1/10/2014

TOXICOLOGIA ALCOOLILOR

ALCOOLUL ETILIC

1
 1/10/2014

Etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţii acute:
 Voluntare (consum de băuturi alcoolice în cantitate mare)
 Accidentale (confuzie,
(confuzie la copii)
 Medicamentoase (comprese cu alcool la copii)

 Intoxicaţii cronice:
 Profesionale, foarte rare
 Toxicomania = alcoolism
 Principala cauză de morbiditate şi mortalitate în SUA
 Mai mult de 200.000 decese anual (SUA)
 Cheltuieli de sănătate anuale: 185 miliarde dolari
 Prevalenţa dependenţei: 6% bărbaţi, 2% femei

Toxicocinetica
 Absorbţia: difuzie pasivă
 În principal pe cale orală: 20% din stomac, 80% din intestin
 p
picul concentraţiilor
ţ : 20-60 min
 secundar pe cale respiratorie şi cutanată
 Factorii care influenţează viteza de absorbţie:
 Prezenţa alimentelor în stomac, în special a celor bogate în lipide şi
proteine - scad viteza de golire a stomacului şi întârzie absorbţia
etanolului
 Concentraţia alcoolică şi compoziţia băuturii alcoolice
 Absorbţia cea mai rapidă - din băuturi ce conţin 20-30% alcool
 Concentraţii mai mari produc iritaţie gastrică şi spasm piloric, ceea ce
întârzie golirea stomacului
 Băuturile slab alcoolizate (ex. berea) sunt absorbite mai lent, datorită
conţinutului redus de alcool
 Băuturile carbonatate (vinuri spumoase sau şampanie) sunt absorbite mai
repede, deoarece prezenţa CO2 promovează evacuarea stomacului

2
 1/10/2014

Toxicocinetica
 Factori dependenţi de subiect ce influenţează absorbţia,
distribuţia, alcoolemia:
 Adipozitatea  conc.
conc sanguină  (Vd)
 Vârsta  conc. sanguină bătrâni  (Vd datorită  raport
ţesut adipos/masa fără grăsime)
 Utilizarea cronică  conc. sanguină  ( viteza de
metabolizare datorită  metabolizării prin CYP2E1)
 Sex  conc. sanguină
g  femei ((absorbţie
ţ , ţţesut adipos
p ))

Toxicocinetica
 Distribuţia
 Uniformă, în toate ţesuturile şi lichidele organismului
 Echilibrul dintre alcoolul din sânge şi ţesuturi se stabileşte
rapid
 Trece bariera placentară (activitatea ADH făt = 20% din cea
a adultului)

 Eliminarea
 Metabolizat (CO2) – cale respiratorie
 N
Nemetabolizat
t b li t (2-10%)
(2 10%) - urină,
i ă salivă,
li ă lapte,
l t transpiraţie
t i ţi
aerul expirat (raport aer alveolar: sânge = 1:2100)

3
 1/10/2014

Toxicocinetica - Metabolizarea
 90-98% din alcoolul absorbit este metabolizat prin oxidare
enzimatică
 10% - ADH gastrică – ADH clasa IV (activitate mai redusă la
femei)
 90% - căi hepatice
 ADH hepatică – în special ADH clasa I
 MEOS – CYP2E1
 Catalaza

0.1-0.2% - căi non-oxidative = conjugare la nivel hepatic

 etilglucuronidă, etilsulfat, esteri etilici ai acizilor graşi,
fosfatidil etanol  unii dintre aceştia - potenţiali markeri ai
expunerii

Toxicocinetica - Metabolizarea
Peroxidare
CYP2E1 ROS MDA
lipidica
p 4HNE

Alcool Acetaldehida Aducti proteine + ADN

(CH3CH2OH) (CH3CHO)
ALDH
(mitocondrie)
ADH
(citoplasma) Transformare
Semnalizare celulara
Acetat modificata
Catalaza (CH3COO-) Dezvolatre de foci
Xantin-oxidaza+ Catalaza Cancer hepatocelular
NADPH-oxidaza + Catalaza

