Producción y control de calidad de vacunas.

Seguridad de las vacunas: Farmacovigilancia,

Santiago, Chile, 2014

Msc. José Peña Ruz

Asesor Regional de Asuntos Regulatorios,
OPS/OMS
 Contenido
• Producción y control de calidad
• Vigilancia
• ESAVIS

2 Title of the Presentation

Producción
Eventos adversos
Los productos biológicos son más complejos que los

medicamentos químicos
Vacuna DTPa-VPI-HB-Hib
DTaP-IPV-HB-Hib vaccine
Aspirina
T VPI
Aspirin
IPV

Hib D
Aspirina

PaaP
HB
 Tipos generales de vacunas
• Vacunas con virus vivos (vacuna antivariólica)
o Utilización de un virus vivo no humano para lograr una protección contra un virus
humano relacionado
o Las preocupaciones tienen que ver con la eliminación del virus, la transmisión a los
contactos, la reversión y la estabilidad genética

• Vacunas bacterianas vivas (por ej., tuberculosis – BCG)

• Vacunas con virus vivos atenuados (por ej., SPR, rotavirus, VPO, fiebre amarilla)
o Virus o microorganismos vivos cultivados en condiciones que eliminan su virulencia en
su hospedador original, por ej., pases del virus a bajas temperaturas (vacuna contra la
parotiditis); múltiples pases en diferentes especies hospedadoras

• Vacunas inactivadas (“muertas”) (por ej., rabia, gripe, hepatitis A, tos ferina de células
enteras)
o El virus o microorganismo infeccioso patógeno se convierte en no patógeno mediante
un método tal como un tratamiento térmico o químico (por ej., formaldehído)
o El virus no se puede replicar pero sus proteínas pueden ser reconocidas por el sistema
inmunitario
 Tipos generales de vacunas (cont.)

• Vacunas de subunidad (incluidas las vacunas de virión fragmentado)

o Componentes purificados del virus/bacteria – antígenos de superficie
o Polisacáridos – Neumococo, tifoide

• Toxoides (difteria, tétanos)

o Compuestos tóxicos inactivados procedentes del microorganismo que provoca la enfermedad

• Vacunas conjugadas (vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae tipo B y vacuna

conjugada MenA)
o Unión de las membranas externas de las bacterias con proteínas (por ej., toxinas) para aumentar
la inmunogenicidad

• Vector recombinante (vacuna contra el virus del papiloma humano -VPH-)

o Combinación de la fisiología de un microorganismo y el ADN de otro para crear una inmunidad
contra enfermedades con procesos infecciosos complejos
 Proceso de fabricación de las vacunas bacterianas

Creación de un banco de semillas

Semilla maestra
• Lote semilla maestro (LSM) Factor de
o clon bacteriano concentrado puro dilución de 100
a 1 000
o congelar y almacenar en 2 sitios
Semilla de
o pureza e identidad ampliamente
trabajo
caracterizadas
Factor de
• Lote semilla de trabajo (LST) dilución de
1 000 000
o producir de 100 a 1000 viales agregando 1 vial
de LSM a un medio nutritivo para expansión Fermentación
o congelar y almacenar
o utilizar 1 vial de LST para una expansión a gran
escala

Recuperación, purificación y
formulación del producto
 Proceso de fabricación de las vacunas virales

BCM Aislado viral

Banco de semillas virales:
• Si se cultivan los virus en líneas
celulares, se crea también un
banco de células para
establecer un banco de semillas
virales
(banco de células maestro)
LSVM
BCT
(lote semilla viral maestro)
(banco de células de trabajo)

• 1 vial de BCT y 1vial de LSVM =

aprox. 1/2 millón de dosis de
vacunas LSVT
(lote semilla viral de trabajo)

Lote de producción

purificación

Vacuna
Bacterias productoras de toxinas (tétanos, difteria, etc.)

T
T T
T
T T T T t
T T T T T t t
T T T T
T T T t t
T
T T
T T t t t
T T

Secreción de Fermentación Recogida de Detoxificación y

la toxina por con vistas a una la toxina purificación
la bacteria expansión
Purificación
suplementaria

Toxoide vacunal

10
Fermentación de
la cepa
Producción de polisacáridos bacterianos
bacteriana (LST)
Filtrado,
concentración
de la capa
Expansión Inactivación
polisacárida

Purificación del
Antígeno O precipitado
Núcleo

Conjugación
Lípido A
Polisacárido
Proteína transportadora polisacárido + toxoide
Lipopolisacárido

11
Principio activo:
Vacuna a granel: estabilizadores conservantes amortiguador

3
Producto acabado
final a granel
Filtración estéril formulado

Liofilización
(si procede)
Llenado Producto terminado Liofilizado (deshidratado)

