Sunteți pe pagina 1din 109

Hepatitele cronice

Hepatitele cronice

• Boală inflamatorie cronică a ficatului


caracterizată prin necroză hepatocitară şi
inflamaţie de intensitate variabilă urmate,
neobligatoriu, de fibroză şi care durează peste 6
luni de la expunerea iniţială şi/sau o decelare
iniţială a bolii hepatice
• Etiologia :

- virală

- autoimună

- medicamentoasă

- alcoolică

- af. congenitale (B. Wilson, alfa – 1 – AT)

- necunoscută
I. H.C. Virale

• Virusurile hepatice :

– Se cronicizeaza infectiile cu virusuri B, C, D

– Nu cronicizează: A, E, F
Hepatita cronica B
• Incidenţa: peste 350 mil. infectaţi cronic (55% din
HCV) prevalenţă România 2 - 7% ( 15% din
BCH )
• Transmisia infecţiei de la om-om :
a) orizontală :
– parenterală/percutan
– sexuală
– nonsexuală (colectivităţi/familie)
b) vericală :
– perinatal
• Cronicizarea infecţiei VHB:
– absenţa seroconversiei Ag HBe/Ac anti – HBe si prezenta
AgHBs la>6luni de la episodul acut.

– peste 90% infecţie perinatală (sugarii mame infectate)

- 50% l - 6 ani / 10% - 15% > 8 – 10 ani

– 1% - 2% la adulţii tineri

– peste 50% la imunodeficienţi

• Localizarea VHB : ficat, limfocite, splină, ggl. limfatici


• Simptomatologia
a) frecvent asimptomatică la debut
rar aspect de HBAc
b) Manifestări nespecifice – apar în timp
– astenie accentuată de efort
– greaţă, anorexie
– stadiu avansat :
– icter/urini hipercrome
– ↓ G/sindrom dispeptic
– hepatalgii/epigastralgii
– Ciroza HVB = ascită, edeme
• Examen fizic :

– hepatomegalie moderată

– icter fluctuant

– spenomegalie moderată (50%)

– tardiv : semne clinice de ciroza hepatica si HTP


c) Formă severă de HCB (10 - 20%)
• artralgii/artrită
• mialgii
• erupţii cutanate/urticariene/rash/eritem nodos –
femei
• ↓ G, greaţă, anorexie, dureri abdominale, pancreatită
cr.
• vasculită :
• s. Raynaud (CME)
• GN (CIC-HBs+) – copii predomină zona tropicală b.
hepatică mai uşoară 30 - 60% remisie spontană
• neuropatie periferică
• poliarterită nodoasă
• poliserozită
• amenoree/anemie aplastica
• acrodermatită papuloasă (< 4 ani)
• Complicaţii : - CH, CHC, insuficienţă hepatocelulară
• Risc CH/CHC ↑:
– ADN > 20.000 UI/ml
– ALT/AST: >2 xULN
– VHB genotip C
– bărbat, >60 ani
– coinfecţie HIV/VHC
• Risc redus CH/CHC:
– ALT/AST normale
– ADN <2000 UI/ML = îmbunătăţire ALT/histo
Învelişul extern al VHB e alcătuit din AgHBs

• Virusul B familia hepadnavirus este un AgHBs

adenovirus alcătuit din:


– „Miezul” proteic (nucleocapsida)
– Anvelopa proteică externă

• „Miezul” conţine ADN-VHB ADN-VHB

• Învelişul extern al VHB e alcătuit din AgHBs


Nucleocapsida

• AgHBs, AgHBe şi ADN-VHB sunt detectabile


în ser, de unde pot fi cuantificate.
• Infecţia VHB
– 25% = Hepatita acuta B clinic manifesta

(1% deces, restul vindecare)

– 65% = infecţie subclinică/tranzitorie si autolimitată

– 10% = Hepatita Cronica B

• 70% ( din care 10% Ag HBs+ fără afectare hepatică)