Ciclul Krebs

4
 1/10/2014

Toxicocinetica - Metabolizarea
 Viteza de metabolizare - variază între 50 şi 150 mg/h/kg greutate
corporală la adulţi (alcoolemia scade cu 10-15-18 mg/100mL/oră)
 Consum cronic de alcool  inducerea CYP2E1  creşterea
activităţii
ti ităţii enzimatice
i ti de d 10-20
10 20 orii faţă
f ţă de
d activitatea b lă 
ti it t bazală
alcoolemia scade cu 30-40 mg/100 mL/h
 Atenţie – Polimorfism al ADH şi ALDH – Infuenţează riscul de:
 Ciroză
 Cancer
 Alcoolism
 ADH2*2 – metabolizare
b li rapidă
idă (l
(la 90% din
di asiatici)
i i i)
 ADH1*1 – activitate redusă (rasa albă, neagră)
 ALDH2*2 – inactivă (50% din asiatici, 40% amerindieni, 20% finlandezi)
 Risc scăzut de alcoolism
 Risc crescut de cancer (acumulare acetaldehidă)
 ADH2*2/*2 + ALDH2*2/*2 – protecţie teoretică faţă de alcoolism

Mecanismul acţiunii toxice

 Toxic narcotic ce acţionează în prima fază excitant, apoi
deprimant al SNC
 SNC este afectat selectiv prin acţiune directă asupra
membranelor neuronale şi nu asupra sinapselor, prin interferare
cu transportul ionic
 Iniţial este afectat sistemul activator reticular, ceea ce conduce la
tulburarea proceselor motorii şi de gândire, apoi este suprimat
cortexul, ceea ce conduce la modificarea comportamentului
 SNC este deprimat descendent, începând cu cortexul

5
 1/10/2014

Mecanismul acţiunii toxice

 Expunere acută:
 Modulator alosteric al receptorilor GABAA – creşte activitatea GABAergică
 Scade neurotransmisia glutamatergică mediată de receptorii NMDA –
împiedică legarea glicinei
 P i intermediul
Prin i di l inhibării
i hibă ii transportorului
l i adenozinei
d i i – inhibă
i hibă eliberarea
lib de
d
glutamat
 Interacţiune cu sistemul opioidelor endogene – eliberare de dopamină în
NAcc (implicare în instalarea dependenţei)

 Expunere cronică – fenomene adaptative – stau la baza toleranţei,

manifestărilor din abstinenţă
 Down-regulation şi desensibilizare GABAA
 Up-regulation al receptorilor NMDA
 D
Desensibilizarea
ibili transportorului
t t l i adenozinei
d i i
 În abstinenţă – excitotoxicitate mediată de glutamat; activitate
simpatomimetică crescută

 Stres oxidativ, exacerbat în unele cazuri de deficienţa de tiamină

Mecanismul acţiunii toxice

 Afectarea proceselor metabolice
 Metabolizarea etanolului  utilizarea NAD+-ului şi acumularea de NADH 
scăderea semnificativă a raportului NAD+/NADH în ficat  efecte metabolice:
 HIPOGLICEMIE:
 Poate fi critică la copii sau la alcoolici malnutriţi
 Se observă atât în intoxicaţia cronică cât şi în cea acută
 Aport scăzut de glucide prin dietă + epuizarea rapidă a rezervelor de glicogen
 Inhibarea gluconeogenezei prin scăderea NAD+/NADH (necesară de ex.
pentru conversia lactat → piruvat; malat → oxalacetat; 3-glicerofosfatului
(din AG) în dihidroxiacetonă)
 Acumularea lipidelor în hepatocit - STEATOZĂ
 Inhibarea gluconeogenezei  stimularea LIPOLIZEI  mobilizare acizi
graşi (AG) din ţesutul adipos  acumulare în ficat
 NAD+/NADH scăzut - scade catabolismul lipidic hepatic, inhibă β-oxidarea
AG; inhibă intrarea glicerofosfatului în gluconeogeneză
 Creşte sinteza şi acumularea de TG în ficat
 Scade eliberarea lipoproteinelor din ficat