12
 Buenas Practicas de Manufactura

y capacidad de inspección
centrifugation

virus
cell (production
seed)

  
Cell culture Inoculation Harvest Bulk Purification


Add

Bulking agent

Adjuvant Stabilizer
   
Preservative

Packaging Labeling Inspection Filling Formulation

 Adyuvantes

• Los adyuvantes son usados en algunas vacunas con el objetivo

de potenciar la respuesta inmune.
• Existen muchas sustancias conocidas que poseen estas
propiedades tales como: compuestos de aluminio, emulsiones
de aceite, lipolisacáridos, péptidos, liposomas y especies de
polímeros.
 Adyuvantes

• Los adyuvantes pueden actuar como vehículo o

inmunomoduladores. Los vehículos incluyen liposomas,
emulsiones.
• Son estimuladores que ayudan a trasladar los
componentes de la vacuna y retener estos cerca de los
tejidos linfoides.
• El fabricante debe controlar la concentración en el
producto final.
• Ejemplos de algunas vacunas que utilizan adyuvantes son:
Antihepatitis B recombinante y DTP.
 Antibióticos

• Son usados durante el proceso de fabricación de

algunas vacunas vírales en la fase de propagación para
reducir o suprimir el crecimiento de algún agente
contaminante que pudiera ser introducido durante el
procesamiento.
• Para las vacunas producidas de plásmido de DNA, el
antibiótico es comúnmente usado como un marcador
de selección.
• La Neomicina es usada en algunas vacunas virales
como un agente antibacteriano durante la etapa de
producción.
• Antibióticos B lactámicos no deben ser usados en
ninguna etapa del proceso de fabricación de la vacuna.
• Las cantidades a usar deben ser mínimas.
 Preservos

• Son adicionados a la vacunas que tienen presentaciones multidosis con el

objetivo de prevenir la contaminación durante la aplicación de la misma
• Para el caso de una vacuna combinada el preservo o el estabilizador de una
vacuna monovalente puede afectar a otra, por ejemplo el tiomersal afecta la
potencia de la vacuna de Polio inactivada cuando está combinada con la
Vacuna DTP.
• Si se usa presentaciones unidosis debe evitarse el preservo.
• El productor debe determinar la concentración del preservo en el producto
final y los límites deben cumplir con lo recomendado por OMS, debe
evaluarse el comportamiento de la potencia con la presencia del preservo.
 Estabilizadores

• La estabilidad de la vacuna es un elemento esencial para

asegurar su seguridad y eficacia. El mantenimiento
adecuado de la cadena de frío garantizará la vacuna se
mantenga estable.
• La inestabilidad de las vacunas puede atribuirse en parte
a la pérdida de las propiedades ontogénicas o en algunos
casos a la perdida de la infectividad (vacunas virales).
• Cada tipo de vacuna ( viva atenuada, inactivada,
antígenos, bacterianos, toxoides, etc ) pueden demostrar
inestabilidad de manera diferente, por ejemplo en las
bacterias pueden ser por hidrólisis y agregación de
proteínas y moléculas de carbohidratos.
 Estabilizadores

• Algunos estabilizadores comunmente utilizados son la

lactosa-sorbitol, y gelatina-sorbitol.
• Algunas vacunas como la Polio son termosensibles y
requieren como prueba de control de calidad del
producto final comprobar durante el ensayo de
potencia la termoestabilidad
 Practicas Adecuadas de Inmunizaciones

• Las vacunas deben ser transportadas, almacenadas y

manejadas de forma adecuada para garantizar el
mantenimiento de la actividad biológica y por
consiguientes la adecuada respuesta inmune.
• Debe seguirse las recomendaciones establecidas por
el fabricante. Cuando se detecte alguna alteración
debe contactarse con el fabricante.
 Practicas Adecuadas de Inmunizaciones

• La exposición tanto a altas temperaturas como bajas

temperaturas no recomendadas puede inactivar a la
vacuna, por ejemplo la Vacuna OPV y contra la Varicela
son sensibles a temperaturas por encimas de la
congelación, por lo que se recomienda que se
mantengan congeladas hasta el momento del uso.
• Los diluentes nunca deben congelarse.
• El embalaje de la vacuna y las cajas termos deben ser
estudiados para asegurar que la temperatura es
mantenida en todo momento.
 Practicas Adecuadas de Inmunizaciones

• Las vacunas no deben ser reconstituidas hasta el

momento de su aplicación y si por alguna razón no
son usadas deben ser desechadas.
• Las vacunas de virus vivo no pueden volver a
congelarse después de descongelarse.
• Ciertas vacunas como MMR y Varicela deben
también protegerse de la luz para prevenir la
inactivación del virus.
• Revisar el documento sobre Política de la OMS para
vacunas multidosis de viales abiertos.
 Vigilancia post comercialización
• Inspecciones periódicas al fabricante

• Supervisión continua de la calidad de la vacuna en la liberación lote a

lote

• Colaborar en la vigilancia de la eficacia y efectividad en las

enfermedades prevenibles por vacunación.