• 10 - 30% = Ciroza hepatica

• 5% = Carcinom hepato
• Genomul ADN HVB : 4 gene :
– S = codfica AgHBs (S/pre S1/pre S2)
– C = codifica Ag HBc şi Ag HBe
– P = ADN – polimeraza
– X = codifica proteinele (Ag) HBx corelat cu HCC, care pot
transactiva transcriptia genelor celulare P53.
• 10 genotipuri : A - J
– distribuţie geografică diferită
– seroconversie spontană HBe diferită
– necroinflamaţie/evol. CH (C > B, D>A)
– răspuns diferit la IFN (A, B > C,D)
• Variante VHB prin mutaţii genetice
a) Mutaţii pre-core :
– Seroconversia in sistem e(Ag HBe-, anti –
HBe+, ADN – VHB+ replicare persistenta)
boală progresivă cu evolutie spre ciroza
hepatica(40% din cazuri)
b) Mutaţii gena S :
– nu se formează Ag HBs
– absenţa formării Ac anti-HBs
– eşec vaccinare anti VHB
c) Mutaţii gena P:
– Rezistenta la tratament cu analogi
nucleozidici /nucleotidici
Ciclul de viata Virus B replicare in nucleu

Ajuns in hepatocit, ADN-ul viral este transportat in nucleul celulei, unde este transformat in ADNccc (engl. covalently

closed, circular, double-stranded DNA, cccDNA), care este un ADN dublu catenar, circular, relaxat (inchis prin legaturi

covalente). Acest ADNccc este in esenta un epizom care nu se replica, ci constituie exclusiv matrita transcriptiilor virale
Semnificaţia valorilor serice ale ADN-VHB şi AgHBs
ADN-VHB AgHBs

Virioni Virioni + particule defective


(mai numeroase de 103-105 ori faţă de virioni)

Replicare Replicare Transcripţia cccADN /Translaţia


ARNm

Ce semnificaţie are Ce semnificaţie are scăderea AgHBs seric?


scăderea ADN-VHB seric? 1. Reducerea
Scăderea REPLICĂRII! - transcripţiei cccADN
- translaţiei ARNm
2. Scăderea cantităţii de cccADN
Bonino F., prezentare orală, Bucuresti, martie 2010
Antigene
• AgHBs (antigen HBs) = antigenul de suprafaţă, cel mai frecvent utilizat
pentru screeningul infecţiei cu VHB. Este primul antigen viral
detectabil în cursul infecţiei.
• Starea de purtător de AgHBs nu înseamnă neapărat că persoana respectivă are
infecţie cronică cu virus B, dar aceste persoane trebuiesc trimise la controlul de
specialitate.

• Ag HBc :
– numai în hepatocit/infectivitate max./replicare max
• AgHBe (antigen HBe) = poate apare la scurt timp după AgHBs, iar
prezenţa sa în serul gazdei este asociată cu rate mai mari de replicare
virală.
• Pot exista pacienţi cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv sau negativ (90% dintre
pacienţii din România sunt AgHBe negativi).
• De-a lungul evoluţiei infecţiei poate avea loc seroconversia AgHBe – anticorpi
anti HBe.
Anticorpi
• Anticorpi antiHBs = markerul de vindecare al hepatitei
cronice B (foarte rar)

• Anticorpi antiHBc = marker al unei infecţii prezente sau


trecute / rezolvate cu virus B
• IgM = infecţie recentă (pozitiv in hepatita acuta)
• IgG = infecţie cronica (cu vechime > 6 luni)

• Anticorpi antiHBe = marker de seroconversie a AgHBe,


predictor al clearance - ului viral pe termen lung sub
tratament
EVOLUTIA NATURALA HVB
anti HBe +
HBeAg + anti HBe + HBsAg - /
HBs Ag+ HBsAg + anti HBs +

Clearance
AgHBs

MONITORIZATION TREATMENT MONITORIZATION TREATMENT MONITORIZATION


PROFILE SEROLOGICE SI RISCURI DE
REACTIVARE

HBsAg & antiHBc


HBsAg + screening HBsAg -

anti HBc +
anti HBc + anti HBc –

HBeAg –
antiHBs - antiHBs + antiHBs - antiHBs +
anti HBe +
HBV DNA + HBV DNA - HBV DNA - HBV DNA -
HBV DNA <2000 UI/ml
HBV occult infection Recovered infection Never infected Vaccinated
Inactive carrier

Rx: immuno therapy Rx: immuno therapy


with high risk with NO risk
of HBV reactivation of HBV reactivation

RISK
Hepatita B - metode de diagnostic: ETAPE

1 3
Antigene / anticorpi
AgHBe / anti-HBe
Încărcătura virală
/ viremia
AgHBs / anti-HBs
ADN VHB
anti-HBc (IgM / IgG)
anti –VHC / anti - VHD