6
 1/10/2014

Mecanismul acţiunii toxice

 Afectarea proceselor metabolice
 Lactacidemie şi perturbarea ciclului acizilor tricarboxilici
 Este inhibată:
 Utilizarea piruvatului în gluconeogeneză
 Intrarea piruvatului în ciclul Krebbs (afectarea complexului piruvat-DH care
transformă piruvat → AcetilCoA (ca urmare a deficitului de NAD+,
tiamină, Mg2+))
 Este favorizată reducerea piruvat → lactat
 NAD+/NADH scăzut – inhibă unele enzime din ciclul Krebbs: Malat-DH,
Izocitrat-DH, Complexul α-cetoglutarat DH-ei
 CETOACIDOZĂ alcoolică
 AcetilCoA
A ilC A generat din
di AG + exces dde acetat di
din metabolizarea
b li etanolului
l l i
 Acetoacetat  β-hidroxibutirat (datorită excesului de NADH)
 Lacună anionică

 HIPERURICEMIE
 Lactatul şi corpii cetonici intră în competiţie cu uraţii pentru excreţia la nivelul
tubilor renali  scade excreţia de uraţi

Mecanismul acţiunii toxice

 Stres oxidativ: formarea de ROS, scăderea concentraţiei de GSH,
formarea de radicali liberi – radicalul 1-hidroxietil
 Toxicitate hepatică: steatoză, ciroză, cancer hepatocelular
 Alcool – acţiune pe microorganismele din tractul GI  eliberare LPS 
Activare celule Kupffer  eliberare radicali liberi, mediatori toxici pentru
hepatocite (TNF-α, PG, IL)
 Scăderea nivelului antioxidanţilor, stres oxidativ, inflamaţie  stimulează
sinteza de colagen  fibroză alcoolică
 Acetaldehida, radicalul hidroxietil, HNE, MDA  alterarea integrităţii ADN
(formare de aducţi cu ADN, cu proteine celulare implicate în repararea ADN,
răspuns imunologic)
 Acţiune cancerigenă  cancere ale tractului digestiv superior
(cavitate bucală, faringe, laringe, esofag), ficatului, creşterea
riscului de cancer colorectal şi de sân
 Hipotermie: în intoxicaţia acută
 Inductor enzimatic: risc crescut de interacţiuni
 Toxicitatea - potenţată la asocierea cu alte deprimante ale SNC

7
 1/10/2014

Doze toxice
 Doza letală: 300-400 mL alcool pur ingerat în mai puţin
de o oră, sau 5-8 g/kg

 În funcţie de valoarea alcoolemiei:

  2 g‰ corespunde unei doze toxice
  4 g ‰, corespunde unei doze letale

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 1) Faza de excitaţie: alcoolemie de 0,5-1,5 g‰
 Euforie
 Logoree
 Expansivitate
 Comportament nereţinut
 Scăderea acuităţii vizuale şi auditive
 Diminuarea reflexelor
 Vasodilataţie periferică, ce determină o falsă senzaţie de
căldură

8
 1/10/2014

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 2) Faza de beţie alcoolică = medico-legală: alcoolemie
= 1,5- 2,5 (3) g‰
 Confuzie şi incoerenţă în gândire
 Dizartrie
 Sensibilitate diminuată
 Mers ebrios, ataxie
 Creşterea timpului de reacţie
 Accese de furie, tulburări psihice care duc la acte de agresiune
 Uneori vărsături, diaree – cu risc de hTA, deshidratare,
hiponatremie
 Hipoglicemie severă cu hipotermie, uneori convulsii la copii

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 3) Faza comatoasă: alcoolemia  3 g‰
 Comă în general liniştită, însoţită de semne de anestezie
 Midriază
 Hipotermie
 Complicaţiile comei:
 Insuficienţă respiratorie şi circulatorie acută
 Accidente vasculare cerebrale
 Pancreatite acute
 Fenomene la trezirea din comă:
 Cefalee
 Gastrită acută
 Stare de rău general
 Coma profundă  deces prin insuficienţă respiratorie sau circulatorie

9
 1/10/2014

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

 = Alcoolism = Etilism = Toxicomanie caracterizată

p :
prin:
 dependenţă psihică foarte pronunţată
 toleranţă în general redusă sau absentă
 dependenţă fizică moderată
 sindrom de abstinenţă grav

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

I. Manifestări neuropsihice
 Tulburări de comportament şi caracter, insomnii – comportament
dezinhibat, agitaţie, depresie

