revisión
publicado: 06 de enero de el año 2016
Editado por:
Masaaki Murakami,
Universidad de Hokkaido, Japón
Revisado por:
Nicole Baumgarth,
Universidad de California, Davis, EE.UU.
Masato Kubo,
Universidad de Ciencias de Tokio, Japón
* Correspondencia:
John G. Wood
jwood2@kumc.edu
sección de la especialidad:
Este artículo fue sometido a
Inflamación, una
sección de la revista Frontiers
in Immunology
Recibido: 17 de agosto 2015
Aceptado: 27 de de noviembre de el año 2015
Publicado: 06 de enero de el año 2016
Citación:
Krystel-Whittemore M, dileepan KN y Wood
JG (2016) Mast Cell: A
Master Cell multifuncional.
Frente. Immunol. 6: 620. doi:
10.3389 / fimmu.2015.00620
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
doi: 10.3389 / fimmu.2015.00620
Mast Cell: Un Master Cell múltiples
funciones
Melissa Krystel-Whittemore 1 , Kottarappat N. dileepan 2 y John G. Wood 1,3 *
1 Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa, Universidad de Kansas Medical Center, Kansas City, KS, EE.UU.,
2 Departamento de Medicina, División de Alergia, Inmunología Clínica y Reumatología, Universidad de Kansas Medical Center, Kansas City, KS, EE.UU., 3 Departamento
de Cirugía, Universidad de Kansas Medical Center, Kansas City, MO, EE.UU.
Los mastocitos son células inmunes del linaje mieloide y están presentes en los tejidos conectivos en todo el cuerpo.
La activación y la desgranulación de los mastocitos modula significativamente muchos aspectos de condiciones
fisiológicas y patológicas en varios ajustes. Con respecto a las funciones fisiológicas normales, se sabe que las células
cebadas para regular la vasodilatación, la homeostasis vascular, la respuesta inmune innata y adaptativa, la
angiogénesis y la desintoxicación veneno. Por otra parte, los mastocitos también se han implicado en la patofisiología
de muchas enfermedades, incluyendo alergia, asma, anafilaxia, trastornos gastrointestinales, muchos tipos de
enfermedades malignas, y enfermedades cardiovasculares. Esta revisión resume los conocimientos actuales sobre el
papel de los mastocitos en muchas situaciones fisiopatológicas.
Palabras clave: mastocitos, el sistema inmunológico, los mediadores inflamatorios, hipoxia sistémica, aterogénesis
Introducción
Los mastocitos son células importantes del sistema inmune y son del linaje hematopoyético. Los mastocitos se
originan a partir de células progenitoras pluripotentes de la médula ósea, y maduran bajo la influencia del ligando c-kit
y factor de células madre en presencia de otros factores de crecimiento distintos proporcionados por el microambiente
del tejido en el que están destinados residir. En condiciones normales, los mastocitos maduros no circulan en el
torrente sanguíneo. Sin embargo, progenitores de células cebadas migran hacia los tejidos y se diferencian en células
cebadas bajo la influencia del factor de células madre y diversas citoquinas. Los mastocitos están presentes en todo
el cuerpo y juegan un papel importante en el mantenimiento de muchas funciones fisiológicas, así como en la
patofisiología de enfermedades. En consecuencia,
Ubicación de los mastocitos
Los mastocitos se encuentran en la mucosa y los tejidos epiteliales en todo el cuerpo. En roedores, los mastocitos también residen en
cavidades peritoneales y torácicos. Los mastocitos se encuentran en todos los tejidos vascularizados, excepto para el sistema nervioso central
y la retina ( 1 ). Los mastocitos se encuentran en el punto del entorno de acogida y externa de unión en los lugares de entrada de antígeno
(tracto gastrointestinal, la piel, epitelio respiratorio) ( 1 - 4 ). Los mastocitos se encuentran en zonas por debajo del epitelio en el tejido conectivo
circundante folículos ing células de la sangre, músculo liso, mucosas, y pelo.
El citoplasma de la célula mástil contiene 50-200 grandes gránulos que almacenan mediadores inflamatorios, incluyendo histamina,
heparina, una variedad de citoquinas, sulfato de condroitina, y proteasas neutras ( 1 ). A fin de que los mastocitos a migrar a sus ubicaciones
de destino, los efectos coordinados de integrinas, moléculas de adhesión, quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento son necesarios ( 5 ).
progenitores de mastocitos son
1 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
encontrado en grandes cantidades en el intestino delgado. CXCR2 expresa en
progenitores de células cebadas dirige su migración hacia el intestino delgado. Unión
de α 4 β 7 integrinas (expresada en mastocitos) a la molécula de adhesión VCAM-1 en el
endotelio inicia el tránsito de precursores de células mástil de la circulación ( 5 ). Los
pulmones no tienen muchos progenitores de mastocitos en un estado fisiológico
normal. Tras la inflamación inducida por el antígeno del endotelio respiratorio,
progenitores de mastocitos son reclutados mediante la participación α 4 β 7 integrinas,
VCAM-1, y CXCR2. Además, CCR-2 y CCL-2 están implicadas en el reclutamiento de
células progenitoras de mastocitos en el endotelio respiratorio. Cuando los mastocitos
maduros se activan y desgranulados, progenitores de células más mástil se reclutan al
sitio de la inflamación ( 5 ).
Hay dos fenotipos de mastocitos humanos: los mastocitos de la mucosa que
producen solamente triptasa y células cebadas del tejido conectivo que producen la
quimasa, triptasa, y carboxipeptidasas ( 6 , 7 ). activación de los mastocitos y la liberación
de mediadores tienen efectos diferentes en diversos tejidos y órganos. sitios más
comunes en el cuerpo expuestas a antígenos son la mucosa de las vías respiratorias (en
el aire), el tracto gastrointestinal (transmitidas por los alimentos), sangre (heridas, la
absorción desde el tracto respiratorio / tracto gastrointestinal), y los tejidos conectivos ( 8 ).
Cuando el tracto gastrointestinal está expuesto a un antígeno, su respuesta es
aumentar la secreción de fluido, aumentar la contracción del músculo liso, y aumentar la
peristalsis. Las proteínas derivadas de plantas dife- rentes y los animales pueden actuar
como antígenos y activar el sistema inmune en sujetos vulnerables ( 8 ). El antígeno (péptido)
atos permeabilidades a través de la capa epitelial de la mucosa del intestino y se une a IgE
en mastocitos de la mucosa. Estos péptidos son presentados a las células Th2, y si hay un
anticuerpo IgE contra el péptido presente, que hará que la activación de los mastocitos que
resulta en una respuesta inmune. Esto hace que los mastocitos a desgranulan y liberan una
variedad de mediadores inflamatorios. Estos mediadores aumentan la permeabilidad
vascular, causando edema en el epitelio intestinal y contracción del músculo liso, que
conducen a vómitos y diarrea. Este tipo de reacción puede ocurrir en respuesta a los
péptidos que se encuentran en ciertos medicamentos. Los alérgenos alimentarios también
pueden causar reacciones en la piel. La absorción desde el tracto gastrointestinal puede
introducir antígenos en la sangre, que son transportados a través del cuerpo donde se unen
a IgE en los mastocitos en el tejido conectivo en las capas profundas de la piel. Esto resulta
en reacción urticarial y angioedema ( 8 ). En el tracto respiratorio, la respuesta inmune a
mastocitos acti- resultados vación en la constricción de las vías respiratorias, aumento de la
produc- ción mucosa, y tos ( 1 ). La introducción más común de antígenos en el tracto
respiratorio es a través de la inhalación. mastocitos de la mucosa en el epitelio nasal se
activan por los antígenos que se difunden a través de la mucosa después de ser inhalado.
En el tracto respiratorio, la desgranulación de mastocitos aumenta la permeabilidad vascular
y el edema local, que puede obstruir las vías respiratorias nasales y dar lugar a la
congestión ( 9 , 10 ). Hay aumento de la producción de moco y su acumulación puede
bloquear los senos y dar lugar a una infección bacteriana. Los mastocitos también
desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asma alérgica. Esto es causado
por una respuesta inflamatoria en las vías respiratorias, que resulta de antígenos inhalados
que entran en el tracto respiratorio inferior y causan la desgranulación de mastocitos y la
inflamación local. Estos eventos conducen a aumento de la permeabilidad vascular, acu-
mulación de fluido, y edema, que puede obstruir las vías respiratorias. Bronquial
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
constricción puede ocurrir debido a la contracción del músculo liso, lo que puede conducir a la
obstrucción de las vías respiratorias que se observa en el asma. El aire es, Por lo tanto,
atrapado y la capacidad pulmonar total se incrementa mientras que el volumen espiratorio
forzado en 1 s (VEF1) y la capacidad vital forzada (FVC) se redujo ( 8 ). En los vasos sanguíneos,
el aumento vascular permeabilidad capacidad conduce a edema y la inflamación local, lo que
resulta en el transporte de antígeno a los ganglios linfáticos ( 11 ). En la piel, los antígenos, a
través de IgE, activan los mastocitos en las capas profundas de tejido conectivo. Los mastocitos
liberan histamina, así como otras moléculas vasoactivas, que causan urticaria (ronchas). Si el
antígeno activa los mastocitos en los tejidos más profundos, esto puede dar lugar a angioedema.
Si se prolonga la respuesta, se pueden producir dermatitis atópica o eczema. Eczema es visto
clínicamente como una erupción de la piel picazón crónica con lesiones elevadas y descarga de
fluido. El eccema es más frecuente en la infancia, mientras que la rinitis alérgica y el asma son
vistos a lo largo de la vida ( 8 ).
Mecanismo de activación
Los mastocitos son conocidos por su principal mecanismo de acción: IgE mediada por
reacciones alérgicas a través de la Fc ε receptor RI. Los anticuerpos IgE se producen por
células B maduras en respuesta a las células CD4 + Th2. células B maduras Naïve
producen anticuerpos IgM e IgD. Una vez que se activan por un antígeno, se proliferado
comió células B. Si estas células B interactúan con citoquinas, tales como IL-4 (que es
modulada por las células CD4 + Th2), los conmutadores de clase de anticuerpos de IgM a
IgE ( 12 ). IgE se encuentra principalmente ligado a Fc ε RI receptores de la célula mástil, y
muy poco IgE se encuentra como un anticuerpo soluble en circulación. Cuando un
antígeno entra en contacto con los mastocitos, que se entrecruza dos o más Fc ε moléculas
de RI y activa la liberación de gránulos de los mastocitos ( 13 ). IgE se encuentra en el
tejido conectivo debajo de capas epiteliales de la piel, en el tracto respiratorio, y también
en el tracto gastrointestinal ( 1 ). Además de Fc ε RI, los mastocitos también expresan
receptores de Fc para IgA e IgG, receptores para la adenosina, C3a, quimiocinas,
citocinas, y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), así como receptores
de tipo Toll (TLRs), todos los cuales están involucrados en la activación de mastocitos y la
respuesta inmune.
La vía fisiológica más común para ción activa- mastocitos es a través de
antígeno / IgE / Fc ε RI reticulación ( 14 ). fc ε RI consiste en una α- cadena que se
une a IgE, una β- cadena, que se extiende por la mem- brana, y γ cadenas, que
son un homodímero unido por enlaces disulfuro. fc ε RI interactúa con LYN tirosina
quinasa, que fosforila la tirosina en su inmunoreceptor motivos de activación
bases tirosina (ITAM) en la B y γ cadenas del Fc ε RI ( 15 ). Lyn activa tirosina
quinasas Syk, que fosforila proteínas de señalización, tales como Lat1 y Lat2
(enlazadores para la activación de las células T) ( dieciséis ). fosforilada PLC γ hidroliza
sitol-4,5-bifosfato phosphatidylino- para hacer inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG). IP3 y DAG son segundos mensajeros y IP3 provoca la
movilización de calcio desde el retículo endoplásmico ( 17 ). La liberación de
calcio activa y causa NF κ B para trasladar al núcleo de la célula, lo que resulta en
ción transcriptasa de citoquinas, tales como IL-6, TNF α, y IL-13. Zeb2 participa en
la regulación de la degranulación a la estimulación a través de Fc ε RI ( 18 ). La
activación de Fc ε RI activa Fyn (Src quinasa). Fyn regula la desgranulación de
mastocitos, que es complementaria de la vía de señalización Lyn. Fyn activa
PI3K, que activa Akt y produce
2 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
PIP3 ( 15 ). Esto activa mTOR, que está implicado en la quimiotaxis de los mastocitos y la
producción de citoquinas ( 14 ). También hay tores recep- para IgG Fc llama γ R. El