2 Markeri ai 4
Alte investigaţii
distrucţiei hepatice
GOT (AST) Ecografie
GPT (ALT) Endoscopie
Bilirubină AFP (alfafetoproteina)
Albumină ↓ (electroforeză) Puncţie biopsie / FT / FMAX
Timp de protrombină ↑
Histologia (PBH) :
– PBH anterior tratamentului antiviral
– specificitate maximă in stabilirea severitatii HCB si
ajuta la dg diferential histologic
– superioară ALT/AST
•leziuni HAI > 4 – Knodell/Metavir scor fibroza
– localizare portală/periportală/lobulară
– necroinflamaţie/fibroză
– hepatocite “în sticlă mată”
– displazie
– imunohistochimie (Ag HBc+/Ag HBs+)
Metode noninvazive(FibroMax si Fibroscan)
Aspecte histologice

• 1. H.C. periportală :
– piecemal necrosis
– hepatocite edemaţiate, necroză focală, apoptoză,
corpi Mallory
– spaţiu port lărgit
– anomalii ale epiteliului d. biliare/foliculi limfoizi
– necroză în punţi/multilobulară
2. H.C. portală : hepatita de interfaţă

• Infiltrat limfoplasmocitar preponderent portal

• arhitectonica lobulară păstrată

• absenţa proliferării biliductelor

3. H.C. lobulară :

• afectare hepatocitară parcelară

• Infiltrat limfoplasmocitar lobulară


SCOR KNODELL
SCOR METAVIR
Tipuri histologice de inflamatie
Tipuri histologice de fibroza
Teste non invazive FibroMax
Teste noninvazive Fibroscan
Tintele terapeutice in HCB
STRATEGIA CU ANTIVIRALE

Pegasys Analogi

Paienti < 55 ani, fara comorbiditati Pacienti (orice varsta)

Pacienti Pacienti
imunocompetenti imunosupresati

BT(-)Pegasys •varsta BT(+/-)NUC


• Status imun Insuficienta hepatica
Functii hepatice stabile
• DNA-VHB/ALT l
ADN-VHB < 108 ui/ml
ALT > 2-3 ULN • A/ F scorificate ADN-VHB > 108ui/ml
ALT > 5-10 UL N

20 30 40 50 60 70

Pacientul cu hepatita B este pacient pe viata!


Adapted after Perrillo, Hepatology, 2006,
2006, Hadziyannis S.
S. EASL 2006
• Posologie :

– Peg – IFN α – 2a : 180 µg/săpt x 12 luni

• seroconversie Ag HBe/anti –Ac HBe

• seroconversie Ag HBs/anti – AcHBs 15 - 20%

• normalizarea AST/ALT

• ↓ HAI ≥ 2 pct
• R.A.
a) constituţionale :
– pseudogripale
– ↓ G, greaţă, diaree
– paracetamol/algocalmin
b) hematologie : ↓ NL, NTr (Eltrombopag)
c) autoimune : DZ, Ty, H autoimună
AH, auto - Ac
d) neuropsihice

Stop la 12s: - AgHBe+: nu ↓ Ag HBs şi AgHBs < 20.000 UI/ml


- Ag HBe-: nu ↓ Ag HBs şi AND VHB < 2 log copii/ml
PEG IFN vs Analogi

Fara rezistenta

AgHBs clearance Fara clearance of AgHBs


(cccDNA scade) (cccDNA nu scade)

Perioada de timp Instalarea rezistentei(bariera


finita (24-48 sapt) genetica inalta -entecavir,
tenofovir, medie-adefovir si
joasa-lamivudina

Tratament de lunga durata(ani)


• ADN-ul care codifica polimeraza HBV are 4 regiuni: o proteina
terminala pentru initierea replicarii HBV, o regiune “spacer” cu rol
neprecizat, o regiune cu functie de revers-transcriptaza (ADN
polimeraza) denumita “Pol(rt)”, pentru replicarea virala si o regiune
ribonucleazica, denumita “RNase H”, pentru degradarea ARN
pregenomic. Regiunea revers-transcriptazei (rt1-rt344) este impartita
in 7 domenii, de la A la G
Tratamentul cu Analogi
• Analogi nucleozidici inhibitori ai revers-transcriptazei
(NRTIs): Lamivudina (LAM) 100mg/zi, Entecavir (ETV)
0,5mg/zi
• Analogi nucleotidici inhibitori ai revers-transcriptazei
(NtRTIs)i: Adefovir (ADV) 10mg/zi si Tenofovir (TDF)
245mg/zi
Pentru toti analogii tratamentul va fi până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare,
după seroconversie
Instalarea rezistentei(bariera genetica inalta -entecavir,
tenofovir, medie-adefovir si joasa-lamivudina
Bariera genatica si rezistenta prin muatiile in zona
RNaseH