 Tulburări de origine carenţială

 Polinevrite carenţă de vitamina B1
 Nevrita optică retrobulbară: neuropatie carenţială (B1, B6, acid folic):
scăderea bilaterală a acuităţii vizuale, tulburări de percepere a culorilor,
îngustarea câmpului vizual, fenomene atrofice
 Encefalopatia carenţială= Sindrom Wernicke-Korsakoff
 Encefalopatia Wernicke: (Cauza = deficienţa de tiamină) : semne oculare
g
(nistagmus), confuzie sau alterarea stării de conştienţă,
ţ delir, dezorientare în
timp şi spaţiu, ataxie
 Cedează la administrarea urgentă de tiamină parenteral; dacă nu, se
produce lezarea cerebrală ireversibilă
 Psihoza Korsakoff: pierderea de scurtă durată a memoriei (amnezie
retrogradă şi anterogradă), cu păstrarea relativă a celorlalte funcţii
intelectuale

10
 1/10/2014

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

I. Manifestări neuropsihice
 Tulburări legate de sindromul de abstinenţă
 1. Tremurăturile - asociate cu:
 Iritabilitate generală
g
 Simptome gastrointestinale
 Apar după o perioadă de abstinenţă, de obicei dimineaţa, şi dispar după
ingerarea de alcool
 Afectează în special: extremităţile, muşchii peribucali şi limba
 Simptomele ating un maxim după 24-36 de ore de la întreruperea consumului
de alcool; sunt generalizate şi pot deveni violente în urma unui stres emoţional

 2 Halucinaţiile: vizuale,
2. i l auditive
diti sau mixte,
i t uneorii tactile
t til sau în
î
mişcare (la 24-36 h de la ultimul consum)
 Mai degrabă în mişcare decât statice
 Pot lua forme diferite: de fiinţe umane, de animale (în special de insecte)
 Pot avea aspect normal sau forme hidoase

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

I. Manifestări neuropsihice
 3. Epilepsia alcoolică
 Crizele convulsive în general scurte, apar după 12-48 de ore de la
întreruperea consumului de alcool
 Se ppoate produce
p o criză izolată sau apar
p brusc explozii
p de 2-6 crize,, iar în
cazuri rare se poate ajunge până la stadiul de rău epileptic
 4. Delirium tremens - Complicaţia cea mai gravă a alcoolismului,
caracterizată prin:
 stare de confuzie profundă cu: iluzii, halucinaţii, tremurături, agitaţie,
insomnie
 activitate crescută a SNV: midriază, hipertermie, HTA, tahicardie, transpiraţii
profuze
 apariţie bruscă (de regulă la 48-96h de la ultimul consum),
consum) de cele mai multe
ori de scurtă durată, cu un sfârşit la fel de brusc ca şi debutul
 Epuizat de hiperactivitate şi de insomnia de câteva zile, pacientul cade într-un
somn profund - Se trezeşte lucid, liniştit, extenuat şi nu-şi mai aminteşte
nimic din perioada delirantă
 DT poate persista până la 2 săptămâni
 15% din cazuri sunt mortale

11
 1/10/2014

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

II. Manifestări organo-somatice
 1. Fenomene digestive: gastrite, ulcere,
pancreatită acută, varice esofagiene (ca
urmare a HT portale; risc de rupturi cu
hemoragie)
 2. Fenomene hepatice: hepatită alcoolică,
ciroză ( 50% din alcoolicii cronici
recunoscuţi evoluează spre ciroză)
 Scade sinteza de albumină, de factori ai
coagulării, d uree  risc
l ii de i de
d ascită,
i hemoragii
h ii
interne, encefalopatie
 3. Tulburări hematologice: scăderea
numărului trombocitelor, neutropenie,
supresia măduvei hematoformatoare