homodímero de cadena y es la misma en Fc γ RI como en Fc ε RI por lo que la señal enviada
desde Fc γ R puede diafonía con Fc ε RI ( 14 ). La exposición repetida y controlada de los
mastocitos a antígeno puede desensibilizar la sensibilidad de un paciente. Aunque los
mecanismos no se entienden claramente, se cree que la degranulación lenta y persistente
de los mastocitos a ser uno de los mecanismos. El protocolo de desensibilización se utiliza
en pacientes que son alérgicos a ciertos fármacos (por ejemplo, penicilina), pero que
necesitan tratamiento para una infección bacteriana que amenaza la vida que sólo pueden
ser tratados con este fármaco.
desensibilización de los mastocitos puede ocurrir de la exposición a dosis crecientes de
antígeno. Esta técnica se puede utilizar si un paciente es alérgico a un fármaco y la prevención de
reacciones anafilácticas a la alimentación es necesario. Por la desensibilización de los receptores,
esto puede disminuir el número de Fc ε moléculas de RI disponibles en la superficie de los mastocitos
( 19 ).
Papeles fisiológicos de los mastocitos
Los mastocitos están implicados en la regulación de diversas funciones fisiológicas,
incluyendo la vasodilatación, angiogénesis, bacteriana, y la eliminación del parásito. Además,
los mastocitos regulan las funciones de muchos tipos de células, tales como células
dendríticas, macrófagos, células T, células B, fibroblastos, eosinófilos, células endoteliales, y
células epiteliales. Puesto que, los mastocitos generan y liberan moléculas multi-potentes,
tales como histamina, proteasas, prostanoides, los leucotrienos, heparina y muchas citocinas,
quimiocinas y factores de crecimiento, que tienen la capacidad de estar involucrados en la
regulación de las funciones de muchos órganos y tejidos . Una de las funciones estudiadas
mayoría de los mastocitos es su papel en la homeostasis vascular y bronquial. Los mastocitos
también desempeñan un papel importante en la regulación del crecimiento del hueso,
remodelación, y la homeostasis mineral.
La angiogénesis
Los mastocitos están involucrados con la mejora de la angiogénesis ( 20 ). Los mastocitos
secretan factores pro-angiogénicos, tales como VEGF, bFGF, TGF-beta, TNF-alfa e IL-8.
Además, los mastocitos liberan proteasas y heparina que liberan factores
pro-angiogénicos que se unen a heparina. La histamina, liberada por los mastocitos,
induce la permeabilidad de la microvasculatura que también induce la angiogénesis.
También hay evidencia de los mastocitos que mejoran la angiogénesis en el crecimiento
del tumor ( 20 ).
homeostasis
Los mastocitos contribuyen a la homeostasis en el sistema inmunológico. Ellos sirven como una
primera línea de defensa contra los antígenos que entran en el cuerpo debido a su ubicación en la
piel y las mucosas ( 21 ). Los mastocitos son especialmente importantes en la homeostasis de los ria
bactericidas comensales del intestino ( 22 ). El sistema digestivo está constantemente expuesto a
diferentes antígenos, tales como bacterias (comensal y patológica) y antígenos alimentarios. Las
células epiteliales que recubren el sis- tema digestivo sirven como una barrera para estos antígenos.
Los mastocitos son importantes en la diferenciación de las células T auxiliares folicular por medio de
señalización ATP. Como resultado, los mastocitos juegan un papel en la maduración de IgA y la
homeostasis general de las bacterias intestinales ( 22 ).
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
inmunidad innata y adaptativa
Los mastocitos juegan un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa. Los
mastocitos reconocen antígenos perjudiciales mediante la unión a los patógenos
directa o asociarse con PAMP en la superficie de los mastocitos ( 23 ). Más
comúnmente los receptores de las células cebadas son los TLR y receptores para el
complemento. Una vez que el antígeno se une a los receptores de la célula mástil, que
provoca la liberación de mediadores inflamatoria, lo que ayuda a eliminar el patógeno
que activó. El mecanismo de cómo sucede esto depende de lo que se reconoce PAMP.
TLR2 se activa por bacterias Gram-positivas, y en una medida por bacterias y bacterias
myco- Gram-negativo, lo que causa los mastocitos para liberar las citocinas, tales
como IL-4. TLR4 une LPS de bacterias Gram-negativas, lo que provoca la liberación de
citocinas proinflamatorias (TNF α, IL-1, IL-6), sin desgranulación ( 23 , 24 ). Por otro lado,
el peptidoglicano producto bacteriano positivo Gram- estimula la desgranulación de
mastocitos, así como la liberación de histamina a través de la activación de TLR2 ( 25 , 26
). La eliminación de bacterias es ayudada por los mastocitos por la liberación de
mediadores inflamatorios que aumentan la capacidad permeabilidad vascular,
aumentan la acumulación de líquido, y reclutar células inmunes, tales como eosinófilos,
células NK y neutrófilos. Además, los mastocitos producen directamente productos
antibacterianos, tales como cathelidcidins, defensinas, y psidins. Los mastocitos
también contribuyen a respuestas antivirales por el reclutamiento de células T CD8 +,
que producen IFN α y IFN β ( 27 , 28 ). Una de las funciones primera identificados de la
mastocitos era producir un entorno anti-parasitario cuando es activado por IgE. La
liberación de mediadores de los mastocitos aumenta la permeabilidad vascular y la
contracción del músculo liso, lo que ayuda a expulsar los parásitos del tracto
gastrointestinal mediante la inducción de vómitos o diarrea o de las vías respiratorias
por la tos ( 8 ).
Los mastocitos también están implicados en la inmunidad adaptativa. antígenos de
proceso mastocitos y presentes a través de MHCI y MHCII ( 29 ). Los mastocitos se activan las
células dendríticas que también funcionan como células presentadoras de antígeno. Cuando
los mastocitos se estimulan a través de TLF-7, liberan IL-1 y TNF α, que hace que las células
dendríticas para pasar de su ubicación en la piel y ir a los ganglios linfáticos locales y activar
las células T citotóxicas. Además, los mastocitos liberan TNF α,
que puede activar las células T citotóxicas directamente ( 30 ).
La activación y el Mediador de lanzamiento
Los mastocitos sobre la liberación de la activación preformados y mediadores
recién sintetizados de una manera fásica. Una variedad de agentes enous y
exógenos endog- puede estimular los mastocitos para liberar mediadores
inmediatamente. La activación de los mastocitos se produce cuando un antígeno
reticula las moléculas de IgE que se unen a Fc ε RI sobre la superficie de los
mastocitos. fc ε receptor RI para IgE tiene una afinidad 100 veces mayor para el Fc
de IgE que de IgG. Debido a esto, IgE se encontró unido a la Fc ε RI receptores de
la célula mástil, incluso cuando no hay antígenos presentes. Como resultado, esto
hace que la respuesta de los mastocitos a un antígeno muy rápido. fc ε señalización
RI utiliza la fosforilación Lyn dependiente de ITAM en los B e Y subunidades del Fc ε
RI ( 1 ). La proteína quinasa Syk se activa y autophosphorylated después de ser
reclutado a las ITAM. Syk fosforila activación enlazador de las células T (LAT) y
enlazador no activación de células T (NTAL). LAT fosforila PLC, que produce IP3 y
DAG, que
3 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
activa la entrada de calcio intracelular y la activación de PKC. NTAL activa PI3K, que
también ayuda con la liberación de calcio. Esto resulta en la degranulación de los
mastocitos, la producción de mediadores de lípidos, y la producción de citoquinas ( 1 ).
Hay dos maneras para reticular moléculas de IgE en la superficie de los mastocitos.
Si un antígeno tiene los mismos epítopos, se reticular moléculas de IgE de la misma
especificidad. Si un antígeno tiene más de dos epítopos, que se reticular moléculas de
IgE con diferentes especificidades ( 8 ).
La desgranulación se produce unos pocos segundos después de la reticulación y los
resultados en la liberación de los mediadores de la inflamación que están almacenados en
los gránulos ( 31 ). Muchos de los mediadores que están almacenados o recién sintetizados
por las células cebadas atraer leucocitos (eosinófilos, basófilos, linfocitos Th2, neutrófilos)
en el sitio inflamatorio y amplificar la respuesta inflamatoria ( 1 ). Los mediadores
inflamatoria aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos para que las células
inmunes pueden pasar de la corriente sanguínea al tejido afectado. Después de la
desgranulación, los mastocitos resintetizar los mediadores y repoblar gránulos ( 8 ).
Los mastocitos expresan TLRs 1-7 y 9, receptores NOD-como (NLRs), y el gen de
ácido-inducible retinoico 1 ( 1 ). Si se activa un TLR en los mastocitos, MyD88 y MAL /
TIRAP están asociados y promover NF κ B translocación al núcleo resultante en la
transcripción de citoquinas ( 32 ). TLR4 puede ser activado por LPS a partir de
bacterias Gram-negativas. Esto hace que la producción de citoquinas y sin
desgranulación. Cuando TLR2 se activa por peptidoglicanos, esto resulta en la
desgranulación y la producción de citoquinas ( 33 ). activación IgE mediada por Fc ε RI
provoca la desgranulación y la síntesis de muchos mediadores inmunes, tales como
eicosanoides y citoquinas, así como otros productos ( Figura 1). Cuando se activa los
mastocitos, se libera inmediatamente gránulos pre-empaquetados. gránulos de los
mastocitos (mcg) se pueden comparar a los lisosomas en que hay una baja enzimas
de pH y lisosomales, tales como β- hexosaminidasa y la caspasa-3 ( 34 ). La triptasa,
quimasa, catepsina G, y boxypeptidase car- son proteasas almacenados en gránulos
preenvasados ​que activan las metaloproteasas de la matriz extracelular. La activación
de las metaloproteasas descompone las proteínas de la matriz extracelular y remodela
la matriz de tejido conectivo. escinde quimasa fibronectina y colágeno por la activación
de MMPs. β- triptasa tiene
La figura 1 | sustancias principales liberados por los mastocitos activados.
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
ha demostrado para escindir IgE una vez que los mastocitos ha sido activado para regular
hacia abajo la respuesta alérgica ( 35 ). La histamina y heparina también se almacenan en
gránulos preenvasados ​y están involucrados con permeabilidad cular vasculopatía y
contracción del músculo liso. La histamina es el mediador más importante liberada por los
mastocitos involucrado con una respuesta alérgica. La histamina se deriva del aminoácido
histidina y funciona a través de tres receptores diferentes (H1, H2, H3). La estimulación de
los receptores H1 por la unión de la histamina induce la reacción alérgica clásico. receptores
H1 se encuentran en células de músculo liso y células endoteliales. La activación de los
términos de referencia H1 recep- en las células endoteliales resultados en aumento de la
permeabilidad vascular y la activación de células de músculo liso que resulta en la
contracción, la constricción de las vías respiratorias, y la secreción mucosa ( 8 ). TNF α, También
almacenada en el MCG, activa los macrófagos, endotelio, y citoquinas ( 36 ). TNF α se une a
las células endoteliales y los resultados en el aumento de expresión de moléculas de
adhesión. Los leucocitos pueden unirse a estas moléculas de adhesión y luego se llevan a la
zona de la inflamación ( 36 , 37 ).
Otras moléculas se sintetizan y se liberan después de que se han
activado los mastocitos. IL-3, IL-5 y GM-CSF están involucrados con la
producción de eosinófilos y activación. CCL3 es un factor quimiotáctico para
neutrófilos y macrófagos ( 1 ). Eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, y
tromboxanos) se producen por conversión catalítica de ácido araquidónico
por la acción de la fosfolipasa A2 en fosfolípidos mem- brana. Los mastocitos
expresan COX1 y COX2, que convierte el ácido araquidónico en
prostaglandinas y tromboxanos con la acción de isomerasas específicos ( 38 ).
Las prostaglandinas incrementan la permeabilidad vascular y atraen
neutrófilos. Los leucotrienos están implicados con la contracción del músculo
liso, la constricción de las vías respiratorias, y la secreción mucosa ( 39 ). Los
eicosanoides actúan en el área local de la desgranulación de los mastocitos.
Factor activador de plaquetas se libera después de mastocitos activa- ción
que actúa como un factor quimiotáctico para los leucocitos, y activa los
neutrófilos, eosinófilos y plaquetas ( 40 ). Todos los mediadores liberados en
los resultados de activación en aumento de la permeabilidad vascular,