• Monitoreo, revisión, y evaluación de los ESAVI

 Naturaleza biológica de los materiales de partida

• Uniformidad de la producción  muy

importante
• Modificación a largo plazo de los
productos y preparaciones de
referencia con un período de validez
limitado
• Debemos garantizar que cada uno de
los lotes comercializados no difiera de
los lotes de vacunas para los que se ha
confirmado su seguridad y eficacia en
los ensayos clínicos
 Desafíos de la reglamentación de las vacunas

• Las vacunas se administran para prevenir enfermedades, lo

que limita la tolerabilidad de reacciones adversas →
evaluación de los riesgos y beneficios
• Las vacunas se administran a grandes cohortes de lactantes y
adultos sanos → se necesita una mayor vigilancia
reglamentaria
 Ensayos clínicos en vacunas

Fase I Fase II Fase III Fase IV

SEGURIDAD
POS
SEGURIDAD REGISTRO
INMUNOGENICIDAD R
SEGURIDAD
E
G
PRUEBA DOSIS INMUNOGENICIDAD I
DEL PRINCIPIO ESQUEMA S
EFICACIA T
n<100
n = 500 R
O
 INFORMACIÓN DE SEGURIDAD, EN DIFERENTES FASES DEL
DESARROLLO.

 PRE-CLINICO: Caracterización del producto; datos de

seguridad/toxicidad en estudios in vitro y/o in vivo.

 F1: Observaciones iniciales de tolerancia y seguridad clínica, tras la

administración a grupos reducidos de seres humanos.

 F2: Precisión sobre la tasa de ocurrencia de EA frecuentemente

asociados al producto, en función de la dosis; edad; vacunas
concomitantes.

 F3: Precisión sobre la tasa de ocurrencia de EA comunes y detección de

EAS poco frecuentes.

 F4: Detectar posibles EAS poco frecuentes.

 Liberación de lotes

• Evaluación técnica científica de la documentación

• Evaluación analítica

• Consistencia Demostrada

Se requiere dada la naturaleza biológica variable

Debe seguir como mínimo la evaluación de los protocolos resumidos de producción y de
control de calidad
La ARN puede también contar con resultados propios de laboratorio
 Datos sobre las tendencias
Gráfico de control de Shewhart
Concentración de referencia

x + 3SD

x + 2SD
observada

x + 1SD
x
x - 1SD
x - 2SD
x - 3SD

Nº de la prueba
 Concepto de ESAVI

• Evento supuestamente atribuído a la vacunación o

inmunización (ESAVI)

• Es un cuadro clínico que ocurre después de la

administración de una vacuna, que causa preocupación y es
supuestamente atribuido a la vacunación o inmunización.

OPS/OMS Vacunación Segura

 Patogénesis
• Tipo de vacuna

• Vía de administración

• Composición de los inmunobiológicos

• Tipo de huésped

OPS/OMS Vacunación Segura

 Tipo de vacunas
• Vivas atenuadas
virales
bacterianas
• Inactivadas
-virales
- bacterianas
- toxoides
- polisacáridas
- subunidades de antígeno

OPS/OMS Vacunación Segura

Vía de administración (SC)

OPS/OMS Vacunación Segura

Vía de administración (IM)

OPS/OMS Vacunación Segura

 Composición de los inmunobiológicos

• Líquido de suspensión

• Preservantes, estabilizadores y antibióticos

• Adyuvantes

OPS/OMS Vacunación Segura

 Tipo de Huésped
Situaciones especiales
• Inmunocomprometidos
• Enfermedad de base
• Medicación
• Pacientes HIV
• Embarazo
o Aumento del riesgo en el uso de vacunas vivas atenuadas
o Pueden no responder adecuadamente a la vacunación

OPS/OMS Vacunación Segura

 Supuestos eventos adversos

1. Eventos Coincidentes

2. Errores Programáticos

3. Reacciones relacionadas a las propiedades

inherentes de la vacuna

OPS/OMS Vacunación Segura

 Supuestos eventos adversos
1. Eventos Coincidentes

Son frecuentemente malinterpretados como causados por la

vacunación debido a que durante los primeros años de vida
los niños son mas vulnerables a enfermarse y coincide con el
periodo durante la mayoría de las vacunas son
administradas.

OPS/OMS Vacunación Segura

 Supuestos eventos adversos
2. Errores Programáticos

Debido a un error en la manipulación, preparación, manejo o

administración de la vacuna.

Medidas correctivas deben implementarse inmediatamente

y deben incluir aspectos logísticos, de capacitación y
supervisión.

OPS/OMS Vacunación Segura

 Tipos de error programático

INFECCIOSO NO-INFECCIOSO

Trasmisión de Infecciones Daños debido Reacciones adversas

Patógenos Debido a a técnicas debido a
A través Equipos no impropias inyecciones de
de la sangre estériles sustancias
equivocadas

Parálisis
Hepatitis B, Absceso, Traumática Inyección toxica,
Hepatitis C, septicemia, BCG Shock
HIV tétanos linfadenitis anafiláctico
OPS/OMS Vacunación Segura
 Error
Programático

Yemen
1997

Insulina administrada a 70 infantes en en

lugar de vacuna DPT con 21 fallecidos

Vial de Insulina

Viales de vacunas
OPS/OMS Vacunación Segura
 Eventos Esperados Atribuidos a las Vacunas
Reacción local (dolor,
Fiebre >38C Irritabilidad, malestar &
Vacuna tumefacción, enrojecimiento)
síntomas inespecíficos

BCG 90 - 95% - -
Hib 5 - 15% 2 - 10% -
HepB Adultos: 15%; Niños: 5% - 1 - 6%
Sarampión ~10% 5 - 15% 5% rash
SRP
Polio - <1% <1%**
(OPV)
Tétanos ~10%* ~10% ~25%
DTP Hasta 50% Hasta 50% Hasta 55%

* Las tasas de reacciones locales probablemente se incrementan con las dosis de refuerzo hasta
50-85%.
**Diarrea, cefalea y/o dolores musculares
 Vacuna Evento Tiempo Tasas por
que tarda 1.000.000
en aparecer dosis

Antipolio oral Poliomielitis paralítica 4-30 días <1

(VOP) relacionada con la vacuna (PPRV)

TT/DT •Anafilaxia 2-28 días 5-10

•Absceso estéril 0-1 hora 1-6
Neuritis del plexo braquial
1-6 semanas 6-10

•Llanto persistente que dura mas 0-24 horas 1.000-60.000

DTP de 3 horas
•Convulsiones 0-2 días 570
•Episodio de hipotonía e
0-24 horas 570
hiporreactividad (EHH)
•Anafilaxia 0-1 hora 20
•Encefalopatía 0-3 días 0-1

Fiebre •Encefalitis consecutiva a la 7-21 días 500-4.000 en <

amarilla vacunación, de 6 m
•Reacción alérgica/anafilaxis 0-1 hora 5-20
OPS/OMS Vacunación Segura
 Mide la probabilidad de que el
Diferentes evento en
estudios, seapoblaciones y
El mecanismo
Una por el
causa origina un
Causalidad
mayor
que laencausa
efecto losparticular.
en expuestos al factor (por reproducen los
circunstancias
A mayor diferentes,
exposición mayor efecto
ejemplo una vacuna)
ocasiona el efecto debe ser explicado enresultados que en los
probandono la asociación.
(relación dosis-respuesta).
el contexto
• Conocimiento biológico
imperfecto. expuestos
Correspondencia a ese factor
existente. entre los hallazgos de
Criterioyde
la asociación causal alta validez
la historia pero que rara vez
natural
Ante una
• Koch-Henle relación
(1887); causa-efecto
Bradford Lase
Hill
de causa
(1965)
la debe preceder
encuentra
enfermedad. disponiblealpara
efecto.
poblaciones
establecida
•Criterios factores similares pudieran
de causalidad. humanas.
producir el mismo efecto.
• Fuerza de asociación, Consistencia, Especificidad.
• Temporalidad, Gradiente biológico, Plausibilidad biológica.
• Coherencia, Evidencia experimental y Analogía.

• No existen criterios definitivos para establecer causalidad.

• Evidencia, inferencia, ciencia y política.

No todo lo que puede ser contado cuenta… y

no todo lo que cuenta puede ser contado.

Albert Einstein.
 ¿Que hacer ante la sospecha de causalidad?
Complejo de causas de ESAVI

Error
¿Un ¿Un ¿Evento ¿Enferme- programático,
único único dad similar evento
servicio de No No adverso No en personas que No coincidente
lote de no recibieron problema de la
salud? vacuna? conocido? la vacuna? vacuna
o desconocido

Si Si Si Si

Error programático Evento coincidente

Probable error ¿Enferme-

dad similar ¿Frecuencia Error
de producción, del evento No programático o
No en personas que dentro de lo
problema del lote, no recibieron problema de la vacuna
la vacuna? esperado?
del transporte o
del almacenamiento

Si Si

Evento coincidente Reacción vacunal

 Gracias
• Gayle Pulle, Ph.D, Ministerio de Salud de Canadá
• Módulos Vacunación Segura, OPS

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