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

II. Manifestări organo-somatice
 4. Tulburări cardiovasculare:
 „Holiday Heart Syndrome”: aritmie supraventriculară, tahicardie, fibrilaţie atrială
 Cardiomiopatie dilatativă alcoolică - La 20-25% din alcoolici
 prin stres oxidativ, formare de aducţi acetaldehidă + proteine, răspuns
imunologic, factori inflamatori, scăderea sintezei proteinelor contractile
cardiace, inhibarea interacţiunii calciu-miofilamente, afectare mitocondrială,
perturbarea structurii membranei celulare
 Cu hipertrofie ventriculară stângă
 Dispnee, oboseală, senzaţie de disconfort, palpitaţii, extremităţi reci, slăbiciune
 Tulburări de conducere cardiacă
 Hipertensiune (consum zilnic de cantităţi mari)
 La consum cronic de doze mici/moderate, la vârstnici – scade riscul de
ateroscleroză şi accidente ischemice - Datorită creşterii HDL colesterolului şi
scăderii LDL colesterolului; scăderea agregării plachetare; efect benefic asupra
factorilor fibrinolitici

12
 1/10/2014

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

II. Manifestări organo-somatice
 5. Tulburări endocrine:
 Hipoparatiroidism tranzitoriu
 6. Deficienţă de magneziu: alcoolismul este probabil cea mai
importantă cauză de deficit de magneziu deoarece:
 Alcoolicii ingerează o cantitate redusă de magneziu prin dietă
 Alcoolicii excretă mai mult magneziu prin urină
 Alcoolicii au un nivel scăzut de albumine (ciroza) pentru
legarea magneziului
 7. Cetoacidoza alcoolică: la alcoolici cronici cu episoade recente
de consum important de alcool

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

II. Manifestări organo-somatice
 8. Efecte asupra descendenţilor:  SINDROMUL ALCOOLIC
FETAL:
 Naştere prematură
 Retardarea creşterii
 Microcefalie şi retardare psihomotorie
 Trăsături faciale distinctive
 Malformaţii (defecte de sept cardiac, anomalii ale scheletului,
defecte oculare, vestibulare, hepatice)

 9. Alcoolismul cronic afectează funcţia reproductivă

 Scade fertilitatea, numărul de spermatozoizi şi motilitatea lor
 Scade numărul de cicluri anovulatorii

13
 1/10/2014

Tratamentul intoxicaţiei acute

 Epurare gastrică – la maxim 1h de la expunere
 Combaterea acidozei (perfuzii cu bicarbonat)
 Menţinerea
ţ temperaturii
p corpului
p
 Tratamentul hipoglicemiei cu ser glucozat
 Hemodializă la concentraţii sanguine peste 5-6 g la mie
 Coma alcoolică - tratament de susţinere:
 Oxigenoterapie
 Perfuzii cu fluide pentru combaterea hipotensiunii
 Perfuzie cu dextroză, NaCl, MgSO4, Folat, Tiamină
 Benzodiazepine şi haloperidol pentru tratamentul psihozei toxice
ce poate fi asociată cu intoxicaţia alcoolică cronică, în abstinenţă
 Metadoxina (piridoxal L-2-pirolidon-5-carboxilat)

Tratamentul intoxicaţiei cronice

 Scopul tratamentului: menţinerea sau prelungirea episoadelor de
abstinenţă, pentru a da timp pacientului să rezolve cauza care a
determinat consumul excesiv de alcool
 Tratament medicamentos (singur sau asociat cu tehnici de
modificare a comportamentului): Disulfiram (Antalcool,
Antabus):
 Mecanism de acţiune:
Blocarea aldehiddehidrogenazei  cresc nivelele sanguine ale

acetaldehidei  „Sindrom acetaldehidă” (înroşirea feţei, palpitaţii,
hiperventilaţie, cefalee, tahicardie, hipotensiune, greaţă, vomă)
 Inhibă dopamin beta-hidroxilaza  eliberarea noradrenalinei din
depozite şi depleţia acesteia
 Reacţiile adverse  după câţiva mL de alcool şi pot dura de la 30
minute la câteva ore
 Doze: iniţial 250-500 mg/zi timp de 5-7 zile, apoi se poate reduce la
125-250 mg/zi

14
 1/10/2014

Tratamentul intoxicaţiei cronice

 Alte medicamente testate:

 Naltrexona
 Scade recăderile
 Acamprosat
 Agonist GABA, antagonist NMDA
 Scade frecvenţa consumului

 Alte metode:
 Psihoterapia individuală
 Psihoterapia de grup (Alcoolicii Anonimi)
 Centre de reabilitare

15