• LAM-1 mutatie
• ADV-2 mutatii
• ETV-3 mutatii
Cu cat nr de mutatii pt a
deveni rezistent este mai
mare(bariera genatica
inalta) cu atat rezistenta
este mai mica. LAM de
cea mai mare rezistenta in
timp
IFN Analogi

Durată 16 - 48 s indefinită, termen


lung
Rezistenţă - ++
Administrare s.c./s p.o./zi
↓ADN – VHB + ++
RA ++ -
Toxicitate - renală, miopatie
+/- mitocondrială
Criterii de includere în tratament
- ALT peste valoarea normală
•- AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval
între determinări
•- Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
•- IgG antiHVD negativ;
•- ADN - VHB >/= 2000 UI/ml
•• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax,
Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie
VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică
arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin
urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă
indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se
utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa.
•• Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai
mare de 6 luni.
Tipuri de raspuns la PegIFN 180/sapt
Răspuns virusologic
• scăderea viremiei cu cel puţin 2 log10 faţă de valoarea iniţială după 24
spt de tratament
• viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de terapie
Răspuns serologic
• seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe pozitivi
• seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi

Lipsa de răspuns =scăderea viremiei cu mai puţin 2 log10 faţă de valoarea


iniţială după 24 spt de tratament
Atitudine terapeutica la lipsa de raspuns la PEG IFN 180/sapt
• Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10 se
recomandă înlocuirea cu analogi nucleozidici/nucleotidici
• - Dacă se constată scăderea viremiei cu 2 log10 faţă de baseline
în spt 24, se poate continua terapia cu peginterferon alfa 2a
• Evaluare după terminarea terapiei antivirale Peg IFN 180/sapt:
• - Dacă la terminarea terapiei viremia este > 2000 ui/ml atunci se
recomandă înlocuirea cu analogi nucleotidici/nucleozidici.
• - Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată
reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial,
nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi
monitorizat anual.
• - Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se
constată creşterea necroinflamaţiei sau a gradului de fibroză
faţă de baseline, pacientul va primi o schemă terapeutică
conţinând analogi nucleotidici/nucleozidici.
Tipuri de raspuns la Analogi
• Răspuns virusologic =Viremie nedetectabilă după 48 spt de
terapie care se va continua până la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare,
după seroconversie
• Breakthrough =creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei
HBV= rezistenta secundara
• Lipsa de răspuns =Lipsa scăderii cu cel puţin 2 log10 după
24 spt de terapie a viremiei= rezistenta primara
• Răspuns parţial =Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei
VHB fără obţinerea nedetectabilităţii la 24 de săptămâni de
terapie
Atitudinea terapeutica la rezistenta
• rezistenţa la entecavir - se va adăuga tenofovir
• rezistenţa la tenofovir - deşi nu a fost semnalată până în prezent, se
recomandă asocierea unui al doilea antiviral la care nu e descrisă
rezistenţa încrucişată (lamivudină, entecavir)
• rezistenţa la adevofir - ideal a se înlocui cu tenofovir + adăugarea unui
al doilea medicament la care nu e descrisă rezistenţa încrucişată
(lamivudina, entecavir)
• rezistenţa la lamivudină - ideal a se administra tenofovir. Dacă
tenofovir este indisponibil, atunci se va asocia adefovir, păstrându-se
lamivudina
Protocol terapeutic HVB AgHBe-
Protocol terapeutic HVB AgHBe+
Hepatita cronica Delta

15 – 20 mil. infectaţi cronic

zone geografice de infecţie endemică

Suprainfecţie VHD : episod acut icteric pe fond de HCB, brusc


evoluţie severă din acel moment

Coinfecţia v. infectia VHB:

- mai severă

- evoluţie mai frecventă spre ciroza hepatica

- risc mai mare de decompensare şi de CHC=carcinom hepatocelular


2. V.H. Delta (D)

– dimensiuni mici :

• înveliş Ag HBs

• nucleocapsida ( ARN – VHD incomplet + Ag HD:

mic + mare)

– multiplicarea Ag HBs dependentă

– 3 genotipuri (cel mai frecvent 1)

– infectează numai hepatocitele (citopatogen)


• Co-infecţia : VHB + VHD (2% cronicizare)
– Ag HBs +
– Ac anti – HBc/IgM+
– Ac anti – HD/IgM+

• Suprainfecţia : VHD la purtător VHB


– agravare HCB = CH Ag HBs +
– 75% cronicizare Ac anti – HBc/totali +
– evoluţie rapidă CH (2-15a) Ag HD +
– 15% deces la 1 - 2a Ac anti – HD/totali +
Dg si Tratament

• ARN/HVD si ADN/HVB

• IgG anti HVD

• PBH sau Fibroscan sau Fibromax

– Eradicare = Clearance-ul AgHBs.