contracción del músculo liso, y la constricción de las vías respiratorias. Estas
adaptaciones pueden eliminar los parásitos del tracto gastrointestinal. Debido
al aumento de la permeabilidad vascular, aumento de líquido en el tejido
puede mejorar elimi- nación de los parásitos. la activación de mastocitos
mediada por IgE podría resultar en la expulsión física de los parásitos. Sin
embargo, los países desarrollados rara vez tienen infecciones parasitarias.
degranulación de los mastocitos persistente como resultado de las
respuestas recurrentes a innocu- sustancias ous conduce a las alergias, el
asma y las alergias alimentarias. degranulación de los mastocitos también se
produce a partir de hierba, polen, o alérgenos mariscos derivados. 8 ).
Papel de los mastocitos en la
enfermedad cardiovascular
Los mastocitos son células importantes del sistema inmune. Las siguientes
secciones discuten la evidencia emergente sobre la
4 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
papel de los mastocitos en la inflamación vascular durante la hipoxia sistémica y la
isquemia / reperfusión, así como la progresión de la aterosclerosis.
inflamación microvascular en Systemic Hipoxia
Los mastocitos median la respuesta inflamatoria microvascular a la hipoxia sistémica
causada por una reducción en el nivel de oxígeno inspirado ( 41 ). Durante la hipoxia, los
leucocitos interactúan con las moléculas de adhesión endoteliales, lo que resulta en
leucocitos de rodadura y la adherencia dentro de vénulas sistémicos, y eventualmente de
leucocitos emigración en el tejido. Esta respuesta inflamatoria microvascular también se
asoció con aumento de la permeabilidad vascular a las proteínas plasmáticas durante la
hipoxia sistémica ( 42 ).
Steiner et al. concluyó que la activación de los mastocitos contri- buye al desarrollo
de un gradiente quimiotáctico durante la hipoxia sistémica y que este es un evento
crítico en el desarrollo posterior de la inflamación microvascular ( 41 ). Esto se basó en
varias líneas de evidencia: 1) la hipoxia sistémica causada desgranulación de los
mastocitos, como se muestra por un aumento en la captación de rojo de rutenio en los
mastocitos, 2) el cromoglicato estabilizador de los mastocitos atenuó el aumento de la
adhesión de leucocitos y la permeabilidad vascular durante la hipoxia sistémica y 3) el
activador de células cebadas libra com- 48/80 provocó desgranulación de los mastocitos
y la inflamación microvascular.
El mecanismo responsable de la activación de los mastocitos durante la hipoxia
sistémica es compleja, y es parcialmente dependiente de aumento de la generación de
ROS. Administración del ácido antioxidante lipoico evita la desgranulación de mastocitos
inducida por hipoxia ( 37 ). activación de los mastocitos también contribuye a un aumento
de la generación de ROS durante la hipoxia sistémica, como dihydrorhodamine-
fluorescencia dependiente de endotelio venular fue atenuada por cromolyn. Aunque los
niveles de oxígeno disminuido en medios de cultivo se ha demostrado que aumentar la
generación de ROS en diversas células in vitro ( 43 ), Disminución de los niveles de oxígeno
del tejido en órganos sistémicos no son la causa principal de la desgranulación de
mastocitos
en vivo. Dix et al. desarrollado un sistema para controlar el nivel de oxígeno del tejido con el
cremáster (el músculo esquelético que rodea a los testículos) independiente de los niveles de
oxígeno dentro de la sangre arterial sistémica. Una reducción local en los niveles de oxígeno del
tejido a la que se observa durante la hipoxia sistémica no causa la desgranulación de mastocitos
o el aumento de la adhesión de leucocitos dentro de vénulas cremáster ( 44 ). Durante la hipoxia
sistémica, sin embargo, estos acontecimientos se produjeron en el cremáster a pesar de que los
niveles de oxígeno de tejido se mantuvieron en niveles normales.
Después de demostrar que un mediador proinflamatorio se libera a la circulación durante
la hipoxia sistémica que causó la degranulación de los mastocitos y la inflamación
microvascular, comenzamos una serie de estudios para encontrar el origen de este mediador,
así como su identidad. Después de una reducción de oxígeno inspirado, el primer órgano
para convertirse en hipóxica es los pulmones. Chao et al. se encontró que la hipoxia provoca
la liberación de MCP1 a partir de macrófagos alveolares en los pulmones, y que el aumento
de los niveles de resultado MCP1 que circula en la desgranulación de mastocitos y la
inflamación microvascular dentro de los órganos sistémicos ( 45 ).
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
isquemia / reperfusión
lesión de isquemia / reperfusión se produce después de una prolongada disminución del
flujo sanguíneo a un órgano, seguido por el restablecimiento del flujo sanguíneo. El
trasplante de órganos es el ejemplo clásico de la lesión por isquemia / reperfusión en el que
el órgano no recibe el flujo de sangre durante un período de tiempo hasta que los vasos se
vuelven a anastomosan en el receptor. los niveles de oxígeno en los tejidos disminuyen en
el órgano durante la fase isquémica, pero la inflamación microvascular no se desarrolla
hasta la fase de reperfusión ( 46 ). Durante la fase isquémica, vasodilatadores se acumulan
dentro del tejido que resulta en más alto que el flujo de sangre normal durante un período
de tiempo cuando el flujo de sangre se restaura al órgano. Durante la fase de reperfusión, el
aumento de la generación de ROS se produce resulta en la activación de los mastocitos. El
mecanismo responsable de la desgranulación de mastocitos durante la isquemia / de
reperfusión difiere de la desencadenada por alergenos, que está mediada por el receptor de
IgE vía (FceRI) ( 47 ). Durante la reperfusión, complementar moléculas de C3a y C5a causa
la desgranulación de mastocitos cuando activación de los receptores G acoplados a la
proteína (GPCR) en la superficie de los mastocitos ( 48 ). Además, las especies reactivas de
oxígeno se generan cuando se reperfunde tejido, que activa vías intracelulares causando
mastocitos degranu- mento ( 49 ). Intracelulares y extracelulares vías convergen y dan lugar
a la fosfolipasa C producción mediada por IP3 y DAG, causando la liberación de calcio
desde el retículo endoplásmico y la activación de la proteína quinasa C, que conduce a la
desgranulación de los mastocitos ( 50 , 51 ).
Los mastocitos liberan mediadores que aumentan tanto de leucocitos adhe- sión al
endotelio venular y la permeabilidad vascular durante la reperfusión ( 47 ). Estos efectos están
mediados por diversas sustancias liberadas por las células cebadas, tales como histamina,
triptasa, quimasa y ( 46 ). Yang et al. isquemia examinado en hígado de rata ( 46 ). hígados de
rata se sometieron a 1 h de isquemia seguido por 24 h de reperfusión. degranulación de los
mastocitos se controló mediante tinción con azul de toluidina y la evaluación de la triptasa de
los mastocitos. degranulación de mastocitos era más alta a las 2 h de la reperfusión, mientras
que el daño hepático fue mayor después de 6 h de reperfusión. La administración de la
cromolina estabilizador de los mastocitos o el compuesto activador de células cebadas 48/80
para disminuir el número de MCG antes de la isquemia / reperfusión disminuyó la gravedad de
la lesión hepática ( 46 ).
Las arritmias cardiacas, tales como taquicardia ventricular y fibrilación ventricular,
pueden desarrollarse como resultado de la desgranulación de mastocitos después de la
isquemia / reperfusión. mastocitos diac car- activadas liberan renina, que convierte
angiotensinógeno a angiotensina 1, que se forma entonces en angiotensina 2 por la
enzima convertidora de angiotensina (ACE). Angiotensina 2 mejora la liberación de
norepinefrina de las terminaciones nerviosas y puede conducir a arritmias ( 52 ).
estabilizadores de mastocitos, tales como el cromoglicato, inhiben este proceso y, por lo
tanto, puede ayudar a suprimir arrhyth- mias durante infarto de isquemia / reperfusión. Es
posible inhibir los mastocitos por cualquiera de inhibición de la desgranulación o bloquear
la acción de los componentes que se liberan durante la desgranulación de mastocitos ( 53 ).
antagonistas de histamina, inhibidores de la ECA, y la angiotensina 2 bloqueadores de los
receptores son todos los medicamentos que inhiben componentes producidos por los
mastocitos. Otros fármacos que bloquean los componentes individuales liberadas durante
la degranulación de mastocitos todavía se están investigando ( 47 ). Posibles objetivos para
la inhibición
5 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
incluir la proteína quinasa C, que es una enzima importante en la vía de la
desgranulación ( 54 ).
La aterosclerosis
La aterosclerosis es un proceso inflamatorio que implica la inmunidad innata y adaptativa ( 55 de las arterias carótidas y en la región del hombro de placas ateroscleróticas. Los ratones
). Durante la formación de ateroma, número de células T incrementado y los macrófagos
son reclutados a la pared del vaso ( 56 ). La inmunidad innata involucrado identificación de
PAMP, que generan una respuesta inflamatoria a través de la NF κ vía B ( 57 ). Los
productos microbianos pueden contribuir al crecimiento de la placa. Por ejemplo, LPS en
bacterias Gram-negativas puede actuar sobre las células endoteliales y activar TLR
expresa en placas ( 58 ). La angiotensina II se ha mostrado para inducir la expresión de
citoquinas en células relacionadas de ateroma-( 59 ). Los leucocitos se dirigen al sitio de
ateroma de quimiocinas. Los mastocitos se reclutan al sitio de ateroma por eotaxina ( 60 ).
Los macrófagos y las células T superan en número a los mastocitos en el ateroma. Sin
embargo, los mastocitos son importantes en la activación de las placas debido a sus
proteasas, que son liberados conduce a la ruptura de la placa y síndromes coronarios
agudos ( 58 ). Los mastocitos también son capaces de degradar la matriz extracelular de
las células en el ateroma y modificar lipoproteínas ( 61 ). Cuando una placa se rompe
físicamente, un trombo puede formar. La rotura de la capa fibrosa de la placa permite que
el factor tisular de dentro de la íntima a entrar en contacto con los factores de coagulación.
proteasas de la célula de mástil degradan el colágeno en la capa fibrosa de la placa, que
puede conducir a la ruptura de placas ( 58 ).
La angina inestable y el infarto de miocardio son causados ​por ture rup- de las placas
ateroscleróticas ( 62 ). Los mastocitos juegan un papel importante en la patogénesis de la
ruptura de la placa y se acumulan en la región propensa a la ruptura o ateromas humanos.
mastocitos activados liberan triptasa y quimasa, que son proteasas que se encuentran en el
sitio de ruptura. desestabilización de la placa en las arterias coronarias puede ocurrir a partir
de la respuesta inflamatoria causada por los mastocitos. Se sabe que la activación sistémica
de mastocitos se produce durante la aterogénesis y resulta en aumento de la progresión de
placas en ratones apoE deficientes ( 62 ). estabilización de mastocitos por cromolyn se ha
demostrado para prevenir eventos patofisiológicos, como la ruptura de la placa ( 62 ). la
activación de mastocitos sistémica conduce a la placa progresión durante la aterogénesis
como se ha visto con el tratamiento con dinitrofenilo-albúmina (DNP), que causa la activación
de mastocitos de antígenos sensibilizadas. Cuando las células cebadas fueron desafiados
con DNP en ratones, hubo un aumento de la hemorragia en la placa. Estos resultados no se
ven en los mastocitos pretratadas con el cromoglicato. Esto es consistente con los hallazgos
en los seres humanos por Laine et al. ( 63 ) Que mostró que en ratones tratados con DNP, no
hubo aumento en la apoptosis de células de la íntima. la apoptosis de los macrófagos se
observa con mayor frecuencia en el centro de la placa de ateroma. Esto conduce a aumentar
el tamaño del núcleo necrótico y liberación de microcuerpos apoptóticas, que aumentan la
inestabilidad de la placa y aumentan la trombosis. Los inhibidores de proteasa impidió la
apoptosis de los macrófagos inducida por los mastocitos. Además, la apoptosis de los
macrófagos fue completamente inhibida por un antagonista del receptor H1. Los ratones
tratados con DNP también había aumento de la permeabilidad vascular, la fuga capilar, y el
aumento de leucocitos adhe- sión en las placas ateroscleróticas. estabilización de mastocitos
