoleranța imună se

referă la reacțiile excesive nedorite ale sistemului imun, ce conduc la
răspunsuri inflamatorii, distructive, inconfortabile sau chiar letale,
incluzând alergiile și autoimunitatea
• Reacțiile de hipersensibilitate necesită o pre-sensibilizare a gazdei,

fiind clasificate de Gell și Coombs:
Hipersensibilitatea
Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate conform Coombs & Gell
• Reacția de hipersensibilitate de tip I presupune activarea
mastocitelor prin legarea IgE (imunoglobulinelor E) de membrana
celulară
• Reacția de hipersensibilitate de tip II implică legarea IgM sau IgG
(imunoglobulinelor G) de suprafața celulară sau de antigenele
matrixului
• Reacția de hipersensibilitate de tip III include legarea IgG de antigene
solubile, formând complexe imune circulante
• Reacția de hipersensibilitate de tip IV implică interacțiunea celulară
directă, mediată de limfocitele T, fiind diferită de reacțiile anterior menționate
mediate prin anticorpi
Tip Denumiri alternative Mecanism Exemple
HS
I Alergia (HS imediată) Antigenele libere se leagă de IgE pe suprafața mastocitelor și a Atopia, anafilaxia, astmul, sdr Churg-Strauss
bazofilelor, cauzând eliberarea de molecule vasoactive.
II Reacție citotoxică, mediată de anticorpi Anticorpii de tip IgM sau IgG se leagă de antigene de pe Anemia hemolitica indusă medicamentos,
suprafața unor celule țintă care de fapt aparțin gazdei dar nu afecțiuni autoimune, urticaria cronică
mai sunt recunoscute de sistemul imun și sunt distruse.
III Boala complexelor imune Anticorpii de tip IgG se leagă de antigene solubile formând Lupus sistemic eritematos, glomerulonefrita
complexe imune circulante, ce se pot depozita vascular, tisular. poststreptococică
IV Reacție mediată celular, independentă Limfocitele T sunt activate de celulele prezentatoare de Dermatita de contact
de anticorpi, întârziată antigen, iar atunci când antigenul este prezent din nou în viitor
limfocitele T cu memorie activează răspunsuri inflamatorii.
Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate

Mecanismul fiziopatologic al alergiilor
Adptat dupa SariSabban - Sabban, Sari (2011) Development of an in vitro model system for studying the interaction of Equus caballus IgE with its high- affinity FcεRI receptor (PhD thesis), The University of
Sheffield, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18139876
Hipersensibilitatea
Alergiile
• reprezintă incapacitatea mecanismelor de control ale sistemului
imun de a preveni răspunsuri imunologice împotriva unor
antigene inofensive
• termenul de alergie este utilizat predominant în cazul reacțiilor

imediate de tip I mediate prin IgE dar și alte tipuri de
Hipersensibilitate includ reacții alergice
Alergii – exemplu
Atopia
- Reprezintă predispoziția de a dezvolta reacții de

hipersensibilitate alergică mediate de IgE
- ἀτοπία (Greaca) = absurditate
- Reacțiile excesive mediate de IgE după expunerea la

variați alergeni (ex polen, acarieni, alimente, etc)
conduc la manifestări clinice de tipul:
• Dermatita atopică
• Rinită alergică
• Astm alergic
- Valoarea crescută a IgE serice este specifică

https://en.wikipedia.org/wiki/Atopy; Bolognia Textbook of Dermatology
Cuprins:
Autoinflamația și autoimunitatea - incapacitatea
sistemului imun de a preveni reacții imunologice
împotriva unor antigene proprii
Toleranța
• în mod normal, la nivelul organismului nu au loc reacții imunologice

îndreptate împotriva structurilor proprii, concept denumit toleranță
imună de tip self (self-tolerance)
• la anumiți indivizi, toleranța față de self este alterată și se declanșează

boli distructive autoimune
• factori care contribuie la pierderea toleranței imunologice sunt: defecte

genetice, factori de mediu, activarea sistemului imun de către alți agenți
nocivi ce alterează expresia antigenelor proprii
Autoinflamația și autoimunitatea
Toleranța
• Foarte multe tipuri de receptori antigenici se formează în timpul

maturizării limfocitelor, iar unii dintre acești receptori pot recunoaște și
antigene proprii
• Deoarece unele dintre antigenele proprii nu pot fi “mascate”, este

nevoie să existe mecanisme de eliminare sau de control a limfocitelor
care pot recunoaște auto-antigenele
• Aceste mecanisme fac parte din două clase principale: toleranța

centrală și toleranța periferică
Toleranța
Toleranța de tip central
• are ca mecanism principal eliminarea limfocitelor auto-reactive în timpul maturizării
acestora în organele limfoide centrale: în general limfocitele T auto-reactive mor la
nivelul timusului și limfocitele B la nivelul măduvei hematogene
• o parte a limfocitelor T imature din această categorie, care nu vor fi îndepărtate, vor
deveni limfocite T reglatoare (LTreg, regulatory T cells)
• limfocitele B auto-reactive care nu mor prin apoptoză pot suferi un proces de editare a
receptorilor, adică rearanjarea genelor receptorilor antigenici, conducând la expresia
unor receptori noi care nu mai sunt auto-reactivi
Toleranța
• Mecanismele toleranței centrale nu sunt perfecte → limfocitele auto-reactive
care scapă acestei selecții pot fi supuse altor mijloace de control, periferice
Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a autoreactivității:

• a). Anergia reprezintă inactivarea funcțională a limfocitelor atunci când întâlnesc
anumite antigene, în anumite condiții:
- știind că pentru activarea limfocitelor este nevoie de recunoașterea
peptidelor antigenice în asociere cu moleculele MHC de la nivelul APC dar și
de semnale costimulatoare transmise de APC, limfocitele devin anergice
dacă semnalele costimulatoare nu sunt transmise de APC sau dacă este
activat un receptor inhibitor de la nivelul LT în locul celui costimulator
Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a

autoreactivității:
• a). Anergia reprezintă inactivarea funcțională a limfocitelor atunci
când întâlnesc anumite antigene, în anumite condiții:
- limitarea activării limfocitelor B față de antigenele proprii
se produce în absența LT specifice dar și prin expresia
receptorilor inhibitori pe suprafața LB.
Toleranța
• b). Supresia indusă de limfoctele T reglatorii (LTreg) previne
reacțiile imunologice împotriva antigenelor proprii
- mecanismele de acțiune ale acestor limfocite se
explică prin: secreția citokinelor imunosupresive
(ex IL10) care inhibă activarea și funcțiile
limfocitare; reducerea abilității APC de a activa LT.
Toleranța

• c). Eliminarea prin apoptoză în cadrul toleranței periferice se

referă la mecanismele prin care LT
care recunosc antigene proprii
primesc semnale care inițiază
moartea lor prin apoptoză.
Toleranța
Toleranța periferică include câteva mecanisme de preveinire a autoreactivității:
• d). Privilegiul imun se referă la situația antigenelor care nu sunt prezentate sistemului
imun, fiind localizate în organe precum creierul, testiculul și ochiul
- aceste țesuturi sunt privilegiate imunologic prin faptul că localizarea lor
permite ca antigenele de la acest nivel să nu fie eliberate uzual în
vasele sanguine sau limfatice
- absența celulelor dendritice sau a altor celule care să aibă
caracteristicile operaționale ale celulelor dendritice (captarea
antigenelor, migrarea la nivelul ganglionilor limfatici, prezentarea
antigenelor limfocitelor T naive) la nivelul parenchimului SNC
reprezintă baza celulară a privilegiului imun nervos.
Autoinflamația
• condițiile autoinflamatorii sunt definite prin inflamație anormal de
intensă, determinată de dereglarea sistemului imun înnăscut,
predispoziția gazdei fiind necesară și suficientă; frecvent se asociază și
activarea sistemului imun adaptativ și autoimunitate
• mecanismul fiziopatologic al bolilor autoinflamatorii constă în

activarea excesivă a sistemului imun înnăscut, fără ca limfocitele T sau B
autoreactive specifice să joace un rol
• episoadele de inflamație sistemică aparent spontane apar în absența

titrurilor ridicate de autoanticorpi și a limfocitelor T antigen-specifice
Autoimunitatea
• condițiile autoimune sunt caracterizate prin răspunsuri anormale față
de antigenele proprii, determinate de activarea aberantă atât a
sistemului imun înnăscut, cât și a celui adaptativ
• pierderea toleranței imunologice produce activarea autoreactivă a

limfocitelor B și T; se poate asocia cu inflamație cronică, distrucție
tisulară locală sau extinsă
Autoimunitatea
Bolile autoimune pot fi:
• organ-specifice, atunci când răspunsurile imune sunt îndreptate împotriva

unui organ particular sau a unui tip de celule, rezultând distrucție tisulară
localizată;
• sistemice, atunci când complexele imune și autoanticorpii produc leziuni în

special la nivelul țesutului conjunctiv și al vaselor sanguine, afectând mai
multe organe (de aceea, se mai numesc boli ale țesutului vasculo-conjunctiv
sau colagenoze)
Factorii care conduc la
pierderea toleranței imune și la
dezvoltarea autoimunității
includ:
→ moștenirea unei susceptibilități

genetice asociată cu alterarea
mecanismelor toleranței imunologice
și
→ factorii de mediu, precum

infecțiile/alte injurii tisulare care
conduc la expunerea antigenelor
proprii, activarea celulelor
prezentatoare de antigen și a
limfocitelor la nivelul țesuturilor.
Autoimunitatea
Mecanismul autoimunității
• nu este pe deplin descifrat
• până în prezent se consideră că rezultă din efectele combinate
ale:
→ susceptibilității genetice, care influențează toleranța
limfocitelor, și
→ factori de mediu precum infecțiile sau alți triggeri ai inflamației,
care alterează răspunsurile față de antigenele proprii.
Autoimunitatea – exemplu
Vitiligo
- este o boală depigmentantă a pielii, în care

celulele care produc melanina
(melanocitele) sunt distruse imunologic
- au fost identificați autoanticorpi îndreptați

împotriva proteinelor melanocitare
- a fost evidențiată și distrucția directă a

melanocitelor de către limfocitele T
autoreactive
https://www.healthline.com/health/macule#images
https://www.pinterest.com/pakaponglewtragul/
Cuprins:
→ “Evadarea” tumorală - incapacitatea sistemului imun de a genera reacții
“Evadarea” tumorală - incapacitatea sistemului imun de
a genera reacții imunologice antitumorale adecvate
• sistemul imun poate controla dezvoltarea neoplaziilor prin procesul

numit supraveghere imunologică
• mecanismele care se asociază cu alterarea controlului apariției și

evoluției cancerelor sunt:
- pe de o parte, lipsa integrității sistemului imun al gazdei, neindusă de
tumorigeneză;
- pe de altă parte, mecanismele de evadare tumorală, care distrug
capacitatea gazdei de apărare imunologică.
“Evadarea” tumorală
• imunitatea antitumorală a fost intens studiată, înțelegerea și

elucidarea mecanismelor ce stau la baza ei reprezentând soluția
elaborării unor tratamente imunologice eficiente împotriva
cancerului
• Burnet (1970) a elaborat teoria supravegherii imune

antitumorale, care a fost completată în ultimii ani cu alte etape
ce fac parte din activitatea sistemului imun desfășurată în lupta
împotriva cancerului
Au fost descrise următoarele faze în cadrul imunității antitumorale:

• eliminarea, echivalentă a teoriei clasice a supravegherii imune, care
presupune recunoașterea și eliminarea celulelor canceroase de către
sistemul imun, prevenind astfel dezvoltarea în continuare a unor
tumori;
• faza de echilibru, tumorile putând avea una din următoarele evoluții în

continuare:
- să fie total eliminate de către sistemul imun sau
- să intre într-o perioadă nedeterminată de latență sau
- să progreseze spre ultima etapă - faza de evadare.
Mecanismele “evadării” tumorale
• legătura dintre supravegherea imunologică și progresia tumorală a
fost evidențiată în cazurile în care răspunsurile imune sunt compromise
din cauza unor boli genetice sau a altor patologii (vezi capitolul
imunodeficiențe)
• la pacienții cu imunodeficiențe, incidența și progresia cancerelor sunt

substanțial mai grave
• deficiențele imunității înnăscute sau dobândite pot conduce la dezvoltarea

tumorilor; deficitul de producere și de control ale răspunsurilor inflamatorii, în
special când sunt implicate sinteza IFN-γ, limfocitele T și celulele NK,
determină o rată crescută de producere a cancerelor
Mecanismele
“evadării” tumorale
în cancer
• Pierderea antigenicității
• Pierderea
imunogenicității
• Micromediul tumoral
imunosepresiv
Immune Escape Mechanisms as a Guide for Cancer Immunotherapy.

Gregory L. Beatty and Whitney L. Gladney. Clin Cancer Res; 21(4); 687–92.
©2014

Modularea antigenică
• antigenele exprimate de celulele tumorale sunt importante pentru
elicitarea unor răspunsuri imunologice specifice antitumorale
• pentru evitarea eliminării mediate imunologic, tumorile pot produce

pierderea antigenicității:
→ prin producerea unor mutații ale antigenelor care erau capabile să
inducă reacții imunologice;
→ prin alterarea procesului de prezentare a antigenelor.

Imunogenitatea
• tumorile care păstrează suficiente antigene care pot declanșa un
răspuns imun, pot scăpa de eliminarea imunologică prin scăderea
imunogenității tumorale
• de exemplu, este stimulată expresia moleculelor

imunoinhibitoare pe suprafața celulelor maligne, cum ar fi expresia
moleculei membranare PD-L1.
Infiltratul inflamator tumoral
• deși rolul infiltratului inflamator peritumoral ar trebui să fie de
inhibare a dezvoltării tumorale, s-a constatat că:
- nu toate tumorile prezintă un infiltrat inflamator leucocitar peritumoral;
- în cazul tumorilor care prezintă un infiltrat ce poate fi eficient ințial (ex.
melanomul), variabilitatea leucocitelor poate să faciliteze formarea unui
sediu privilegiat imunologic, care alterează efectul imunității antitumorale.
• abilitatea tumorilor de a orchestra un micromediu imunosupresiv

reprezintă un punct esențial de plecare a terapiei imunomodulatoare în
cancer.
“Evadarea” tumorală – exemplu
Melanomul
- Melanomul este un tip agresiv de cancer
cutanat, în care mecanismele evadării tumorale
menționate anterior sunt foarte active
- Ințelegerea acestor mecanisme a condus la

elaborarea unor tratamente imunologice care
vizează:
→Activarea limfocitelor T
→Ghidarea limfocitelor T activate la nivelul
micromediului tumoral
→Identificarea si atacarea celulelor maligne
tumorale
“It ’s every immunologist ’s dream to use the immune system to cure cancer.”
Bolognia Textbook of Dermatology Steven Rosenberg, 1992
Bibliografie:
• Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 10th edition, 2018,

Elsevier Saunders
• Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier
Saunders
• Origin and physiological roles of inflammation. Medzhitov, R. 2008, Nature,
Vol. 454, pg. 428-435.
• emedicine.medscape.com
FIZIOPATOLOGIA
DEZECHILIBRELOR ACIDO-BAZICE
Alice Brînzea
NOȚIUNI GENERALE
DEFINIȚII
FIZIOLOGIE ȘI MECANISME
FIZIOPATOLOGICE
1.Gazometrie sânge arterial
Interpretarea corectă a testelor de laborator la
pacienții cu dezechilibre acido-bazice
este critică pentru:
- Înțelegerea mecanismelor fiziopatologice
care stau în spatele dezechilibrului
- a pune un diagnostic corect
- a trata corespunzător ( tratament etiologic)
- a stabili un plan de monitorizare.
Acidemie= pH-ul sângelui arterial sub limita inferioară a normalului (pH<7.35)
Alcaliemie= pH-ul sângelui arterial peste limita superioară a normalului (pH>7.45).
Acidoza= procesul care scade pH-ul. Acest proces poate însemna o scădere a HCO3- seric sau/și
o creștere a presiunii parțiale a CO2 (pCO2).
Alcaloza= procesul care crește pH-ul. Acest proces poate însemna o creștere a HCO3- seric și/sau
o scădere a pCO2.
pH
• Homeostazia A-B (acido-bazică) și reglarea pH-ului sunt critice pentru funcțiile
fiziologice, structura proteinelor, metabolismul celular, oxigenarea tisulară, fertilitate, volum
celular etc.
Oxigenarea tisulară
Curba de disociere a Hb se reprezintă grafic prin relația între presiunea parțială a O2 ( pO2) și
saturația Hb. Această curbă depinde de abilitatea Hb de a livra O2 țesuturilor. Dacă curba este
spre stânga, înseamnă o scădere a necesarului de O2 pentru a satura Hb și astfel crește
afinitatea Hb pentru oxigen. Un pH alcalin induce o astfel de deplasare la stânga a curbei de
disociere a Hb. Când apare o scădere a pH-ului, curba este deplasată către dreapta, cu o
scădere a afinității Hb pentru O2.
Structura proteinelor
Pentru ca proteinele să-și îndeplinească rolurile structurale și funcționale, trebuie să fie în
configurația corectă, fiziologică. Încărcarea electrică este cea care le dă configurația fiziologică.
Când pH-ul este alterat și sarcinile electrice sunt alterate si proteinele sunt denaturate, suferă
modificări de arhitectură care determină pierderea funcției normale.
pH
• În interpretarea unui buletin de gazometrie arterială, în primul rând ne uităm la pH

( și stabilim dacă este crescut/scăzut sau normal)
• Echilibrul A-B este reglat la un pH al sângelui arterial la valori între 7.36 și 7.44
• pH-ul intracelular este aprox. 7.2 ( celulele au și ele o varietate de mecanisme

pentru a-și regla pH-ul)
Ce este pH-ul?
• pH = -log10 [H+], [H+] în mol/l

• Acidemie- pH sub 7.35
• Alcalemie- pH depășește 7.45
• Pentru că organismul compensează dezechilibrele acido-bazice, poate exista un
dezechilibru A-B chiar dacă valoarea pH-ului este normală
• Chiar dacă pH-ul este normal trebuie obligatoriu să verific și ceilalți parametri
• !!! Nu există supra compensare, eventual există dezechilibre cumulate (mixte- trebuie aplicate
formulele de compensare pentru a evidenția acest aspect)
Bicarbonatul
Valori normale= 22-29 mmol/l
Dezechilibrele HCO3- sunt numite dezechilibre metabolice

- HCO-3 plasmatic este predominant reglat de rinichi
- Rinichii reabsorb, produc și în unele circumstanțe excretă HCO-3
- HCO-3 plasmatic este în mod normal consumat zilnic de către acizii din dietă și din acizii
metabolici.
Bicarbonatul
Scăderea concentrației este semn de acidoza metabolică și poate fi interpretată
astfel:
- ca o utilizare excesivă a acestuia pentru a tampona o cantitate mare de acizi produși ( ioni
de H)- precum în acidoza lactică sau cetoacidoză
- Pierdere de bicarbonat la nivelul tractului gastrointestinal (diaree)
- Afectare renală – incapacitate de a genera bicarbonat la nivel renal
- Scăderea reabsorbției renale de bicarbonat
Creșterea concentrației este semn de alcaloză metabolică și poate fi interpretată

astfel:
- ca au fost pierderi substanțiale de fluide acide (pierdere de acid gastric în vărsături repetate
sau aspirație nasogastrică prelungită)
- Adaptare cronică a rinichiului la pCO2 crescută la pacienții cu patologie respiratorie cronică
care se asociază cu retenție de CO2
Bicarbonatul
Compensarea renala intervine mai lent decât cea respiratorie, putând dura chiar și zile
până intră în acțiune.
Bicarbonatul standard este un indice calculat care oferă informații despre cum ar fi
concentrația bicarbonatului dacă componenta respiratorie a dezechilibrului ar fi
eliminată.
pCO2
Valori nomale= 35–45mmHg/ 4,6-6kPa

Dezechilibrele CO2 sunt numite dezechilibre respiratorii
- CO2 arterial este predominant reglat de ventilația alveolară după ce a fost produs în
țesuturile periferice
- CO2 este numit acid gazos deoarece adiția sa la soluții apoase produce acid carbonic, care
eliberează H+ și HCO3-
pCO2
- Din cauza capacității CO2 de a forma H2CO3- atunci când se combină cu apa, cantitatea de CO2
expirată poate cauza creșterea sau scăderea pH-ului.
- Atunci când sistemul respirator este utilizat pentru compensarea unui dezechilibru metabolic,
efectele apar în minute sau chiar ore.
- Este un parametru care poate determina dacă sistemul respirator răspunde normal la o
încărcare acidă prin reducerea pCO2 , în vederea compensării unei acidoze
( Ex. Dezechilibrul primar este o acidoză metabolică și este compensată prin creșterea
frecvenței respiratorii care determină mai departe alcaloză respiratorie, cu scopul de a
compensa dezechilibrul inițial)
- Scăderea pCO2 este caracteristică alcalozei respiratorii.
- Creșterea pCO2 este caracteristică acidozei respiratorii și poate poate apărea prin:
 problemă primară respiratorie ( Ex insuficiența respiratorie cu componentă obstructivă importantă în
care CO2 reținut determină creșterea pCO2 și determină astfel acidoză respiratorie)
 afectare respiratorie secundară ( Ex Tratament opioid care deprimă centrul respirator, secundar scade
frecvența respiratorie și apare retenție de CO2
Anion gap/Deficitul anionic
• Evaluarea Anionic gap (AnGap) este un pas esențial în evaluarea dezechilibrelor A-B
• Lichidele organismului sunt neutre dpdv electric, sarcinile pozitive (cationii) fiind în nr egal cu
sarcinile negative (anionii)
• Cei mai abundenți anioni sunt Cl- și HCO3-. Există și alți anioni care nu sunt în mod uzual
determinați ( ex proteine și ionii sulfat).
• Na+ este cel mai abundent cation plasmatic. Alți cationi sunt K+, Ca2+, Mg2+
• În practica de rutină masurăm doar patru particule încărcate- Na+, K+, Cl-, HCO3-
• AnGap măsoară (calculează) anionii nemăsurați în mod standard folosind ecuația
Anion Gap = Na+ + K+ – (Cl- + HCO3-) *toate concentrațiile sunt în mmol/l
= Na+ – (Cl- + HCO3-)

Exercițiu: Se ia în calcul următorul profil electrolitic: Na+ =136 mmol/l, K+ =4.0 mmol/l, Cl- =100 mmol/l, HCO3- (sau CO2 total)= 25 mmol/l. La
aceste valori de referință, AnGap calculat= 140 – 100 – 25 = 11 mmol/l (sau 15 mmol/l dacă se include și K+)
Anion gap (Deficitul anionic)
• Un AnGap poate fi scăzut ( mai puțin de 10mmol/l), normal sau crescut ( mai mare de 20
mmol/l)
• Trebuie interpretate valorile peste 14 mmol/l (sau 18 mmol/l dacă se folosește formula cu
K+).
• Calcularea AnGap este în mod special utilă în interpretarea acidozelor metabolice

deoarece poate ajuta la formularea unui diagnostic diferențial
• Sunt două mari categorii de acidoze metabolice:

 cu AnGap crescut (high AnGap metabolic acidosis =HAGMA)
 cu AnGap normal (normal AnGap metabolic acidosis = NAGMA)
Utilitate practica AnGap
- Cele trei cele mai frecvente cauze de HAGMA în practica medicală sunt
 acidoza lactică
 cetoacidoza
 insuficiența renală
- Dacă aceste condiții nu sunt prezente, atunci poate fi vorba de:

 ingestia unei toxine (metanol sau etilen glicol)
 sinteza unui acid (Ex acumulare de 5-oxiprolina/acid piroglutamic în ingestia cronică de
acetaminofen la pacienții susceptibili)
AnGap calculat scazut sunt neobișnuite. Cauze: erori de laborator, hipoalbuminemie,

paraproteinemii si intoxicatii (litiu, bromide sau iodide)
Ex 1. Testele de laborator pentru intoxicatiile alcooli toxici (metanol, etilen glicol) nu se fac de rutină și durează mult.
La un pacient cu HAGMA neexplicată este util să se determine “osmolal gap= deficit osmolal”. Aceasta este
diferența între osmolalitatea calculată și cea măsurată a serului.
Ecuație de calcul osmolalitate (mmol/l) = 2 x Na+ + glucoză + uree
Osm = 2x Na+ + uree + Glucoză/18 + EtOH/4.6 + Isopropanol/6.0 + MeOH/3.2 + Etilen glicol/6.2
Un osmolal gap crescut sugerează ( nu este diagnostic și nici nu poate exclude!) prezența alcoolilor toxici
(metanolul/etilen glicolul).
Osm Gap este determinat prin scăderea osmolalității calculate din cea măsurată. Osmolalitatea serului se determina
prin determinarea punctului de îngheț sau formulă.
Metanolul și etilen glicolul sunt metabolizați în aldehide și mai apoi în acizi. Astfel, la scurt timp după ingestie
pacientul poate prezenta OsmGap fără să prezinte AnGap. Similar, la mai mult timp de la ingestie, pacientul poate
avea AnGap fără OsmGap ( anamneza și istoricul recent sunt esențiale pentru diagnostic și tratament)
Ex 2. Rar, pacienții cu sindrom de intestin scurt sau după intervențiile bariatrice pot
dezvolta acidoză lactică-D severă cu encefalopatie. Carbohidrații neabsorbiți
reprezintă un substrat pentru producerea de D-lactat de către bacteriile colonice.
Acest fenomen va determina HAGMA în timp ce lactatul măsurat standard este
normal (L-lactat).
Clasficarea dezechilibrelor A-B în funcție de AnGap
Exemple
An Gap Normal An Gap Crescut

Insuficiența renală
Pierdere gastrointestinală de
bicarbonat Cetoacidoza
Acidoza tubulară renală Acidoza lactică
Tratament cu inhibitori de Intoxicație cu salicilați

anhidrază carbonică
Ingestie de glicol
Administrare excesivă de
soluție salină 0,9% Ingestie de metanol
Formule mnemotehnice
Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut
ACRONIM
GOLD MARK Glycols Oxoproline L-lactate D-lactate Methanol Aspirin Renal failure Ketoacidosis
Ketoacidosis Aspirin Renal failure Methanol Lactic

KARMEL Ethylen glycol
acidosis
Iron/ Ethylen
MUDPILES Methanol Uremia Diabetes Paraldehydes
Isoniasides
Lactate
glycol
Salicilates
Ethylen
Ketoacidosis Uremia Salicilates Lactate
KUSMALE Methanol Aldehyde glycol
EXEMPLU
Caz 1
Vârstnic adus la camera de gardă cu șoc septic. La scurt timp după internare, analizele arată:
pH =7.18
pO2= 34.2 kPa
pCO2= 15,7 mmHg
HCO3- =7 mmol/l
Na+ =138 mmol/l
K+ =3.9 mmol/l
Cl- =95 mmol/l
Total CO2= 8 mmol/l
Urea= 8.2 mmol/l
Creatinina= 102 μmol/l
eGFR >60 ml/min/1.73m2
EXEMPLU
Caz 1
Întrebarea 1: Cum este pH-ul?

pH =7.18 pH scăzut indică acidoză
pO2= 34.2 kPa Întrebarea 2: Cum este bicarbonatul?
pCO2= 15,7 mmHg HCO3- este scăzut, deci acidoză este metabolică
HCO3- =7 mmol/l Întrebarea 3: Cum este pCO2?
Na+ =138 mmol/l pCO2 este scăzut, putând fi o alcaloză respiratorie sau o
K+ =3.9 mmol/l compensare, în încercarea de a echilibra pH-ul
Cl- =95 mmol/l Întrebarea 4: Cum este AnGap?
Total CO2= 8 mmol/l AnGap este crescut, indicand HAGMA.
Urea= 8.2 mmol/l (Cea mai probabilă cauză este acidoza lactică secundară
Creatinina= 102 μmol/l perfuziei tisulare scăzute ca rezultat al șocului septic)
EXEMPLU
Caz 2
Femeie vârstnica cu BPOC este adusă în stare confuzională. Testele de sânge arată:
pH =7.21
PO2 = 8.2 kPa
pCO2= 83,26mmHg
HCO3- =35 mmol/l
Na+ =140 mmol/l
K+ =4.7 mmol/l
Cl- = 94 mmol/l
Total CO2= 34 mmol/l
Uree= 8.2 mmol/l
Creatinina= 66 μmol/l
EXEMPLU
Caz 2
pH =7.21 pH scăzut indică acidoză.
PO2 = 8.2 kPa Întrebarea 2 : Cum este bicarbonatul?
pCO2= 83,26 mmHg HCO3- este crescut, indicând alcaloză metabolica. pH-ul
HCO3- =35 mmol/l este însă scăzut deci problema primară este acidoza și
Na+ =140 mmol/l cel mai probabil este respiratorie.
K+ =4.7 mmol/l Întrebarea 3: Cum este pCO2?
Cl- = 94 mmol/l pCO2 este foarte crescut și indică acidoză respiratorie
Total CO2= 34 mmol/l (nivelul foarte crescut este tipic pentru persoanele cu
Uree= 8.2 mmol/l patologie respiratorie cu retenție de CO2 – Ex BPOC)
Creatinina= 66 μmol/l Întrebarea 4: Cum e AnGap?
eGFR >60 ml/min/1.73m2 AnGap =12 mmol/l (normal)- cauza cea mai probabilă
este exacerbarea BPOC
EXEMPLU
Caz 3
Vârstnic care a dezvoltat diaree după tratamentul antibiotic pentru o infecție respiratorie.
Prezintă sete și este ușor confuz. Testele de sânge sunt:
pH =7.25
pO2 =13.2 kPa
pCO2= 31,5 mmHg
HCO3- =17 mmol/l
Na+ =134 mmol/l
K+ = 3.4 mmol/l
Cl- =104 mmol/l
Total CO2 =18 mmol/l
Uree= 9.3 mmol/l
Creatinină= 102 μmol/l
EXEMPLU
Caz 3
pH =7.25 Întrebarea 1: Cum este pH-ul?
pO2 =13.2 kPa pH scăzut indică acidoză
pCO2= 31,5mmHg Întrebarea 2: Cum este bicarbonatul?
HCO3- =17 mmol/l Bicarbonatul este scăzut, indicând acidoză metabolică.
Na+ =134 mmol/l Întrebarea 3: Cum este PaCO2?
K+ = 3.4 mmol/l pCO2 sub limita inferioară a normalului indicând alcaloză
Cl- =104 mmol/l respiratorie. pH-ul este însă scăzut deci problema primară este
Total CO2 =18 mmol/l acidoza (acidoza metabolică). Alcaloza respiratorie reprezintă
Uree= 9.3 mmol/l compensarea parțială a acidozei metabolice.
Creatinină= 102 μmol/l Întrebarea 4: Cum este AnGap?
eGFR >60 ml/min/1.73m2 AnGap este12 mmol/L (normală) – cel mai probabil pierdere de
bicarbonat prin diaree
EXEMPLU
Caz 4
Barbat de 25 ani este adus în stare alterată, confuz. Analizele de sânge arată
pH =7.1
pO2 =13.4 kPa
pCO2= 18,75 mmHg
HCO3- =5.3 mmol/l
Lactat= 1.2 mmol/l
Cetone= <1 mmol/l
Na+ =136 mmol/l
K+ =3.8 mmol/l
Cl- =95 mmol/l
Total CO2 =6 mmol/l
Uree= 4.2 mmol/l
EXEMPLU
Caz 4
pH =7.1
pO2 =13.4 kPa
pH scăzut indică acidoză
pCO2= 18,75 mmHg
Întrebarea 2: Cum este bicarbonatul?
HCO3- =5.3 mmol/l
Bicarbonatul este scăzut, indicând acidoză
Lactat= 1.2 mmol/l
metabolică.
Cetone= <1 mmol/l
Întrebarea 3: Cum este pCO2?
Na+ =136 mmol/l
pCO2 este scăzut indicând alcaloză respiratorie.
K+ =3.8 mmol/l
pH-ul este însă scăzut deci problema primară
Cl- =95 mmol/l
este acidoza (acidoza metabolică). Alcaloza
Total CO2 =6 mmol/l
respiratorie reprezintă compensarea parțială a
Uree= 4.2 mmol/l
acidozei metabolice.
Întrebarea 4: Cum este AnGap?
AnGap este crescut
Comentarii caz 4
- Cele mai frecvente cauze pentru acest tablou al valorilor de laborator pot fi rapid judecate
și unele dintre ele excluse, având în vedere funcția renală normală și nivelul normal al
lactatului și cetonelor.
- O explicație mai puțin obișnuită trebuie căutată.
- Pacientul s-a dovedit ( conform anamnezei și informațiilor primite de la aparținători) ca a
ingerat 500 ml de soluție de spălat parbrizul, care conține etilen glicol (antigel) - tentativă de
suicid.
- Recunoașterea promptă a HAGMA ajută la stabilirea atitudinii diagnostice următoare (
OsmGap poate?, determinare cantitativă și calitativă a alcoolului ingerat) și la un
management optim.
- Atât etilen glicolul cât și metanolul sunt metabolizați de către aclool dehidrogenază în
metaboliți foarte toxici. Fomepizole este un inhibitor de alcool dehidrogenază care este ușor
de administrat. El previne metabolizarea acestor alcooli în produși toxici. Hemodializa pe de
altă parte elimină rapid etilen glicolul și metanolul dar și metaboliții lor și trebuie inițiata dacă
pacientul este intens acidemic sau dacă prezintă semne de afectare de organ ( rinichi, ochi
etc)
Sistemele tampon
Sistemul tampon este o soluție care rezistă în fața unei modificări a pH-ului
-Sistemul tampon este format dintr-un acid slab şi sarea sa cu o bază puternică sau dintr-o bază
slabăşi sarea sa cu un acid tare
- Sistemele tampon intracelulare și extracelulare sunt mecanismele imediate de protecție în
fața unui dezechilibru al pH ului sistemic
- Principalele sisteme tampon din organism sunt: sistemul tampon acid carbonic/bicarbonat,
sistemul tampon al fosfaţilor, sistemul tampon al proteinelor şi sistemul tampon al
hemoglobinei.
Sistemele tampon
Sistemul bicarbonat/acid carbonic
Cel mai important este sistemul bicarbonat/acid carbonic din lichidul extracelular. Ca orice
sistem tampon, este compus dintr-un acid slab (acidul carbonic, H2CO3) și baza sa conjugată
(bicarbonatul, HCO3-). Acestea există într-un echilibru dinamic, precum arată ecuația
Hendelson-Hasselbach
H+ + HCO3- ⇌ H2CO3 ⇌ H2O + CO2
• Majoritatea acizilor formaţi în organism sunt mai tari decât acidul carbonic şi ei sunt
neutralizaţi de componenta bazică a sistemului şi are loc următoarea reacţie:
HCl + NaHCO3 →NaCl + H2CO3
• Anhidraza carbonică scindează acidul carbonic în apă şi bioxid de carbon care se elimină prin
plămâni. La formarea unei baze tari ea va fi neutralizată de componenta acidă a acestui
sistem:
NaOH + H2CO3 → NaH CO3+ H2O
• Acest sistem tampon este fiziologic cel mai important datorită capacității cantitative să
tamponeze acizi sau baze dar și datorită capacității reglării independente a HCO3 și a pCO2
de către rinichi și respectiv plămâni.
• Așa cum se poate observa din ecuația H+ + HCO3- ⇌ H2CO3 ⇌ H2O + CO2
Creșterea HCO3- sau scăderea pCO2 va crește pH-ul sistemic, în timp ce scăderea HCO-3 sau
creșterea pCO2 va scădea pH-ul.
În sistemele vii, adiția unui acid sau pierderea unei baze sunt echivalente. Exemplu clinic-
diareea sau acidoza tubulară renală proximală.
Astfel, excreția acizilor de către rinichi este echivalent cu producerea de baze sau HCO3- ;
Acest aspect devine important când avem în vedere cum rinichii produc HCO3-
Ex. Dieta vestică, cu proteine multe de origine animală și metabolismul endogen produc
acizi, tipic 1mEq/kgcorp/zi ( aprox 70 mEq/zi pentru o persoană de 70kg). Acidul fosforic și
sulfuric sunt produși în urma metabolismului (proteine și fosfolipide).Pentru menținerea
homeostaziei A-B, acesti acizi nonvolatili trebuie excretați de către rinichi. Alți acizi nevolatili (
cetoacizi și acid lactic) sunt produși în conditii patologice. Încărcarea cu acizi nonvolatili (sau
pierderea de HCO3-, care este un proces echivalent) în exces față de capacitatea excretorie a
rinichilor, cauzează acidoză metabolică.
Sistemele tampon
Sistemul fosfatilor
• Sistemul tampon al fosfaţilor are o componenetă bazică – Na2HPO4 şi una acidă – NaH2PO4
ce se află în spaţiul extracelular şi respectiv KH2PO4 şi K2HPO4 ce se află în spaţiul
intracelular.
• Reacţiile de neutralizare a substanţelor acide şi alcaline sunt următoarele:
HCl + Na2HPO4 → NaCl + NaH2PO4
NaOH + NaH2PO4→Na2HPO4 + H2O
Sistemele tampon
Sistemul proteinelor
• Sistemul tampon al proteinelor este format din proteine, care într-un mediu slab alcalin se
comportă ca anioni, care combinându-se cu H+ formează componenta acidă a acestui sistem
tampon şi, ca urmare neutralizează bazele:
NaOH + H-proteină → H2O+ Na-proteină
• Anionii proteici, interacţionând cu Na+ formează componeneta bazică şi neutralizează acizii
după următoarea formulă:
HCl + Na-proteină →NaCl + H-proteină
• Deci la adăugarea în soluţia tampon a proteinelor fie a unui acid sau a unei baze se formează
substanţe neutre (H2O şi NaCl) care nu influenţează modificarea pH-ului.
Sistemele tampon
Sistemul hemoglobinei
Hemoglobina intră în componenţa a două sisteme tampon:

 hemoglobinăacidă (HHb) - hemoglobinat de potasiu (KHb)
 oxihemoglobină (HbO2, acidă)- oxihemoglobinat de potasiu (KHbO2).
Reacţiile de neutralizare a substanţelor acide şi alcaline de către sistemul tampon hemoglobină

sunt următoarele:
KOH + HHb→KHb + H2O
HCl + KHb→ HHb + KCl
Deci, la adăugarea acizilor sau bazelor în soluţia tampon hemoglobină are loc neutralizarea lor
fără modificarea pH-ului.
1 Mecanisme de control al pH-ului
Me Controlul respirator- fiziologie și aspecte fiziopatologice
Controlul renal- fiziologie și aspecte fiziopatologice

Controlul respirator
3.CONTROLUL RESPIRATOR
Controlul respirator al pCO2
• Ventilația alveolară normală elimină aprox 15 mol CO2/zi produs în urma metabolismului
celular oxidativ. Astfel, este menținut pCO2 arterial la valoarea de aprox 40 mmHg.
• În mod normal, creșterea (sau scăderea) producției de CO2, ventilația alveolară crește
(sau scade) pentru a menține pCO2 și a menține pH-ul constant.
• Ventilația alveolară este controlată de către chemoreceptorii localizați la nivelul SNC
(medulla oblongata) dar și în periferie (sinusul carotidian) care sunt sensibili la pH și la
pCO2.
• Chemoreceptorii răspund la scăderea pH ului interstițial cerebral prin creșterea
ventilației, astfel crescând eliminarea de CO2. Astfel, creșterea CO2 plasmatic, care scade
pH-ul, va stimula ventilația, care va aduce rapid pCO2 la normal.
3.CONTROLUL RESPIRATOR
• Acidoza metabolică și acidemia care îi rezultă va determina o creștere a frecvenței
respiratorii (și scădere secundară a pCO2) ca răspuns la scăderea pH-ului interstițial
cerebral. Totuși, spre deosebire de răspunsul rapid la modificările CO2, răspunsul acizilor
nonvolatili sau modificări ale HCO3- plasmatic este mai lent, deoarece chmoreceptorii
sunt relativ izolați de către bariera hemato-encefalică.
Astfel, modificările acute ale HCO3- plasmatic au efecte mai lente pe pH-ul cerebral
interstitial și deci pe stimularea chemoreceptorilor. Acest fenomen este responsabil de
întârzierea răspunsului ventilator de 12-24 h în fața tulburărilor A-B de origine metabolică.
• Răspunsul ventilator maximal nu poate în mod normal să scadă nelimitat pCO2
• Frecvența respiratorie poate fi limitată de circumstanțe patologice (boli pulmonare,
supraîncărcare cu lichide, dezechilibre SNC)
• De asemenea, scăderea pO2 poate limita scăderea frecentei ventilației menite să
crească pCO2 într-o alcaloză
- Dacă mecanismele respiratorii nu pot compensa perturbările echilibrului A-B, funcţia de
excreţie renală reprezintă următorul mecanism de control al pH-ului mediului intern
- Rinichiul intervine în acest proces atât prin reabsorbţia şi sinteza HCO3- cât şi prin secreţia
H+, sub forma acizilor nevolatili - pentru fiecare mol de H+ eliminat prin urină se
reabsoarbe sau se sintetizează un mol de HCO3-
- Funcţia rinichiului în controlul echilibrului A-B este mai lentă şi depinde în special de
valoarea pH-ului sanguin. Deci, rinichiul, în funcţie de valoarea pH-ului sanguin, elimină fie
excesul de acizi, fie excesul de baze
Controlul renal
4. CONTROLUL RENAL
Controlul renal al HCO3 - plasmatic
Rinichii au rolul predominant de a regla c% sistemică a HCO3- și deci, componenta metabolică

a echilibrului A-B. Corecţia este lentă dar completă.
Această funcție a rinichiului are două componente:
1. Reabsorbția întregii cantități de HCO3- filtrată
2. Producția/generarea unui nou HCO3- pentru a-l înlocui pe cel consumat de acizii fiziologici
sau patologici. (producția/generarea de HCO3- nou se face prin excreție netă de acizi-
secreţie activă de H+ și sinteză de amoniac).
Zilnic, în mod fiziologic se generează 1mEq/kgcorp/zi deci aprox 70 mEq/zi și înlo
cuiește HCO3- care a fost consumat de producția endogenă de acizi care este tot de aprox 70
mEq/zi
În cazul unor încărcări suplimentare cu acizi în unele condiții patologice, rinichii cresc
cantitatea de acizi excretată și cantitatea de HCO - generată.
Controlul renal al HCO3- plasmatic
REABSORBȚIA HCO3- FILTRAT
- HCO3- este filtrat liber la nivel glomerular astfel că în

tubii renali inițial concentrația HCO3- este egală cu cea
din plasmă
- aprox 4.5 mol HCO3- este filtrat în mod fiziologic zilnic
- este reabsorbit în totalitate- urina finală nu conține
HCO3-
- 70-80% este reabsorbit în tubul proximal, restul, mai
distal
HCO3- din urina tubulară se combină cu H+ secretat şi formează acidul carbonic, care
ulterior sub influenţa anhidrazei carbonice se discompune în apă şi dioxid de carbon.
Apa se pierde cu urina, iar CO2 reintră rapid de-a lungul unui gradient de concentraţie
în celula tubulară unde se recombină cu apa (reacţia fiind catalizată de anhidraza
carbonică) şi formează acidul carbonic, care disociază în ioni de hidrogen şi bicarbonat.
Ionul de hidrogen trece din celula tubulară în lumen, concomitent cu trecerea ionului
de sodiu din fluidul tubular în celula tubulară. Na+ se combină cu ionul de bicarbonat
şi formează bicarbonatul de sodiu care trece în plasmă. Astfel, in detaliu aceste etape
sunt descrise in continuare.
REABSORBȚIA HCO3- FILTRAT
Reabsorbția în tubul proximal
- 70% din reabsorbția HCO3- se produce prin

secreția de protoni la nivelul membranei
apicale de către antiportul Na+/H+ (Engl.
Na+/H+ exchanger =NHE3)
- NHE3 schimbă un Na+ pentru un H +, cu ajutorul
gradientului Na + (aprox 140 mEq/l în lumen și
15–20 mEq/l în celulă)
- Cantitatea scăzută de Na+ intracelular este
menținută de ATP-aza bazolaterală.
REABSORBȚIA HCO3- FILTRAT- Reabsorbția în tubul proximal
- În lumenul tubului proximal, H+ secretat

reacționează cu HCO3- pentru a genera CO2 și H2O (
care trece liber la nivelul tubului proximal și este
reabsorbită).
Această reacție este catalizată de anhidraza
carbonică (AC) ( Engl. Carbonic anhidrase= CA),
prin izoforma sa CAIV.
Există mai multe izoforme ale AC dar CAIV

membranară și cea citosolică CAII sunt cele mai
importante în transferul A-B renal.
- Sursa H+ în celule este în urma generării H+ și HCO3-

din CO2 și H2O în celulă, reacție catalizată de CAII.
Mutații ale CAII determină o formă mixtă de acidoză
tubulară proximală și distală.
- HCO3- generat în celulele tubulare proximale prin

secreția apicală de H+ iese prin membrana
bazolaterală. Ieșirea celei mai mari părti din acest
HCO3- se face prin cotransport Na+/HCO3-, NBCe1-
A/SLC4A4.
Mutații ale NBC-e1 determină acidoză tubulară

proximală.
Schimbul Cl-/ HCO3- poate fi prezent la nivelul membranei bazolaterale a tubului

proximal dar nu reprezintă un mecanism principal al reabsorbției HCO3-
REABSORBȚIA HCO3- FILTRAT- Controlul reabsorbției HCO3- în tubul proximal

- Procese care regleaza acut și cronic
- Procesele se suprapun cu procesele care reglează volumul și Na+ (efectele pe A-B par
secundare și disfuncționale pt pH)
Ex. în alcaloza metabolică indusa de vomă și depleție de volum, mai mulți hh sunt activați
(catecolamine, angiotensina II și aldosteronul) care restabilesc volemic și care secundar
mențin HCO3- plasmatic crescut și alcaliemie.
Ex. Pentru a reinstaura echilibrul A-B, tubii proximali cresc reabsorbția HCO3 în timpul
acidemiei sau încărcărilor cu acizi și scad reabsorbția în alcaliemie sau încărcări cu alcali
(când HCO3- poate fi excretat în urină).
- Semnalul pentru aceste modificări este pH-ul (intra sau extracelular). Scăderea pH
intracelular va crește disponibilitatea protonilor pentru secreția H + și va activa alosteric
pompa Na + /H +. În plus față de modularea alosterică a transporterilor A-B, acidoza cronică
va determina inserția unor proteine de transport adiționale în membrana apicală.

- Procese care reglează acut și cronic
Acidoza cronică induce producția unor proteine transportoare adiționale prin creșterea
transcripței și producției ARNm; acest proces este activat printr-o serie de transducții ale
unor semnale care sunt încă intens studiate. Atat transporterii apicali (NHE3) cât și cei
bazolaterali ( NBCe1-A) vor fi nu numai într-un număr mai mare dar vor fi și mult mai activi.
-Depleția cronică de K + crește secreția de H + probabil ca răspuns la modificarea pH-ului

intracelular. Hipopotasemia are multe efecte pe rinichi asemănătoare cu acidoza cronică,
inclusiv efecte pe excreția NH4 +.
- Statusul volumului extracelular este un determinant important al reabsorbției proximale a
HCO3-. Scăderea acestuia crește reabsorbția nu numai a Na + dar și a HCO3 -, ambele
fenomene petrecându-se prin creșterea schimbului Na +/H +. Creșterea volumului extracelular
inhibă reabsorbția Na+ și a HCO3 -.
Alcaloza metabolică se poate asocia cu scăderea volemiei și cu edem (edemul a redus
volumul plasmatic).
Expansiunea volemică se poate asocia cu scăderea plasmatică a HCO3 - și acidoză metabolică.
Un aspect important al modificării nete a reabsorbției HCO3 - cu supraîncărcare de volum
este scăparea/refularea HCO3 -. În contrast cu efectele pe volum, creșterea HCO3 – în tubul
proximal cu volum extracelular constant determină o reabsorbție crescută de HCO3 –
Hormonii menționați mai sus afectează reabsorbția HCO3 -

- Parathormonul inhibă dar hipercalcemia stimulează reabsorbția proximală de HCO3 – ( prin

acțiunea pe AMPc)
- În încărcările cronice de acizi sau acidoze, endotelina 1 intrarenală care acționează prin
intermediul receptorului B pt endotelină s-a dovedit a fi crucială pentru stimularea (
upreglarea) schimbului Na+/H +
- Glucocorticoizii sunt importanți în transportul proximal al HCO3 + și mai ales în răspunsul
cronic la acidoză.
În circumstanțe clinice, variați factori de reglare interacționează și funcționează
independent. Efectul net a acestor efecte cumulate variază în funcție de circumstantele
exacte.
Exemplu. În alcaloza metabolică, scăderea volemică (și modificările hormonale asociate și
scăderea RFG) și încărcarea cu HCO3 - a filtratului glomerular crește reabsorbția tubulară
proximală de HCO3 -, în timp ce creșterea HCO3 - peritubular și creșterea pH-ului
intracelular poate inhiba reabsorbția HCO3 - —efectul net este menținerea alcalozei
metabolice până când statusul volemic este corectat.
În ciuda reglării menționate mai sus, modificările în reabsorbția proximală de HCO3 + nu

reflecta direct excreția netă de acizi sau HCO3 +, deoarece reabsorbție adiționala de HCO3 +
și secreție aditională acizi apare în nefronul distal. În plus, deoarece în mod virtual tot
HCO3 + filtrat este în mod normal reabsorbit la nivel renal, creșteri în reabsorbția HCO3 + ca
atare nu poate compensa creșterea încărcărilor acide sistemice. Această compensare
poate apărea doar prin creșterea excreției acizilor titrabili sau a NH4 +.
REABSORBȚIA HCO3- FILTRAT- Reglare distală a HCO3-
- Partea ascendentă groasă a ansei Henle reabsoarbe până

la 15% din HCO3- filtrat, predominant prin pompa Na+/H+
apicală.
- Transportul la nivelul partii ascendente groase a ansei al
acizior și al bazelor este reglat de mai multi factori (ex,
receptori Toll-like, sarea din alimentație, aldosteronul,
angiotensina II, etc.), dar nu este descris în detaliu rolul
acestui segment în dezechilibrele A-B
- Mai distal de partea ascendentă a ansei Henle, tubul
distal comparativ cu tubul proximal are o capacitate limitată
de a secreta H+ și, deci, de a reabsorbi HCO3-
- Limitarea reabsorbției HCO3- este din cauza:
 lipsei AC luminale
 nr. limitat e pompe de H+
Reglare distală a HCO3-
- Cu toate astea, în timpul inhibării reabsorbției HCO3- în

tubul proximal, HCO3- care ajunge în cantitate mare la nivel
distal poate depăși această capacitate scazută de
reabsorbție.
- Tubii colectori sunt capabili să genereze un gradient mare
de pH transepitelial ( pH urinar de 5 cu pH sanguin de
aprox 7,4). Acest gradient mare de pH este posibil datorită
pompelor active responsabile de secreția H+ în nefronul
distal și din cauza impermeabilității relative a tubului distal
ionilor. Gradientul mare de pH permite generarea de acizi
titrabili și NH4+
- În aval de partea ascendantă groasă a ansei Henle urmează niște segmente

morfologice și funcționale distincte. Celularitatea difera de la o regiune la alta
- Deși unele dintre aceste celule pot secreta H+, ceulele intercalate care conțin AC și
multe mitocondrii sunt responsabile de transportul A-B.
- Există cel puțin 3 tipuri de celule intercalate:
 tipul A sau care secretă H+
 tipul B care secretă HCO3 –
 tipul non–A, non–B cu funcții necunoscute încă
- Din secretia H+ în cel de tip A va rezulta reabsorbția HCO3-

în prezența HCO3- luminal dar va acidifia urina și va genera
HCO3- nou în absența acestuia (dacă virtual tot HCO3-
filtrat a fost reabsorbit în amonte).
- Mecanismul acestei secreții a H+ implică în mod primar H
+-ATPaza apicală. Aceasta:
 este o pompă activă electrogenica capabilă să secrete H +

până la o urina cu pH aprox 4.5.
 este multisubunitară, cu două domenii: un domeniu
transmembranar V0 și un domeniu citosolic V1
Mutații ale uneia dintre subunități sunt cauze cunoscute de
acidoză tubulară distală renală.
- Secreția H+ se face și cu ajutorul altor pompe precum

ATPaza H +/K +.
- ATPaza H + /K + din tubul colector include forma

gastrica dar si forma colonica a acesteia si in plus un al
treilea tip propriu, caracteristic ( identificarea a
formelor pe baza de inhibitori)
- Acesti transporteri contribuie la acidifierea urinei în

condiții normale dar mai ales în condițiile unei depleții
de potasiu.
Reabsorbția HCO3- (sau generarea unui nou HCO3-), ca și la nivelul tubului proximal este
un proces în două etape :
 Secreția H+ în lumen
 ieșirea HCO3- din celulă prin membrana bazolaterală.
- Astfel, pentru finalizarea procesului de reabsorbție sau generare de HCO3- , HCO3-

produs în ceulă din CO2 și H2O iese prin membrana bazolaterală. Aceasta ieșire în sânge
se produce prin pompa Cl-/HCO3- , foarte asemănatoare cu pompa Cl-/ HCO3- de la
nivelul eritrocitelor care facilitează transportul CO2.
Mutații ale acestei pompe sunt cauze de acidoză tubulară distală
- Alți doi transporteri, SLC26a7 (un canal antiport Cl-/ HCO3- ) și KCC4 (un simport K+/Cl+ )
se află la nivelul membranei bazolaterale ale unor celule secretoare de acizi din tubii
colectori și pot contribui la acidifierea urinei în unele condiții.
Controlul renal al HCO3 - plasmatic
Reglare distală a HCO -
3
- În tubul colector cortical, în plus față de reabsorbția HCO3-

de către celulele intercalate de tip A, există o secreție
simultană de HCO3- în celulele de tip B. Acest proces implică
un schimb apical Cl-/ HCO3- și o H+ ATPază bazolaterală. În
studiile pe animale, secreția HCO3 este stimulată de
încărcarea alcalină și inhibată de Cl- scăzut luminal.
- H+ ATPaza bazolaterală este aceeasi pompă ca și cea apicală
a celelor de tip A, dar antiportul Cl-/ HCO3- este pendrina, o
proteină care a fost prima dată identificată ca fiind deficitară
la cei cu surzenie congenitală.
- Importanța secreției HCO3- în stări fiziopatologice nu este
bine cunoscută dar se pare că este importantă în echilibrarea
alcalozelor metabolice.
Celulele de tip B , non A , non B și pendrina sunt implicate în transportul/echilibrul NaCl și
hipertensiune. Transportul Cl- și al HCO3- se face la nivelul pendrinei dar și la nivelul unei
pompe antiport Cl -/HCO3- (NDCBE sau SLC4A8); Cl - iese din celulă la nivelul AE4. AC
citosolică, CAII, este prezentă la nivelul tuturor celulelor intercalate ale tubulilor colectori și
permite H+ să fie secretat în lumen și HCO3- să fie eliberat prin membrana bazolaterală în
sânge. Câteva segmente din nefronul distal nu au AC luminală ( CAIV). Implicațiile acestei
distribuții a AC sunt ca H+ este secretat în lumen. pHul luminal poate scădea iar CO2 și HCO3
vor ajunge într-un echilibru târziu în urina finală. Astfel, pCO2 în urina finală poate crește
peste pCO2 sanguin (H+ și HCO3- reacționează și ajung în echilibru cu CO2) și este un index
al secreției H + la nivelul nefronului distal.
Reglarea transporterilor A-B in nefronul distal
- Reglarea transportului A-B la nivelul nefronului distal este foarte important deoarece este
sediul final al controlului compoziției urinei
- Tubul distal răspunde la acidoza sistemică prin secreție de H+ și generare de nou HCO3-
- Modificările pH-ului intracelular și al pCO2 plasmatic influențează secreția de protoni în
nefronul distal la fel ca și în cel proximal. Un mod important prin care crește secreția de H+
este prin inserarea unor H + ATP-aze adiționale prin fuziunea veziculelor subapicale care
conțin H + ATP-aza cu membranele celulare. Acest proces este mediat, în parte, de AMPc,
GMPc și protein-kinaza C. Aceste modificări sunt unele rapide care sunt răspuns la acidoza
acută. Acidoza cronică induce modificări ale RNAm și la structura proteică a
transporterilor.
- Depleția de K + crește secreția de H+ în tubul distal, similar cu fenomenul din tubul proximal.
- Natura electrogenică a H ATP-azei apicale o face sensibilă la voltajul transepitelial. Astfel,
voltajul negativ din lumen (ex reabsorbția de Na+) va crește secretia H+. Creșterea
reabsorbției Na+ precum în creșterea mineralocorticoizilor va fi însoțit de creșterea secreției
H+
- Acidifierea tubulară distală este intens influențată de concentrația ionilor de Cl- si
gradientul între lumenul tubular și sângele peritubular
- Aldosteronul, angiotensina II și receptorii de Ca2+ stimulează acidifierea distală

Controlul renal al HCO3 plasmatic -
- Producerea de HCO3- se face prin excreția de acizi în urină.

- Excreția netă de acizi la nivel renal este echivalentă cantitativ cu HCO3- generat de către
rinichi.
- Generarea de HCO3- de către rinichi este de aprox 1 mEq/kg corp/zi și înlocuiește HCO3-
care a fost consumat de acizii endogeni ( aceeași cantitate)
- În încărcările cu acizi suplimentare sau în condiții patologice, rinichii cresc cantitatea de
acizi excretată și generează astfel mai mult HCO3-.
Controlul renal al HCO3 plasmatic -
Excreția netă de acizi la nivel renal se face prin două

procese:
1.excreția acizilor titrabili ( protoni)- capacitate limitată a
rinichiului. Eliminarea se face cu sistemele tampon
urinare (cuplare acizi cu fosfați)
2. excreția amoniului (NH4 +)
În mod normal, 30-50% a excreției nete de acizi de către

rinichi este sub formă de acizi titrabili. Restul, este
Acizii titrabili și amoniacul în urină la
excreția NH4 +. Capacitatea de a excreta NH4 + în condițiile pacienții cu dietă acidă (NH4Cl)
unei încărcări cu acizi este mult mai mare față de
capacitatea de a crește excreția acizilor titrabili.
Pierderea alkalilor prin urină sub forma de HCO3- scade cantitatea netă de acizi
excretați sau de HCO3- generat. Pierderea de anioni anorganici precum citratul în urină
reprezintă pierdere de potențiali alkali sau HCO3- însă pierderea acestor anioni organici
nu este cantitativ importantă pentru echilibrul A-B.
Excreția amoniacului
- Excreția NH4 + reprezintă un mecanism major prin care rinichii excretă acizi.
- Din exreția netă de acizi (sau HCO3 - nou generat) de către rinichi, aprox ½-2/3 (aprox 40–
50 mmol/zi) este datorită excreției urinare de NH4 +
- În plus, în încărcările cu acizi sau acidoze, excreția NH4 + poate crește de câteva ori spre
deosebire de aciditatea titrabilă
- Excreția NH4 este văzută ca excreția protonilor conjugați amoniul [NH3]):
H+ + NH3+ ↔NH4+
- NH3/NH4 + nu este un sistem tampon fiziologic activ

deoarece pKasau este prea ridicat (aprox 9.2), și
majoritatea (98%) din amoniul total la pH fiziologic este NH4
+
- NH4, nu NH3, este produs în rinichi

- Excreția totală de amoniu în urină reprezintă excreție de
acizi ( sau producția de HCO3 -) având în vedere relația cu
metabolismul glutaminei
- Glutamina este precursorul predominant al NH3 în
rinichi. Metabolismul scheletului de carbon al glutamnei
determină formarea unui HCO3 - pentru fiecare NH4 +
excretat
- Alfa-cetoglutaratul produs poate fi complet convertit la glucoză sau
complet metabolizat la HCO3-.
- Există și alte căi de producere a NH3 dar sunt considerate a fi mai
puțin importante.
- Și alte segmente ale nefronului în afara de tubul proximal pot
produce NH3 dar nu la fel de intens și, în plus, celelalte segmente
distal de tubul proximal nu au capacitate asa mare de creștere
adaptativă a amoniogenezei în acidoza susținută.
- O varietate de condiții poate afecta producția renală de NH3, dar cel
mai mult, acest proces este influențat de statusul A-B.
- Acidoza metabolică cronică poate crește producția de NH3 de câteva
ori fata de normal la nivel renal. Echilibrul potasiului afectează și el
producția de NH3 ( hiperpotasemia supresează formarea NH3 si
hipopotasemia crește producția de NH3 de către rinichi).
- Hormoni (angiotensina II, prostaglandinele etc.) altereaza producția de NH3. Secretia
NH4+ prin membrana apicala este augmentata de catre angiotensina II.
- Transportul de-a lungul nefronului si in urina a NH4+ produs este un proces complex
care este inca foarte intens studiat.
- Cea mai mare parte din NH4+ produs este excretat in urina si nu trece in sangele venos;
-NH4+ are o dimensiune similară cu a K + si din acest motiv poate fi transportat prin
multe canale de K +.
- Membrana apicală a părții ascendente groase a ansei Henle este impermeabilă
pentru NH3 , spre deosebire de toate celelalte celule, și probabil NH3 iese din
celulele de la acest nivel prin difuziune la nivelul membranei bazolaterale.
- O parte din NH4+ medular este secretat înapoi în partea distală a tubului proximal ca
și difuzie de NH3 cuplată cu secreție de H +, și astfel este parțial reciclat
- O altă parte din NH4+ medular intră în lumen prin tubii colectori corticali și medulari
și astfel scurtcircuitează segmentul distal superficial/cortical al nefronului.
In ductele colectoare corticale si medulare NH3 / NH4+ interstitial este secretat in lumen prin
mai multe mecanisme ( cele mai multe recent identificate)
- Mecanismul clasic implica difuzia NH3 medular de-a lungul membranelor apicale si
bazolaterale in lumen, unde H+ secretat transorma NH3 in NH4+
- O alta fractiune din secretia transcelulara de NH4+ implica Na+-K+ -ATPaza care transportă
NH4+ în celulă la schimb cu K +.
- NH4+ poate fi transportat și de către H +/K + -ATPaza în tubul colector
- Un alt mecanism al transportului NH3 / NH4+ este prin intermediul proteinelor Rh ( în
special RhBG si RhCG). Ele sunt trasporteri de NH3 / NH4+ , facilitând difuzia NH3 dar și (cel
puțin RhBG) transportul electrogenic al NH4+. RhBG este prezent în membrana
bazolaterală a celulelor intercalate de tip A și poate transporta NH4+ și NH3 în celulă în
timp ce RhCG, prezentă pe membrana apicală (și în unele cazuri bazolaterală) a mai multor
celule transportă NH3 în lumen. NH3 este apoi titrat de H + secretat în NH4+.
Bibliografie parțială curs AB
• Acid-Base Homeostasis- L. Lee Hamm, Nazih Nakhoul, Kathleen S. Hering-Smith

Clin J Am Soc Nephrol 10: 2232–2242, December, 2015
• Acid-base pathophysiology after 130 years: Confusing, irrational and controversial-

K Berend. Jnephrol 2013, 26(02), 254-265
• Disorders of Acid-Base Balance: New Perspectives - Julian L. Seifter, Hsin-Yun

Chang, KidneyDis 2016, 2, 170-186
• PATHOPHYSIOLOGY- 5th Edition, Lee-Ellen C. Copstead, Jacquelyn L. Banasik,

2013 , Elsevier
Hipertonia osmotică extracelulară hipernatremică
Hipernatremia RELATIVĂ
Deși în timpul efortului fizic foarte intens (ex: maraton, ciclism, natatie, triatlon) ne-
am aștepta să apară o deshidratare cu pierdere predominantă de apă ( hipernatremie
), tulburarea hidro-electrolitică cea mai frecventă este hiponatremia relativă.
Acest dezechilibru poate cauza moartea sportivilor de performanță prin

enecefalopatie hiponatremică.
Severitatea dezechilibrului depinde de sexul și de vârsta sportivului dar și de

temperatura mediului în care se desfășoară activitatea sportivă.
Efort fizic intens presupune efectuarea unui efort fizic susținut pentru un interval mai
lung de 6 ore.
Efortul fizic intens → hipersudorație → pierdere de lichid hipoton → hipovolemie →
↑ secreția de aldosteron și de ADH
Hiponatremia este în principal rezultatul hiperhidratării ( mai mult decât hidratarea

indusă de sete), eliberării nonosmotice de ADH și supresiei inadecvate a ADH-ului.
Astfel este favorizată preponderent acumularea de apă, prin:
a) ↑aportului (aportul lichidian se realizează preponderent cu lichide de substituție
hipotone- apă. Dacă se ingeră mai mult de 3l în două ore există riscul apariției
dezechilibrului)
b) ↑producției de apă metabolică
c) ↑ retenției de apă:
- apare o inducție non-osmotică a secreției de ADH prin efortul fizic intens, stres,
creșterea temperaturii, IL1, IL6
- administrarea de AINS pt combaterea durerii:
- inhibă sinteza de prostaglandine renale. Prostaglandinele renale, în condiții de
depleție volemică,↑eliberarea de renină și aldosteron și antagonizează
acțiunea ADH-ului.
Având în vedere ca Pg sunt scăzute de AINS iar ADH este crescut→ ↓ eliminarea
de apă ( pentru că apare o supresie inadecvată de ADH)
- Stresul & efortul stimulează sistemul nervos simpatic → vasoconstricție → ↓ RFG
→ ↓ eliminarea de apă
FIZIOPATOLOGIA
DEZECHILIBRELOR
ACIDO-BAZICE- Curs II
Alice Brînzea
CLASIFICAREA TULBURARILOR A-B
Exista mai multe tipuri de clasificari a dezechilibrelor A-B
- În funcție de durată – aute și cronice

- În funcție de origine- metabolice/ respiratorii
- În funcție de pH- acidoze/alcaloze
- În funcție de statusul compensării- decompensate/parțial compensate/compensate
Cuprins
1 ACIDOZA RESPIRATORIE
2 ALCALOZA RESPIRATORIE
3 ACIDOZA METABOLICĂ
4 ALCALOZA METABOLICĂ
ACIDOZA RESPIRATORIE
- Reprezintă o perturbare a echilibrului A-B
- Se caracterizează prin creşterea pCO2 sanguin peste limita superioară a normalului
- Cauzele acidozei respiratorii:
1. Hipoventilaţie alveolară/ alterarea schimbului de gaze
• deprimarea centrului respirator şi alte afecţiuni ale SNC (medicamente- opiacee/se
dative/anestezice; TCC, AVC, tumori cerebrale, Sdr.Pickwick, leziuni ale măduvei s
pinării, poliomielită, tetanos, stop cardiac cu hipoxie cerebrală etc)
• afecţiuni neuromusculare (sdr Guillain-Barre, miastenia gravis, miorelaxante, mio
patii, oboseala musculaturii respiratorii, slabiciune musculară hipopotasemică etc)
• afecţiuni pulmonare şi ale cutiei toracice (volet toracic, pneumo-, hemotorace, par
eză diafragmatică, edem pulmonar, cifoscolioză severă etc)
• Afecţiuni restrictive pulmonare (aspiraţie, durere în traumatismele toracice)
• dereglarea permeabilităţii căilor aeriene (obstrucţia căilor aeriene superioare, larin
gospasm, bronhospasm (BPOC) /Astm bronşic), edem acut sau în cadrul unei pn
eumonii bacteriene
• Factori externi- ventilaţie mecanică inadecvată
2. Creşterea producţiei de CO2- Hipertermie malignă
3. Prezenţa CO2 în aerul inspirat (reinhalare de CO2 - defecţiunea valvelor apar

atului de anestezie etc), Insuflarea deCO2 (ex.laparoscopie)
Exemplu Acidoza respiratorie cronică se instalează la cei cu BPOC. Dacă se s

uprapune o infecție respiratorie acută la acestia, acidoza se înrăutățește/ agrav
ează. Această condiție este cunoscută ca și acidoză respiratorie acută suprapu
să peste una cronică ( engl acute-on-chronic respiratory acidosis).
- Cea mai frecventă cauză a acidozei respiratorii este hipoventilaţia alveolară
- H2CO3 nu mai este eliminat la nivel pulmonar sub forma de H2O și CO2
Situațiile patologice scad raportul normal HCO3-/ H2CO3 de 20:1 prin creșterea num
itorului raportului, ceea ce duce la scăderea pH-ului.
Consecinţele hipoventilaţiei alveolare globale sunt:

- hipercapnia determină acidoză respiratorie, puţin importantă;
- hipoxia determină acidoză metabolică lactică de tip A (prin creşterea rapo
rtului NADH / NAD).
Efectele hipercapniei sunt următoarele:

- stimularea ventilaţiei
- vasodilataţie cerebrală cu creşterea circulaţiei cerebrale şi presiunii intracraniene
- stimularea sistemului nervos simpatic (tahicardie, vasoconstricţie, transpiraţii)
- vasodilataţie prin acţiune directă asupra vaselor sanguine
Manifestări clinice
Semne și simptome
- Cefalee- din cauza vasodilatației cerebrale care determină creșterea presiunii LC
R. Se poate asocia și edem papilar dar și hipotesiune.
- Tahicardie- din cauza scăderii pH-ului intracelular în celulele miocardice
- Aritmii cardiace-
- Tulburări neurologice ( vedere încețoșată, tremor, vertij, dezorientare, letargie so
mnolență). Manifestările neurologice sunt mai intense la cei cu acidoză respiratori
e decât la cei cu acidoză metabolică deoarece H2CO3(în forma CO2 și H2O) trave
rsează bariera hemato-encefalică relativ ușor. Manifestările neurologice sunt din
cauza scăderii pH-ului din LCR și din lichidul interstițial din creier care mai depart
e scad pH-ul intracelular, cu apariția disfuncțiilor celulare.
Acidul lactic eliberează H şi consumă HCO3-. Acidoza respiratorie este o acidoz
ă lactică de tip A de cauză pulmonară. Tratamentul acestui tip de acidoză const
ă în administrarea de solutți alcaline (intravenos). Nu se administrează oxigen (i
nhibă centrul respirator).
ACIDOZA RESPRATORIE
Compensarea acidozei respiratorii
- În acut creşte concentraţia plasmatică a H2CO3, care nu poate fi tamponat de căt
re HCO3- extrcelular. De aceea, spre deosebire de acidoza metabolică,concentraţia
HCO3- nu scade.
Excesul de H2CO3 este atenuat prin sistemele tampon noncarbonate intracelulare (
hemoglobină, proteine plasmatice) cu formarea HCO3-
H2CO3 + Hb- → HHb + HCO3-
- În faza acută a acidozei respiratorii HCO3- creşte cu 1 mmol/l pentru fiecare creşt
ere cu 10 mmHg a pCO2.
- Dacă acidoza respiratorie persistă mai multe zile (3-5 zile) are loc creştera secreţi
ei renale de H+ în tubii proximali, cu reabsorbţia ulterioară de HCO3-. În faza cronică
a acidozei respiratorii, HCO3- creşte compensator cu 3,5 mmol/l pentru fiecare creş
tere cu10 mm Hg a pCO2.
- Acidoza respiratorie cronică se atestă mai cu seamă la pacienţii cu BPOC. Aceast
ă categorie de pacienţi pot tolera valori destul de înalte ale pCO2 (până la 90-100 m
m Hg) fără modificări importante ale pH-ului sanguin datorită compensării renale.
Mecanismele compensării renale:
În TCP:
• este stimulată metabolizarea glutaminei cu creșterea eliminării de H+ (sub forma de
NH4+) și generarea de noi molecule de HCO3− ce este reabsorbit în circulație prin ac
tivarea simporterului 3HCO3-/Na+ (NBCe1) din membrana bazală.
• crește secreția de H+ pentru că CO2 în exces difuzează în celula renală, unde e tran
sformat în HCO3− și H+ de anhidraza carbonică.
• pH-ul scăzut activează PTH care inhibă reabsorbția fosfatului- creșterea acidității titr
abile.
În nefronul distal:
• crește secreția de H+ prin creșterea secreției de NH4+ în tubii colectori.
• scade expresia pendrinei cu până la 50%; de aceea, crește HCO3- și scade Cl- plas
matic. Reducerea Cl-, menține gapul anionic în limite normale.
Creșterea eliminării urinare de substanțe acide determină o scădere marcată a pH-ului
urinar la pacienții cu acidoze respiratorii cronice.
ACIDOZA RESPRATORIE
Răspunsul compensator
Creșterea excreței renale de acizi metabolici

- Mecanismul de compensare renal necesită zile pentru a se instala și a fi eficient
- Rinichii nu pot excreta H2CO3 iar abilitatea lor de a excreta acizi metabolici modifi
că raportul HCO3-/ H2CO3 într-un sens favorabil, pH-ul deplasându-se către valori
normale. Cu cât rinichii excretă mai multi acizi metabolici, concentrația HCO3- cre
ște deoarece mai puțin HCO3- va fi astfel utilizat pentru tamponare.
Deoarece concentrația H2CO3 este deja crescută, creșterea compensatorie a conce
ntrației HCO3- tinde să normalizeze raportul HCO3-/ H2CO3
Gazometria sângelui arterial la o persoană cu acidoză respiratorie compensată prez

intă creșterea pCO2 (dezechilibrul primar), creșterea concentrației HCO3- (compensa
rea) și pH scăzut sau chiar normal (în funcție de starea compensării- parțială sau tot
ală).
Exemple de acidoze respiratorii
Dezechilibrul Explicația Dezechilibrul Explicația
Acidoză respiratorie Acidoză respiratorie c
necompensată ( Episo ompensată ( BPOC)
d acut de astm bronșic)
pCO2 ( 55mmHg) -cresc Din cauza alterării schi pCO2 ( 60mmHg) -cresc Din cauza alterării schi
ut mbului de gaze ut mbului de gaze
HCO3- 24mEq/L Normal- compensarea r
enală nu a debutat în ac HCO3- 36mEq/L Crescut- compensarea r
ut enală
pH 7,26 Scăzut din cauza exces pH 7,35 Normal datorită compen

ului de acid carbonic sării renale, dar sub 7,4
Cuprins
ALCALOZA RESPIRATORIE
Etiologie
- Este o condiție care determină un deficit de H2CO3
- Este determinată de hiperventilație. H2CO3 este excretat în expir. Când respirațiile
sunt excesiv de rapide și de profunde (hiperventilație), este excretat prea mult H2
CO3
Exemple
- în sepsisul cu bacterii gram- , supradoză de salicilați, meningită, TCC- neuronii din
centrul respirator centrali sunt stimulați anormal și astfel apare hiperventilația.
- Hipoxemia, durerea acută și stresul psihic sunt cauze importante de hiperventilați
e
- Sevrajul la alcool- anxietatea induce hiperventilație
Manifestări clinice
- Scade disponibilitatea calciului ionizat, care contribuie la creșterea excitabilității n

euromusculare. Pot apărea parestezii periorale și spasme musculare la nivelul mâ
inilor și picioarelor. Creșterea pH-ului extracelular determină creșterea excitabilităț
ii membranare atât în neuronii centrali cât și în cei periferici. În plus, creșterea pH
ului LCRului și în fluidul interstițial cerebral alterează funcționalitatea neuronală, d
eterminând hiperexcitabilitate sau chiar confuzii la unii pacenți.
- Determină vasoconstricție cerebrală care reduce oxigenarea cerebrală- stare de a

mețeală/vertij și cefalee
Răspunsul compensator
- Scade excreția de acizi metabolici. Deoarece acizii metabolici se acumulează în

sânge, ionii de HCO3 scad deoarece sunt folosiți pentru tamponare. Deoarece co
ncentrația H2CO3 este deja scazută, compensarea renală pentru alcaloza respirat
orie tinde să aducă raportul HCO3-/ H2CO3, deci pH-ul, spre normal .
- Mecanismele de compensare renală devin eficiente în câteva zile de la instalarea
dezechilibrului. Multe dintre cauzele alcalozei respiratorii, precum hipoxemia acut
ă, durerea, stresul psihic sunt active pe termen scurt și din acest motiv nu impun
compensarea renală.
- Gazometria sângelui arterial în alcaloza respiratorie arată – scăderea pCO2 (dez
echilibrul primar), scăderea concentrației HCO3- (compensarea), și creșterea sau
(rar) pH normal, în funcție de starea compensării (parțială sau totală).
Exemplu de alcaloză respiratorie
Dezechilibrul Explicația
Alcaloză respiratorie
necompensată ( hipo
xemie în embolismul p
ulmonar)
pCO2 ( 28mmHg) – sa Din cauza hiperventilatiei
czut cauzate de raspunsul ch
emoreceptorilor la scader
ea pO2
HCO3- 24mEq/L Normal- compensarea re
nală nu a debutat în acut
pH 7,52 Crescut din cauza defcitu
lui de acid carbonic
CRIZA DE ASTM BRONȘIC
- Astmul bronşic este o afecţiune caracterizată prin obstrucţie bronşică episodică.
- Această caracteristică poate sugera apariţia acidozei resipratorii în timpul crizelor
de astm. Acidoza respiratorie apare doar în crizele severe de astm, când obstrucţia
nu poate fi compensată.
- Cel mai frecvent, crizele de astm sunt însoţite de hipoxie, hipocapnie şi
alcaloză respiratorie.
- Criza astmatică este caracterizată prin spasmul musculaturii bronşice şi
hipersecreţia de mucus care generează obstrucţie la nivelul unui număr variabil de
alveole (în funcţie de severitatea crizei). La nivelul alveolelor obstruate apare
vasoconstricţie dar acest mecanism nu este suficient pentru apariţia unui şunt total
al acestor alveole şi, de aceea, apare hipoxia.
Hiperventilaţia poate fi explicată prin:

- hipersecreţia de mucus care stimulează receptorii iritanţi din căile respiratorii;
- hipoxia care stimulează chemoreceptorii arteriali, cu apariţia hiperventilaţiei în
- alveolele neobstruate;
- dispnea care induce anxietate şi hiperventilaţie
CRIZA DE ASTM BRONȘIC
Hiperventilaţia generează hipocapnie şi alcaloză respiratorie dar nu poate combate hipoxia.

Explicaţia acestui fenomen este dată de analizarea curbei de disociere a Hb.
Fiecare moleculă de Hb poate lega un anumit număr de molecule de O2, în funcţie
de presiunea parţială a oxigenului la care este expusă Hb.
La nivel pulmonar, pO2 este crescută şi Hb leagă rapid cantităţi mari de O2.
În periferie, pO2 este scăzută şi de aceea Hb cedează oxigen.
Curba de disociere a oxihemoglobinei are aspect de S. La un anumit grad de încărcare cu O2
a Hb, se instalează o fază de platou (chiar în condiţiile expunerii la o cantitate mare
de molecule de O2 , încărcarea cu O2 a Hb este redusă).
Curba de disociere a Hb este influenţată şi de alte condiţii care perturbă

homeostazia organismului.
Alcaloza determină o scădere a capacităţii Hb de a transfera O2 spre ţesuturi.
În criza de astm bronşic, chiar dacă saturarea cu O2 a Hb este maximă (97,5%), din cauza
alcalozei, cedarea O2 spre ţesuturile periferice este redusă.
Cuprins
ACIDOZA METABOLICĂ
Etiologie
- Este o condiție apărută din cauza unui exces de acizi, alții decât H2CO3, sau o sc
ădere a bazelor sau o combinație a acestor două cauze.
- O creștere a oricarui acid va altera raportul HCO3-/ H2CO3 deoarece ionii de bicar
bonat vor fi folosiți pentru tamponarea excesului de acizi.
Exemplu- cand aportul caloric este insuficent (post prelungit), organismul va începe
să utilizeze rezervele de grăsime pentru a genera energie. Dacă este ingerată prea
puțină glucoză, grăsimea va fi folosită drept substrat energetic dar va fi metabolizată
incomplet și cetoacizii se acumulază în sânge (corpi cetonici de foame). Aceștia vor
duce la consumarea HCO3-, deci la acidoză metabolică.
Exemplu – Lichidul intestinal este bogat în HCO3- (din secrețiile pancreatice). Diare
ea determină eliminarea acestuia și astfel determină acidoză metabolică.
Alte cauze de acidoză metabolică
Creșterea acizilor metabolici Scăderea bicarbonatului
Cetoacidoza ( DZ, foame, alcoolis Diaree severă și prelungită

m)
Hipertiroidism sever Fistulă gastrointestinală care drenează

secreții intestinale sau pancreatice
Arsuri
Acidoză tubulară renală
Aport excesiv de acizi sau precurs
ori (salicilați, alcooli toxici )
Anoxie/hipozie tisulară ( formare d

e acid lactic)
ACIDOZA METABOLICĂ
Manifestări clinice/consecințe
- Cefalee
- Dureri abdominale
- Creșterea ventilației alveolare (compensarea respiratorie). Hipocapnia reduce
nivelul vasodilatației arteriolare, cu diminuarea efectului pozitiv al hiperventilației
asupra oxigenării sângelui.
- Deprimarea SNC (confuzie, letargie, stupor, comă)- din cauza scăderii pH-ului L
CR și a pH-ului lichidului interstițial de la nivelul SNC. Secundar scăderii pH-ului
lichidului interstițial cerebral scade și pH-ul intracelular și structurile proteice și a
ctivitatea enzimatică vor fi alterate, cu apariția disfuncțiilor celulare. De asemene
a, hiperosmolaritatea din cetoacidoza diabetică poate contribui la alterarea SNC
( vezi curs 2 – Tulburarea metabolismului glucidic). Moartea apare de obicei la p
H sub 6,9
- Tahicardie, aritmii ventriculare (date de aciditatea intracelulară miocardică) și
scăderea contractilității miocardice care poate fi fatală prin apariția aritmiilor
ACIDOZA METABOLICĂ
Manifestări clinice/consecnțe
- Sistemul vascular are o reactivitate foarte particulară (și neomogenă) în acidoză

Vasodilatația periferică. Rezistența vasculară periferică scade prin:
- alterarea răspunsului la catecolamine,
- scăderea influxului de Ca2+
- activarea oxidului nitric
La nivel cerebral, principalul reglator al fluxului este pCO2, care se echilibrează relati
v rapid cu presiunea CO2 în LCR. Scăderea pH-ului neînsoțită de creșterea pCO2 (c
a în acidozele metabolice) crește în general fluxul sanguin, dar poate determina și o
vasoconstricție (prin hipocapnia secundară hiperventilației).
- Impact asupra sistemului hormonal: crește secreția de cortizol, adrenalină, par

athormon (PTH -demineralizării osoase) și aldosteron
- Efecte metabolice : scade glicoliza
ACIDOZA METABOLICĂ
Manifestări clinice/consecnțe
- Efecte pe hemostază- tendinta la sângerare dată de hipocoagulabilitate (scăder

ea activității unor factori de coagulare- V, VII, complexul FVII/factor tisular), hipofi
brinogenemie (care determină atât alterarea hemostazei primare cât și a celei se
cundare), scade sinteza trombinei.
- -Scăderea afinității Hb pentru oxigen (efectul Bohr)- cedarea oxigenului la nivel ti

sular este bună
ACIDOZA METABOLICĂ
Compensare respiratorie
- Compensarea respiratorie este hiperventilația. PH-ul scăzut stimulează chem

oreceptorii periferici, care mai departe stimulează neuronii din centrul respirator. R
ezultatul acestei stimulări este creșterea frecvenței și amplitudinii respirației și, asf
el, este eliminat mai mult H2CO3( sub formă de CO2 și apă).
- Deși hiperventilația nu elimină acidul metabolic din organism, ea reușește să schi
mbe raportul HCO3- / H2CO3. Deoarece concentrația HCO3- este deja scăzută de c
ătre acidoza metabolică, scăderea H2CO3 tinde să aducă raportul ( și pH-ul) la nor
mal.
- Gazometria sângelui arterial în acidoza metabolică arată scăderea concentrației
HCO3- (dezechilibrul primar), scăderea pCO2 (compensarea), și pH normal sau scă
zut, în funcție de gradul de compensare (parțial sau total)
Limitele compensarii respiratorii
Compensarea acidozei metabolice are tendința de a fi incompletă în bolile pulmonare.
Acesta este motivul pentru care acidoza metabolică severă trebuie tratată cu suport v
entilator pentru a se evita scăderea brutală a pH-ului sanguin, cu consecințele aferent
e dar și cu epuizarea musculaturii respiratorii. În acidoze, mecanismul de compensare respi
rator este autolimitat.
• După 24-48 h, prin intervenția rinichiului, (în cazul în care acidoza nu este produsă chiar de o
afecțiune renală) crește HCO3- seric. HCO3- seric difuzează în LCR și tamponează H+, cu rev
enirea pH-ului LCR la nivel normal și disparitia hiperventilației.
• Mecanismul compensator respirator limitează și mecanismului corector renal. Scăderea marc

ată a presiunii arteriale a CO2 determină hipocapnie în celula tubulară renală. Scăderea CO2 s
cade substratul acțiunii ACII și scade disponibilul de H+ pentru transportul prin antiporterul Na+
/H+ (NHE3) apical. Este eliminat mai puțin H+, crește pH-ul intratubular și scade, astfel, reabs
orbția de HCO3-, accentuând acidoza. Și epuizarea musculaturii respiratorii participa la accent
uarea acidozei metabolice prin acidul lactic care se formează la acest nivel).
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
- Intervenţia rinichiului în compensarea dezechilibrelor AB:

• reabsorbţia tubulară a HCO3- corelată cu secretia de H+
• excreţia acizilor nevolatili prin sistemul tampon al amoniului și prin sistemul tampon
al fosfaților
• răspunsul renal la aldosteron
• controlul rinichiului asupra echilibrului electrolitic.
- Compensarea renală poate interveni asupra ambelor elemente ce determină acidoză metabolică
• Acumulare de acizi- compensarea se face printr-un proces activ de secreție de H+ în urină ( c
u consum energetic pentru funcționarea ATP-azei Na+/H+ și a H+ ATP-azei în TCP sau a H+ AT
P-azei și a K+/H+ ATP-aza în celulele intercalate din TCD)
• Scăderea bazelor (prin consum sau pierderi extrarenale)- compensarea se poate face prin se
creția HCO3- ( în special în TCD prin sistemul tampon al amoniului) , suplimentar celui reabsorb
it ( reabsorbția este totală, predominant, peste 80% în TCP).
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
SISTEMUL TAMPON AL BICARBONAȚILOR
• Efecte directe ale scăderii pHului sanguin și ale pH-ului
intracelular în TCP:
• stimularea inserției apicale și activitatea NHE3 (antiporte
rul Na+/H +apical), upreglarea NBCe1a (simporterul Na +
/HCO3- situat la nivel bazal)
• creșterea nivelului glucocorticoizilor, cu activarea transcr
ipției NHE3 și a NBCe1a
• stimularea sintezei endoteliale de endotelina 1 (ET1), cu
creșterea fosforilării (și activării) NHE3 și a NBCe1a prin
acțiunea pe receptorii ETB
• În acidoza cronică, este stimulată activitatea anhidrazelo
r carbonice
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
• Angiotensina II (Ang II) acționează prin activarea:
– Receptorilor AT1, cu creșterea activității NHE3 (crește secreția de H+ apicală) și a NB
Ce1a (crește reabsorbția de HCO3- la nivel bazal).
– Receptorilor AT2, cu scăderea activității Na + /K + ATP-azei bazale, reducerea schimb
ul Na+/H+ apical prin NHE3 (efect contrar acțiunii Ang II asupra receptorilor AT1). Red
ucerea secreției de H+ crește pH-ul intracelular care scade activitatea glutaminazei.
Stimularea AT2 apare doar în acidoza cronică.
Elementele esențiale ale acțiuni Ang II asupra celulei TCP în acidoză sunt:
a) succesiunea temporală a activării receptorilor Ang II (inițial AT1, ulterior
și AT1 și AT2)
b) reducerea intensității efectului alcalinizat al Ang II în contextul unei aci
doze cronice (situație în care sunt activați simultan și receptorii AT1 și r
eceptorii AT2).
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
Aldosteronul:
• crește activitatea H+ATP-azelor și reabsorbția de HCO3- din segmentul distal. Cre
ște, astfel, eficiența sistemului tampon al amoniului și acidificarea distală a urinei
• Stimulează reabsorbția de Na+ prin canalele amilorid sensibile (ENaC), proces ce
creează o electronegativitate mai mare în lumen și facilitează ieșirea protonilor
- Insulina crește activitatea NBCe1a, cu reabsorbția HCO3-

ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
SISTEMUL TAMPON AL FOSFAȚILOR
• în condiții normale cea mai mare cantitate de fosfat filtrată glomerular este reabso
rbită în TCP cu ajutorul transportorul Na+/fosfat și doar 30-40 mEq/l/zi sunt disponibili
pentru a tampona excesul de ioni de H+.
• În acidoze, creșterea PTH scade activitatea transportorului Na+/fosfat din TCP, d

ar această scădere nu e semnificativă. De aceea, nici eliminarea de fosfați nu crește
semnificativ;
• sistemul tampon al fosfaților este considerat un mecanism adaptativ cu efect limit

at asupra eliminării surplusului de sarcini acide din acidoze.
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
SISTEMUL TAMPON AL AMONIULUI
- Spre deosebire de eliminarea fosfaților, excreția de H+ sub forma sărurilor amoniaca

le (în special NH4Cl) poate crește, în acidoze, de la 30-50 mEq H+/l, cât este secreția
fiziologică, până la 300 mEq/l.
- În acidozele metabolice, de exemplu, scăderea HCO3- plasmatic cu 4-5 mEq/l deter

mină o creștere de 4 ori a NH4+ eliminat urinar (flexibilitate foarte mare a modificărilor
NH4+ spre deosebire de modificările eliminarilor de acizi titrabili)
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
Creșterea activității sistemului tampon al amoniului în acidoze:
În acidozele metabolice crește aportul de glutamină la rinichi, prin creșterea eliberării
musculare de glutamină și a absorbției intestinale din alimente.
• Inițial, crește extracția renală de glutamină. În timp, în acidozele cronice, nivelul plas
matic al glutaminei scade, dar se menține nivelul crescut al extracției renale, astfel înc
ât rinichiul catabolizează peste o treime din glutamina plasmatică. Scade utilizarea gl
utaminei la nivel intestinal și hepatic, ficatul devine o sursă de glutamină pentru rinichi
• Glutamina din celula TCP provine atât din sângele capilar peritubular cât și din glutam
ina reabsorbită apical. În condiții de pH normal, glutamina reabsorbită apical se reînto
arce în circulația generală. În acidoze, transportul bazal este redus și transportul gluta
minei în mitocondrie este accelerat, crescând retenția celulară.
• Enzimele implicate în metabolizarea glutaminei în TCP (glutaminaza, a-ketoglutarat
dehidrogenaza) sunt activate, iar în acidoza cronică, este activată transcripția lor.
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
• Este direct stimulată expresia NHE3 în TCP de pH-ul acid; crește astfel cantitat
ea de H+ și, implicit de NH4+ în lumenul tubular.
• Crește transcripția proteinei Na + /K + /2Cl - (NKCC2), cu creșterea gradientului c
orticală-medulară și a traficul NH4+ din interstițiu în celula tubulară distală.
• Este stimulată expresia proteinelor RhCG, prin mecanisme posttranslaționale d

ar si modificarea distribuției lor la nivel intracelular. Numărul transportorilor mem
branari la ambii poli celulari crește, ceea ce facilitează transportul din interstițiu î
n lumenul tubular.
ACIDOZE METABOLICE
Compensarea renală
Aldosteronul:
Celulele din zona glomerulosa sunt sensibile la modificările de
pH ale mediului extracelular și nivelul aldosteronului crește în s
tări de acidoză. Aldosteronul are un rol alcalinizant. Distal, ald
osteronul acționează la nivelul celulelor tubulare principale și al
celor intercalate, unde determină:
• stimularea H+ATP-azei luminale în celulele intercalate de tip
A, cu efect de acidifiere a urinei (alcalinizant sistemic)
• stimularea pendrinei din celulele intercalate de tip B, cu reab
sorbție de Cl- și secreție de HCO3- .
• scăderea simportului Na+/Cl- din porțiunea inițială a tubilor di
stali, cu reabsorbție de Na+ și Cl-.
Clasficarea dezechilibrelor A-B în funcție de AnGap
Clasificare
An Gap Normal An Gap Crescut

( hipercloremice)
 Scaderea eliminarii
 Pierdere
renale de acizi ( Ex BCR)
gastrointestinală de
bicarbonat ( Ex diaree)  Productie endogena
 Defecte de acidifiere a crescuta de acizi (Ex
urinei ( Ex Acidoza Cetoacizi, acid lactic)
tubulară renală,
 Aport exogen de acizi
hipoaldosteronism)
( salicilati, metanol,
 Ingestie de solutii acide etilen glicol)
care contin Cl
ACIDOZE HIPERCLOREMICE
ACIDOZA TUBULARĂ RENALĂ
- ATR se caracterizează prin alterarea secreţiei H+ sau a reabsorbţiei HCO3- în con
dițiile unei functii glomerulare normale și, eventual, a celorlalte funcții tubulare ren
ale. Elementul comun al dezechilibrului A-B este hipercloremia
- Defectul tubular poate fi ereditar (o mutație a unui transportor) sau unul dobândit.
- Acidoza metabolică este în general ușoară sau moderată și are o evoluţie cronică
- Clasificarea ATR se face după sediul principal al leziunii tubulare:

• Tipul 1 - defect tubular distal
• Tipul 2 - defect tubular proximal
• Mixte (tipul 3) - deficit de AC (deficit proximal și distal)
• Tipul 4 – scăderea/dispariția acțiunii renale a aldosteronului
ACIDOZA TUBULARĂ RENALĂ- ATR tip 1
- sediul principal al disfuncției este celula intercalată de tip A

- se caracterizează prin alterarea capacităţii nefronului distal de a dezvolta gr
adientul de concentrație între H+ din urină primară şi cea din sângele peritu
bular. Deficitul de eliminare a H+ diminuează activitatea de schimb bazal H
CO3- /Cl- sau secreția de Cl-, cu creșterea cloremiei
- Pentru că cele mai eficiente mecanisme de tamponare renală a acidozei (fo
rmarea de NH4+ și secreția de H+ din segmentul distal) sunt blocate, ATR tip
1 are ca element caracteristic menținerea pH-ul urinar > 5.5 și în condiții de
acidoză sistemică
- Consecința ATR de tip 1 - scăderea excreției nete acide prin scăderea NH4+
și a acidității titrabile, la care se poate asocia pierderea de HCO3-(mai redusă î
nsă decât în ATR de tip 2)
ACIDOZA TUBULARĂ RENALĂ- ATR tip 1- Patogenie
- defect al AE1 (SLC26A7) în celulele intercalate tip A, cu alterarea schimbului Cl-/HCO3-

. Scade cantitatea de HCO3- preluată în circulația sistemică (scade pH) și scade preluar
ea Cl- din interstițiu, (crește cloremia)
- defecte metabolice ale celulelor TCD- scade producţia de ATP.
- Scade numărul de H+- ATP-aze active, cu scăderea formării de NH4+ și a acidității titrab
ile. ATR tip 1 se însoțesc de hipopotasemie, prin secreție crescută de K+ în condițiile dim
inuării secreției de NH4+ sau H+
- scade numărul de H+/K+ ATP-aze, cu reducerea reabsorbției K+ și hipopotasemie
- permeabilitate anormală a epiteliului tubular - favorizează retrodifuzia H+. Lumenul car
e devine mai electronegativ decât în mod normal inhibă secreția de Cl- și reabsorbția de
Na+
- defecte primare de reabsorbție a Na+ în celulele principale. Se însotesc de hiperpotase
mie, prin scăderea secreției de K+ secundară deficitului de reabsorbție al Na+
ACIDOZA TUBULARĂ RENALĂ- ATR tip 1- clasificare
ATR primară:
- mutații ale schimbătorului de anioni AE1 din membrana bazală
- mutații ale pompei de H+ apicale din celula intercalată de tip A cu modificari de tra
nsport al H+. Astfel se modifică gradientul electric lumen-celulă și scade secreția C
l-.
În defectul de transport bazo-lateral, (prin care, în mod normal Cl- intră în celulă și H
CO3- iese în interstițiu), scade gradientul de Cl- celulă-lumen, scăzând secreția de Cl-
ATR secundară:
- diminuarea capacității celulei renale de a produce energia necesară funcționării p
ompelor de H+
- prin reducerea numărului de nefroni funcționali (Ex pielonefrite cronice, toxice ren
ale, mecanism autoimun etc)
Excesul de H+ nu mai este eliminat.
- Apare printr-un deficit de eliminare a H+ în TCP.

- Defectul proximal este situat la nivelul transportorului NBCe1a (Na+/3HCO3-). A
stfel, la nivelul TCP nu se reabsoarbe 80% din HCO3- filtrat si ajunge o cantitate
prea mare în distal. Aceasta cantitate mare de HCO3- nu poate fi reabsorbită, d
ar creșterea HCO3- în lumen scade eliminările de Cl-, determinând hiperclore
mia.
- Creșterea HCO3- în urina finală- pH-ul urinar > 7 dacă nivelul plasmatic de HC
O3- este normal, și, implicit, cantitatea de HCO3- filtrată este normală. Dacă HC
O3- plasmatic scade, (în acidoze), scade cantitatea de HCO3- filtrată și mecanis
mul de reabsorbție distală este relativ mai eficient pentru că are de reabsorbit o
cantitate mai mică de HCO3-. De aceea, în condițiile scăderii HCO3- plasmatic,
pH-ul urinar nu scade sub 5.5.
- Hipopotasemie- prin aport distal de HCO3- care creșe secreția distală de K+ da
r si prin existența unui grad de hiperaldosteronism secundar contracției volemic
e ușoare aparute prin poliurie
ACIDOZA TUBULARĂ RENALĂ- ATR tip 2 – cauze
- defecte izolate ale transportorilor proximali

- defecte cumulate ale transportorilor proximali (sindromul Fanconi ereditar sau
dobandit) (este afectataă reabsorbția glucozei, a aminoacizilor, a fosfaților, a aci
dului uric, a citratului)
- intoleranța la fructoză este o boală erediară caracterizată printr-un deficit al al
dolazei B, enzimă implicată în a doua reacție de degradare a fructozei la nivel h
epatic. În deficitul de aldolaza B se eliberează o cantitate mai mare de acid uric
care este filtrata glomerular și reabsorbit. Absorbția proximală este cuplată cu a
altor acizi monocarboxilici organici (Ex acidul lactic). Creșterea acidului lactic es
te cea care participă la acidoză. Dacă acidul uric plasmatic crește și sunt depăși
te posibilitățile de reabsorbție, uratul va precipită determinând nefrocalcinoză ca
re se poate complica cu ATR de tip 2 sau 1
- Defectele anhidrazei carbonice de tip II (CAII) apar în formele mixte de acido

ze tubulare proximale și distale (ATR de tip 3).
Deficitul de CAII este prezent și în osteoclaste, care au o capacitate redusă de aci

dificare citoplasmatică, și funcționalitate alterată. De aceea, defectul de ACII l se a
sociază cu osteopetroză, un deficit de resorbție de structură osoasă, cu perturbare
a proceselor de remodelare ce determină o fragilitate osoasă accentuată
- ATR hiperkaliemică- se caracterizează prin coexistența hiperpotasemiei cu a

incapacității rinichiului de a acidifia urina (de a reduce pH-ul sub 5.5).
- Hiperpotasemia apare prin scaderea excretiei de K+ fie in contextul deficit a

bsolut de aldosteron, primar sau secundar hiporeninemiei, fie în rezistența la
aldosteron (lipsa de răspuns a tubilor distali la aldosteron)
- Hiperpotasemia reduce eliminarea de NH4+ prin inhibarea amoniogenezei în

TCP.
PRIN PIERDERI DE BICARBONAT PE CALE RENALĂ
Hipoaldosteronismul primar din insuficienţa CSR (boala Addison)
- scade reabsorbţia tubulară de Na (se pierde bicarbonat de sodiu) şi, secundar, de apă,
cu deshidratare şi hipovolemie
- scade excreţia tubulară de H, cu acidoză metabolică;
- scade excreţia tubulară de K, cu hiperpotasemie.
Scăderea volemiei determină activarea sistemului renină-angiotensină. Angiotensina II are ur

mătoarele efecte:
- prin acţiune la nivelul diencefalului (în area postrema există receptori pentru angiotensina II)
stimulează senzaţia de sete şi hipersecreţia de ADH, cu rol în refacerea volemiei;
- prin vasoconstricţia arteriolei eferente de la nivelul glomerulului renal, este intensificată reab
sorbţia izoosmolară de apă şi NaCl, cu rol în refacerea volemiei.
Scăderea excreţiei H + duce la scăderea reabsorbţiei HCO3-, cu acidoză metabolică şi urină al

calină.
Scăderea excreţiei de K+, cu hiperpotasemie, explică aritmiile cardiace.
Normalizarea volemiei este însoţită de hiponatremie (prin hemodiluţie).
ACIDOZELE PRIN PIERDERI DE SECREȚII DIGESTIVE ALCALINE
Pierderile de secreții digestive pot fi:

- externe (vărsăturile sau diareea) – acidoza metabolica care rezulta este (cel p
uțin parțial) contracarată de efectul contracției volemice și de declanșarea meca
nismelor compensatorii hormonale. Astfel, pH-ul este putin modificat
- interne (prin sechestrare, în ileus-ul paralitic)- pierderea de sarcini alcaline pro
venite din secrețiile digestive pancreatice și ale intestinului subțire, dar și de cre
șterea secreției de HCO3- prin schimbătorul Cl-/ HCO3- intestinal, activat de diste
nsie. Astfel, pH-ul este semnificativ modificat
Pierderea cronică de HCO3- pe cale digestivă poate avea loc prin:

1. reducerea suprafeţei de absorbţie intestinală (însoţită de sindroame de malabsor
bţie), în rezecţii de colon sau intestin subţire (intervenţii chirurgicale pentru neoplasme);
2. leziuni intestinale întinse de tip inflamator cronic (colită ulcerohemoragică, pseud
omembranoasă);
3. prezenţa în lumenul intestinal a unor substanţe osmotic active (lactoză, glucide et
c.).
Acidoza metabolică apărută ca urmare a pierderilor de HCO3- pe cale digestivă (în sindroame
diareice) are următoarele efecte:
- creşterea concentraţiei plasmatice a H+ determină hiperventilaţie, cu hipocapnie (alcaloză re
spiratorie);
- pierderea digestivă de Na + şi apă determină hiperaldosteronism secundar, cu creşterea rea
bsorbţiei renale de Na + şi, secundar, de apă; în condiţiile pierderilor digestive de HCO3-, Na s
e reabsoarbe tubular cuplat cu Cl -, cu apariţia hipercloremiei (acidoză hipercloremică).
Acidozele hipercloremice apar în sindromele diareice de tip secretor, în ca

re este afectat în primul rând canalul de Cl- (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator =CFTR).
Exemplu enterotoxina Vibrio cholerae activează adenilciclaza, cu creștere

a AMPc care
- Crește secreția de Cl- prin canalul CFTR.
- Blochează reabsorbția electroneutră de Na+ și Cl-.
Rezultatul global: pierdere de electroliți (Na +, K +, Cl -), HCO3- și H2O.

Mecanismul compensator al deshidratării este hiperaldosteronismul secundar, c
u creșterea reabsorbției de NaCl la nivel renalLa nivelul celulelor intercalate de t
ip A, HCO3- este recuperat prin schimb cu Cl-, ceea ce explică hipercloremia.
Pierderea acută de secreții alcaline poate asocia grade variate de pierdere de

H2O.
• Pierderile ușoare sau moderate de lichide digestive, în prezenta unei funcții re
nale normale, sunt compensate de rinichi prin hiperaldosteronismul secundar.
• Pierderile de HCO3- , lactat, acetat, Na+, K+ și de H2O se instalează o stare de
hipovolemie, hiperaldosteronism secundar (care însă nu mai poate compensa
pierderile). Rezultatul este o acidoza metabolică (prin pierderea masivă de H
CO3- ) hipercloremică, prin reabsorbția crescută de Cl- la nivel renal
Hipopotasemia apare atât prin pierderile directe (de la nivelul intestinului) cât
și prin cele „compensatorii” induse de aldosteron.
Pierderea cronică de HCO3- pe cale digestivă se poate produce prin:

- reducerea suprafeţei de absorbţie intestinală (însoţită de sindroame de malabsorbţi
e) în rezecţii de colon sau intestin subţire din intervenţiile chirurgicale pentru neoplas
me,
- leziuni intestinale întinse de tip inflamator cronic (e.g. colită ulcerohemoragică sau p
seudomembranoasă) sau
- prezenţa în lumenul intestinal a unor substanţe osmotic active: lactoză, glucide etc.
Aceste situații nu determină dezechilibre A-B și hidro-electrolitice acute și, de aceea,

intervenția mecanismelor corectoare va evita, în general, instalarea stării de acidoză.
Diareea cronică poate însă presupune pierderi de K+ și o hipopotasemie ușoară. Dat

orită hipopotasemiei, crește sinteza și eliminarea de NH4+ la nivel renal.
ACIDOZA DIN BCR
În boala cronica de rinichi (BCR) este alterata eliminarea acizilor produși din metabolismu
l proteic
• În fazele inițiale ale BCR, volumul plasmatic se redistribuie (număr mai mic de nefroni)
și cantitatea de filtrat/nefron crește ( crește astfel și cantitatea de NH4+ excretată/nefron)
cu menținerea echilibrului AB
• În fazele avansate ale BCR numărul de nefroni funcționali și filtratul glomerular scad m
ult (< 30-40 ml/min):
- sarcina de eliminare a NH4+/ nefron crește prea mult și rinichii nu mai pot elimina surplu
sul de acizi provenit din metabolism
- scade și excreția de acizi titrabili, cu hiperfosfatemie (mecanism prin care scade elimina
rea de H+)
!!!Acidoza în BCR se poate manifesta ca acidoză cu AnGap crescut (prin retenția de sulfa
ți, fosfați, alți acizi) sau ca acidoză cu AnGap normal (prin retenție de Cl-)
• HCO3- se poate pierde direct, deoarece, scade reabsorbția HCO3- în nefronii restanți
ACIDOZA LACTICĂ
Acidozele lactice se caracterizează prin:
- pH-ul scăzut;
- scăderea concentraţiei HCO3-
- creşterea concentraţiei acidului lactic (peste 2 mmol/l);
- deficit anionic crescut.
Acidul lactic (AL) este produsul final al glicolizei anaerobe. AL provine din transform
area anaerobă a acidului piruvic (AP).
Transformarea acidului piruvic (AP) se realizează diferit, în funcţie de condiţiile d
e oxigenare.
* În condiţii de oxigenare normală, AP, în prezenţa piruvatdehidrogenazei, trece în a
cetil-CoA şi mai departe în ciclul Krebs, cu formare de ATP. În această reacţie, NAD
trece în NADH. Prin reoxidarea NADH se reface NAD.
* În condiţii de hipoxie, prin reducere sub acţiunea lactatdehidrogenazei (LDH), AP tr
ece în AL.
ACIDOZA LACTICĂ
* În condiţii de oxigenare normală, cantitatea de AL este scăzută, deoarece, există ca
ntităţi mari de NAD (cantitatea de AL variază invers proporţional cu concentraţia NAD
).
* În condiţii de hipoxie, se formează cantităţi crescute de AL, deoarece, există cantităţ
i mari de NADH (în condiţii de hipoxie scade reoxidarea NADH, respectiv, scade canti
tatea de NAD). NADH se acumulează, cu creşterea AL (cantitatea de AL variază dire
ct proporţional cu concentraţia NADH).
Astfel, producţia de AL depinde de:
- producţia de AP (direct proporţional);
- concentraţia de NADH (direct proporţional);
- concentraţia de NAD (invers proporţional).
AL = NADH / NAD x AP
Din această relaţie, rezultă 2 clase de acidoze lactice:
- acidoza lactică de tip A, cu raport NADH / NAD (potenţial redox) crescut;
- acidoza lactică de tip B, prin creşterea producţiei de AP.
ACIDOZA LACTICĂ
În acidoza lactică de tip A:
- raportul NADH / NAD este crescut;
- raportul AL / AP este mult crescut (peste 10:1);
- cea mai mare parte din cantitatea de AP este transformată în AL ce se
acumulează.
Cauza acidozei lactice de tip A este hipoxia tisulară severă ce poate apărea în si
tuaţii patologice diverse:
- stări de şoc;
- insuficienţă respiratorie;
- insuficienţă cardiacă;
- anemii severe etc.
ACIDOZA LACTICĂ
ACIDOZA LACTICĂ DE TIP A DIN STĂRI DE ŞOC
Deficitul de O2 la nivel tisular induce acumulare de NADH, cu scăderea NAD. Scăderea
NAD determină scăderea β-oxidării AGL şi scăderea activităţii ciclului Krebs, cu deficit d
e ATP. Deficitul de ATP la nivel celular determină intensificarea glicolizei. Glicoliza este f
avorizată şi de hiperglicemia caracteristică stării de şoc. Rezultatul intensificării glicolizei
în condiţii de hipoxie tisulară este creşterea nivelului plasmatic al AL.
* În condiţii normale, AL
- este preluat de ficat şi utilizat în gluconeogeneză;
- este eliminat prin rinichi.
* În condiţii de şoc,
- există hipoxie hepatică şi tulburări ale funcţiei hepatice (organe de şoc);
- există hipoperfuzie renală, uneori până la insuficienţă renală acută (IRA).
AL în exces induce stimularea centrilor respiratori, cu apariţia hiperventilaţiei prin care s
e elimină cantităţi crescute de CO2. Iniţial, hipocapnia (alcaloza respiratorie) tinde să no
rmalizeze pH-ul. Hipocapnia severă (pCO2 sub 15 mmHg) afectează suplimentar funcţi
a hepatică (reduce gluconeogeneza).
ACIDOZA LACTICĂ
În acidoza lactică de tip B:

- raportul NADH / NAD este normal (oxigenarea tisulară este normală);
- raport AL / AP este sub 10:1
- apare o producţie crescută de AP.
Cantitatea crescută de AP se poate explica prin 3 mecanisme:
- intensificarea glicolizei;
- scăderea utilizării AP în ciclul Krebs;
- scăderea utilizării AP (dar şi a AL) în gluconeogeneză.
Acidoza lactică de tip B este o acidoză de intensitate moderată
ACIDOZA LACTICĂ
ACIDOZA LACTICĂ DE TIP B DIN NEOPLAZII
Mod de apariție
• metabolismul anaerob intens al grupurilor de celule neoplazice
• ( eventual) invazia neoplazică a ficatului, cu deficit de metabolizare a lactatului
• producție de lactat de către celulele neoplazice
Îndepartarea chirurgicală sau distrucția prin chimio- sau radioterapie a tumorii, c
orectează acidoza.
CETOACIDOZA
- Cetoacidoza reprezintă creșterea concentrației plasmatice a corpilor cetonici (CC)

peste valorile normale
- CC se produc în mod normal, dar în cantitate mică, în ficat (V.N. < 1mg/dL)
- Ficatul nu îi poate utiliza deoarece nu are acetoacetil succinil CoA transferaza
- CC sunt utilizati de către organele care dețin enzima acetoacetil succinil CoA tra
nsferaza (creier, miocard, etc) și care îi pot utiliza pentru generarea energiei
- Se elimina urinar aprox. 20%. din CC fomați. Acetona se elimina si respirator.
CETOACIDOZA
Cetoacidoza apare prin
• Sinteza crescută de CC favorizată de:
• Aportul crescut de AG la ficat, prin activitate crescută a lipoproteinlipazei secu
ndară scăderii insulinei
Și/sau creșterii hormonilor contrareglatori insulinei (glucagonul, epinefrina),
dietei exclusiv lipidice ( cetogenica), consumului excesiv de alcool
• Stimularea transportului intramitocondrial al AG prin absența insulinei și/sau cr
eșterea glucagonului
• Scăderea glicolizei
• Creșterea activității enzimelor implicate în cetogeneză (3HMG CoA sintetaza)-
inaniția, hiipoinsulinemie, dietă hiperlipidică
• Formarea de corpi cetonici din compuși exogeni (alcool, etilen glicol)
• Scăderea eliminării de CC:
- În insuficiența renală
- Hipovolemie cu scăderea RFG
CETOACIDOZA
CC eliberaţi în circulaţie determină:

- activarea sistemelor tampon plasmatice, cu consum de bicarbonat;
- activarea centrilor respiratori, cu hiperventilaţie (respiraţie Kusmaull cu miro
s de acetonă) şi hipocapnie;
- creşterea eliminării H+ şi a reabsorbţiei de bicarbonat la nivelul tubilor renali
(urină acidă);
- activarea sistemelor tampon celulare, cu ieşirea din celule a K (la schimb c
u H+ care pătrund intracelular) şi hiperpotasemie (cu efecte nocive asupra ac
tivităţii cordului);
- secreţie gastrică hiperacidă (excesul de H+ se elimină şi pe cale digestivă),
cu posibilitatea apariției vărsăturilor, hemoragiilor digestive şi deshidratării.
CETOACIDOZA
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Este determinată de:

- Supraproducția de CC, prin creșterea raportului GLUCAGON/INSULINĂ
- Scăderea eliminării de CC prin:
- Afectarea renală din DZ (micro-/macroangiopatie), cu reducerea funcției glomer
ulare și tubulare și scăderea ratei de excreție a CC filtrați
- Deshidratare indusă de diureza osmotică din DZ determină scăderea filtratului
gomerular
CETOACIDOZA
CETOACIDOZA DIABETICĂ- Mecanisme compensatorii
- Acumularea CC în circulație activează sistemele tampon plasmatice și consumă bi

carbonatul.
- Compensarea respiratorie: hiperventilaţie (respiraţie Kussmaul cu miros de aceton
ă) și hipocapnie
- Compensare renală. În DZ, tendința de creștere a CC e permanentă; cât timp exist
ă un echilibru între producție (diabetul este compensat prin dietă și tratament) și eli
minare ( depinde de gradul de hidratare- deshidratarea induce acidoză severă prin
scăderea eliminării CC și coma cetoacidotică), rinichiul își exercită funcția de comp
ensare, care se manifestă prin creșterea eliminării de NH4+ și un pH urinar acid.
- Când nivelul de producție a CC crește (decompensarea diabetului), reducerea fun
cției renale (scăderea pragului de eliminare) și diureza osmotică (deshidratarea ca
re diminuează RFG) transformă rinichiul dintr-un organ compensator al menținerii
nivelului plasmatic al CC, într-un factor contribuitor la cetonemie.
CETOACIDOZA
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Cetoacidoza diabetică și echilibrul potasiului:
Mecanisme ce favorizează hiperpotasemia:

- Absența insulinei scade preluarea celulară de K+
- Acidoza accentuează schimbul cu K+/H+ între spațiul intracelular și cel EC
Mecanisme ce favorizează hipopotasemia:

- Poliuria osmotică antrenată de pierderea de glucoză și de CC duce la elimin
are urinară crescută de K+ și la tendința de hipoK.
CETOACIDOZA
CETOACIDOZA ALCOOLICĂ
Niveul plasmatic al CC crește prin
- prin metabolizarea hepatică a alcoolului- acidoza metabolică. Hepatic, din alcool în prima etap
ă se formează acetaldehidă. În a doua etapă, acetaldehida se metabolizează la acetat sub acț
iunea aldehid dehidrogenazei și se formează CC.
- accentuarea lipolizei în adipocite. Alcoolul crește activitatea lipazei hormon-sensibile, cu creșt
erea AGL plasmatici. Crește, astfel, aportul de AG la ficat.-
- inhibiția ADH antrenează o stare de deshidratare care, prin activare simpatică, crește cortisolul
, glucagonul și hormonul de creștere (hormoni contrareglatori ai insulinei- deci formare de CC)
și scade eliminarea renală de CC
- iritația gastrică (gastrita etanolică), însoțită de vărsături accentuează deshidratarea si astfel sc
ade eliminarea de CC
- reducerea aportului de macronutrienți, inclusiv de carbohidrați. În contextul unei disponibilități
crescute de AG secundară lipolizei și scăderii aportului de carbohidrați (cu scăderea stimulării i
nsulinei), hormonii contrareglatori promovează cetogeneza.
!!!!cetaoacidoza alcoolică poate coexista cu acidoza lactică și alcaloza metabolică secundară vărs
ăturilor iar pH-ul sanguin al pacientului cu intoxicație acută etanolică poate fi în limite normale.
ACIDOZA METABOLICĂ
EXEMPLU
Acidoză metabolică p
arțial compensată (cet
oacidoza diabetică)
pCO2 (30mmHg) -scăzu Din cauza hiperventilați
t ei compensatoare
HCO3- 12mEq/L Scăzut din cauza tampo
nării cetoacizilor
pH 7,22 Scăzut din cauza exces
ului de acizi metabolici .
Probabil ar fi și mai scă
zut în absența compens
ării respiratorii
ROLUL FICATULUI IN ECHILIBRUL A-B
Este o legatură între echilibrul A-B și ciclul hepatic al ureei în care ureea neutră se formează di
n bicarbonat și amoniu.
Amoniul format în ceulele organismului este adus la ficat de către eritrocite, care preiau amoniu
l via glicoproteinele membranare din familia Rh. Intrarea în ciclul ureei este posibilă prin interme
diul enzimei carbamoil fosfat sintetaza. Acidoza metabolică, acționând ca un stres, se asociaza
cu creșterea nivelului catecolaminelor și corticosteroizilor, care conduc la catabolism proteic și l
a producerea unor cantități mari de amoniu care însoțesc scăderea bicarbonatului. Acidoza sca
de ureageneza hepatică; astfel, amoniul este utilizat pentru sinteza glutaminei hepatice ( proce
s care economisește bicarbonatul).
Cresterea amoniului produs de către rinichi este rezultat al creșterii preluării glutaminei în celule
le TCP și a glutaminazei renale stimulate de către acidoză. Astfel, se petrece o schimbare a eli
minarii urinare de nitrogen din uree în amoniu.
Insuficiența hepatică se asociază cu dezechilibre A-B prin mai multe mecanisme: scăderea perf
uziei renale și a cantității de urină care limiteaza mecanismele de acidifiere renală cauzând acid
oza metabolică, în timp ce alcaloza respiratorie este și ea frecventă prin hiperventilatie de cauz
ă centrală.
Cuprins
5 DEZECHILIBRE MIXTE
ALCALOZA METABOLICĂ
Etiologie
- Este o condiție apărută în urma unui deficit relativ al oricărui acid, cu excepția H2CO3
- Poate fi cauzată de o creștere a bazelor (bicarbonatul), de o scădere a acizilor sau de am
bele variante.
- Exemplu – HCO3- poate fi ingerat in antiacide precum bicarbonatul alimentar sau alte pro
duse farmaceutice care îl conțin și care se eliberează fără prescripție medicală (ex antiaci
dele efervescente). La o utilizare în exces a acestor preparate, HCO3- este absorbit la niv
elul tractului gastrointestinal și crește concentrația lui la nivel plasmatic, cu creșterea pH-u
lui.
- Exemplu- Stomacul este un rezervor de acid. Prin emeză se elimină acidul din organism
și apare un exces relativ de baze.
- Creșterea excreției renale de acizi cu retenția HCO3- apare în scăderea mică sau moderat
ă a volumului extracelular (VEC) (frecventă în tratamentul diuretic). !Scăderea severă a V
EC se asociază cu hipoxie tisulară, șoc circulator și acidoză metabolică.
- Hipokaliemia determină alcaloză metabolică prin schimbul cu H+ spre celulă și creșterea e
liminării renale de acid.
Cauze
Creșterea bazelor ( acumulare Pierderi digestive d Pierderi renale
de HCO3) e H+
– aport exogen
Ingestie crescută de HCO3- sau Emeză ( vărsături in Administrarea de diuretice (
de precursori ai acestuia ( acetat coercibile) scădere ușoară sau modera
, citrat, lactat) tă a volumului extracelular) ,
mai ales însoțite de aport in
suficient de K+
Transfuzii mazive cu sânge citrat Administrarea de mineraloc
Citratul e considerat un precurso orticoizi
r al HCO3−, deoarece metaboliza
rea hepatică a citratul consumă
H+ și produce HCO3
Scădere ușoara sau moderată a Regim bogat în sare: aportul
volumului extracelular crescut de Na+ la nivel distal
crește efectul mineralocortic
oizilor (necesar pentru corec
ția volemică, de exemplu), a
ccentuând acidificarea urinei
PRIN PIERDERI PRIMARE DE H+
Pot apărea în:
- vărsături incoercibile (stenoză pilorică, spasm piloric, peritonite etc.);
- vărsături provocate (aspiraţii şi spălături gastrice).
Pierderea H+ duce la creşterea concentraţiei plasmatice a HCO3- (prin scăderea co
nsumului), cu alcaloză metabolică.
În alcaloza metabolică prin pierderi primare de H +, compensarea este ineficientă.

Compensarea respiratorie - Creşterea nivelului plasmatic al HCO3- şi scăderea H
+ determină hipoventilaţie, cu hipercapnie şi hipoxie. Hipoxia induce hiperventilaţie (
compensarea respiratorie este ineficientă).

Compensarea pe cale renală
Hipercapnia stimulează anhidraza carbonică şi creşte reabsorbţia HCO3- , cu agrav
area alcalozei.
PRIN PIERDERI PRIMARE DE H+
Deshidratarea stimulează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cu creşterea re

absorbţiei tubulare de Na+, HCO3- şi apă (în condiţiile pierderilor de Cl prin vărsături
, Na + se reabsoarbe cuplat cu HCO3-, cu agravarea alcalozei).
Tratamentul alcalozei metabolice prin pierderi primare de H + va consta în perfuzii c

u NaCl:
- Na + şi apa refac volemia şi reduc nivelul secreției de aldosteron;
- Na + se reabsoarbe cuplat cu Cl - administrat.
PRIN ACUMULĂRI PRIMARE DE HCO3-
Hiperaldosteronismul primar (boala Conn):

- creşterea reabsorbţiei Na+ (sub formă de bicarbonat de sodiu);
- creşterea excreţiei de H + (alcaloză metabolică);
- creşterea excreţiei de K + (hipopotasemie).
Reabsorbţia tubulară crescută a Na + (cuplat cu HCO3-) şi, secundar, a apei determi

nă hiperhidratare extracelulară (iniţial izotonă, apoi hipertonă, cu hipernatremie) şi
HTA. Creşterea nivelului plasmatic al HCO3- defineşte alcaloza metabolică.
Excreţia renală crescută a H + determină creşterea nivelului plasmatic al HCO3- (alc

aloză metabolică).
PRIN ACUMULĂRI PRIMARE DE HCO3-
Creşterea excreţiei de K + determină hipopotasemie care induce:

- agravarea alcalozei metabolice (K + iese din celulă la schimb cu H+);
- nefropatie kaliopenică (afectare morfofuncţională a nefrocitelor, cu scăde
rea capacităţii de concentrare a urinei, poliurie şi deshidratare);
- depleţia celulară de K + induce instalarea sindromului neuromuscular car
acterizat prin astenie fizică, pareze şi paralizii.
Manifestari clinice/ consecinte
- Deriva din depleția VEC care a cauzat alcaloza metabolică.

- Hipotensiune ortostatică
- Hipopotasemie ( hipopotaseia poate fi și cauză și efect al alcalozei metabolice- pri
n schimbul cu ionii de H ) care se asociază cu slăbiciune muscularî. Inițial însă est
e descrisă hiperexcitabilitate neuromusculară, tetanii. Creșterea pH-ului interstițial
crește excitabilitatea membranei celulelor nervoase. Ulterior, pe măsură ce se agra
vează dezechilibrul, apare depresia SNC (confuzie, letargie și coma)
- Alcaloza determină o legare mai intensă a calciului ionizat de albumină care astfel
va determina scăderea nivelului plasmatic a calciului ionizat. Aceasta modificare v
a determina si ea hipeerexcitabilitate neuromusculară.
- Agresivitate
- Decesul apare de obicei la pH peste 7,8
- Nivelul HCO3- plasmatic este crescut
Raspunsul compnsator
Intervenția sistemelor tampon- după aproximativ ½ de h de la creșterea conținut
ului alcalin al plasmei
Mecanismul respirator - hipoventilația- prin reținerea H2CO3 în organism (scade a
stfel proporția de HCO3- în raportul cu H2CO3 - astfel pH-ul este împins către normal
).
- Compensarea respiratorie a alcalozei metabolice este de obicei incompletă. Ne
voia de oxigen determină stimularea ventilației deși creșterea pH-ului are tendinț
a de a o inhiba.
- Capacitatea de tamponare respiratorie este însă foarte limitată: pentru fiecare cre
ștere cu 1.0 mEq în concentrația plasmatică a HCO3-, PaCO2 poate crește doar cu
0.5 - 0.74 mmHg. În mod excepțional PaCO2 crește peste 55 mmHg ceea ce însea
mnă că, prin mecanismul compensator respirator, se poate corecta o creștere maxi
mă de 7-10 mEq de HCO3-.
- Gazometria sângelui arterial arată de obicei creșterea HCO3- ( dezechilibrul prima
r), creșterea pCO2 (compensare) și creșterea pH
Limitele mecanismelor compensatorii respiratorii
- Hipoxemia și hipoxia celulară. Daca pO2 scade sub 60-70 mmHg devine un sti
mul eficient al centrilor respiratori, crescând frecvența respiratorie. Astfel, tendinței
de diminuare a ventilației (prin creșterea de pH) i se opune tendința de creștere a
ventilației (prin scăderea pO2) și, de aceea, compensarea respiratorie pentru creșt
erea pHs e mai puțin eficientă decât cea pentru scăderea pH.
- Hipoxemia generată de hipoventilație determină hipoxie celulară. Hipoxia este mai

accentuata in alcaloze deorece cedarea O2 către țesuturi de catre Hb este diminu
ată
- Efectul acidifiant al celulei tubulare renale. Creșterea pCO2 creează o stare de acid
oză intracelulară care imprimă o creștere a eliminării de H+, cu reabsorbție crescută
de HCO3- care agravează alcaloza.
Mecanismul compensator renal
Rinichiul are o capacitate mai bună de eliminare a HCO3- decât a surplusului de acizi.
• Peste un anumit nivel de HCO3- filtrat, se atinge pragul maxim de reabsorbție și fra
cția reabsorbită din HCO3- filtrat scade, atât la nivel proximal, cât și distal
• În TCP, scade reabsorbția de HCO3- prin scăderea gradientului între concentrația i

ntracelulară și cea peritubulară și prin diminuarea activității NBCe1a
• nivelul amoniogenezei în TCP este scăzut prin diminuarea activității glutaminazei ș

i scăderea formării proximale de NH4+. Formarea de NH4+ este scăzută și de pH-u
l urinar alcalin (prezența bicarbonaturiei). Reducerea formării de NH3 în celula TC
P și alcalinitatea urinară contribuie la pozitivarea bilanțul ionilor de H+.
Mecanismul compensator renal
În nefronul distal, crește secreția și scade reabsorbția de HCO3- prin:

- creșterea numărului de celule intercalate tip B și a expresiei pendrinei.
intercalate de tip A își reduc activitatea: se reduc inserțiile H+-ATP-azei în polul apical ș
- celulele
i ale AE1 în polul bazal. Creșterea aportului distal de HCO3- (prin scăderea fracției de reabsorbți
e proximală) depășește capacitatea de reabsorbție distală și apare bicarbonaturia.
Exemplu de alcaloză metabolică
Alcaloză metabolică
necompensată ( eme
za intensă și depleția
volumului extracelular)
pCO2 ( 42mmHg) – no Normal dar în creștere pri
rmal n hipoventilație compens
atorie
HCO3- 36mEq/L Crescut prin pierdere de
acizi ( acid clorhidric) dar
și prin retenție de HCO3- î
n contextul scăderii volu
mului extracelular
pH 7,52 Crescut din cauza defcitu
lui de acizi metabolici
Cuprins
4
5 DEZECHILIBRE MIXTE
TULBURĂRI MIXTE
Ocazional, o persoană poate dezvolta mai multe dezechilibre în același timp – dezec
hilibre mixte. Dacă dezechilibrele persistă, va apărea și un dezechilibru al mecanism
elor compensatorii
Exemplu- pacient cu pneumonie bacteriană dezvoltă acidoză respiratorie. Dacă la a

cest pacient apare diaree asociată infectiei cu Clostridium dificile (în contextul tratam
entului antibiotic pentru pneumonie) se va asocia și acidoză metabolică (prin pierder
e de bicarbonat pe cale digestivă- diaree severă). În acest dezechilibru mixt, pHul va
tinde sa devină foarte scăzut pentru că mecanismele compensatoare nu functioneaz
ă (mecanismul compensator uzual al acidozei metabolice este hiperventilația care ex
cretă acid carbonic dar în contextul pneumoniei bacteriene eficiența ventilației alveol
are este alterată deja de pneumonie și acidul carbonic este reținut în sânge).
TULBURĂRI MIXTE
Exemplu Pacienții care au alcaloză metabolică și respiratorie au valori mari ale pH
-ului deoarece mecanismele de compensare pentru fiecare dintre ele sunt alterate
de patologia concurentă.
Exemplu În situația în care un pacient face alcaloză primară și acidoză primară co

ncomitent, pH ul poate fi normal. Un exemplu ar putea fi TCC cu hiperventilație mec
anic pentru reducerea presiunii intracraniene (alcaloza respiratorie) dar care în acel
ași timp are acidoză metabolică din afectarea acută renală cu oligoanurie. În aceast
ă situație pCO2 este scăzută (alcaloză respiratorie), bicarbonatul plasmatic este scă
zut ( acidoză metabolică) iar valoarea pH-ului depinde de severitatea relativă a celo
r două dezechilibre.
FORMULE DE COMPENSARE
Pentru evidentierea dezechilibrelor mixte, trebuie aplicate formulele de compensare.
Astfel
Dezechilibrul primar Compensarea așteptată
Acidoza metabolică În evoluție de 12-24 h

pCO2 așteptată= 1,5 (HCO3- măsurat) +8 ±2 mmHg (Winter s)
Alcaloză metabolică Cel mai variabil

Se asteaptă creșterea cu 0,5mmHg a pCO2 pentru fiecare creștere cu1mmol/l a HCO3-
pCO2 asteptată= 0,7(HCO3- măsurat -24)+40±2 mmHg
Acidoză respiratori Acută: se așteaptă creșterea cu 1 mmol /l a HCO3- pentru fiecare creștere cu 10mmHg a pCO2
Cronică ( 24-36 ore): se așteaptă creșterea cu 3-5 mmol /l a HCO3- pentru fiecare creștere cu 10mm
Hg a pCO2
Alcaloză respiratorie Acută: se așteaptă scădere cu 1-2 mmol /l a HCO3- pentru fiecare scădere cu 10mmHg a pCO2
Cronică ( 24-36 ore) : se așteaptă scădere cu 4-5 mmol /l a HCO3- pentru fiecare scădere cu 10mmH
g a pCO2
Dacă valoarea măsurată depășește valoarea calculată, înseamnă că mai este un deze
chilibru supraadăugat care modifică suplimentar valoarea factorul care induce comensa
rea
Bibliografie parțială curs AB
• Acid-Base Homeostasis- L. Lee Hamm, Nazih Nakhoul, Kathleen S. Hering-Smith
Clin J Am Soc Nephrol 10: 2232–2242, December, 2015
• Acid-base pathophysiology after 130 years: Confusing, irrational and controversial-
K Berend. Jnephrol 2013, 26(02), 254-265
• Disorders of Acid-Base Balance: New Perspectives - Julian L. Seifter, Hsin-Yun
Chang, KidneyDis 2016, 2, 170-186
• PATHOPHYSIOLOGY- 5th Edition, Lee-Ellen C. Copstead, Jacquelyn L. Banasik,
2013 , Elsevier
• Hyperchloremic Acidosis- Sandeep Sharma; Muhammad F. Hashmi; Sandeep
Aggarwal. Europe PMC, 2019 , PubMed PMID: 29493965
• Physiology, Acid Base Balance. Hopkins E, Sharma S, 2019, StatPearls, [PubMed
PMID: 29939584]
• Guidelines and controversies in the management of
diabetic ketoacidosis- A mini-review -Islam T,Sherani K,Surani S,Vakil A,. World journal of diabetes.
2018 Dec 15; [PubMed PMID: 30588284]
Intrebări?
brinzeaalice@gmail.com
FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI
HIDROELECTROLITIC
Cuprins
1. Noțiuni generale privind distribuția fluidelor în organism

2. Clasificarea tulburărilor hidrice
3. Tulburări hidrice asociate cu modificarea tonicității extracelulare
4. Tulburări hidrice fără modificarea tonicității extracelulare
5. Modificarea homeostaziei potasiului
I. ex. acidul oxalic)
II. Hipotonia osmotică EC (hiponatremică)
NOȚIUNI GENERALE PRIVIND DISTRIBUȚIA
FLUIDELOR ÎN ORGANISM
Distribuția apei în organism
Intracelular
66%
Cantitatea totală
de apă
Extracelular Interstițial ≈25%

33%
Plasma≈ 8%
Echilibrul hidric Pierderi de apă prin urină
∼ 2.2 litri/zi
Minim fiziologic pentru a menține excretia de
Aport exogen de apă solviți necesara homeostaziei (∼ 600 mOsm) =
0.5 litri/zi
∼ 2.2 litri/zi Osmolalitatea urinara maximă:
1200 mOsm/kg H2O
Pierderi de H2O prin piele

(pentru mentinerea temperaturii centrale)
Apa rezultată din Pierderi de H2O prin ventilație pulmonară

metabolismul celular ∼ 0.9 litri/zi
∼ 0.3 litri/zi
Pierderi de H2O prin materii fecale

∼ 0.9 litri/zi
Procentul din greutatea corporală care este apă (apa
totală) în funcție de vârstă
intrauterin nou-născut copil adult vârstnic

AT la nou-născuți
Nou născuții sunt succeptibili la modificări semnificative ale apei totale (AT) din cauza:
- ratei metabolice ↑
- turnover-ului mai rapid al fluidelor organismului (la nou-născuți raportul suprafața
corporală / greutatea (dimensiunea) corpului este mare
➔ pierderea relativă de apă transcutanat este mai mare decât a adulților
- Nr de scaune poate fi între 6-9/zi ➔ pierderea de lichide pe cale digestivă poate
conduce la ↓importantă în greutate
- mecanismele renale de reglare a conservării apei și a electroliților nu sunt mature
pentru a limita și reechilibra pierderile
Deshidratarea apare rapid la această grupă

de vârstă
AT la vârstnici
La vârstnici scade procentul de apă din cauza:

- ↑ raportului țesut adipos/masă musculară
- ↓capacității de a regla cantitatea de Na și de apă:
– Rinichiul este mai puțin eficient în concentrarea urinei din cauza
degenerescenței tubulare și rezistenței parțiale la acțiunea ADH
➔ scade capacitatea de conservare a Na.
– ↓ aportul de apă prin ↓ sensibilității osmoreceptorilor la variațiilor de
osmolitate a sângelui
În condiții de suprasolicitare (e.g. febră și

deshidratare suplimentară)
↓ AT la vârstnici devine importantă dpdv clinic

(poate deveni amenințătoare de viață)
Echilibrul Aport/pierderi de apă
Pierderi de apă
Aport apă 1. Urină
1. Exogen 2. Sudoare
2. Apa rezultată din 3. Materii fecale
metabolismul celular 4. Respirație
3. Tratament 5. Tuburi de dren, lichid
Piele
de arsură etc
Plamân
Rinichi
Scaun
Mecanisme implicate în
homeostazia hidrică (1)
Setea - stimulează aportul de apă pe cale orală, în mod voluntar.
Mecanismul setei este declanșat de:
- ↑ osmolalităţii plasmatice cu 1% care stimulează osmoreceptorii hipotalamici
- ↓ volumului plasmatic cu peste > 5% sau a tensiunii arteriale cu 10-15% care
stimulează SRAA
- uscarea mucoasei bucale
Ingestia de apă restabilește volumul plasmatic și diluează substanțele osmotic active,
reducând osmolalitatea spațiului extracelular (EC)
Setea este inhibată de:

- aportul de apă care ↓ osmolalitatea plasmatică până la atingerea nivelului de 280-
290 mOsm/kg
- activarea receptorilor de întindere de la nivelul stomacului şi intestinului
- umidificarea mucoasei bucale
Secreția de ADH este stimulată de:
- ↑ osmolalității plasmatice cu > 1% față de nivelul bazal
- ↓ volumului plasmatic cu > 5% si a nivelului seric de AT II (activată de ↓ TA)
- ↓ tensiunii arteriale cu 10-15%;
- uscarea mucoasei bucale.
• Creșterea osmolalității plasmatice apare prin:

– deficit de apă sau
– exces de Na în relație cu apa.
• Osmolalitatea ↑ stimulează osmoreceptorii hipotalamici care declanșează senzația
de sete și ↑ eliberarea de ADH.
• Creșterea nivelului circulant de ADH ↑ permeabilitatea celulelor tubulare renale
pentru apă → apa este reabsorbită în tubii distali și colectori → ↑ concentrația urinii.
• Reabsorbția apei ↓ osmolalitatea plasmatică, readucând-o la normal. La o
osmolalitate de 280 mOsm/kg, secreția de ADH este complet suprimată.
• ADH este reglat prin mecanism de feedback. Stimularea secreției de ADH este mult
mai sensibilă la variațiile osmolalității decât la variațiile de volum plasmatic.
- Când ↓ volumul de apă ( deshidratare prin voma, diaree sau transpirație excesivă )
receptorii volum-sensibili și baroreceptorii stimulează eliberarea ADH
*Volum-receptorii sunt situați în atrii și vasele toracice
* Baroreceptorii sunt în aortă, artere pulmonare și sinusul carotidian
- Reabsorbția apei mediată de ADH restabilește volumul plasmatic.

- Când ↑ volumul de sânge care se întoarce la cord din sistemul venos, secreția de ADH
este inhibată.
Mecanismul de concentrare a urinei la nivel renal
Alterarea mecanismului de diluție și

concentrare renal modifică
Clearance-ul (Cl) apei libere și al
electroliților.
Deficitul de apă liberă determină

hemoconcentrație.
Excesul de apă liberă (EAL)
determină hemodiluție și se
calculează astfel :
EAL pt bărbați = 0.6 *Gcp(kg)* [1-

(Pna/PNa normal)]
EAL pentru femei = 0.5 *Gcp(kg)*
[1- (Pna/PNa normal)]
PNa = Na plasmatic
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 30 (2016) 189e203
Factori care influențează distribuția apei
Vascular
Interstițial
Presiune osmotică capilară

Presiune osmotică interstițială
Presiune osmotică intracelulară

Presiune hidrostatică LI
DISTRIBUȚIA FLUIDELOR
Presiune hidrostatică capilară PRIN OSMOZĂ
Presiune osmotică interstițială
DISTRIBUȚIA FLUIDELOR PRIN

FILTRARE LI = lichid interstițial
• Forța osmotică a proteinelor intracelulare și a altor substanțe care nu difuzează
este echilibrată prin transportul activ al ionilor în afara celulei
• În mod normal, spațiul IC nu suferă modificări rapide ale osmolalității. Când apare
o modificare a osmolalității EC, se produce un transfer net de apă dintr-un
compartiment în altul, până al restabilirea echilibrului osmotic
• Deplasarea apei între compartimentele IC și EC este dependentă de:
- Valoarea gradientului de presiune osmotică: apa traversează membranele
celulare până când suma concentrațiilor osmolilor eficienți devine egală pe
ambii versanți ai membranei
- Valoarea gradientului de presiune hidrostatică
- Echilibrul Donnan: ionii difuzibili de valență opusă cu ionii nedifuzibili se
deplasează în număr mult mai mare decât ionii difuzibili de aceeași valență →
se poate realiza astfel o ↑ a osmolalității în compartimentul cu ioni nedifuzibili
Schimburile de apă prin peretele capilar
Capăt arterial
Δph = 35 mmHg
Δpc = 22 mmHg
Δ ph - Δpc = 13 mm Hg
(predomină ph)
Capăt venos
Δph = 15 mmHg
Δpc = 22 mmHg
Δ pc - Δph = 7 mm Hg
(predomină pc)
Cantitatea de apă liberă din interstițiu este zero, și presiunea hidrostatică din spațiul interstițial
este negativă ( - 5 mmHg). Structura de rețea a proteoglicanilor conferă interstițiului o
complianță redusă la niveluri negative (fiziologice) ale presiunii hidrostatice interstitiale.
Legea STARLING
Filtrarea netă = forțele care favorizează filtrarea - forțele care se opun filtrării
• Forțele care favorizează filtrarea (mișcarea apei din capilare în spatiul interstițial)
sunt:
- presiunea hidrostatică capilară
- presiunea oncotică interstițială
• Forțele care se opun filtrării:
- presiunea oncotică plasmatică (presiunea proteinelor plasmatice)
- presiunea hidrostatică interstițială
GAP-ul osmolal
Osmolalitatea plasmatică se poate măsura direct (cu osmometrul) sau se poate calcula
după formula:
= 2 *Na+ (mEq/l) + glucoză (mg/dl)/18 + uree (mg/dl)/2.8
- În ser, ionii de Cl- şi HCO3- sunt întotdeauna legaţi de Na+. (De aceea, pentru
simplificare, în calculul osmolarităţii se dublează nivelul concentraţiei serice a Na+).
- Pentru glucoză: 1mg/dl = 18 mmol/l (1 mmol/l =1 mg/dl împărţit la GM a glucozei
= 18);
- Pentru uree: 1mg/dl = 2,8 mmol/l (se utilizeaza în formula de calcul, pentru
aproximare, doar greutatea moleculara a N)
Diferența între gapul măsurat direct și cel calculat = gap osmolar
Apare în hipertoniile prin aport exogen de substanțe osmotic active (de ex. Intoxicația cu
etilen glicol, intoxicația etanolică, etc)
Menținerea homeostaziei sodiului
ROLUL SRAA
1. ALDOSTERONUL
Secreția cortisuprarenaliană de aldosteron este stimulată de
– Angiotensina II
– Hiperpotasemie
• Scăderea volumul circulator sau a presiunii sanguine stimulează secreția de renină

în celulele juxtaglomerulare. Renina este stimulată și ca răspuns la stimularea
simpatică și la ↓ perfuziei renale.
• Renina stimulează formarea angiotensinei (AT) I, inactivă, care este convertită la
AT II
• AT II are două roluri principale:
- stimulează secreția de aldosteron - determină reabsorbție de Na și apă,
conservând astfel volumul sanguin
- determină vasoconstricție - ↑ presiunea sistemică și restabilește perfuzia
renală → inhibă eliberarea reninei
volum circulator↓ presiune sanguină ↓
stimularea ↓Na/+ ↓Cl la nivelul

simpatică maculei densa
↓Flux sanguin renal
Sinteza de renină
Angiotensina I
Angiotensina II
vasoconstricție secreție de aldosteron
Restabilire volum și presiune arterială Retenție Na

Rolul aldosteronului
• retenție de Na și eliminare compensatorie de K și/sau H prin canalul amilorid

sensibil (ENaC)
• retenție de Na prin ↑ activității cotransportorului Na/Cl (NCC) tiazid sensibil.
• eliminare de sarcini acide prin acțiunea stimulatoare asupra H-ATP-azei luminale
• reabsorbție de apă secundară reabsorbției Na
De aceea, în deficitul de aldosteron apar:

• Hiponatremia
• Hipernatriuria
• Hiperpotasemia
• Acidoza metabolică (prin pierderi de HCO3- și Cl- )
• Deshidratarea EC.
Rolul peptidelor natriuretice
2. PEPTIDELE NATRURETICE
Sunt cunoscute două peptide natriuretice:
• Peptidul natriuretic atrial (atrial natriuretic peptide- ANP) produs de către atrii
• Peptidul natriuretic cerebral (brain natriuretic peptide- BNP) produs de ventriculi
• Din aceeași familie face parte și urodilatina produsă de către rinichi, care are efect de
paracrin, de stimulare a receptorilor peptidelor natriuretice.
Rol:
Peptidele natriuretice ↓ presiunea sanguină și ↑ excreția de Na și apă - sunt antagoniști
naturali ai SRAA.
• ANP și BNP sunt eliberate când↑presiunea transmurală (în condițiile unui volum
sanguin↑) așa cum se întâmplă în ICC
• Peptidele natriuretice sunt denumite „al treilea factor” în reglarea Na (↑ ratei filtrarii
glomerulare fiind primul factor iar aldosteronul al doilea factor)
Clasificarea tulburărilor hidrice
• În funcție de nivelul de hidratare în spațiile EC și IC, tulburările hidrice pot fi :

- Hiperhidratări: IC sau EC
- Deshidratări: IC sau EC
• În funcție de tonicitatea spațiului EC, tulburările hidrice pot fi tulburări cu:
– Modificărea tonicității EC:
• Hipertonia osmotică EC
• Hipotonia osmotică EC
– Fără modificarea tonicității EC:
• Deshidratarea EC normotonă
• Hiperhidratarea EC normotonă
• În functie de modul de asociere a tulburărilor hidrice EC și IC, acestea pot fi:
– tulburări hidrice globale (același tip de tulburare hidrică în spațiile EC și IC)
• Deshidratare globală (EC și IC)
• Hiperhidratare globală (EC și IC)
– tulburări hidrice mixte (tulburări hidrice diferite în spațiile EC și IC)
• Deshidratare EC combinată cu hiperhidratare IC
• Hiperhidratare EC combinată cu deshidratare IC
Mecanisme generale de apariție a dezechilibrelor hidrice (1)
1. Alterarea echilibrului osmotic prin modificarea conținutului normal în substanțe

osmotic active:
• Modificarea aportului:
- ↑/ ↓aportului de ioni sau de apă
• Modificarea pierderilor:
- accentuarea pierderilor de substanțe osmotic active
-↓eliminării substanțelor osmotic active produse în organism
- aport sau pierderi disporporționate de substanțe osmotic active și apă
• Scăderea producției energetice celulare și a transportului activ transmembranar:
- sinteza ↓ de ATP → ↓ metabolismul celular, inclusiv activitatea pompelor de
membrană și imposibilitatea de menținere a potențialului membranar de repaus → Na se
acumulează intracelular → edem celular → apoptoză celulară
Mecanisme generale de apariție a dezechilibrelor hidrice (2):
2. Alterarea gradientului de presiune hidrostatică:

- ↑ presiunii hidrostatice → transvazarea apei în interstițiu → acumulare excesivă de
apă → hiperhidratare EC
3. Alterarea echilibrului Donan:

- sinteză de ATP ↑ excesiv, independent și neconcordant cu necesitățile fiziologice
celulare (de ex. în celulele neoplazice)
- ATP acționează ca un polianion intracelular în cadrul fenomenului Donnan →
respingere Cl → retenție de Na în spațiu EC → deshidratare celulară → apoptoză sau
necroză celulară.
TULBURĂRI HIDRICE ASOCIATE CU MODIFICAREA
TONICITĂȚII EXTRACELULARE
I. Hipertonia osmotică EC:
a) Hipernatremică
b) Hiperglicemică
c) prin alți osmoli activi (ex. acidul oxalic)
II. Hipotonia osmotică EC (hiponatremică)
I. Hipertonia osmotică extracelulară
Hipertonia osmotică EC apare prin ↑ concentraţiei EC a particulelor osmotic active

→ valoarea globală a presiunii osmotice EC (interstițială și plasmatică) > 310 mosm/l.
Hipertonia EC declanșează următoarele mecanisme compensatoare:

1. setea care duce la ↑ aportului de apă
2. secreția de ADH care determină diminuarea pierderilor de apă
Hipernatremie: concentraţie serică Na >145 mEq/L (N: 135-145 mEq/L)

• Na este principalul solvit ce contribuie la osmolalitatea plasmei
• 90% din capitalul total de Na se află EC → volumul de fluid EC reflectă fidel
conținutul total de Na din organism
• În majoritatea cazurilor, hipernatremia este ușoară, deoarece, setea reprezintă un
răspuns eficient la hiperosmolaritate → un aport exogen adecvat de apă previne
instalarea hipernatremiei simptomatice
Hipernatremia simptomatică apare în situații de ↓ a aportului exogen de apă, prin:

• afectarea mecanismului setei (a osmoreceptorilor hipotalamici): ocluzii
vasculare, ateroscleroză cerebrală, tumori, boli granulomatoase.
• restricționarea accesului la apă/ aportului de apă: copii; persoane cu dizabilităţi,
plăgi maxilo-faciale, stenoze esofagiene, trismus (tetanos),
• afecțiuni psihice, hidrofobie (rabie)
• În functie de capitalul total de Na din organism, hipernatremia poate fi: absolută

sau relativă:
– Hiperntremia absolută: capitalul de Na este crescut
– Hipernatremia relativă:
• Capitalul de Na este normal sau scăzut
• Cantitatea de apă pierdută este mai mare decât cea de Na sau se pierde
doar apă
Hipernatremia ABSOLUTĂ
- capitalul total de Na este ↑

Hipernatremia absolută este consecința acumulării mai mari de Na decât de apă în
sectorul EC.
Mecanisme patogenice:
a) Aport crescut
- Administrare inadecvată de soluții hipertone (NaCl 3% sau NaHCO3 7.5%)
- Administrare de sare în formule de lapte pentru nou născuți (lipsa de
maturare renală nu permite înlăturarea excesului)
b) Retenție crescută
– hiperaldosteronism primar
– sindrom Cushing - cortizolul are efect mineralocorticoid
– Hipersecreție de ACTH. care stimulează și secreția zonei glomeruloase a SR
(secreția de aldosteron), chiar dacă în mai mică măsură decât pe cea a zonei
fasculata
Mecanismul de compensare a hipernatremiei absolute este ↑ eliminării renale a Na
(natriureza) prin efectele hemodinamice ale hipervolemiei.
Mecanisme compensatoare:
Hipervolemia asociată hipernatremiei are următoarele efecte hemodinamice:
a) la nivel renal:
- ↑ RFG, cu
- ↑cantității de Na filtrat → sunt depășite posibilitățile de reabsorbție a Na în TCP
→↑natriureza
- ↑concentrației Na la nivelul aparatului juxtaglomerular → inhibarea secreției de
RAA →↑natriureza
- ↑presiunii hidrostatice în capilarele peritubulare → ↓reabsorbția tubulară de Na
și apă →↑natriureza
b) la nivelul hemodinamicii generale:

- distensia pereților atriali → stimulează secreția de peptide natriuretice → inhibarea
reabsorbției de Na și apă în tubii colectori → ↑ natriureza
Mecanisme (consecințe) fiziopatologice:

Hipernatremia absolută este o hipernatremie hipervolemică (volumul EC expansionat)
Caracteristici urinare
- volum urinar ↓ (prin actiunea ADH stimulat de hiperosmolalitate)
- osmolalitate urinară ↑ prin ↑ eliminării de Na
- natriureza ↑ prin intervenția mecanismelor compensatorii locale (renale) și
sistemice
Mecanisme fiziopatologice
Hipernatremia absolută induce o tulburare hidrică mixtă: hiperhidratare EC hipertonă
și deshidratare IC
1. Consecințele hiperhidratării EC sunt :

- hipervolemia care induce: ↑ DC, a presiunii venoase centrale → HTA, AVC
hemoragice, insuficienţă ventriculară stângă, edem pulmonar acut
- acumularea hidrosalină interstiţială → edeme
2. Consecințele deshidratării IC
- ↓ volumului celulelor cerebrale → tracțiunea / ruperea venelor cerebrale și
apariția hemoragiilor focale intracerebrale sau subarahnoidiene
* clinic: agitație, iritabilitate, hiperreflexie, hipertermie → poate evolua până la
letargie, convulsii, comă, deces
- uscăciunea mucoaselor → jenă la deglutiţie, tulburări de fonaţie etc
• Simptomatologia caracteristică hipernatremiei absolute apare de obicei la valori

ale natremiei > 160 mEq/L
• Gravitatea manifestărilor clinice se corelează mai ales cu rata de eflux a apei din
celulele SNC decât cu valoarea absolută a hipernatremiei (pentru că gravitatea
semnelor clinice se corelează cu gradul de deshidratare IC).
* Afectarea neurologică severă apare la pacienții cu instalare acută a hipernatremiei
* Hipernatremia cronică (instalată pe parcursul a mai mult de 24 – 48 h) este mai bine

tolerată, deoarece permite apariția fenomenului de adaptare osmotică a celulelor
cerebrale (↑ osmolalității intracelulare care evită/limitează instalarea deshidratării IC)
Adaptarea osmotică reprezintă acumularea de substanțe osmotic active în celulelor

cerebrale:
- prin sinteză și import de osmoliți (inozitol, creatină, glutamină, taurină)
- prin modificarea activității pompelor membranare, secundară hipertoniei EC
→ crește osmolalitatea IC și se evită deshidratarea IC.
! Când corectarea osmolalității EC se face brusc, spațiul IC (încă hiperton) va atrage

brusc apa → edem cerebral și distrucție celulară.
- capitalul total de Na este normal ( pierdere doar de apă sau ↓aportului de apă) sau
↓ ( pierdere de fluid hipoton – IRA cu poliurie în faza de reluare a diurezei sau
administrare diuretice osmotice în exces)
Mecanisme patogenice. Hipernatremia relativă este consecința:

• pierderilor proporțional mai mari de apă decât de Na
– renale - IRA, faza de reluare a direzei (poliurie) sau diuretice osmotice
– extrarenale - pierderi insensibile (piele, tract respirator) sau pierderi gastro-
intestinale
• pierderilor exclusive de apă ( capital de Na normal)
– diabet insipid
• ↓ aportului de apă
Hiponatremia RELATIVĂ
Insuficiență renală acută (IRA) – mecanisme patogenice ale hipernatremiei
Poliuria din IRA - faza de reluare a diurezei presupune:
- eliminarea apei reținută în faza oligo-anurică și a apei rezultată din metabolismul
celular
* Poliuria apare prin rezistență pasageră la acțiunea ADH din cauza disfuncțiilor
tubulare ce pot persista și după reluarea filtrării glomerulare →↓cantitatea de apă
* Disfuncțiile tubulare determină:

• la nivel TCD: rezistență la actiunea aldosteronului →↓reabsorbția Na
• la nivel TCP: reabsorbție ↓ a Na
Reabsorbtia Na necesită activitatea pompei Na/K care funcționează cu un mare
consum energetic; până la refacerea completă funcțională a celulei tubulare,
activitatea acestei enzime rămâne la un nivel inferior celui fiziologic
Hipertonia osmotică extracelulară hipernatremică-
Dacă din rezistența tubulară la ADH și aldosteron, se pierde mai multă apă decât
Na, apare hipernatremia.
! Dacă IRA s-a asociat cu alte condiții patologice care presupun pierderi de solviți
(ex: pierderi gastrointestinale), nivelul natremiei poate fi normal/↓/ ↑, în funcție
și de:
- capitalul total de Na existent anterior instalării IRA
- gradul disfuncției tubulare existentă în IRA
Hipertonia osmotică e

Limbă

Tot PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Tot PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” din

Curs fiziopatologie pentru studenți – anul III

Șef de lucrări dr Roxana Nedelcu

II. Agenți inductori și de semnalizare ai inflamației

III. Modificările vasculare în cadrul inflamației

V. Mediația chimică a inflamației

VI. Evoluția inflamației

VI. Efectele sistemice ale inflamației

• Inflamația reprezintă un răspuns de apărare la care participă

• Inflamația este un răspuns nespecific de apărare a organismului,

• Deși inflamația ajută la eliminarea infecțiilor și a altor agenți nocivi, reacția

• Endoteliul activat al vaselor de sânge permite extravazarea selectivă a leucocitelor,

• Interacțiunea are loc atât în

• Neutrofilele activate încearcă să distrugă agenții invadatori prin eliberarea

• Efectul acestor molecule eficiente nu este îndreptat doar asupra agenților

• Pentru tranziția de la inflamație la rezoluție este crucială modificarea profilului

• Lipoxinele inhibă recrutarea neutrofilelor și stimulează recrutarea monocitelor, ce

• Alți mediatori care au un rol crucial în rezoluția inflamației și inițierea reparării

• Dacă răspunsul inflamator acut nu determină eliminarea agentului

• Infiltratul neutrofilic este înlocuit cu macrofage, iar în cazul infecțiilor și cu

• Dacă efectul combinat al acestor celule este tot insuficient, rezultă

Activatori Receptori Mediatori Efectori

• Activatorii/trigerii/agenții inductori ai inflamației reprezintă semnale

• Aceștia activează receptori specializați, care determină producerea

• Mediatorii modifică statusul funcțional al țesuturilor și organelor, astfel

II. Agenți inductori și de semnalizare ai inflamației

III. Modificările vasculare în cadrul inflamației

Stimuli exogeni ai reacției

• PAMPs (pathogen associated molecular pattern) reprezintă structuri

• PRRs se pot clasifica pe baza funcției pe care o îndeplinesc în: PRRs

• Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like

• Bacteriile comensale pot fi stimuli importanți ai inflamației prin intermediul

• Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care

• Stimularea inflamazomului determină activarea enzimei caspaza-1

• Caspaza-1 clivează formele precursoare ale citokinei interleukina-1β

• IL-1 este mediator important al recrutării leucocitelor în răspunsul

• Guta – poate fi considerată o afectare metabolică ce permite acidului uric

Nucleus Medical Media, Inc

Nucleus Medical Media, Inc

• studii recente au arătat că cristale de colesterol și acizi grași

• IL-1 poate juca un rol în boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociată cu

• înțelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratării afecțiunilor

• În comparație cu PAMPs, FV nu sunt detectați în mod direct de

• Activitățile FV sunt detectate prin diferite mecanisme de semnalizare; de

• Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului

• Răspunsul inflamator indus în ambele situații este similar pentru

• În unele cazuri, macrofagele fuzionează, formând “celule gigante”, care vor

II. Agenți inductori și de semnalizare ai inflamației

III. Modificările vasculare în cadrul inflamației

Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt:

Reacțiile vasculare debutează rapid după apariția agentului nociv și domină

Rezultatul modificărilor vasculare constă în acumularea celulelor sanguine și

Principalele modificări locale care apar în

determină mișcarea fluidului proteic și a Semnele cardinale ale inflamației

Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității

Contracția celulelor endoteliale

Mecansime care contribuie la

Transcitoza crescută a proteinelor

Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în

Pierderile prin vasele sanguine nou formate

Răspunsurile de la nivelul vaselor limfatice

• fluxul limfatic este crescut și ajută la drenarea fluidului din edem, a