– Persistenţa lui = VHD ramâne infectant şi capabil


de reactivare a hepatitei

Tratament: PEG-IFN alfa-2a = 9 mil UI x 3/s x 12 luni


HVC
• V.H.C.
• Virus. ARN = Flaviviride
• Structura :
• anvelopă lipidică
• nucleocapsida (ARN – VHC)
• 6 genotipuri (variabilitate genetică)
• 1b = virulenţă maximă, rezistenta terapeutica (60% - 1)
• Incidenţă: 3 – 4 mili. pacienţi infectaţi/an
• Prevalenţă: 185 mil./glob
Ciclul de viata virus C replicare
citoplasmatica
• Particularităţi infecţie VHC : 130 - 170 mil cazuri
– episodul acut = evoluţie subclinică (10% icter)
– 20 - 30% clearance spontan al VHC după infecţie ac.
– cronicizare ↑ (85%) şi CH (20%)
– risc de CHC (1 - 5%/an)
– evoluţie lentă, necunoscută frecvent
– fibroză :
• 10% < 10a
• rapidă = < 20a
• intermediară: > 20 ani
• lentă = fără CH
• Factori prognostici de evoluţie rapidă :
– genotip 1 b

– viremie ↑(>600.000ui/ml)

– Diabet zaharat/steatoza hepatica/rezistenta insulina

– imunodeficienţă

– VHB + VHC/ HIV + VHC

– Consum alcool

– Obezitatea
• Simptomatologie
– frecvent asimptomatică
– 6% nespecifică (severitate):
• fatigabilitate, inapetenţă
• hepatalgii, mialgii
• greaţă, anorexie, disconfort abdominal
• ↓ capacitatea de concentrare
– Stadiul avansat : icter, H-S megalie (79% v. 34%)
– Transmisie materno – infantilă (intrauterin, la naştere)
• Manifestări extrahepatice
– CME (>65 ani, F, CH)
– vasculită sistemică necrotizantă
– neuropatie
– porfirie cutanată tarda
– purpură trombocitopoenică
– GN membranoasă
– S. Sjögren, Ty. autoimună
– ulceraţii corneene
– artrită/artralgii
– limfom nonhodgkinian
– fibroză pulmonară/afectare cardiacă/DZII/SHNA
• Asocierii : CHC 50 - 75% VCH+, >28 ani
• Dgs +
– Anti – VHC+ : ELISA gen 3/confirmare RIBA – 3
– ARN – VHC cantitativ
– Genotiparea nu mai este necesara
– Evaluarea afectarii histologice(PBH sau Fibromax sau Fibroscan)
III. Tratmentul antiviral

. Peg – IFNα – 2a = 180µg/săpt x 48 sapt

• Peg – IFN α – 2b = 0,5 – 1 µg/kg/săpt

x48sapt

• RVS = ALT – N (40 - 54%)

• SVR cca 60%

• îmbunătăţire histologică
Tratamentul HC-VHC+: genotip 1

• Factori predictivi +în pretratament (IFN+Riba):


- vărsta <40 ani
- ARN VHC <600 .000 UI/ml
- absenţa CH/fibroză redusă
- absenţa rezistenţei la insulină
- Polimorfism IL28B(genotipulC/C)
Combinatia inhibitor de proteaza +polimeraza este obligatorie pentru
SVR
DAA-Direct Acting Antiviral
(inhibitori de proteaza-NS5A si polimeraza-NS5B)
EVALAURILE PRETERAPEUTICE DAA

Evaluare preterapeutica F0-F2 Evaluare preterapeutica F3-F4


Tratamentul in Hepatitele virale C
Genotipul
1b preponderent in Romania 98% si 2% genotip 1a
Tratamentul in cirozele virale C compensate

CBP A

DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GLE, glecaprevir; GT, genotype; GZR, grazoprevir; HCV, hepatitis C virus; LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; PIB,

pibrentasvir; PTV/r, paritaprevir/ritonavir; SOF, sofosbuvir; TE, treatment-experienced; TN, treatment-naïve; VEL, velpatasvir; VOX, voxilaprevir
CRITERIILE DE RASPUNS LA TRATAMENTUL
DAA
SVR= ARN HVC<15UI/ML
III. H.C. congenitale

