Farmacologie

-referat-

Antibiotice si Anticancerigene

Medicina
Anul III

Nume: Florescu
Prenume: Dragos
Grupa III

Antidiabetice :
Diabetul zaharat (DZ) defineste un grup de boli metabolice caracterizate printr-o tulburare a
metabolismului glucidic care antreneaza modificari si pe metabolismele lipidic, click proteic si
energetic si care se manifesta prin hiperglicemie cronica.

Hiperglicemia este expresia unei afectari complexe a procesului de glicoreglare si asociaza

complicatii pe termen lung ale ochilor (retinopatia diabetica), rinichilor (nefropatia diabetica),
vaselor de sânge (micro- si macroangiopatie diabetica), nervilor (neuropatie diabetica), cordului
si membrelor inferioare (datorita modificarii puntelor de presiune, apar ulcere diabetice). Exista
2 tipuri principale de diabet zaharat: tip I (apare la copii, adolescenti si adulti tineri) - la care
exista un deficit absolut de insulina datorita distructiei autoimune a celulelor beta pancreatice din
insulele Langerhans, si tip II (apare la adultii peste 40 ani si la vârstnici) - la care exista un deficit
secretor al pancreasului endocrin asociat cu rezistenta periferica la insulina. DZ tip 1 este
cunoscut si sub denumirea de insulino-dependent (deoarece fara insulina pacientii fac
cetoacidoza, coma si decedeaza), însa s-a renuntat la folosirea acestui termen deoarece pacientii
pot face  adevarate depresii legate de expresia dependenta de insulina (pe care în subconstient o
asociaza cu dependenta la un drog). DZ tip 2 în fazele initiale poate fi controlat prin medicatie
orala, însa rezistenta persistenta la insulina suprasolicita cronic pancreasul si în evolutie poate
necesita insulina pentru controlul glicemic (fiind denumit si insulino-necesitant). Principalele
simptome ale diabetului sunt reprezentate de: polurie, polidipsie, polifagie, astenie fizica, scadere
ponderala sau cele asociate complicatiilor (micsorarea acuitatii vizuale pâna la cecitate în
retinopatia diabetica, insuficienta renala cu necesitate de dializa în nefropatia diabetica, amputatii
în piciorul diabetic).

Glicemia este mentinuta în limite normale de multiple procese fiziologice, însa cel mai important
mecanism reglator este cel endocrin. Principalii hormoni care intervin în mentinerea echilibrului
glicemic sunt insulina (hipoglicemiant) si glucagonul, cortizolul, adrenalina, STH
(hiperglicemianti, hormoni de contrareglare). Insulina este un hormon polipeptidic (51 aa)
alcatuit din 2 lanturi unite prin punti disulfidice (lantul A - 21 aa, lantul B - 30 aa). Ea este
secretata la nivelul celulelor beta din insulele Langerhans ale pancreasului endocrin printr-un
mecanism dependent de valoarea glicemiei: glucoza din sânge patrunde în celula pancreatica,
intra în ciclul Krebs si este convertita pâna la piruvat, care creste raportul ATP/ADP si determina
blocarea ATP-azei de potasiu. Blocarea canalului de potasiu determina depolarizarea celulei si
initierea unui influx de calciu care stimuleaza scindarea moleculelor de proinsulina în insulina si
peptid C, care vor fi eliberate ulterior în circulatia porta. Deoarece o parte din insulina este
retinuta le nivel hepatic, markerul folosit în diabetologie pentru evaluarea secretiei de insulina
este peptidul C (cele 2 fiind secretate în cantitati echimolare, însa insulinemia în vena porta este
de 2.5 ori mai mare decât cea din circulatia sistemica). Zilnic se secreta circa 48 UI insulina,
dintre care 24 U reprezinta insulinemia bazala (1 U/ora) si 24 U insulina necesara pentru
tamponarea glicemiilor post-prandiale. Secretia post-prandiala este bifazica, cu un vârf precoce,
care dureaza 5-7 minute, si unul tardiv, care se mentine 30-45 minute. Preparatele moderne de
insulina contin 24-28 U la  1 mg insulina.

Principalul stimul al secretiei insulinice este reprezentat de concentratia glucozei din sânge. Alti
stimulenti ai secretiei de insulina sunt: glucagonul, hormonul de crestere, adrenalina si hormonul
lactogen placentar. Stimularea alfa adrenergica determina scaderea secretiei de insulina, pe când
stimularea beta-adrenergica creste secretia de insulina. Actiunile metabolice ale insulinei sunt
reprezentate de: stimularea patrunderii si utilizarii glucozei în celula, scaderea glicemiei prin
cresterea captarii la nivel periferic, cresterea sintezei de glicogen în ficat si muschi, inhibarea
glicogenolizei, stimularea lipogenezei în ficat si tesutul adipos (inhiba lipaza) si a sintezei
proteice în muschi, prin cresterea disponibilului de aminoacizi.

Mijlocele terapeutice la un pacient diabetic sunt reprezentate de: dieta si exercitiu fizic
(componenta esentiala pentru un control adecvat al bolii, adesea neglijata de pacienti),
antidiabetice orale si insuline.

Antidiabeticele orale
Antidiabeticele orale sunt compusi de sinteza care se administreaza oral si care sunt eficace în
formele usoare sau medii de diabet, când dieta nu este suficienta pentru controlul glicemiilor iar
insulina nu este înca necesara.

Exista 4 categorii de antidiabetice orale:

i) medicamente care scad rezistenta la insulinã - biguanide, tiazolidindione

ii) stimulente ale secretiei de insulina - sulfoniluree/sulfamide, glinide, incretinomimetice.

iii) inhibitori de alfa-glucozidaza

Biguanidele sunt medicamente care scad rezistenta la insulina, favorizând patrunderea glucozei

în celula. Ele scad glicemia crescuta la diabetici, fara sa modifice glicemia normala - actioneaza
ca antihiperglicemiante (spre deosebire de sulfoniluree/sulfamide antidiabetice care sunt
hipoglicemiante). Principalii reprezentanti sunt metformin (dimetilbiguanida) si buformin. Pe
lânga efectul antihiperglicemiant, metformina are si efect dovedit de reducere a riscului
cardiovascular (rezistenta la insulina de la nivel hepatic, muscular si adipos este responsabila de
sindromul dismetabolic din cadrul DZ). Mecanismul de actiune este reprezentat de concentrarea
receptorilor GLUT4 catre periferie, permitând un contact mai facil între glucoza si insulina.
Deoarece întârzie/împiedica absorbtia zaharurilor din intestin, metforminul favorizeaza
fermentatia glucidelor si poate da fenomene digestive de tipul greturi, varsaturi, balonare, diaree.
Tratamentul cu metformin (Siofor) se începe cu doze mici, dupa care se creste progresiv pâna la
maxim 3g/zi. Are efect de crutare a pancreasului, amelioreaza profilul lipidic (scade trigliceridele
si concentratia VLDL) si excesul ponderal (fiind de electie la diabeticii obezi). Tratamentul pe
termen lung poate determina deficit de absorbtie a vitaminei B12 si acidului folic. Metforminul
scade productia hepaticã, stimuleazã captarea si utilizarea perifericã de glucozã, scade absorbtia
glucidelor la nivel intestinal, inhibã lipoliza si scade nivelul seric de lipoproteine aterogene. Este
indicat în special la diabeticii supraponderali sau obezi. Este contraindicat în sarcinã si la
mamele care alãpteazã, în insuficienta cardiacã congestivã, IMA, insuficientã renalã cronicã,
hepatopatii cronice severe. Metforminul poate da acidozã lacticã, ametealã si diaree.
Tiazolidindionele (glitazonele) scad si ele rezistenta la insulina, principalii reprezentati ai clasei
fiind pioglitazona, rosiglitazona. În cazul în care medicamentele care scad rezistenta la insulina
nu realizeaza un control eficient al glicemiei, se accentueaza aderenta pacientului la dieta si se
trece la urmatorul pas terapeutic, reprezentat de stimulente ale secretiei de insulina. Actualmente
toate tiazolidindionele au probleme semnificative de siguranță și sunt fie restricționate fie retrase.

Sulfonilureicele actioneaza prin blocarea canalelor de potasiu de la nivelul celulei beta-

pancreatice, indiferent de valoarea glicemiei, ducând la cresterea secretiei de insulina (secretia
fiziologica de insulina apare prin acelasi mecanism, însa blocarea canalelor de K apare ca
rezultat al degradarii glucozei patrunsa în celula pancreatica în echilibru cu cea din circulatie).
Deoarece actioneaza independent de valoarea glicemiei, principala reactie adversa a
sulfonilureicelor este hipoglicemia. Exista sulfonilureice de generatia 1 (tolbutamid,
clorpropamid) - cele mai prudente, care asociaza cel mai mic risc de hipoglicemie, de generatia a
2-a (glibenclamid, glipizid, gliclazid - Diaprel), si de generatia a 3-a (glimepirid - Amaryl) - care
sunt mai potente, dar prezinta risc major de hipoglicemie pâna la coma hipoglicemica.
Sulfonilureicele sunt eficiente doar la pacientii care pastreaza o rezerva de celule beta-
pancreatice. Ca reactii adverse pot aparea: hipoglicemie, fenomene de iritatie gastrica (greturi,
varsaturi), diaree, dureri abdominale, prurit, eruptii cutanate.

Riscul reactiilor hipoglicemice la sulfonilureice este crescut în cazul administrarii simultane de

medicamente care fie competitioneaza pentru legarea de proteine plasmatice, fie inhiba
metabolizarea hepatica a antidiabeticelor din aceasta clasa: anticoagulante cumarinice,
fenilbutazona, cloramfenicol, salicilati (aspirina), clofibrat, sau în cazul insuficientei
hepatice/renale. Alte medicamente scad eficacitatea sulfonilureicelor: barbituricele - fenobarbital
(prin inductie enzimatica), diureticele tiazidice (inhiba functia pancreasului insular),
simpatomimeticele si corticosteroizii (sunt hiperglicemianti), diazoxidul. Consumul de etanol
concomitent cu administrarea de sulfonilureice poate duce la aparitia unor reactii de tip
disulfiram (congestia fetei, cefalee, tahicardie, greata, varsaturi, hipotensiune), de aceea bauturile
alcoolice trebuie evitate.

Au fost sintetizate si combinatii de sulfoniluree cu biguanide - Glucovance

(metformina+glibenclamida), care asigura o eliberare continua de glibenclamid prin încorporare
într-o matrice de merformina.

Incretinomimeticele au avantajul ca mimeaza perfect mecanismul fiziologic de secretie a

insulinei din pancreasul endocrin si determina cresterea secretiei de insulina doar în conditii de
crestere a glicemiei. Deoarece actiunea lor este dependenta de nivelul glucozei din sânge, nu pot
produce hipoglicemie. Incretinele sunt hormoni sintetizati în celulele neuroendocrine din tubul
digestiv ca raspuns la stimulul alimentar si infomeaza pancreasul ca va urma o crestere a
glicemiei si ca este nevoie de insulina pentru a o tampona. Principalii reprezentati ai clasei sunt:
exenatid (Byetta) si sitagliptin (Januvia). Incretinomimeticele intarzie influxul de Ca în celula
beta-pancreaticã, determinând astfel cresterea secretiei de insulina; ele inhiba si apetitul la nivel
central (ajutând la scãdere ponderalã) si întarzie evacuarea gastricã.
Inhibitorii de alfa-glucozidaza actioneaza prin scaderea absobtiei zaharurilor din lumenul
intestinal, scazând astfel încarcatura hiperglicemianta a alimentelor. Din aceasta clasa se
foloseste acarboza (Glucobay). Ca reactii adverse pot aparea tulburari digestive, dureri
abdominale, diaree si cresteri ale transaminazelor.

Insulina
Istoric al tratamentului cu insulina

În 1921 fiziologul român Nicolae Paulescu a publicat descoperirea principiului activ antidiabetic
din pancreas (pe care l-a denumit pancreina) în 2 reviste de specialitate internationale. Desi
articolele sale au precedat cu 8-10 luni enuntarea descoperirii insulinei de catre Fr. Grant Banting
si Ch. Herbert, Premiul Nobel pentru Medicina si Fiziologie a fost acordat cercetatorilor
canadieni în 1923. La initiativa fiziologului scotian Ian Murray, Comitetul Nobel a recunoscut în
1969 meritele si prioritatea lui Paulescu în descoperirea insulinei, însa nu s-a efectuat nicio
reparatie oficiala. Forurile stiintifice internationale au recunoscut însa prioritatea savantului
român în descoperirea insulinei. În 1922, Leonard Thompson a fost primul pacient tratat cu
insulina pentru diabet, la vârsta de 14 ani. În 1926 a fost obtinuta forma cristalizata a insulinei si
în 1955 a fost descifrata structura primara a hormonului. 1987 a fost anul în care a fost obtinuta
insulina înalt purificata prin semisinteza din insulina porcina (de care cea umana difera printr-un
singurul aminoacid), iar din 1982 s-a trecut la tratamentul cu insulina umana obtinuta prin
inginerie genetica (prin implantarea genei la E. coli). Începând cu 1990 au aparut si analogi de
insulina (care prezinta modificari punctiforme în structura primara a hormonului), care au o
viteza mai mare de actiune.

Tratamentul actual cu insulină

Daca în trecut se foloseau insuline bovine (care difera de cea umana cu 3 Aa) sau porcine (care
difera de cea umana printr-un singur Aa), actualmente se foloseste doar insulina umana
sintetizata prin inginerie genetica (se introduce gena specifica pentru insulina în tulpini
nepatogene de E. Coli).

În functie de rapiditate si durata de actiune, exista mai multe tipuri de insuline:

 insuline rapide (actiunea începe rapid în 15-30 minute, este maxima în 2-3 ore si
dureaza 6-8 ore, se administreaza de 3-4 ori/zi) -  ex. Actrapid, Humulin R, Insuman R.
Insulinele rapide sunt solutii clare.
 insuline intermediare (actiunea începe în 1-2 ore, este maxima în 6-12 ore si se mentine
pentru 18-24 ore, se administreaza de 2 ori/zi). Insulinele intermediare sunt solutii
laptoase.
 insuline lente (efectul începe dupa 4-6 ore, este maxim la 14-20 ore si dureaza pâna la
36 ore, se administreaza 1 data pe zi)
  preparate mixte (combinatii de insuline) - Mixtard 30/70 (30% insulina rapida, 70%
insulina lenta), Humulin M30, Insuman Comb 25

Exista si analogi de insulina, care au o viteza si durata de actiune mai scurta decât insuline rapide
(circa 2-3 ore). Insulinele intermediare si lente au fost obtinute prin adauarea unor proteine sau
altor compusi care întârzie actiunea insulinei (ex. insulina-protamina, insulina-determir, insulina-
glargine). Insulinele intermediare asigura o insulinemie bazala care sa mentina glicemia bazala,
însa nu acopera cresterile glicemice post-prandiale, care necesita administrarea unei insuline
rapide. Astfel, un pacient are uzual 4 injectii de insulina: dimineata, la prânz si seara câte o
injectie de insulina rapida si seara o injectie în plus de insulina intermediara.

Principalele efecte adverse ale insulinoterapiei sunt: cresterea ponderala (insulina este un

hormon anabolizant), hipoglicemia, lipodistrofie la locul injectarii (hipertrofica sau atrofica),
reactii alergice (extrem de rare acum deoarece nu se mai folosesc insulina porcina sau bovina),
edem tranzitor (retentie hidrosalina), agravarea durerii neuropate, tulburari de vedere. Se pare ca
insulina-glargin nu produce crestere ponderala. Administrarea simultana de alfa-blocante,
metildopa, amfetamine, IMAO, steroizi anabolizanti, fenilbutazona, clofibrat sau consumul de
alcool creste riscul aparitiei unei reactii hipoglicemice. Beta-blocantele mascheaza semnele unei
hipoglicemii, prin antagonizarea activarii simpatice.

Obiectivele insulinoterapiei sunt: controlul simptomatologiei, obtinerea si mentinerea

echilibrului metabolic, a capacitatii de efort fizic si a greutatii corporale ideale, scaderea
morbiditatii si prevenirea complicatiilor.

Indicatii ale insulinoterapiei:

 pacientilor cu DZ tip 1 indiferent de vârsta

 pacientilor cu DZ tip 2 în conditiile unui control metabolic inadecvat prin dieta, exercitiu
fizic sau medicatie orala, celor cu AVC, IMA, cetonurie, infectii acute, insuficienta renala
sau hepatica, precum si în cazul interventiilor chirurgicale.
 în sarcina
 în formele de diabet asociat cu afectiuni pancreatice, endocrinopatii, sindroame
genetice

Informatii practice privind insulinoterapia

Insulina este disponibila în concentratie de 100 U/ml, în cartuse de 3 ml (300 U insulina) sau
flacoane de 10 ml (1000 U insulina). Pentru facilitarea administrarii insulinei actualmente se
folosesc dispozitive numite penuri care se alimenteaza cu cartuse. Injectarea se poate face cu ace
de 6, 8 sau 12 mm.
Insulinele rapide pot fi administrate intravenos, intramuscular (doar de catre cadrele medicale)
sau subcutanat (metoda uzuala de administrare de catre pacienti). Insulinele intermediare pot fi
administrate doar subcutanat, dupa agitarea prealabila timp de 15 secunde. Injectarea de catre
pacient trebuie facuta strict subcutanat, adica la maxim 1-1.5 cm profunzime (injectarea
intradermica întârzie absorbtia - datorita vascularizatiei reduse, iar cea intramusculara
accelereaza absorbtia - datorita vascularizatiei bogate).

Insulina se pastreza la 5 grade Celsius. Ea se administreaza înaintea meselor dupa cum urmeaza:
cu 15-30 minute înaintea insulinelor rapide, cu 45 minute înainte pentru cele intermediare si cu
60 minute pentru cele lente. Analogii de insulina cu actiune ultrarapida se administreaza imediat
înainte de masa.

Tehnica administrarii insulinei

Insulina se autoadministreaza de catre pacient subcutanat, fie periombilical (lasând un cerc cu

raza de 2 cm în jurul ombilicului), fie pe fata anterolaterala a bratului sau a coapsei, fie în
cadranul superoextern al fesei. Se pregateste doza de insulina conform schemei prescrise de
diabetolog, apoi se ridica un pliu cutanat în zona unde se va face injectarea, pentru separarea
stratului muscular de cel adipos (în stratul muscular vascularizatia este mai bogata si insulina se
poate absorbi mai repede, ceea ce nu este de dorit). Se introduce acul în pliul cutanat sub un
unghi de 45 grade, dupa care se mentine acul în pozitie timp de înca 15 secunde, apoi se scoate
penul si se da drumul la pliu. Se recomanda schimbarea permanenta a locului de injectie cu 2-3
cm (pentru a preveni aparitia lipodistrofiei), mentinându-se aceeasi zona. Lipodistrofia este o
reactie de lipogeneza anormala aparuta la locul injectarii insulinei, medicul fiind obligat sa-l
instruiasca pe pacient sa scoata din circuitul injectiilor zona respectiva timp de câteva saptamâni-
luni, pâna la vindecare (deoarece insulina nu se mai absoarbe corect). În cazul schimbarii zonei,
trebuie tinut cont de faptul ca absorbtia insulinei este mai rapida daca este injectata în peretele
abdominal si mai lenta daca este injectata la nivelul coapsei. Nu se dezinfecteazã zona unde s-a
practica injectia deoarece inactivezã insulina administratã.

Anticancerigene :

Chimioterapicele sau citostaticele sunt o categorie de tratament a cancerului care

folosește substanțele chimice, în special unul sau mai multe medicamente anticancer
administrate ca parte a unui regim chimioterapic standard. Chimioterapia poate fi
cu intenție curativă sau doar paliativă, pentru a prelungi viața sau a reduce
simptomele. Alături de hormonoterapie și radioterapie, chimioterapia este una dintre
principalele categorii terapeutice în oncologia medicală.
 
Aceste modalități sunt adesea folosite alături de alte tratamente pentru cancer,
precum terapia țintită și/sau terapia prin hipertermie. Unele chimioterapice sunt
folosite și în tratarea altor afecțiuni, incluzând: amiloidoza, spondilita anchilozantă,
scleroza multiplă, boala Crohn, psoriazisul, lupusul sistemic eritematos, artrita
reumatoidă și sclerodermia.
 
Agenții chimioterapici clasici sunt citotoxici, adică acționează prin distrugerea
celulelor care se divid rapid, una dintre principalele proprietăți ale celulelor
canceroase. Astfel, chimioterapia atacă și celulele care se divid rapid în circumstanțe
normale: celulele măduvei osoase, tractului digestiv și foliculilor piloși. Rezultatul
reprezintă efectele adverse cele mai frecvente ale chimioterapiei: mielosupresia și
imunosupresia, mucozita și alopecia.

Unele medicamente anticancer noi (diferiți anticorpi monoclonali) nu sunt

nediscriminator citotoxice, ele țintind proteinele exprimate anormal în celulele
canceroase și care sunt esențiale pentru creșterea lor. Astfel de tratamente sunt
cunoscute sub denumirea de terapie țintită (diferită de chimioterapia clasică) și sunt
folosite alături de agenții clasici în regimurile antineoplazice.
Chimioterapia poate folosi un singur medicament sau mai multe simultan
(polichimioterapia). Combinația dintre chimioterapie și radioterapie este
chimioradioterapia. Chimioterapia care folosește medicamente ce se transformă în
substanțe citotoxice doar după expunerea la lumină este
denumită fotochimioterapie sau terapie fotodinamică.

 
Cum acționează chimioterapia?
Cancerul caracterizeaza creșterea necontrolată a celulelor alături
de comportamentul malign: invazia și metastazele. Este cauzat de interacțiunea
dintre susceptibilitatea genetică și factorii de mediu. Acești factori conduc la
acumularea mutațiilor genetice în oncogene și genele tumoral supresoare, dând
celulelor canceroase caracterul lor malign.

Chimioterapicele acționează prin inhibiția mitozei, țintind celulele cu diviziune rapidă.

Deoarece aceste medicamente distrug celulele, ele sunt denumite citotoxice. Ele
previn mitoza prin diferite mecanisme, incluzând lezarea ADN-ului și inhibiția
mecanismului celular implicat în diviziune. O teorie asupra modului în care aceste celule
sunt distruse este inducerea morții programate, cunoscute drept apoptoză. Tumorile cu
rate mai mari de creștere (leucemia, limfoamele) sunt mult mai sensibile la
chimioterapie, deoarece un mare număr din celule se află în diviziune în orice moment.
Neoplaziile cu rate mai lente de dezvoltare tind să răspundă mai modest. Tumorile
heterogene pot prezenta și sensibilități diferite la chimioterapice, în funcție de populațiile
subclonale din tumoră.

 
 Clasificarea chimioterapicelor
Chimioterapia este împărțită în 5 clase, în funcție de modul în care distruge cancerul.
Deși aceste medicamente sunt împărțite în grupuri, există overlap între unele dintre
medicamentele specifice.

Agenții alchilanți
Agenții alchilanți fac parte din cel mai vechi grup de chimioterapice folosite astăzi.
Derivați pentru prima dată din gazul muștar (iperita) folosit în Primul Război Mondial,
astăzi se utilizează mai multe tipuri de agenți alchilanți. Medicamentele sunt denumite
astfel datorită capacității de a alchila multe molecule, incluzând proteinele, ADN-ul și
ARN-ul. Această capacitate de a se lega covalent la ADN prin gruparea alchil este
principala cauză a efectelor lor anticancer. Dacă celula va încerca să se reproducă sau
să se repare, legăturile ADN se vor rupe. Agenții alchilanți acționează în orice moment
al ciclului celular, fiind cunoscuți drept ciclu-independenți. Din acest motiv efectul
asupra celulei este dependent de doză, iar fracția celulară care moare este direct
proporțională cu doza medicamentului.
 
Subtipurile de agenți alchilanți sunt: muștarul nitrogen, nitrozoureele, tetrazinele,
aziridinele, cisplatinele și derivații și agenții nonclasici. Muștarul nitrogen cuprinde:
mechloretamina, ciclofosfamida, melfalan, clorambucil, ifosfamida și
busulfan. Nitrozoureele cuprind: N-nitrozo-N-metilurea, carmustina,
lomustina. Aziridinele includ: thiotepa, mitomicina și diaziquona. Cisplatinele și
derivații cuprind: cisplatina, carboplatina și oxiliplatina. Acestea blochează funcționarea
celulei prin formarea de legături covalente cu grupurile amino, carboxil, sulfhidril și
fosfat în moleculele importante biologic. Agenții nonclasici
cuprind procarbazina și hexametilmelamina.

Antimetaboliții
Antimetaboliții sunt un grup de molecule care împiedică sinteza ADN-ului și ARN-ului,
mulți având o structură similară nucleotidelor din care este format ADN-ul. Nucleotidele
sunt alcătuite dintr-o nucleobază, un zahăr și o grupare fosfat. Nucleobaza este
împărțită în purine (guanina și adenina) și pirimidine (citozina, thimina și uracil).
Antimetaboliții sunt similari nucleobazelor sau nucleozidelor, dar cu grupări chimice
alterate și își exercită efectele prin blocarea enzimelor necesare sintezei ADN-ului sau
prin încorporarea în ADN sau ARN. Prin inhibarea enzimelor, antimetaboliții previn
mitoza deoarece ADN-ul nu se poate duplica. De asemenea, după încorporarea greșită
a moleculelor în ADN se induce apoptoza. Fată de alchilanți, antimetabolitii sunt ciclu-
dependenți, adică acționează doar în timpul unei etape specifice a ciclului celular. Din
acest motiv, la o anumită doză, apare efectul de platou fără alte apoptoze celulare la
creșterea dozei. Subtipurile de antimetaboliți sunt: antifolații, fluoropirimidinele, analogii
deoxinucleozidelor și thiopurinele. (4)
 antifolații includ methotrexatul și pemetrexedul;
 fluoropirimidinele cuprind fluorouracilul și capecitabina;
 analogii  deoxinucleozidelor includ citarabina, gemcitabina, decitabina, vidaza,
fludarabina, nelarabina, cladribina, clofarabina și pentostatinul;
 thiopurinele cuprind thioguanina și mercaptopurina.
Agenții antimicrotubuli
Agenții antimicrotubuli sunt chimicale derivate din plante care blochează diviziunea
celulară prin prevenirea formării microtubulilor fusului de diviziune. Alcaloizii de
vinca și taxanii sunt două grupuri principale de agenți antimicrotubuli cu mecanisme de
acțiune complet opuse. Alcaloizii de vinca previn formarea microtubulilor, în timp ce
taxanii previn dezasamblarea microtubulilor. Ambele mecanisme previn mitoza
completă a celulelor canceroase, inducând apoptoza. De asemenea, aceste
medicamente afectează și creșterea vaselor, un proces important în care tumorile
folosesc neovascularizatia pentru a crește și metastaza.
 
Alcaloizii de vinca sunt derivați dintr-o plantă din Madagascar. Substanțele originale
sunt naturale și includ vincristina și vinblastina. După dovedirea eficienței acestor
medicamente au fost produși și alcaloizii semisintetici: vinorelbina, vindesina și
vinflunina. Aceștia sunt ciclu-specifici, legându-se de moleculele de tubulină în faza S și
inhibând formarea corectă a fusului de diviziune în faza M.

Taxanii sunt medicamente naturale și semisintetice. Primul medicament din

clasă, paclitaxel, a fost prima dată extras dintr-o plantă din Pacific. Astăzi paclitaxelul și
docetaxelul, un alt medicament din aceeași clasă, sunt produși semisintetic. Aceste
medicamente promovează stabilitatea microtubulilor, prevenind dezasamblarea lor. (6) 
Podofilotoxina este un lignan antineoplazic obținut dintr-un soi de merișor din America
și Himalaia. Are activitate antimicrotubuli, iar mecanismul său este similar cu al
alcaloizilor de vinca. Podofilotoxina este folosită pentru a produce două alte
medicamente cu mecanisme diferite: etoposidul și teniposidul.

Inhibitorii topoizomerazei
Sunt medicamente care afectează activitatea a doua enzime: topoizomeraza I și II.
Enzimele produc rupturi în ADN în timpul diviziunii, reducând tensiunea din catena de
ADN. Inhibitorii topoizomerazei permit despărțirea normală a celor două catene de ADN
în replicare sau transcripție. Două astfel de medicamente
sunt irinotecanul și topotecanul, derivați semisintetici din camptothecina obținută
dintr-o plantă ornamentală chinezească. Medicamentele care țintesc topoizomeraza II
pot fi împărțite în două grupuri, care cresc nivelul enzimei legate de ADN (etoposide,
doxorubicina, mitoxantron și teniposid) și inhibitorii catalitici care blochează
activitatea enzimei (novobiocina, merbarone și aclarubicina).

Antibioticele citotoxice
Antibioticele citotoxice sunt un grup variat de substanțe cu diferite mecanisme de
acțiune, incluzând: antraciclinele, actinomicina, bleomicina, plicamicina și
mitomicina. Doxorubicina și daunorubicina sunt primele două antracicline și au fost
obținute din Streptomyces peucetius. Derivații acestor compuși
sunt epirubicina și idarubicina. Mecanismul antraciclinelor cuprinde intercalarea ADN-
ului (molecule care se inserează între cele două catene), generarea de radicali liberi
foarte puternici și inhibiția topoizomerazei.

 
 Strategiile de tratament
Există câteva strategii în administrarea chimioterapicelor: cu intenție curativă sau pentru
a prelungi viața sau a ameliora simptomele. 

Chimioterapia combinată constă în folosirea de medicamente împreună cu alte terapii

anticancer. Terapia de inducție este tratamentul de primă linie cu un chimioterapic,
având intenție curativă. Terapia de consolidare este administrată după remisiune,
pentru a prelungi perioada generală fără boală și a ameliora supraviețuirea.
Medicamentul administrat este același cu cel care a permis remisiunea. 

Terapia de intensificare este similară cu cea de consolidare, dar folosește un alt

medicament față de cel din inducție. 
Chimioterapia combinată implică tratarea pacientului cu mai multe chimioterapice
simultan. Medicamentele diferă prin mecanismul de acțiune, iar avantajul este
minimizarea șanselor de rezistență dezvoltată la un singur agent. De asemenea,
medicamentele pot fi folosite în doză mică, reducând toxicitatea. 

Chimioterapia neoadjuvantă este administrată înainte de un tratament local, cum este

chirurgia, și are rolul de a micșora tumora. Este administrată și în cazul cancerelor cu
risc mare de boală micrometastazică. 

Chimioterapia adjuvantă se administrează după tratamentul local (chirurgie sau

radioterapie) și poate fi folosită când tumora este mică, dar riscul de recurență este
crescut. Mai este utilizată și la distrugerea celulelor canceroase care s-au extins deja la
alte organe (micrometastazele). 

Terapia de menținere este repetarea tratamentului cu doză mică pentru a prelungi

remisiunea. 

Terapia de salvare sau paliativă se administrează fără intenție curativă, doar pentru a

diminua încărcarea tumorală și a crește speranța de viață. 

Toate regimurile chimioterapice impun ca pacientul să fie capabil să reziste

tratamentului. Pentru a determina dacă acesta poate primi chimioterapie sau este
necesară reducerea dozei, se apreciazăstatusul de performanță. Deoarece doar o
fracție din celulele unei tumori mor la fiecare tratament, trebuie administrate doze
repetate pentru a continua reducerea dimensiunii tumorii. Regimurile chimioterapice se
administrează în cicluri, cu o frecvență și durată limitate de toxicitatea pacientului.

Combinațiile chimioterapice frecvente

 cancerul mamar: ciclofosfamida, methotrexat, 5-fluorouracil (CMF) sau
doxorubicina, ciclofosfamida (AC);
 boala Hodgkin: mustina, vincristina, procarbazina, prednisolon (MOPP) sau
doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (ABVD);
 limfomul nonHodgkin: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolon
(CHOP);
 tumora cu celule germinale: bleomicina, etoposid, cisplatin (BEP);
 cancer gastric: epirubicina, cisplatin, 5-fluorouracil (ECF) sau epirubicina,
cisplatin, capecitabina (ECX);
 cancerul vezicii urinare: methotrexat, vincristina, vincristina, doxorubicina,
cisplatin (MVAC);
 cancerul pulmonar: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina (CAV);
 cancer colorectal: 5-fluorouracil, acid folinic, oxaplatin (FOLFOX) .

Dozarea chimioterapicelor
Dozarea chimioterapiei poate fi dificilă: dacă doza este prea mică va fi ineficientă
împotrivă tumorii, iar o doză prea mare va determina o toxicitate intolerabilă. Metoda
standard de determinare a dozelor se bazează pe calcularea suprafeței
corporale, printr-o formulă matematică sau o normogramă,
folosind greutatea și înălțimea pacientului. Recent, validitatea acestei formule a fost
pusă sub semnul întrebării, deoarece nu ține cont
de absorbția și eliminarea medicamentului(influențată de vârstă, sex, metabolism,
starea medicală, funcția organelor, interacțiuni, genetică și obezitate). Astfel există o
mare variabilitate a concentrațiilor serice a medicamentelor între doi indivizi. Rezultatul
este supradozajul și subdozajul pacienților. 
O metodă care ajută medicii să indivizualizeze chimioterapia este măsurarea nivelului
medicamentului în plasmă în timp și ajustarea dozelor. Există deja teste de sânge
simple pentru a optimiza dozarea methotrexatului, a 5-FU, paclitaxelului și
docetaxelului.

Modul de administrare a chimioterapicelor

Majoritatea chimioterapicelor sunt administrate intravenos, deși câteva pot fi
administrate și oral (melfalan, busulfan, capecitabina). Perfuzia continuă se
administrează 48-120 de ore, cu sisteme de pompă programabilă care mențin o
expunere prelungită a celulelor tumorale la citostatice și o ameliorare a tolerantei
pacientului. Modalitatea este indicată în tumorile cu cinetică lentă și puțin
chimiosensibile. Citostaticele frecvent folosite în perfuzie continuă sunt: 5-fluorouracil,
cisplatin, citarabina.
 
Administrarea intraperitoneala reprezintă modalitatea de a obține o concentrație
crescută de citotoxice în contact direct cu seroasa peritoneală ce posedă
un clearance scăzut fată de circulația sistemică. Substanțele cu greutate moleculară
crescută și lipofilie scăzută prezintă un avantaj farmacologic. Cancerele ovariene și
unele digestive cu diseminare peritoneală fac obiectul administrării intraperitoneale, a
cărei utilizare este încă experimentală. Agenții folosiți sunt cisplatin, 5-fluorouracil,
paclitaxel, thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor este crescută când metastazele sunt
sub 1 cm.
Chimioterapia intra-arterială constă din administrarea agenților direct în artera
nutritivă a tumorii, după introducerea unui cateter intra-arterial. Această metodă permite
creșterea concentrației intratumorale a produselor citotoxice și expunerea sistemică
minimă la efectele secundare. Cele mai frecvente localizări neoplazice în care se
folosește chimioterapia intra-arterială sunt: 
 metastazele hepatice;
 tumorile hepatice primitive;
 sarcoamele extremităților;
 osteosarcoamele;
 tumorile cerebrale recidivate;
 umorile pelvine (col uterin, vezică urinară).
 
Chimioterapia orală are ca scop obținerea unei durate de expunere mai lungi la
medicament și reprezintă o metodă comodă de administrare. Poate juca un rol în
tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de sân, de ovar și al celor bronho-
pulmonare cu celule mici. Cele mai frecvent folosite sunt: capecitabina, vinorelbina,
temozolamid, VP-16, hexametilmelamina, lomustina, idarubicina, procarbazina.
 
Chimioterapia intensivă (doze mari) se bazează pe conceptul de creștere a intensității
dozei relative, adică a cantității de citostatic administrate în unitatea de timp, pentru a
permite ameliorarea nivelelor de răspuns și prelungirea supraviețuirii. Astfel se pot
crește dozele unitare, se pot scurta intervalele dintre administrări sau se pot asocia cele
două modalități. Administrarea factorilor de creștere hematopoietici și a celulelor
stem hematopoietice periferice CD 34+ a permis creșterea unor agenți citostatici
(alchilanți) până la doze de 5-20 de ori mai mari față de cele convenționale. În funcție
de starea pacientului și de tipul de cancer, medicamentele se pot administra la spital
sau la domiciliu. Pentru chimioterapia frecventă și prelungită se pot insera chirurgical
diferite sisteme de administrare. Cele mai comune sunt linia Hickman, Port-a-Cath și
linia PICC. Acestea au un risc mai mic de infecție și flebită și elimină necesitatea
inserției repetate de canulă periferică. Perfuzia izolată a membrului (folosită în
melanom) sau infuzia izolată de chimioterapice în ficat sau plămân sunt tehnici speciale
pentru a trata anumite tumori. Nu sunt sistemice și ajută la controlarea metastazelor
solitare sau limitate. Chimioterapicele topice, precum 5-FU, sunt folosite în tratarea
unor cancere de piele non-melanom. Dacă este afectat creierul sau meningele se poate
administra chimioterapia intratecală.