con cromoglicato impedido síndromes coronarios agudos ( 62 ). Las células inflamatorias, tales
como los mastocitos, neutrófilos, células NK, monocitos, macrófagos y células dendríticas,
juegan un papel clave en el
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis ( 64 ). LDL y LPS activan estas células
inflamatorias. Las células inflamatorias responden a la lesión del tejido, lo que resulta en un
proceso inflamatorio. Los mastocitos se encuentran en todos los tejidos vascularizados,
excepto para el sistema nervioso central y la retina. Los mastocitos se encuentran en la íntima
deficientes en FceRIa han disminuido ción deposi- de lípidos en el arco aórtico en ApoE - / - ratones
( sesenta y cinco ). La reducción en la deposición de lípidos fue causada por una disminución
en la activación de mastocitos mediada por FceRIa y una disminución en la liberación de
mediador inflamatorio. complejos de LDL-IgG han sido reconocidos en placas en modelo
animal y pueden activar mastocitos que resulta en la liberación de IL-8, TNF α, histamina,
triptasa y. Los mastocitos también se han demostrado para activar TLR4 que conduce a
suavizar la apoptosis de las células musculares en la placa dando como resultado
desestabilización de la placa ( 66 ). ApoE - / - ratones muestran sobreexpresión triptasa resulta
en un aumento en el área de las placas carotídeas y aumentan en estenosis de la arteria
carótida ( 64 ). triptasa de los mastocitos juega un papel en el reclutamiento de leucocitos.
Además, aumenta MCP-1 y IL-8 produc- ción que atrae monocitos y neutrófilos en ApoE - / - ratones
( 67 ). La triptasa aumenta la formación de células de espuma mediante la inhibición de activa-
ción de LXR α y la inhibición de transporte inverso del colesterol ( 68 ). La triptasa puede
descomponer fibronectina y colágeno de tipo IV, que puede resultar en la ruptura de placas y
trombosis. quimasa de mastocitos también puede causar apoptosis de las células del músculo
liso que resulta en desestabilización de la placa ( 64 ).
Los mastocitos también se encuentran en la media y adventicia de la aorta y contribuyen
al desarrollo de aneurismas. Los factores de riesgo para aneurismas aórticos abdominales
(AAA) son el sexo masculino, la edad avanzada, antecedentes de tabaquismo, y la
aterosclerosis. En AAA, hay inflamación en los medios y adventicia de la aorta frente a ath-
enfermedad erosclerotic, que se encuentra principalmente en la íntima. Durante el desarrollo
de AAA, hay un desequilibrio de la acumulación de matriz y la descomposición, lo que
conduce a un debilitamiento de la pared de la aorta y la dilatación de la aorta. Hay muchas
células importantes que intervienen en el desarrollo de la AAA, que son los neutrófilos,
células musculares lisas y células cebadas aórtica ( 69 ). Los mastocitos están implicados en
la degradación de la matriz extracelular (por la activación de loproteases metal-), la apoptosis
de las células musculares lisas, y la activación del sistema renina angiotensina. AAA inducida
experimentalmente en animales se puede hacer con la infusión de elastasa intra-aórtico, el
tratamiento tópico de la aorta con CaCl 2, o infusión de angiotensina ( 70 ). Sun et al. mostraron
que los ratones deficientes en mastocitos no se desarrolló AAA ( 71 ). Por otra parte, las ratas
deficientes en mastocitos tenían una menor respuesta a la CaCl 2- AAA inducida ( 72 ). La
histamina, un importante mediador de los mastocitos, activa las vías de JNK. JNK fosforilado
se incrementa en AAA humana y esta vía acelera la degradación de la matriz extracelular.
Muchos estudios han demostrado que la inyección subcutánea de la angiotensina II provoca
AAA en animales. Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA eran menos propensos a
ser admitido para ruptura de AAA ( 73 ). inhibidores de la ECA previenen AAA en ratas
infundidas con elastasa ( 74 ). La reparación de tejidos en AAA depende de las células
musculares lisas que forman el colágeno. Sin embargo, en AAA humano, los mastocitos
pueden causar la muerte de células del músculo liso por apoptosis a través de TNF α lanzamiento.
Granzima B, también liberado por los mastocitos, puede inducir la apoptosis de las células de
músculo liso ( 75 ). Además, la quimasa liberada por los mastocitos inhibe la síntesis de
colágeno a partir de lisas
6 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
células musculares. Fármaco que se dirige de mediadores de mastocitos de AAA podría ayudar en
el tratamiento por inhibir el crecimiento de pequeña AAA antes de que requieren cirugía ( 70 ).
Aumento del número de mastocitos son vistos durante la progresión de la
aterosclerosis ( 76 ). Ellos son vistos principalmente en la íntima y adventicia. Los
mastocitos son reclutados a la placa a través de quimiocinas CCL-11, que se expresa en
la placa, y CCR-2 que se expresa sobre la superficie de los mastocitos. Los mastocitos de
la placa se encuentran cerca de los microvasos ( 77 , 78 ). Cuando los mastocitos se
desgranulan, liberan histamina y degradante de la matriz proteasas, que pueden causar
falta de estanqueidad de los microvasos y la rotura que conduce a hemorragia intraplaca.
activación de los mastocitos durante la aterosclerosis ha demostrado aumentar el tamaño
de la placa en la arteria braquiocefálica de ratones apoE-deficiente ( 62 ). Esta respuesta
fue impedido por la administración de cromolina. Otro estudio mostró que la deficiencia de
mastocitos inhibió el desarrollo de la placa aterosclerótica en los ratones deficientes en
receptores de LDL ( 79 ). Los mastocitos pueden ser vistos como células efectoras para
inducir la formación de placa y la progresión. La sobreexpresión de la triptasa de los
mastocitos en ratones tenían un mayor riesgo de hemorragia intraplaca ( 67 ). Además, un
estudio de cohortes de pacientes se encontró que los niveles de quimasa suero fueron
mayores en pacientes con enfermedad coronaria. Quimasa puede modificar HDL, afectar
la capacidad de salida de colesterol, y también mejorar la producción de angiotensina II,
que es un factor pro-aterogénico. La quimasa también induce la apoptosis de las células
del músculo liso vascular y las células endoteliales ( 80 - 82 ). La activación de los
mastocitos promueve la absorción de lípidos mejorada por los macrófagos. LDL unido a
heparina es fagocitado por los macrófagos para formar células de espuma ( 83 , 84 ).
activación de los mastocitos durante el desarrollo de la placa conduce a la progresión y el
aumento de la infiltración de leucocitos y de los lípidos se acumulen tapones. La permeabilidad
resultante de microvasos en las lesiones inestables avanzada puede conducir a la hemorragia
de la placa o la rotura de la capa fibrosa. Esto puede resultar en trombosis y eventos
cardiovasculares agudos. la activación de mastocitos en la placa puede ser a través de vías
dependientes de IgE o independientes de IgE. los niveles de IgE son elevados en pacientes con
angina de pecho ( 85 ). Sin embargo, otro estudio demostró que los niveles de IgE en plasma no
se correlacionaron con los números de progresión de enferme- dad o mastocitos en las
poblaciones occidentales ( 86 ). Esto sugiere que la activación de mastocitos en la progresión de
las placas ateroscleróticas puede ser iniciado por otro mecanismo, tales como lípidos de la
placa, que pueden activar los mastocitos en la pared del vaso. Otro mecanismo de activación es
a través de la activación de C5a a través de C5aR en los mastocitos. complemento activado se
encuentra dentro de la placa. La activación de los mastocitos con C5a resultó en un incremento
en la aterosclerosis injerto de vena, que fue inhibida por cromolyn ( 87 ). La activación de los
mastocitos puede lograrse a través de neuropéptidos, como la sustancia P, como los mastocitos
están en estrecha proximidad a las fibras nerviosas. El uso de estabilizadores de los mastocitos
para detener la progresión de la placa sería una opción de tratamiento razonable ( 87 ).
Los mastocitos se incrementan en las arterias coronarias durante espasmo y en la
ruptura hombros propensas de ateromas coronarios ( 63 ). Los factores de riesgo, tales
como LDL oxidada, especies reactivas de oxígeno, complemento 5a, sustancia P, la
endotelina-1, y la trombina puede activar mastocitos ( 87 - 92 ). Los mastocitos sintetizan y
secretan histamina, proteasas, prostaglandina D2, leucotrienos, heparina, y una
variedad de citoquinas, muchos de los cuales están implicados en
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
ECV ( 36 , 93 - 100 ). Además, los mastocitos mejoran endothe- respuestas
inflamatorias Lial a través de la regulación positiva de mecanismos de inmunidad
innata ( 101 , 102 ). La importancia clínica de los mastocitos en CVD es evidente por el
aumento de su presencia en la adventicia de las arterias coronarias de pacientes con
atheroscle- rosis ( 98 , 103 - 107 ). Un aumento en el número de mastocitos también se
encuentra asociado con la formación de trombos ( 108 ). Las células endoteliales
pueden endocitar MCG in vitro ( 107 , 109 ) y en vivo ( 98 ). GCMs también están
involucrados en la inducción de la proliferación celular endotelial microvascular
humana ( 110 ), La captación de LDL por los macrófagos, y la formación de células de
espuma ( 111 , 112 ). Aunque estos resultados sugieren un papel importante para los
mastocitos en CVD, el mecanismo por el que el mástil productos celulares promover
la aterogénesis y CVD no se entiende bien. Otros y hemos demostrado que la
deficiencia de mastocitos atenúa la progresión de la aterosclerosis en ApoE - / - ( 113 )
O de LDLr - / - ( 79 , 114 ) Ratones. Nuestros datos también muestran que la
deficiencia de mastocitos reduce significativamente suero colesterol, LDL, HDL, IL-6,
y IL-10, la expresión de COX2 en el tejido aórtico, la produc- ción sistémica de PGI 2, y
la infiltración de macrófagos y linfocitos en la placa en ApoE - / - ratones ( 113 ). La
histamina es un producto de secreción importante de los mastocitos y es reconocido
por su papel en la regulación de la vasodilatación y la broncoconstricción ( 115 , 116 ).
La histamina también regula fun- ciones de monocitos y macrófagos ( 117 , 118 ),
eosinófilos ( 117 , 118 ), células T ( 119 ), neutrófilos y células endoteliales ( 120 ,
121 ). Dependiendo de los tipos de células, la histamina actúa a través de una familia de
cuatro GPCR distinta denomina H1R, H2R, H3R y H4R ( 122 ). GPCR se somete a la
desensibilización después de la fosforilación por GPCR quinasa (GRK) después de la
estimulación por el agonista. GRKs son un grupo de siete serina y treonina proteína
quinasas de mamíferos ( 123 ). GRK2 es uno de los miembros de este grupo que se
sabe que desensibilizar H1R y limita su señalización ( 124 , 125 ). Las células
endoteliales y células musculares lisas altamente expresan H1R y este receptor facilita
respuestas inflamatorias y de hipersensibilidad mediadas por histamina ( 121 , 126 ). La
significación clínica de mástil histamina derivado de células en CVD es evidente a partir
de la constatación de que las arterias coronarias de pacientes con cardiopatía
isquémica contienen más mastocitos y la histamina de lo normal ves- sels ( 103 ), Y los
pacientes con angina variante tienen niveles elevados de histamina en su circulación
coronaria ( 127 ). Nuestros estudios muestran que la histamina que actúa a través H1R
estimula la expresión de TLR2, TLR4, IL-6, COX2, IGP 2 s, y PGE 2 s genes que conduce
a una mayor producción de IL-6, PGE 2, e IGP 2 por HCAEC ( 121 ,
128 ). Los informes han sugerido que la histamina induce la migración de células del
músculo liso y la proliferación ( 129 , 130 ), Y regula modelo engrosamiento de la íntima ( 131
). En lo que respecta a H1R y la aterosclerosis, el aumento de expresión de ARNm H1R
ha sido reportado en células musculares lisas de la íntima / media en el ateroma ( 132 ).
La histamina también aumenta las respuestas de células endoteliales para ligandos
TLR2 y TLR4 mediante el aumento de la expresión de estos dos receptores inmunes
innatas ( 121 , 128 , 133 ). También hemos demostrado que el LPS induce la expresión de
H1R funcionalmente activa en HCAEC, y mejora la sensibilidad a la histamina ( 134 ).
Estos hallazgos sugieren que la histamina y agentes bacterianos actúan de manera
bidireccional amplificar las respuestas inflamatorias vía la regulación positiva de H1R y
TLR2 / TLR4 ( Figura 2).
7 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al. mastocitos

La figura 2 | Esquema que muestra la activación sinérgica de la respuesta inflamatoria en las células endoteliales por mástil histamina derivado de células y productos bacterianos. (UN) La histamina secretada por la célula

mástil estimula H1R en las células endoteliales. ( SEGUNDO) activación de células endoteliales mediada por H1R conduce a una mayor expresión de TLR2 y TLR4, y se convierten en hyperresponsive a los ligandos de TLR que conducen

a la respuesta inflamatoria aumentada. ( DO) El aumento de la señalización de TLR2 y TLR4 aumenta la expresión H1R. Finalmente, las acciones colectivas de nueva expresión de TLR2 / TLR4 y plomo H1R a una mayor expresión de

COX2 y otros cambios proinflamatorias en el endotelio resulta en la inflamación vascular persistente.

La histamina induce la producción de citocinas proinflamatorias, tales como efectos vasodilatadores de histamina pueden promover ción acumulación de lípidos en la pared

eicosanoides anti-aterogénicas IL-6 y IL-8, y (PGI2 y PGE2) ( 121 , 128 , 133 - 135 ). Por del vaso.

lo tanto, no está claro si H1R señalización de la histamina es dioprotective

proaterogénico o car-. Algunos estudios muestran que los antihistamínicos H1 reducen Conclusión
la aterogénesis en ratones apoE-deficiente ( 136 , 137 ). Raveendran et al. examinado
apoE - / - Los ratones tratados con baja o alta cetirizina o dosis de fexofenadina y la En resumen, los mastocitos juegan un papel clave en la regulación de procesos
evaluación de las placas ateroscleróticas a través de la sección histológica de la aorta ( 135 fisiológicos normales, así como en muchos contextos fisiopatológicos. Se ha avanzado
). El aumento de la formación de ateroma y área de la lesión se observó en ratones mucho en nuestra comprensión de estas células inmunes en los últimos años. Los
con dosis bajas de cetirizina o fexofenadina. Esto no se asoció con un aumento de los esfuerzos adicionales para definir las interacciones complejas de las células cebadas
macrófagos, mastocitos, o T recuento de linfocitos. Reducción en el número de células se potencialmente conducir a enfoques clínicos novedosos para muchas condiciones
cebadas puede ser debido a un aumento de la desgranulación. Sin embargo, altas patológicos.
dosis de cetirizina y la fexofenadina no aumentaron la aterosclerosis en comparación
con el control. La ingestión de antihistamínicos H1 no alteró la expresión H1R en el
área de la placa tal como se determina por inmunofluorescencia. A dosis elevadas, los Expresiones de gratitud
antihistamínicos se pueden unir a otros receptores, tales como H4R, que pueden
resultar en la diferente respuesta visto que H1R vinculante. Por lo tanto, los Los autores agradecen el apoyo del Departamento de Cirugía (JGW) y el
antihistamínicos siguen mostrando una imagen mixta con respecto a la aterosclerosis ( 135 Departamento de Medicina (KND) en la Universidad de Kansas Medical Center,
). Cabe señalar que la National Institutes of Health (subvenciones R01-HL070101 y
3R01-HL0701-04S1), Joseph y Elizabeth Carey Fondo de la artritis,
Investigación médica Audrey E. Smith, y la Asociación de Dotación de la
Universidad de Kansas.

referencias 4. Metcalfe DD, Boyce JA. la biología de los mastocitos en la evolución. J Allergy Clin Immunol

(2006) 117 ( 6): 1227-9. doi: 10.1016 / j.jaci.2006.03.031

1. da Silva EZ, Jamur MC, célula Oliver C. Mast función: un nuevo 5. SJ Collington, Williams TJ, Weller CL. Mecanismos subyacentes a la local- ización de los mastocitos

visión de una célula antigua. J Histochem Cytochem ( 2014) 62 ( 10): 698-738. doi: en los tejidos. Trends Immunol ( 2011) 32 ( 10): 478-85. doi: 10.1016 / j.it.2011.08.002

10.1369 / 0022155414545334
2. SJ Galli, las células Tsai M. Mast en la alergia y la infección: efector versátil y células reguladoras en 6. Irani AA, Schechter NM, Craig SS, DeBlois G, Schwartz LB. Dos tipos de células cebadas humanas

la inmunidad innata y adaptativa. Eur J Immunol ( 2010) que tienen composiciones proteasa neutra distintos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. ( 1986) 83 ( 12):

40 ( 7): 1843-1851. doi: 10.1002 / eji.201040559 4464-8. doi: 10.1073 / pnas.83.12.4464

3. Jamur MC, Grodzki AC, Berenstein EH, Hamawy MM, RP Siraganian, Oliver C. Identificación 7. Schwartz LB. Análisis de MC (T) y mastocitos MC (TC) en el tejido.
y caracterización de los mastocitos no diferenciadas en médula ósea de ratón. Blood ( 2005) 105 Methods Mol Biol ( 2006) 315: 53-62.
( 11): 4282-9. doi: 10.1182 / blood-2004-02-0756 8. DM Strauss-Albee, Horowitz A, Parham P, Blish CA. regulación coordinada de la expresión
del receptor NK en el ser humano maduración

Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org 8 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620

Krystel-Whittemore et al.
sistema inmune. J Immunol ( 2014) 193 ( 10): 4871-9. doi: 10.4049 / jimmunol.1401821
9. inmunoterapia y mastocitos Bradding P. alergeno. Clin Exp Alergia ( 1999)
29 ( 11): 1445-8. doi: 10.1046 / j.1365-2222.1999.00675.x
10. Hofmann AM, Abraham SN. Nuevas funciones para los mastocitos en la modulación de las reacciones alérgicas y
la inmunidad contra los patógenos. Curr Opin Immunol ( 2009)
21 ( 6): 679-86. doi: 10.1016 / j.coi.2009.09.007
11. SJ Galli, Nakae S, las células Tsai M. Mast en el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas. Nat
Immunol ( 2005) 6 ( 2): 135-42. doi: 10.1038 / ni1158
12. Rasmussen T, Jensen JF, Ostergaard N, Tanner D, Ziegler T, Norrby PO. En el mecanismo de
la reacción de ciclopropanación catalizada por cobre.
química ( 2002) 8 ( 1): 177-84.
13. RP Siraganian. Mástil de transducción de señal de la célula de la alta afinidad de IgE tor recep-. Curr Opin
Immunol ( 2003) 15( 6): 639-46. doi: 10.1016 / j.coi.2003.09.010
14. Sibilano R, Frossi B, Pucillo CE. la activación de células de mástil: una compleja interacción de las vías de
señalización positivas y negativas. Eur J Immunol ( 2014) 44 ( 9): 2558-
66. doi: 10.1002 / eji.201444546
15. Kalesnikoff J, Galli SJ. Nuevos avances en la biología de las células cebadas. Nat Immunol
(2008) 9 ( 11): 1215-1223. doi: 10.1038 / ni.f.216
16. Iwaki S, Tkaczyk C, Metcalfe DD, Gilfillan AM. Roles de moléculas adaptadoras en la activación de
mastocitos. Chem Immunol Alergia ( 2005) 87: 43-58.
17. Hitomi T, Zhang J, Nicoletti LM, Grodzki AC, Jamur MC, Oliver C, et al. La fosfolipasa D1
regula de alta afinidad IgE desgranulación de mastocitos inducida por receptor. Blood ( 2004) 104 40. Boyce JA. Los mastocitos y mediadores eicosanoides: un sistema de regulación paracrina
( 13): 4122-8. doi: 10.1182 / blood-2004-06-2091
18. Barbu EA, Zhang J, Berenstein EH, Groves JR, Parques LM, RP Siraganian. El Zeb2 factor de
transcripción regula la señalización en mastocitos. J Immunol ( 2012)
188 ( 12): 6278-86. doi: 10.4049 / jimmunol.1102660
19. Shalit M, Levi-Schaffer F. Challenge de los mastocitos con cantidades crecientes de antígeno induce
desensibilización. Clin Exp Alergia ( 1995) 25 ( 9): 896-902. doi:
10.1111 / j.1365-2222.1995.tb00033.x
20. Norrby células K. mástil y la angiogénesis. APMIS ( 2002) 110 ( 5): 355-71.
21. Bulfone-Paus S, las células Bahri R. Mast como reguladores de respuestas de células T. Frente
Immunol ( 2015) 6: 394. doi: 10.3389 / fimmu.2015.00394
22. Goto Y, Kurashima Y, Kiyono H. La microbiota intestinal y la enfermedad inflamatoria intestinal. Curr Opin
Rheumatol ( 2015) 27 ( 4): 388-96.
23. Marshall JS. respuestas de las células del mástil a los patógenos. Nat Rev Immunol ( 2004)
4 ( 10): 787-99. doi: 10.1038 / nri1460
24. Metz M, Siebenhaar F, funciones celulares Maurer M. Mast en el sistema inmune de la piel innata. Inmunobiología
45. Chao J, Blanco G, Madera JG, González NC. La renina liberada de las células cebadas activadas
( 2008) 213 ( 3-4): 251-60. doi: 10.1016 / j. imbio.2007.10.017
25. Varadaradjalou S, Feger F, Thieblemont N, Hamouda NB, Pleau JM, Dy M, et al. Toll-like receptor 2
(TLR2) y TLR4 activan diferencialmente los mastocitos humanos. Eur J Immunol ( 2003) 33 ( 4):
899-906. doi: 10.1002 / eji.200323830
26. McCurdy JD, Olynych TJ, Maher LH, Marshall JS. borde de corte: distintas Toll-like receptor 2
activadores inducen selectivamente diferentes clases de la producción de mediadores de los
mastocitos humanos. J Immunol ( 2003) 170 ( 4): 1625-9. doi: 10.4049 / jimmunol.170.4.1625
27. Orinska Z, Bulanova E, Budagian V, Metz M, Maurer M, Bulfone-Paus S. TLR3-inducida por la activación
de los mastocitos modula CD8 + reclutamiento de células T.
Blood ( 2005) 106 ( 3): 978-87. doi: 10.1182 / blood-2004-07-2656
28. Kulka M, Alexopoulou L, Flavell RA, Metcalfe DD. La activación de los mastocitos por ARN de doble cadena:
evidencia para la activación a través del receptor 3 similar a toll.
J Allergy Clin Immunol ( 2004) 114 ( 1): 174-82. doi: 10.1016 / j.jaci.2004.03.049
29. Stelekati E, Bahri R, D'Orlando O, Orinska Z, Mittrücker HW, Langenhaun R, et al. la presentación de antígenos
mediada por células de mástil regula las funciones efectoras de células T CD8 +. inmunidad ( 2009) 31 ( 4):
665-76. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.08.022
30. Nakae S, Suto H, Iikura M, Kakurai M, Sedgwick JD, Tsai M, et al. Los mastocitos potenciar la activación de
células T: importancia de coestimuladoras de células cebadas ecules en moles y secretada TNF. J
Immunol ( 2006) 176 ( 4): 2238-48. doi: 10.4049 / jimmunol.176.4.2238
31. Xiang Z, Block M, Löfman C, Nilsson G. mediadas por IgE de los mastocitos ulación degran- y recuperación
monitoreado por lapso de tiempo de la fotografía. J Allergy Clin Immunol ( 2001) 108 ( 1): 116-21. doi:
10.1067 / mai.2001.116124
32. Basu S, Fenton MJ. Los receptores tipo Toll: función y funciones en la enfermedad pulmonar.
Am J Physiol de pulmón de células Mol Physiol ( 2004) 286 ( 5): L887-92. doi: 10.1152 / ajplung.00323.2003
33. Supajatura V, Ushio H, Nakao A, Akira S, Okumura K, Ra C, et al. respuestas diferenciales de
receptores de tipo toll mastocitos 2 y 4 en la alergia
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
y la inmunidad innata. J Clin Invest ( 2002) 109 ( 10): 1351-9. doi: 10.1172 / JCI0214704
34. Garcia-FAROLDI G, Melo FR, Rönnberg E, Grujic M, Pejler G. activa la caspasa-3 se almacena dentro de los
compartimentos secretores de mastocitos viables. J Immunol
(2013) 191 ( 3): 1445-1452. doi: 10.4049 / jimmunol.1300216
35. Rauter I, Krauth MT, Westritschnig K, Horak F, Flicker S, Gieras A, et al. proteasas derivadas de células
cebadas controlar la inflamación alérgica a través de la escisión de IgE.
J Allergy Clin Immunol ( 2008) 121 ( 1): 197-202. doi: 10.1016 / j.jaci.2007.08.015
36. Gordon JR, Galli SJ. Los mastocitos como una fuente tanto de preformado y inmunológicamente inducible
TNF-alfa / caquectina. naturaleza ( 1990) 346 ( 6281): 274-6. doi: 10.1038 / 346274a0
37. De Filippo K, Dudeck A, Hasenberg M, Nye E, van Rooijen N, Hartmann K, et al. mastocitos y
macrófagos quimiocinas CXCL1 / CONTROL CXCL2 la etapa temprana de reclutamiento de
neutrófilos durante la inflamación del tejido. Blood ( 2013)
121 ( 24): 4930-7. doi: 10.1182 / blood-2013-02-486217
38. Berenbaum F, Humbert L, Bereziat G, Thirion S. reclutamiento concomitante de ERK1 / 2 y p38 MAPK
vía de señalización se requiere para la activación de la fosfolipasa A2 citoplasmática a través de
ATP en los condrocitos articulares. J Biol Chem ( 2003) 278 ( 16): 13680-7. doi: 10.1074 /
jbc.M211570200
39. Malaviya R, Abraham SN. Papel de los leucotrienos mastocitos en el reclutamiento de neutrófilos y la
eliminación de bacterias en la peritonitis infecciosa. J Leukoc Biol
(2000) 67 ( 6): 841-6.
recíproco y autocrina. Immunol Rev ( 2007) 217: 168-85. doi: 10.1111 /
j.1600-065X.2007.00512.x
41. Steiner DR, González Carolina del Norte, Madera JG. Los mastocitos median la respuesta inflamatoria
microvascular a la hipoxia sistémica. J Appl Physiol (1985) ( 2003)
94 ( 1): 325-34. doi: 10.1152 / japplphysiol.00637.2002
42. Madera JG, Johnson JS, Mattioli LF, González Carolina del Norte. hipoxia sistémica aumenta la emigración de
leucocitos y la permeabilidad vascular en ratas conscientes. J Appl Physiol (1985) ( 2000) 89 ( 4): 1561-8.
43. Guzy RD, Schumacker PT. El oxígeno de detección por las mitocondrias en el complejo III: la paradoja del aumento
de especies reactivas de oxígeno durante la hipoxia. Exp Physiol
(2006) 91 ( 5): 807-19. doi: 10.1113 / expphysiol.2006.033506
44. Dix R, Orth T, Allen J, Madera JG, González NC. La activación de los mastocitos por la hipoxia
sistémica, pero no por la hipoxia local, media aumentaron leuko- adherencia cyte-endotelial en
vénulas cremáster. J Appl Physiol (1985) ( 2003)
95 ( 6): 2495-502.
mediante la circulación de MCP-1 inicia la fase microvascular de la inflamación sistémica de la hipoxia
alveolar. Am J Physiol Corazón Circ Physiol
(2011) 301 ( 6): H2264-70.
46. ​Yang MQ, Ma YY, Tao SF, Ding J, Rao LH, Jiang H, et al. mastocitos ulación degran- promueve la lesión
por isquemia-reperfusión en hígado de rata. J Surg Res ( 2014)
186 ( 1): 170-8. doi: 10.1016 / j.jss.2013.08.021
47. Yang MQ, Ma YY, Ding J, Li JY. El papel de los mastocitos en la isquemia y lesión por reperfusión. Inflamm
Res ( 2014) 63 ( 11): 899-905. doi: 10.1007 / s00011-014-0763-z
48. Kimura T, Andoh A, Fujiyama Y, Saotome T, Bamba T. Un bloqueo de la activación com- plemento impide
rápida la lesión por isquemia-reperfusión intestinal mediante la modulación de la desgranulación de
mastocitos de la mucosa en ratas. Clin Exp Immunol
(1998) 111 ( 3): 484-90. doi: 10.1046 / j.1365-2249.1998.00518.x
49. Becker BF, Kupatt C, Massoudy P, Zahler S. especies de oxígeno reactivo y de óxido nítrico en la
isquemia miocárdica y la reperfusión. Z Kardiol ( 2000) 89 ( Supl
9): IX / 88-91. doi: 10.1007 / s003920070037
50. Kuehn SA, Gilfillan AM. Acoplado a proteína G receptores y la modifi- cación de la activación de
mastocitos mediada por FcepsilonRI. Immunol Lett ( 2007)
113 ( 2): 59-69. doi: 10.1016 / j.imlet.2007.08.007
51. Nguyen M, M Solle, Audoly LP, Tilley SL, de JL, McNeish JD, et al. Los receptores y mecanismos de
señalización necesarios para la regulación mediada por la prostaglandina E2 de la desgranulación de
mastocitos y la producción de IL-6. J Immunol ( 2002)
169 ( 8): 4586-93. doi: 10.4049 / jimmunol.169.8.4586
52. Plata RB, Reid AC, Mackin CJ, Askwith T, Schaefer U, Herzlinger D, et al. Los mastocitos: una
fuente única de la renina. Proc Natl Acad Sci EE.UU. ( 2004)
101 ( 37): 13607-12. doi: 10.1073 / pnas.0403208101
53. Mackin CJ, Kano S, Seyedi N, Schäfer U, Reid AC, Machida T, et al. Cardiaca renina derivadas de
mastocitos promueve la formación local de angiotensina, la liberación de norepinefrina, y arritmias en
la isquemia / reperfusión. J Clin Invest ( 2006)
116 ( 4): 1063-1070. doi: 10.1172 / JCI25713
9 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
54. Koda K, Salazar-Rodriguez M, Corti F, Chan NY, Estephan R, Silver RB, et al. activación aldehído
deshidrogenasa evita arritmias de reperfusión mediante la inhibición de la liberación de renina local a
partir de los mastocitos cardíacos. circulación ( 2010)
122 ( 8): 771-81. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.952481
55. Hartman J, Frishman WH. La inflamación y aterosclerosis: una revisión del papel de la interleucina-6
en el desarrollo de la aterosclerosis y el potencial para la terapia dirigida de fármacos. Cardiol Rev ( 2014)
22 ( 3): 147-51. doi: 10.1097 / CRD.0000000000000021
56. Hansson GK, Jonasson L, Seifert PS, mecanismos inmunes en Stemme S. erosclerosis ath-. La
arteriosclerosis ( 1989) 9 ( 5): 567-78. doi: 10.1161 / 01.ATV.9.5.567
57. Medzhitov R, Janeway C Jr. inmunidad innata. N Engl J Med ( 2000)
343 ( 5): 338-44. doi: 10.1056 / NEJM200008033430506
58. Hansson GK, Libby P, Schönbeck U, Yan ZQ. nidad inmu- innata y adaptativa en la patogénesis
de la aterosclerosis. Circ Res ( 2002) 91 ( 4): 281-91. doi: 10.1161 /
01.RES.0000029784.15893.10
59. Kranzhöfer R, Schmidt J, Pfeiffer CA, Hagl S, Libby P, Kübler W. angiotensina induce la activación
inflamatoria de células musculares lisas vasculares humanas. Arterioscler Thromb Vasc Biol ( 1999)
19 ( 7): 1623-9. doi: 10.1161 / 01. ATV.19.7.1623
60. Haley KJ, Lilly CM, Yang JH, Feng Y, Kennedy SP, Turi TG, et al. La sobreexpresión de eotaxina y el
receptor de CCR3 en la aterosclerosis humana: el uso de la tecnología genómica para identificar un
nuevo potencial vía de la inflamación vascular.
circulación ( 2000) 102 ( 18): 2185-9. doi: 10.1161 / 01.CIR.102.18.2185
61. Kovanen PT. Papel de los mastocitos en la aterosclerosis. Chem Immunol ( 1995)
62: 132-70. doi: 10.1159 / 000424598
62. Bot I, de Jager SC, Zernecke A, Lindstedt KA, van Berkel TJ, Weber C, et al. mastocitos perivasculares
promueven la aterogénesis e inducen placa desestabilización ción en ratones apolipoproteína E
deficientes. circulación ( 2007) 115 ( 19): 2516-25. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.660472
63. Laine P, Kaartinen M, Penttilä A, Panula P, Paavonen T, Kovanen PT. Asociación entre infarto
de miocardio y los mastocitos en la titia adven- de la arteria coronaria relacionada con el
infarto. circulación ( 1999) 99 ( 3): 361-9. doi: 10.1161 / 01.CIR.99.3.361
64. Chávez-Sánchez L, Espinosa-Luna JE, Chávez-Rueda K, Legorreta-HAQUET
MV, Montoya-Díaz E, células del sistema inmune Blanco-Favela F. innato en la aterosclerosis. Arch Med
Res ( 2014) 45 ( 1): 1-14. doi: 10.1016 / j.arcmed.2013.11.007
65. Wang J, Cheng X, Xiang MX, Alanne-Kinnunen M, Wang JA, Chen H, et al. IgE estimula la apoptosis
de las células arterial humano y de ratón y la expresión de citoquinas y promueve la aterogénesis en
ApoE - / - ratones. J Clin Invest ( 2011)
121 ( 9): 3564-77. doi: 10.1172 / JCI46028
66. den Dekker WK, Tempel D, Bot I, Biessen EA, Joosten LA, Netea MG, et al. Los mastocitos inducen apoptosis
de las células del músculo liso vascular a través de una ruta de activación de recep- tor 4 similar a toll. Arterioscler
Thromb Vasc Biol ( 2012) 32 ( 8): 1960-9. doi: 10.1161 / ATVBAHA.112.250605
67. Zhi X, Xu C, Zhang H, Tian D, Li X, Ning Y, et al. Triptasa promueve la ateroesclerosis hemorragia placas
escleróticas en ApoE - / - ratones. Más uno ( 2013) 8 ( 4): e60960. doi: 10.1371 / journal.pone.0060960
68. Yeong P, Ning Y, Xu Y, Li X, Yin L. La triptasa promueve la formación de célula humana mono- cyte
derivado de espuma de macrófagos mediante la supresión de la activación LXRalfa. Biochim Biophys
Acta ( 2010) 1801 ( 5): 567-76. doi: 10.1016 / j. bbalip.2010.01.011
69. SJ Galli, Gordon JR, Wershil BK. La producción de citocinas por los mastocitos y basófilos. Curr
Opin Immunol ( 1991) 3 ( 6): 865-72. doi: 10.1016 / S0952-7915 (05) 80005-6
70. Swedenborg J, Mayranpaa MI, Kovanen PT. Los mastocitos: actores importantes en la
patogénesis orquestada de rysms aneu- aórticos abdominales. Arterioscler Thromb Vasc Biol
( 2011) 31 ( 4): 734-40. doi: 10.1161 / ATVBAHA.110.213157
71. Sun J, Sukhova GK, Yang M, Wolters PJ, MacFarlane LA, Libby P, et al. Los mastocitos modulan la
patogénesis de rysms aneu- aórticos abdominales inducido por elastasa en ratones. J Clin Invest ( 2007) 117
( 11): 3359-68. doi: 10.1172 / JCI31311
72. Tsuruda T, Kato J, Hatakeyama K, Kojima K, Yano M, Yano Y, et al. mastocitos adventicia
contribuyen a la patogénesis en la progresión de aneurisma de la aorta abdominal. Circ Res ( 2008)
102 ( 11): 1368-1377. doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.108.173682
73. Hackam DG, Thiruchelvam D, Redelmeier DA. Convertidora de la angiotensina inhibidores de la enzima y la rotura
aórtica: un estudio de casos y controles basado en la población.
lanceta ( 2006) 368 ( 9536): 659-65. doi: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69250-7
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org 10
mastocitos
74. Liao S, Miralles M, Kelley BJ, Curci JA, Borhani M, Thompson RW. Supresión de los aneurismas
aórticos abdominales experimentales en la rata por el tratamiento con inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina. J Vasc Surg ( 2001)
33 ( 5): 1057-64. doi: 10.1067 / mva.2001.112810
75. Chamberlain CM, Ang LS, Boivin WA, Cooper DM, Williams SJ, Zhao H, et al. actividad granzima B
extracelular perforina independiente contribuye a aneurisma de la aorta abdominal. Am J Pathol ( 2010)
176 ( 2): 1038-1049. doi: 10.2353 / ajpath.2010.090700
76. Bot I, Shi GP, Kovanen PT. Los mastocitos como efectores en la aterosclerosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol ( 2015) 35 ( 2): 265-71. doi: 10.1161 / ATVBAHA.114.303570
77. Kamat BR, Galli SJ, CA Barger, Lainey LL, Silverman KJ. La neovascularización y coronaria placa
aterosclerótica: localización cinematográfica y análisis cuanti- histológico can-. Hum Pathol ( 1987)
18 ( 10): 1036-1042. doi: 10.1016 / S0046-8177 (87) 80220-4
78. Kaartinen M, Penttila A, Kovanen PT. Los mastocitos acompañan microvasos en los ateromas
coronarios humanos: implicaciones para la íntima neovascu-
larization y hemorragia. aterosclerosis ( 1996) 123 ( 1-2): 123-31. doi: 10,1016 / 0021-9150
(95) 05794-3
79. Sun J, Sukhova GK, Wolters PJ, Yang M, Kitamoto S, Libby P, et al. Los mastocitos promueven la
aterosclerosis mediante la liberación de citoquinas proinflamatorias. Nat Med
(2007) 13 ( 6): 719-24. doi: 10.1038 / nm1601
80. Leskinen MJ, Lindstedt KA, Wang Y, Kovanen PT. quimasa de mastocitos induce apoptosis de las células del
músculo liso por un mecanismo que implica la degradación de fibronectina y la alteración de las adherencias
focales. Arterioscler Thromb Vasc Biol ( 2003)
23 ( 2): 238-43. doi: 10.1161 / 01.ATV.0000051405.68811.4D
81. Leskinen MJ, Heikkilä HM, Speer MY, Hakala JK, Laine M, Kovanen PT, et al. quimasa de mastocitos induce
apoptosis de las células del músculo liso mediante la interrupción de la supervivencia NF-kappaB-mediada de
señalización. Res Exp celulares ( 2006) 312 ( 8): 1289-98. doi: 10.1016 / j.yexcr.2005.12.033
82. Heikkilä HM, Lätti S, Leskinen MJ, Hakala JK, Kovanen PT, Lindstedt KA. Los mastocitos activados
inducen la apoptosis de células endoteliales por una acción combinada de la quimasa y factor de
necrosis tumoral alfa. Arterioscler Thromb Vasc Biol
(2008) 28 ( 2): 309-14. doi: 10.1161 / ATVBAHA.107.151340
83. Kokkonen JO, Kovanen PT. De baja densidad-lipoproteína de unión por gránulos de mastocitos.
Demostración de la unión de la apolipoproteína B a la heparina glicano proteo- de gránulos exocitado. Biochem
J ( 1987) 241 ( 2): 583-9. doi: 10.1042 / bj2410583
84. Kokkonen JO. La estimulación de los mastocitos peritoneales de rata mejora la captación de lipoproteínas de baja
densidad por macrófagos peritoneales de rata in vivo. La aterosclerosis
(1989) 79 ( 2-3): 213-23. doi: 10,1016 / 0021-9150 (89) 90126-3
85. Korkmaz ME, Oto A, Saraçlar Y, Oram E, Oram A, Ugurlu S, et al. Los niveles de IgE en el suero de
pacientes con enfermedad arterial coronaria. Int J Cardiol
(1991) 31 ( 2): 199-204. doi: 10,1016 / 0167-5273 (91) 90216-C
86. Willems S, van der Velden D, Quax PH, de Borst GJ, de Vries JP, Moll FL, et al. inmunoglobulinas
circulantes no están asociados con el número de mastocitos intraplaca y otras características de
placa vulnerable en pacientes con estenosis de la arteria carótida. Más uno ( 2014) 9 ( 2): e88984.
doi: 10.1371 / diario. pone.0088984
87. de Vries MR, Wezel A, Schepers A, van Santbrink PJ, Woodruff TM, Niessen HW, et al. factor del complemento
C5a como activador de células cebadas media la remodelación vascular en la enfermedad de injerto de vena. Cardiovascular
Res ( 2013) 97 ( 2): 311-20. doi: 10.1093 / CVR / cvs312
88. Kelley J, Hemontolor G, Younis W, Li C, Krishnaswamy G, Chi DS. la activación de mastocitos por las
lipoproteínas. Methods Mol Biol ( 2006) 315: 341-8.
89. E Sick, Brehin S, André P, Coupin G, Landry Y, Takeda K, et al. productos finales de glicación
avanzada (AGE) activan los mastocitos. Br J Pharmacol ( 2010)
161 ( 2): 442-55. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00905.x
90. Li WW, Guo TZ, Liang DY, Sun Y, Kingery WS, Clark JD. La sustancia P relación señal ing controla la activación
de mastocitos, la desgranulación, y sensibilización nociceptiva en un modelo de fractura de rata del síndrome
de dolor regional complejo. Anestesiología
(2012) 116 ( 4): 882-95. doi: 10.1097 / ALN.0b013e31824bb303
91. Murray DB, Gardner JD, Brower GL, Janicki JS. La endotelina-1 media la desgranulación de mastocitos
cardiaco, activación de metaloproteinasas de la matriz, y la remodelación del miocardio en ratas. Am J
Physiol Corazón Circ Physiol ( 2004)
287 ( 5): H2295-9. doi: 10.1152 / ajpheart.00048.2004
92. Vliagoftis H. trombina induce la adhesión celular a la fibronectina mástil: confianza evi- para la
participación de la proteasa del receptor activado-1. J Immunol ( 2002)
169 ( 8): 4551-8. doi: 10.4049 / jimmunol.169.8.4551
De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
93. SJ Galli. Nuevos conceptos sobre los mastocitos. N Engl J Med ( 1993) 328 ( 4): 257-65. doi: 10.1056 /
NEJM199301283280408
94. Schwartz LB, Irani AM, rodillo K, Castells MC, Schechter NM. La cuantificación de la histamina, triptasa,
quimasa y en las células T humanas y mastocitos TC dispersas.
J Immunol ( 1987) 138 ( 8): 2611-5.
95. Reynolds DS, DS Gurley, Stevens RL, Sugarbaker DJ, Austen KF, Serafin WE. Clonación de los
ADNc que codifican carboxipeptidasa de mastocitos humanos
A, y la comparación de la proteína con carboxipeptidasa de mastocitos de ratón A y
carboxipeptidasas pancreáticas de rata. Proc Natl Acad Sci EE.UU. ( 1989)
86 ( 23): 9480-4. doi: 10.1073 / pnas.86.23.9480
96. Vanderslice P, Ballinger SM, Tam EK, Goldstein SM, Craik CS, Caughey GH. triptasa de los mastocitos
humano: múltiples cDNAs y genes revelan una familia de serina proteasa de múltiples genes. Proc Natl
Acad Sci EE.UU. ( 1990) 87 ( 10): 3811-5. doi: 10.1073 / pnas.87.10.3811
97. Urata H, Kinoshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Identificación de un quimasa altamente específico
como el principal angiotensina enzima II de formación en el corazón humano. J Biol Chem ( 1990) 265 ( 36):
22348-57.
98. DeSchryver-Kecskemeti K, Williamson JR, Jakschik BA, Clouse RE, Alpers DH. gránulos de los
mastocitos dentro de las células endoteliales: una posible señal en el proceso inflamatorio? Mod
Pathol ( 1992) 5 ( 3): 343-7.
99. Triggiani M, Hubbard WC, Chilton FH. Síntesis de 1-acil-2-acetil-sn-glyc- ero-3-fosfocolina por una
preparación enriquecida de los mastocitos de pulmón humano. J Immunol ( 1990) 144 ( 12):
4773-80.
100. Krüger-Krasagakes S, Möller A, Kolde G, Lippert U, Weber M, Henz BM. Producción de interleucina-6 por
las células cebadas humanas y de las células basófilas. J Invest Dermatol ( 1996) 106 ( 1): 75-9. doi:
10.1111 / 1523-1747.ep12327815
101. Klein LM, Lavker RM, Matis WL, Murphy GF. La desgranulación de los mastocitos humanos induce un
antígeno endotelial central para la adhesión de leucocitos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. ( 1989) 86 ( 22):
8972-6. doi: 10.1073 / pnas.86.22.8972
102. Blirando K, Hneino M, Martelly I, Benderitter M, Milliat F, François A. Mast células y la radiación
ionizante inducen una expresión sinérgica de genes inflamatoria en las células endoteliales por un
mecanismo que implica la MAP quinasa p38alpha y (p65) NF- activación kappaB. Radiat Res ( 2012)
178 ( 6): 556-67. doi: 10.1667 / RR3058.1
103. Kalsner S, arterias Richards R. coronarias de pacientes cardíacos son hiperreactivas y contiene tiendas
de aminas: un mecanismo para espasmo coronario. Ciencia
(1984) 223 ( 4643): 1435-7. doi: 10.1126 / science.6701530
104. Forman MB, Oates JA, Robertson D, Robertson RM, Roberts LJ II, Virmani
R. El aumento de mastocitos adventicias en un paciente con espasmo coronario. N Engl J Med ( 1985) 313 ( 18):
1138-1141. doi: 10.1056 / NEJM198510313131807
105. Fernex M. El sistema de mástil-Cell: su relación con la aterosclerosis, fibrosis
y eosinófilos. Baltimore, MD: Williams & Wilkins (1968).
106. Jeziorska M, McCollum C, Woolley DE. distribución de los mastocitos, la activación,
y el fenotipo en aterosclerótica lesiones de humano
arterias carótidas. J Pathol (1997) 182 ( 1): 115-22. doi: 10.1002 /
(SICI) 1096-9896 (199705) 182: 1 <115 :: AID-PATH806> 3.0.CO; 2-9
107. dileepan KN, Stechschulte DJ. la activación de las células endoteliales por los mastocitos ators camentos. Methods
Mol Biol ( 2006) 315: 275-94.
108. Fernex M, Sternby NH. mastocitos y la enfermedad cardíaca coronaria. Relación entre el número de
células cebadas en el miocardio, la gravedad de la aterosclerosis coronaria e infarto de miocardio
en una serie de autopsias de 672 casos.
Acta Pathol Microbiol Scand ( 1964) 62: 525-38.
109. RM Marks, Roche WR, Czerniecki M, Penny R, Nelson DS. Mast EGLAS gran- célula causan proliferación
de células endoteliales microvasculares humanas. Lab Invest
(1986) 55 ( 3): 289-94.
110. Atkinson JB, Harlan CW, Harlan GC, Virmani R. La asociación de los mastocitos y la aterosclerosis:
un estudio morfológico de las lesiones escleróticas ateroesclerosis temprana en los jóvenes. Hum
Pathol ( 1994) 25 ( 2): 154-9. doi: 10,1016 / 0046-8177 (94) 90271-2
111. Kokkonen JO, Vartiainen M, Kovanen PT. La lipoproteína de baja densidad radation deg- por gránulos
secretores de mastocitos de rata. la degradación secuencial de la apolipoproteína B por quimasa
gránulo y carboxipeptidasa A. J Biol Chem
(1986) 261 ( 34): 16067-72.
112. Lindstedt KA. La inhibición de la oxidación de lipoproteína de baja densidad de macrófagos mediada por las
células cebadas serosa de rata estimulada. J Biol Chem ( 1993)
268 ( 11): 7741-6.
113. Smith DD, tan x, Raveendran VV, Tawfik O, Stechschulte DJ, dileepan KN. La deficiencia de
mastocitos atenúa la progresión de la aterosclerosis y hepática
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
esteatosis en ratones apolipoproteína E-nulo. Am J Physiol Corazón Circ Physiol
(2012) 302 ( 12): H2612-21. doi: 10.1152 / ajpheart.00879.2011
114. Heikkilä HM, Trosien J, Metso J, Jauhiainen M, Pentikäinen MO, Kovanen PT, et al. Los mastocitos
promueven la aterosclerosis mediante la inducción de tanto un perfil lipídico aterogénico y la inflamación
vascular. J Cell Biochem ( 2010) 109 ( 3): 615-23. doi: 10.1002 / jcb.22443
115. Barnes PJ. Los receptores de histamina en el pulmón. Agents Actions Suppl ( 1991)
33: 103-22.
116. SJ Hill. receptores de histamina múltiples: propiedades y carac- terísticas funcionales. Biochem Soc
Trans ( 1992) 20 ( 1): 122-5. doi: 10.1042 / bst0200122
117. Elenkov IJ, Webster E, Papanicolaou DA, Fleisher TA, Chrousos GP, Wilder RL. La histamina suprime
potentemente IL-12 humana y estimula IL-10 pro- ducción través de los receptores H2. J Immunol ( 1998)
161 ( 5): 2586-93.
118. dileepan KN, Lorsbach RB, Stechschulte DJ. gránulos de los mastocitos inhiben la lisis mediada por
macrófagos de las células de mastocitoma (P815) y la producción de óxido nítrico. J Leukoc Biol ( 1993) 53
( 4): 446-53.
119. cerveza DJ, Matloff SM, Rocklin RE. La influencia de la histamina en las respuestas inmunes e
inflamatorias. Adv Immunol ( 1984) 35: 209-68. doi: 10.1016 / S0065-2776 (08) 60577-5
120. Jeannin P, Delneste Y, Gosset P, Molet S, Lassalle P, Hamid Q, et al. La histamina induce la
interleucina-8 secreción por las células endoteliales. Blood ( 1994)
84 ( 7): 2229-33.
121. Li Y, Chi L, Stechschulte DJ, dileepan KN. la producción de histamina inducida de la interleucina-6 y la
interleuquina-8 por las células endoteliales de la arteria coronarias humanas se ve reforzada por la
endotoxina y factor de necrosis tumoral alfa. Microvasc Res
(2001) 61 ( 3): 253-62. doi: 10.1006 / mvre.2001.2304
122. Hough LB. Genómica cumple con los receptores de histamina: nuevos subtipos, nuevos receptores. Mol
Pharmacol ( 2001) 59 ( 3): 415-9.
123. Benovic JL, DeBlasi A, Piedra WC, Caron MG, Lefkowitz RJ. Beta-adrenérgico receptor quinasa:
estructura primaria delinea una familia multigénica. Ciencia
(1989) 246 ( 4927): 235-40. doi: 10.1126 / science.2552582
124. Willets JM, Taylor AH, Shaw H, Konje JC, Challiss RA. la regulación selectiva de la señalización del
receptor de histamina H1 por G receptor acoplado a proteína quinasa 2 en células musculares lisas
uterinas. Mol Endocrinol ( 2008) 22 ( 8): 1893-907. doi: 10.1210 / me.2007-0463
125. Iwata K, Luo J, Penn RB, Benovic JL. regulación Bimodal de la H1 receptor de histamina humano
por G receptor acoplado a proteína quinasa 2. J Biol Chem
(2005) 280 ( 3): 2197-204. doi: 10.1074 / jbc.M408834200
126. Walsh GM, Annunziato L, Frossard N, Knol K, Levander S, Nicolas JM, et al. Nuevos conocimientos
sobre la segunda generación de antihistamínicos. Drugs ( 2001)
61 ( 2): 207-36. doi: 10.2165 / 00003495-200161020-00006
127. Sakata Y, Komamura K, Hirayama A, Nanto S, Kitakaze M, Hori M, et al. Elevación de la
concentración de histamina en plasma en el ción circulación coronaria en pacientes con angina
variante. Am J Cardiol ( 1996) 77 ( 12): 1121-6. doi: 10.1016 / S0002-9149 (96) 00147-6
128. Tan X, Essengue S, Talreja J, Reese J, Stechschulte DJ, dileepan KN. La histamina directamente y de
forma sinérgica con lipopolisacárido estimula cyclooxy- expresión genase-2 y I (2) y E (2) la
producción en células endoteliales de la arteria coronarias humanas prostaglandina. J Immunol ( 2007)
179 ( 11): 7899-906. doi: 10.4049 / jimmunol.179.11.7899
129. Bottaro D, Shepro D, Peterson S, Hechtman HB. La serotonina, histamina, y la mediación de
norepinefrina de endotelial y movimiento de las células del músculo liso vascular. Am J Physiol ( 1985)
248 ( 3 Pt 1): C252-7.
130. de Bell L, Madri JA. Efecto de los factores de plaquetas sobre la migración de células endoteliales aórticas bovinas cultivadas
y células musculares lisas. Circ Res ( 1989) sesenta y cinco( 4): 1057-1065. doi: 10.1161 / 01.RES.65.4.1057
131. Miyazawa N, Watanabe S, Matsuda A, Kondo K, Hashimoto H, Umemura
K, et al. Papel de H1 de la histamina y antagonistas del receptor H2 en la prevención de engrosamiento de
la íntima. Eur J Pharmacol ( 1998) 362 ( 1): 53-9. doi: 10.1016 / S0014-2999 (98) 00716-X
132. Takagishi T, Sasaguri Y, Nakano R, Arima N, Tanimoto A, Fukui H, et al. La expresión del gen del
receptor de histamina H1 en relación con la aterosclerosis.
Am J Pathol ( 1995) 146 ( 4): 981-8.
133. Talreja J, Kabir MH, B Filla M, Stechschulte DJ, dileepan KN. La histamina induce la expresión
toll-like receptor 2 y 4 en las células endoteliales y aumenta la sensibilidad a los
componentes de la pared celular bacteriana Gram-positivos y Gram-negativos. inmunología ( 2004)
113 ( 2): 224-33. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2004.01946.x
11 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620
Krystel-Whittemore et al.
134. Raveendran VV, Tan X, Sweeney ME, Levant B, Slusser J, Stechschulte DJ, et al. El lipopolisacárido
induce la expresión del receptor H1 y mejora la capacidad de respuesta de histamina en las células
endoteliales de la arteria coronarias humanas.
inmunología ( 2011) 132 ( 4): 578-88. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2010.03403.x
135. Raveendran VV, Smith DD, tan x, Sweeney ME, GA Reed, Flynn CA, et al. La ingestión crónica
de progresión aumento antihistamínicos H1 de la aterosclerosis en apolipoproteína E - / -
ratones. Más uno ( 2014) 9 ( 7): e102165. doi: 10.1371 / journal.pone.0102165
136. aterosclerosis Harman D. Pig. Efecto de la antihistamina, clorfeniramina, en aterogénesis y los
lípidos séricos. J Atheroscler Res ( 1969) 10 ( 1): 77-84. doi: 10.1016 / S0368-1319 (69) 80084-0
137. Rozenberg I, Sluka SH, Rohrer L, Hofmann J, Becher B, Akhmedov A, et al. receptor de la
histamina H1 promueve la formación de lesión aterosclerótica por
Frontiers in Immunology | www.frontiersin.org
mastocitos
aumento de la permeabilidad vascular para las lipoproteínas de baja densidad. Arterioscler Thromb Vasc
Biol ( 2010) 30 ( 5): 923-30. doi: 10.1161 / ATVBAHA.109.201079
Declaracion de conflicto de interes: Los autores declaran que la investigación se con- canalizado en
ausencia de cualquier relación comercial o financiera que puedan interpretarse como un posible conflicto de
intereses.
Copyright © 2016 Krystel-Whittemore, dileepan y Madera. Este es un artículo de acceso abierto distribuido
bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento (CC BY). No se permite el uso,
distribución o reproducción en otros foros, siempre que el autor original (s) o el licenciador se acreditan y
que la publicación original en esta revista se cita, de conformidad con la práctica académica aceptada. No
se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.
12 De enero de el año 2016 | Volumen 6 | artículo 620