• Boala Wilson :

– alterare metabolism Cu ++/ a- ac

– afectarea hepatică/neuro-psihica/oculara/an.hemolitica

– Ceruloplasmina < 10 mg% , Cu urina > 100µg/24h

– Tratament: penicilamina, trientina, Zn, tetramolibdat de

NH4

• Deficit de alfa 1 – AT = evoluţie la CH


HEPATITELE AUTOIMUNE
DEFINITIE
Hepatita autoimuna:
- Afectiune hepatica inflamatorie idiopatica,
avand aspecte clinice, biochimice, imunologice si
histologice foarte heterogene
- Agresiune imunologica necontrolata si
autointretinuta asupra hepatocitelor prin pierdera
tolerantei imune pentru antigenele hepatice
proprii.
EPIDEMIOLOGIE

• SEX FEMININ(4:1) in primii 40 de ani de viata

• Afecteaza toate varstele, rasele.

• Rara: 5-20/100000 prevalenta


ETIOPATOGENIE

• Mecanism neelucidat

• Mecanism de baza: pierderea tolerantei


imune fata de autoantigene hepatice
datorita similitudinii acestora cu antigenele
factorilor declansatori
ETIOPATOGENIE
Factori declansatori
• Agenti infectiosi: virusuri, bacterii
• Agenti toxici: substante toxice,
medicamente
• Latenta intre expunere la factor
declansator si debut(perioada de latenta-
ani)
MARKERI GENETICI

• HLAB8-DR3, DR4 HEPATITA AUTOIMUNA I


• HLAB14-DR3 HEPATITA AUTOIMUNA TIP II
• Haplotipurile DRB1/0301(nonresponderi la
corticoterapie si DRB1/0401(responderi la
corticoterapie)
MORFOPATOLOGIE

1. Hepatita de interfata- distrugerea


limitantei spatiului port cu extensia
infiltratului limfoplasmocitar la periferia
lobulului hepatic(piecemeal necrosis)
2. Predominanta plasmocitelor in infiltrat
creste specificitatea diagnosticului
3. Arii extinse de necroza
panacinara(colapsul parenchimatos) cu
formare de microacini sau rozete
4. Bridging necrosis
5. Hepatocite gigante multinucleate
TABLOU CLINIC
- 30% din cazuri debut acut sau fulminant
- 70% din cazuri debut insidios asimptomatice si cu
evolutie cronica
- Colestaza clinic manifesta este EXCEPTIE
- Comun: anorexia, fatigabilitatea, hepatalgii,
amenoreea(20-40% din cazuri)
- Febra-20% din cazuri
- Fara prurit, fara pierdere ponderala
TABLOU CLINIC

• Ex. clinic obiectiv:


- Hepatomegalia(80% din cazuri)
- Splenomegalia(32% din cazuri, dar care
nu sunt cirotici)
- Manifestari extrahepatice(artrite,
artralgii, sdr. Cushing anterior
corticoterapiei, eruptii urticariene,
crioglobulinemie esentiala)
TABLOU CLINIC

Asocieri posibile cu:


• tioridita autoimuna,
•lichen plan,
•sindrom Sjogren,
•glomerulonefrite
EXPLORARI PARACLINICE

•Probe biologice obligatorii


•Probe imunologice obligatorii
•Markeri virali obligatorii
•Probe biologice specifice care exclud
boli ereditar metabolice cu afectare
hepatica
•PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA
Probe biologice obligatorii
• Transaminaze ALT/AST(2-3xULN)-
stabilesc severitatea necroinflamatiei
• Bilirubina, Fosfataza alcalina,
gamaglutamiltranspeptidaza(GGT)-
confirma indirect necroza hepatocelulara
• Hipergamaglobulinemie policlonala(IgG)-
estimeaza o inflamatie autoimuna
Probe imunologice obligatorii

• Anticorpii antinucleari(ANA), antifibra musculara neteda(ASMA),


antimicrozomiali hepatorenali(anti- LKM1)- triada clasica,confirma
inflamatia autoimuna

• Anticorpi antiasialoglicoprotein receptor(ASGPR), anti antigen


solubil hepatic(SLA), anticitozolici hepatici tip 1(LC1)- confirma
inflamatia autoimuna la cei seronegativi ca triada clasica

• Anticorpii antimitocondriali(AMA)-infirma ciroza biliara primitiva

• NB: Autoanticorpii triada clasica nu se coreleaza cu prognosticul si


nici cu raspunsul terapeutic
ASGPR, ac antiSLA, LC1se coreleaza cu acitivitatea inflamatorie si
raspunsul la tratament
Markeri virali obligatorii

• AgHBs, Ac antiHBc, IgM anti VHA,


anti HVC
• Anticorpi anti CMV, HSV, EBV
Acestia exclud cauzele virale de
citoliza hepatica
Probe biologice specifice care exclud
boli ereditar metabolice cu afectare
hepatica
• Alfa 1 antitripsina-exclude deficitul
acesteia
• Sideremia, transferina, feritina serica-
exclude hemocromatoza
• Ceruloplasmina serica-exclude boala
Wilson
PUNCTIA BIOPSIE HEPATICA

• Deceleaza hepatita de interfata cu


piecemeal necrosis moderat/sever,
bridging necrosis, fara leziuni duct biliar ca
in CBP, fara leziuni de granulomatoza
Factor Scor Factor Scor
Sex F +2 Alcool<25g/zi +2

FA >3 -2 Alcool> -2
AST/ALT >1.5 +2 60g/zi
IgG >2ULN +3 HLAB8-DR3/DR4 +1
1.5-2ULN +2
1-1.4ULN +1
ANA, ASMA >1/80 +3 Asocieri boli autoimune +2
LKM1 1/80 +2 Alti autoAc
1/40 +1 Hepatita interfata +2
<1/40 0
+3

AMA -4 Infiltrat plasmocitar +1


Rozete
Nespecific +1
Modificari ducte biliare -5

-3
Markeri virali Pozitivi -3 Raspuns tratament +2
Negativi +3 complet
Raspuns tratament
incomplet +3

Medicatie hepatotoxica DA -4
NU +1
Pretratament Dg+>15 Posttratament Dg+>17

Dg prob: Dg.prob:
10-15 12-17
FORME CLINICE

Tip I
HLA B8-DR3/DR4
ANA si/sau ASMA
Sex F
Debut acut sau fulminant 40% cazuri
Asocieri boli autoimune: tiroidite, poliartrita
reumatoida, Rectocolita ulcerohemoragica,
sclerodermie, purpura trombotica idiopatica
FORME CLINICE
Tip II
HLA B14-DR3
LKM1
Copii 2-14 ani cu debut acut sau fulminant
Ag tinta monooxigenaza citocrom
P450(CYP2D6)-secventa 254-271 aa
FORME CLINICE

Tip III(varianta a tipului I?)

Ac anti SLA, fara ANA si antiLKM1 dar cu un


amestec de ASMA, ANA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• Hepatite cronice virale B, C, D


• Hepatitele alcoolice
• Steatohepatita nonalcoolica
• Colangiopatii autoimune(Ciroza biliara
primitiva, colangita sclerozanta)
• Afectiuni ereditar metabolice(deficit
1alfaAT, hemocromatoza si boala Wilson)
EVOLUTIE. COMPLICATII.PROGNOSTIC

Prognostic corelat cu AST si IgG


- AST>10XULN
- AST>5XULN+ IgG>2XULN
- Bridging necrosis
Mortalitate 50% la 3 ani;90% la 10 ani
- ALT moderat crescute<5XULN+IgG<2XULN
- Hepatita de interfata/bridging necrosis
Mortalitate 10% la 10 ani dar cu 50% ciroza dupa
15 ani(80% ciroza la 5 ani)
TRATAMENT-INDICATII
ABSOLUTE RELATIVE FARA TRATAMENT
Simptome severe Simptome usoare/medii Fara simptome si
astenie, fatigabilitate, AST<3ULN
hepatalgii
AST>10ULN AST<10ULN
AST>5ULN+IgG>2ULN AST<5ULN+IgG<2ULN
HEPATITA DE
Rozete, Necroza INTERFATA
panacinara

Atitudine de judecata Ciroze compensate


clinica
Ciroze decompensate
vascular si
parenchimatos
TRATAMENT-SCHEME TERAPEUTICE

SCHEMA DOZE MEDICATIE


PREDNISON+ 30mgx1s AZATHIOPRINA
AZATHIOPRINA 20mgX1s 50-100mg/zi
15mgX2s mentinere
10mg/zi
mentinere
PREDNISON 60mgx1s
40mgx1s
30mgx1s
20mg/zi
mentinere
TRATAMENT END POINT- uri
REMISIE ESEC RESPONDER
PARTIAL
DEFINITIE Teste normale, Teste biochimice Ameliorare
histologie si histologie biochimica si
minima, agravata histologica dar
asimptomatica fara remisie la 3
ani
PROBABILITATE 65% la 2 ani 10% 15%

STRATEGIE Stop medicatie Prednison Prednison 5-


dupa 6 sapt de 60mg/zi 10mg/zi+50mg
la declararea Prednison azathioprina
remisiei 30mg/zi+100mg nedefinit
azathioprina
EVOLUTIE Recadere>6 luni Reducere de
sau remisie doze daca
sustinuta amelirarea
histologica si
biochimica(75%)
TRATAMENT- RETRAGEREA
SAPT. DUPA PREDNISON AZATHIOPRINA PREDNISON
REMISIE MG/ZI MG/ZI MONOTERAPIE
MG/ZI
1 7.5 50 15
2 7.5 50 10
3 5 50 5
4 5 25 5
5 2.5 25 2.5
6 2.5 25 2.5
ULTERIOR STOP STOP STOP
TRATAMENT-REGIMURI TERAPEUTICE
a la long DUPA MULTIPLE RECADERI

• Prednison doza de atac cu scadere


2.5mg/luna pana la doza care
asigura stabilitatea clinica si a
testelor biochimice. Doza de
intretinere este 20mg/zi mono sau
10 mg/zi combinat cu:
• Azathioprina 50mg/zi
TRATAMENT-REGIMURI TERAPEUTICE
a la long DUPA MULTIPLE RECADERI
MEDICATIE DOZA
CICLOSPORINA 5-6mg/kg/zi
TACROLIMUS 3mgx2/zi
MYCOPHENOLAT MOFETIL 1gx2/zi
6-MERCAPTOPURINA 1.5mg/kg/zi
Budesonid 3mgx3/zi
Prezentare de caz
• B 29 ani dg trimitere hepatita cronica de etiologie neprecizata
• Clinic astenie, fatigabilitate cu debut de 1 luna(2004)
• Ecografic normal
• AST 174u/l/ALT 76u/l in rest normal
• Markeri virali negativi
• AMA-, ASMA 1/80, ANA 1/40, LKM1-,
• IgG=2200mg/dl(700-1600mg/dl)
• Sideremia, transferina, feritina serica,ceruloplasmina serica
• PBH- Piecemeal si bridging necrosis
• SCOR=17P
Tratament

• Prednison 30mg/zi 1 sapt, 20 mg/zi 1


sapt, 15 mg/zi 2 sapt, 10 mg/zi x 2ani

• Azathioprina 50mg/zi x 2 ani

• Remisie din 2006


• Particularitate: HAI la un barbat cu remisie
sustinuta la terapie combinata, cu pbh
H.C. medicamentoasă
1. Toxicitate directă (intrinsecă) :
• previzibilă
• dependentă de doză
• apariţie la scurt timp (paracetamol, iproniazidă)
2. Toxicitate indirectă (idiosincrazie) :
• metabolică/imunoalergică
• imprevizibilă
• nu depinde de doză
• apariţie la expuneri repetate (halotan, alfa
metildopa)
Medicamente asociate cu
toxicitate hepatică
Hepatotoxicitate Hepatotoxicitate Hepatotoxicitate
DIRECTĂ IDIOSINCRAZICĂ INDIRECTĂ

Acetaminofen Amoxi-clav Antineoplazice


Aspirină Cefalosporine Glucocorticoizi
Niacină Isoniazidă Ac monoclonali
Amiodaronă Nitrofurantoin (anti-TNF)
MTX i.v. Minociclină Inhibitori de protein
Chimioterapie Fluorochinolone kinază
antineoplazică Antibiotice macrolide
Cocaină Atorvastatin
Amanita phaloides
• Dgs = ALT≥5 xN; FAS≥2xN; ALT≥3xN + BT>2xN

a) Forme clinice:

 “hepatocelulară”: ALT/FAS >5

 “colestatică”: FAS >2 sau ALT/FAS ≤2

 “mixtă”: ALT/FAS 2-5

- S. obstructiv sinusoidal (b. veno-ocluzivă): pierderea cel.


endoteliale intrasinusoidale → obstrucție sinusoide

- Hiperplazia nodulară regenerativă: HTp noncirotică


V. Hepatita medicamentoasă

Sistarea medicamentului incriminat: