sección 2 • Generalidades

¿Qué es la enfermedad alérgica?

Mecanismos de la enfermedad alérgica 2.1

PUNTOS CLAVE
• Las reacciones alérgicas están mediadas por mecanismos de hipersensibilidad, que se basan en
el reconocimiento de proteínas extrañas al organismo y potencialmente lesivas.
• El organismo tiene capacidad de generar clones de linfocitos que reconocen 108-109 posibles
determinantes antigénicos distintos; cada clon reconoce un solo determinante. El 95% de los
clones será desactivado.
• Las reacciones de hipersensibilidad tienen una primera fase de sensibilización al antígeno en la
que participan células presentadoras de antígeno y linfocitos y que tiene lugar en los órganos
linfoides secundarios.
• La interacción de las células anteriores dará lugar a fenómenos de hipersensibilidad o de tolerancia
según sean influidas por unas u otras citoquinas.
• Las citoquinas hacen su efecto a nivel muy local, sin apenas ninguna función sistémica, unién-
dose a sus receptores específicos en la membrana celular e induciendo activación o supresión
de genes.
• Las reacciones tipo I de Gell y Coombs aparecen porque la unión de alérgeno a IgE específica
fijada en membranas celulares origina la liberación de mediadores.
• En las reacciones tipo II de Gell y Coombs la unión de IgG o IgM a antígenos de membranas
celulares activa el complemento o atrae células que destruyen la célula diana.
• En la reacciones tipo III de Gell y Coombs se forman inmunocomplejos antígeno-anticuerpo de
pequeño tamaño que se depositan en vasos sanguíneos o intersticio y activan el complemento
atrayendo células que dañan los tejidos.
• En las reacciones tipo IV de Gell y Coombs se activan y atraen células sin que medie la acción
de anticuerpos.

¿Qué es la enfermedad alérgica?
Los seres vivos, incluyendo al ser humano, están constitui-
dos por una serie de órganos con un funcionamiento muy fino
y muy preciso, que guardan un exquisito equilibrio. Este equi-
librio ha mostrado su capacidad de resistencia y supervivencia
a través de la evolución. Cualquier alteración en ese equilibrio
puede llevar al mal funcionamiento o a la desaparición del
organismo.
Para sobrevivir en un ambiente hostil, en el que unos seres
atacan a otros, se ha desarrollado un sistema inmune frente a
agresiones externas. Entre dichas agresiones podemos incluir
tóxicos, microorganismos y proteínas extrañas que actúan como
antígenos. La enfermedad alérgica es el resultado de una alteración
en la defensa frente a antígenos. Los antígenos son proteínas,
glucoproteínas, o haptenos unidos a proteínas, que el organismo
identifica como sustancias extrañas y amenazantes y frente a las
cuales organiza un sistema de defensa. Los antígenos no son sus-
tancias inofensivas (aunque los pacientes no alérgicos los neutra-
licen de forma no dañina), sino que, en muchas ocasiones tienen
un efecto enzimático que resulta lesivo para el organismo. Pueden
también alterar la función de un órgano si sustituyen o modifican
a las proteínas propias, como por ejemplo en la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob.
Lo ideal es que los mecanismos de defensa eliminen a las pro-
teínas extrañas sin causar ningún daño en el propio organismo.
En el caso de las enfermedades alérgicas se producen unos meca-
nismos que son de defensa y de alerta, pero que causan síntomas
molestos, autolesivos, peligrosos e incluso mortales. Esos meca-
nismos pueden, en efecto, neutralizar y eliminar a los agresores,
pero a un coste que puede ser demasiado alto. Etimológicamente
la palabra alergia deriva del griego alos (extraño, otro, diferente),
y ergos, reacción. Su significado es otra reacción, reacción extraña,
pero podríamos darle también el sentido de reacción frente a lo
extraño.
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Mecanismos de la enfermedad alérgica
En la patogenia de la enfermedad alérgica intervienen una
serie de elementos bastante conocidos actualmente, y otros cuyo
papel no está bien determinado. Los avances técnicos están per-
mitiendo identificar continuamente numerosos mediadores y tipos
celulares que añaden complejidad a los mecanismos patogénicos
involucrados tanto en el desarrollo de sensibilización alérgica como
en el desencadenamiento de síntomas una vez producida la sen-
sibilización. La identificación de los elementos y su interacción
permite, además del conocimiento en sí, la búsqueda de nuevos
métodos diagnósticos y nuevas dianas terapéuticas.
En las siguientes páginas describiremos estos elementos y los
mecanismos que desarrollan.
Alérgenos
Los antígenos son agentes de origen externo o interno en
las enfermedades autoinmunes, que interaccionan con el orga-
nismo, que son identificados como extraños, y frente a los cuales
reacciona el sistema inmune. El término alérgeno se usa para
antígenos que son capaces de inducir respuestas alérgicas, y en
la práctica se usa predominantemente para referirse a los que
inducen respuestas tipo I. Los alérgenos son capaces de inducir
una respuesta alérgica por presentar secuencias de aminoácidos,
llamadas epítopos o determinantes antigénicos, identificadas como
extrañas. En otro capítulo de este libro se desarrolla la descripción
de los alérgenos.
Barrera epitelial-mucosa
Las enfermedades alérgicas aparecen principalmente en órga-
nos que están expuestos al exterior, órganos que son el primer
contacto y puerta de entrada de sustancias externas: la piel, el
aparato respiratorio y el digestivo. Menos frecuentemente aparecen
en órganos internos, cuando los alérgenos traspasan la primera
barrera, como por ejemplo a través de inyecciones (medicamentos,
picaduras de insecto).
La piel está recubierta por una capa hidrolipídica. Bajo esta
capa se encuentra el epitelio escamoso estratificado, formado por
cinco estratos. Las células se van formando en el estrato basal y
van ascendiendo al tiempo que sufren cambios estructurales. En
el estrato basal, además de los queratinocitos se encuentran las
células de Langerhans, células dendríticas captadoras de antíge-
nos. En el estrato espinoso, inmediatamente superior, hay un alto
contenido de linfocitos. En las capas superiores, en la piel sana
e íntegra, los queratinocitos se encuentran fuertemente unidos
mediante desmosomas, formando una barrera que impide el paso
de moléculas externas de gran tamaño. Por debajo del estrato basal
se halla la membrana basal, que contribuye al efecto barrera. Bajo
la membrana basal encontramos la dermis, con células como los
mastocitos y monocitos-macrófagos, y vasos sanguíneos.
En la mucosa respiratoria se encuentra en primer lugar una
capa de moco que es capaz de atrapar los elementos extraños. Bajo
esa capa se encuentran células caliciformes, que secretan moco,
y células ciliadas, batiendo de modo coordinado para expulsar el
moco. Estas células también están unidas firmemente por desmo-
somas para impedir el paso de sustancias extrañas. Se apoyan en
una membrana basal, parte de la lámina propia, en la que también
se apoyan células presentadoras de antígeno; estas no contactan
con el exterior, sino que para llegar a ellas se ha de atravesar la
Generalidades
barrera formada por las células caliciformes y ciliadas, unidas
firmemente por desmosomas. Bajo la membrana basal, el resto
de la lámina propia está compuesta por un tejido conectivo laxo,
con abundantes células, como linfocitos, eosinófilos, mastocitos
y fibroblastos.
Bajo la lámina propia, en los bronquios intrapulmonares, se
encuentra la capa muscular, que no existe en nariz, senos, faringe,
laringe y grandes bronquios. Por debajo están la capa submucosa
con glándulas mucosas y vasos sanguíneos y linfáticos, y una
capa serosa.
A lo largo del tubo digestivo encontramos la capa mucosa, for-
mada en primer lugar por una lámina epitelial con distintos tipos
celulares firmemente unidos. Se apoya sobre una lámina propia de
tejido conectivo laxo con células basales y células presentadoras
de antígeno. También hay leucocitos, nódulos linfáticos solitarios
y numerosos vasos sanguíneos y linfáticos y una capa muscular
de la mucosa. La submucosa, subyacente, también es rica en estos
mismos elementos linfáticos y sanguíneos. Finalmente, encontra-
mos las capas musculares y una capa serosa.
Las capas epiteliales de piel y de mucosas comparten así una
estructura con una primera barrera formada por moco o grasa, con
cilios en el aparato respiratorio, y una segunda barrera formada
por las uniones celulares firmes, que deben ser rotas para que
los antígenos pasen, y serán entonces capturados por las células
presentadoras de antígeno (Figura 1).
Órganos linfoides
Se clasifican como primarios (médula ósea y timo) aquellos
en que se forman o maduran las células linfoides antes de pasar
a la circulación, y como secundarios (ganglios linfáticos, bazo,
y el tejido linfático asociado a mucosas que incluye amígdalas,
adenoides, placas de Peyer y el apéndice cecal) aquellos en los
que las células tienen contacto con los antígenos.
• Médula ósea. Es el lugar donde se forman las tres líneas celu-
lares sanguíneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) a partir de
las células madre hematopoyéticas. Además, es donde ocurre
la maduración de las células B, y parte de la maduración de
las células T.
• Timo. Es el órgano donde se produce la maduración de las
células T. En la zona cortical los timocitos, células T inma-
duras, se reordenan y se hace selección positiva del gen de
receptor de células T que reconoce el sistema HLA propio.
Posteriormente, en la médula ósea se completa la selección
negativa, mediante la que se eliminan las células T que reac-
cionan contra antígenos propios; si alguna célula T escapa a
esta selección negativa puede causar enfermedad autoinmune.
• Órganos linfoides secundarios. Los linfocitos T y B maduros,
pero no activados, van circulando por la sangre y el sistema
linfático. Es en los órganos linfoides secundarios donde en
determinado momento tienen contacto con el antígeno para el
que presentan especificidad, bien directamente o presentado
por una célula presentadora de antígeno (CPA), se activan,
proliferan y comienzan sus funciones.
Células
Algunas células involucradas en los mecanismos de la alergia
residen en los tejidos, y otras son circulantes y pueden ser atraí-
das a los tejidos, donde también ejercerán su acción. Distintos
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica 29

Figura 1. Epitelio de contacto con

el exterior. A la izquierda se ve una
estructura epitelial bien conservada, con
moco, batido ciliar y desmosomas que
impiden el paso de agresiones exter-
nas. A la derecha se ve una estructura
dañada, con barrera de moco inefec-
tiva, lesiones de desmosomas que no
logran mantener la unión celular firme,
permitiendo el paso de gérmenes y de
alérgenos, que pueden ser captados por
células presentadoras de antígenos, y
exponiendo las terminaciones nerviosas
a agentes tóxicos.

tipos celulares expresan distintas moléculas en su membrana, que Tabla I. Algunos de los CD presentes en las principales células
actúan como receptores o ligandos, y que permiten identificarlas maduras que intervienen en la función inmune.
por medio de anticuerpos monoclonales. Estos reconocen los CD
Linfocito Tc (citotóxico) CD3, CD8
o clústeres de diferenciación, que permiten identificar a las células.
Estas, a lo largo de su proceso de maduración, van expresando Linfocito Th (helper) CD3, CD4
distintos CD, que las diferencian de las etapas anteriores. Los CD Linfocito B CD19, CD20
actualmente se usan no solo para las células sanguíneas, sino para Célula dendrítica CD11c, CD123
otros tipos de células, y no solo humanas, sino también de ratón. Célula plasmática CD78, CD138
Actualmente hay asignados 401 CD.
Célula NK (natural killer) CD56
En la Tabla I se ven algunos de los CD diferenciales de las
principales células maduras participantes en los mecanismos de Célula precursora hematopoyética CD34
la alergia; se debe tener en cuenta que un mismo CD puede pre- Macrófago/monocito CD14, CD33
sentarse en más de un tipo celular. Granulocito CD66b
Plaqueta CD41, CD61, CD62
Linfocitos
Eritrocito CD235a
Los linfocitos humanos, de manera natural (programada gené-
ticamente), pueden generar respuestas específicas frente a 108-109 Célula endotelial CD146
determinantes antigénicos diferentes. Cada clon de linfocitos genera Célula epitelial CD326
respuesta frente a un solo determinante antigénico. La mayoría de Mastocito CD117
estos clones (95%) serán desactivados a través de la selección nega- Células de memoria CD45RO
tiva, porque reconocen antígenos propios y podrían desencadenar Células naïve CD45RA
respuestas autoinmunes. Los que reconocen antígenos extraños (5%)
Linfocitos T reguladores CD4, CD25, FoxP3
permanecen viables, y serán activados si llegan a tener contacto
con el antígeno específico, dando lugar a la proliferación del clon. Los CD o clústeres de diferenciación son diferentes moléculas expresadas en
las membranas celulares, que mediante anticuerpos monoclonales permiten la
identificación de los distintos tipos de células.
Linfocitos B
Se forman y maduran en la médula ósea (en la bursa en el
caso de las aves; de ahí su nombre “B”). Son capaces de sintetizar
todo tipo de inmunoglobulinas. Expresan estas inmunoglobulinas y que lo activó. Algunos de estos linfocitos activados se transfor-
en su membrana como receptores de células B (BCR) y también marán en células memoria, que generarán respuesta más rápida
las pueden excretar a la circulación. Una vez que el linfocito B e intensa en sucesivos contactos con el antígeno.
es activado se transforma en plasmocito que solo sintetizará un Los linfocitos B expresan antígenos de histocompatibilidad
tipo de inmunoglobulina (en grandes cantidades) y solo frente al HLA clase I y clase II, y pueden reconocer tanto antígenos presen-
antígeno específico para el que estaba genéticamente programada tados por otras células como antígenos no presentados por células.
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Linfocitos Breg
Los linfocitos B reguladores secretan IL-10, IL-35 y TGF-β,
y se encargan de regular, generalmente de disminuir la respuesta
inmune de otras células, dando lugar a fenómenos de tolerancia.
Existen varios subtipos de linfocitos Breg y no se ha identificado
un marcador CD o equivalente específico.
Linfocitos T
Se forman en la médula ósea y maduran en el timo. Poseen
receptores de células T (TCR), y reconocen péptidos de moléculas
extrañas presentados en unión de moléculas de histocompatibili-
dad HLA, específicas de cada individuo. No reconocen péptidos no
presentados por células, a diferencia de los linfocitos B. Los pépti-
dos que reconocen han sido previamente digeridos y procesados
por células presentadoras de antígenos y, son por tanto, epítopos
lineales. Los linfocitos T no reconocen epítopos conformacionales
dependientes de la estructura terciaria de las proteínas, ya que
estas han sido desestructuradas. En esto se diferencian también de
los linfocitos B, capaces de reconocer epítopos conformacionales.
Existen varios tipos de linfocitos T.
• Linfocitos Th (helper o colaboradores). Tienen receptores
para moléculas HLA clase II, forman citoquinas, que van a
activar, entre otras células, a los linfocitos B, modulando la
respuesta inmune y modificando el tipo de inmunoglobulina
que van a secretar estos. A partir de linfocitos Th naïve, o
vírgenes, o novatos, la estimulación hace que inicialmente
se formen linfocitos Th0, no polarizados, capaces de secretar
toda clase de citoquinas. Posteriormente, por el influjo de las
diversas citoquinas, se polarizan a Th1, Th2 o Th17.
• Los linfocitos Th1 sintetizan IFN-γ, TNF-β, IL-2, IL-12,
inducen respuestas celulares, e inducen a los linfocitos B a
producir inmunoglobulinas IgA, IgM, IgG1, IgG2, IgG3.
• Los linfocitos Th2 sintetizan IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13,
Il-25, inducen respuestas humorales, e inducen a los linfo-
citos B a producir inmunoglobulinas IgG4 e IgE y, por ello,
respuestas alérgicas.
• Los linfocitos Th17, polarizados por la acción de IL-17, secre-
tan IL-17A, IL-17F, IL-21, e IL-22. Pueden tener un papel
patogénico proinflamatorio, interviniendo en enfermedades
autoinmunes. Otras veces tienen un efecto protector, y reciben
el nombre de linfocitos Treg (reguladores), antes conoci-
dos como linfocitos T supresores. Al igual que los linfocitos
Breg forman IL-10 y TGF-β, e intervienen en el desarrollo de
tolerancia. Su malfuncionamiento se asocia a cáncer y enfer-
medades autoinmunes. Su activación se ha asociado con los
mecanismos de acción de la inmunoterapia con alérgenos, pues
sobre todo bajo la acción de la IL-10 suprimen la respuesta
IgE e inducen la formación de anticuerpos IgG4 específicos
de alérgenos.
• Linfocitos Tc (citotóxicos). Tienen receptores para molécu-
las HLA-clase I, y se encargan de destruir otras células, que
identifican por anticuerpos, como células cancerosas o células
infectadas por virus.
Células innatas linfoides (ILC)
Participan en la inmunidad innata y en los procesos de remo-
delado. Se pueden clasificar en tres grupos, ILC1, ILC2 e ILC3. El
prototipo de las de grupo 1 son las células natural killer (NK), que
Generalidades
tienen actividad citotóxica de manera natural, sin sensibilización
previa. Secretan IFN-γ y destruyen células tumorales o células
infectadas por virus de manera directa o por medio de inmunoglo-
bulinas. Las del grupo 2 secretan citoquinas asociadas a respuesta
Th2. El grupo 3 es más heterogéneo y se asocia a secreción de
IL-17A, IL-2 e IFN-γ.
Células presentadoras de antígenos (CPA)
Varios tipos de células pueden captar antígenos extraños,
procesarlos en su citoplasma y presentarlos a los linfocitos B y
T para activarlos. Las CPA pueden ser residentes en los tejidos
o desplazarse por la circulación sanguínea. Hay algunas que se
consideran CPA “profesionales”, que son las células dendríticas,
los macrófagos y los linfocitos B.
• Células dendríticas. Entre las células residentes en los teji-
dos las CPA por antonomasia son las células dendríticas, que
pueden recibir distintos nombres según el tejido (célula de
Langerhans en la epidermis). Son muy numerosas en la piel,
mucosas del aparato respiratorio, digestivo y genital. La célula
dendrítica, cuando ha captado y procesado un antígeno, puede
activar linfocitos T de memoria y linfocitos T naïve. Su capa-
cidad de activación (hasta 300 linfocitos T) es mucho mayor
que el resto de CPA.
• Macrófagos. Los monocitos circulantes pasan a tejidos, donde
sufren cambios estructurales y se transforman en macrófa-
gos que pueden actuar como CPA; los macrófagos reciben
diferentes nombres según el tejido en el que se encuentren
(osteoclastos, microglía, células de Kupffer, histiocitos, células
mesangiales intraglomerulares, macrófagos alveolares, células
espumosas). Al igual que los linfocitos B pueden activar lin-
focitos T de memoria, pero no linfocitos T naïve.
Entre las CPA no “profesionales” encontramos a las células
endoteliales vasculares, las células epiteliales del timo, que también
pueden actuar presentando antígenos a las células T y muchas
otras, ya que casi cualquier célula nucleada del organismo puede
actuar como CPA.
Eosinófilos
Los eosinófilos tienen numerosos receptores para IgG e IgE,
y tienen gránulos con diversos mediadores. Una de sus fun-
ciones es la destrucción de parásitos, pero se ven envueltos en
respuestas alérgicas por las lesiones que causan sus mediadores.
Tienen receptores CCR3 a través de los cuales son atraídos a
los tejidos por diversas quimioquinas. La interleuquina IL-5 es
esencial para el reclutamiento, supervivencia y activación de
los eosinófilos.
Mastocitos
Los mastocitos son residentes en los tejidos y tienen ciertas
similitudes con los basófilos. Son liberados de la médula ósea en
forma inmadura y maduran una vez se han fijado en los tejidos.
Se sitúan cerca de los vasos sanguíneos y son más abundantes
en los órganos que tienen contacto con el exterior: piel, aparato
respiratorio, digestivo y genital. Están cargados de gránulos con
numerosos mediadores. Poseen receptores FcεRI, de alta afini-
dad para la IgE, que fijan numerosas moléculas IgE que tapizan
toda su membrana. Hay dos subtipos de mastocitos, los de tejido
conectivo y los de mucosas.
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica 31

Tabla II. Mediadores presentes en diferentes células. lesionar los tejidos donde son liberados, mantener la inflamación,
y desencadenar síntomas de alergia.
Mastocitos, basófilos
Preformados Histamina Plaquetas
Serinproteasas como triptasa y quimasa Además de su papel en la coagulación las plaquetas secretan
Serotonina, ATP, enzimas lisosomales interleuquinas, quimioquinas y mediadores como el factor acti-
Proteoglicanos como la heparina
vador de plaquetas (PAF), que contribuye a la inflamación en las
Sintetizados de novo Leucotrienos, tromboxano enfermedades alérgicas, mediador también producido por células
Prostaglandina D2 endoteliales, neutrófilos, basófilos, monocitos y macrófagos.
Factor de activación plaquetaria (PAF)
Citoquinas IL-4, TNF-α, quimioquinas Células endoteliales vasculares
Factor de crecimiento de fibroblastos Actúan como células secretoras de citoquinas, y expresan
Factor de células madre moléculas de adhesión celular (CAM) que intervienen en el reclu-
Especies reactivas de tamiento y paso de leucocitos circulantes a los tejidos.
oxígeno (ROS)
Eosinófilos Células epiteliales
Las células epiteliales de piel y de mucosas, además de su
Preformados Proteína básica mayor (BMP)
efecto barrera, cuando son objeto de agresión, pueden secretar
Proteína catiónica del eosinófilo (ECP)
quimioquinas que atraen a otros tipos celulares.
Neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN)
Peroxidasa del eosinófilo (EPX)
Células musculares lisas
Sintetizados de novo PAF, LTC4, IL-3, IL-5, GM- CSF La capa muscular de los bronquios tiene un papel crucial en
CCL11, CCL24, CCL26 y óxido nítrico
el asma. Las células musculares lisas tienen receptores de alta y de
Neutrófilos baja afinidad para la IgE. Por la acción de esta, sufren un efecto
Gránulos azurófilos Mieloperoxidasa, lisozima, defensinas de hiperplasia e hipertrofia y aumentan el depósito de colágeno y
(primarios) Hidrolasas, proteasas de fibronectina, contribuyendo a la remodelación de la vía aérea.
Gránulos específicos Lisozima, colagenasa, gelatinasa,
(secundarios) lactoferrina Citoquinas
Activador del plasminógeno Las citoquinas o citocinas son moléculas proteicas secretadas
Histaminasa, fosfatasa alcalina por células y que ejercen la comunicación con otras células. Son
Gránulos terciarios Gelatinasa, catepsinas producidas por numerosos tipos celulares (linfocitos, CPA, poli-
Glucoproteínas insertadas en el morfonucleares, células endoteliales, células epiteliales, adipocitos,
plasmalema células musculares y del tejido conjuntivo). Recibían el nombre
de linfoquinas, monoquinas, etc., según la célula que la secretara,
Especies reactivas de oxígeno
(ROS) y nitrógeno (RNS)
pero esta nomenclatura se desaconseja hoy en día.
Intervienen en la proliferación, diferenciación, movimiento y
Cuando las células son activadas liberan estos mediadores y ejercen su acción desplazamiento, supervivencia y muerte celular, uniéndose a sus
química, esta es beneficiosa para eliminar microorganismos infecciosos, pero
autolesiva cuando ejercen su efecto sobre los propios tejidos. receptores específicos presentes en diferentes tipos de células.
Su efecto no se produce solamente en el sistema inmune, sino
también en otros sistemas del organismo.
Aquellas cuya función es servir de comunicación entre células
linfoides reciben el nombre de interleuquinas (IL). Se han descrito
Basófilos 38, algunas con más de un subtipo. Se agrupan en familias basán-
Los basófilos son células maduras circulantes en sangre, con dose en la homología de sus secuencias, similitudes de cadena del
funciones similares a los mastocitos, cargadas de mediadores, y receptor o propiedades funcionales.
producen IL-4 e IL-13. También tienen receptores FcεRI, de alta Otras citoquinas reciben nombres específicos, como el factor
afinidad para la IgE. de necrosis tumoral (TNF), los interferones (IFN), los factores
estimuladores de colonias (CSF) y el factor de crecimiento tumo-
Neutrófilos ral (TGF).
Los neutrófilos tienen como función básica la defensa frente a Cuando las citoquinas tienen función quimiotáctica para reclu-
microbios patógenos, y en principio no tienen un papel importante tar células y que pasen a los tejidos dañados reciben el nombre de
en los mecanismos de la alergia, pero sin embargo también son quimioquinas. Se clasifican en cuatro familias, según la secuencia
atraídos a los tejidos por quimioquinas en algunas enfermedades de residuos de cisteína (CC, CXC, C, C3XC), que se unen a su
alérgicas y allí liberan mediadores químicos. respectiva familia de receptores celulares. Según se iban descri-
Los mediadores de las anteriores células (Tabla II), cuando son biendo, las quimioquinas recibían nombres específicos como
secretados al medio, intervienen en procesos de defensa frente a RANTES (CCL5) o eotaxina (CCL11). Algunas quimioquinas se
microorganismos y parásitos, cicatrización, y mantenimiento de expresan constitutivamente, y otras solo cuando hay inflamación
la barrera hematoencefálica. Pero al mismo tiempo son capaces de tisular. Cuando son liberadas lo hacen formando un gradiente de
 32 Generalidades

mayor a menor concentración en función de la distancia al foco
inflamatorio; a mayor cercanía, mayor concentración de manera
que las células con receptores para quimioquinas son atraídas a
la zona de mayor concentración.
Las citoquinas tienen ciertas características, entre las que se
encuentran las siguientes:
• Una citoquina puede ser secretada por más de un tipo de
célula.
• Una citoquina pueden tener efectos distintos sobre distintas
células (pleiotropía), y de este modo ejercer efectos paradójicos
del sistema inmune, tanto protectores como inductores de
inflamación.
• Distintas citoquinas pueden tener el mismo efecto (redundan-
cia).
• Algunas citoquinas tienen efecto sinérgico unas con otras.
• Algunas citoquinas tienen efecto antagónico o inhibidor
mutuo.
Para actuar se unen a los receptores específicos presentes en las
células; estas expresan receptores para más de una citoquina. La
unión al receptor desencadena la fosforilación de las quinasas Jano
(JAK) y de los transductores de señal y activadores de trascripción
(STAT) que penetrando en el núcleo activarán la transcripción de
algunos genes y el consiguiente efecto de las citoquinas.
Las citoquinas se secretan en cantidades muy pequeñas, solo
alcanzan la concentración suficiente para su efecto a nivel local,
en la misma célula que las produce o en células muy cercanas.
Además, tienen una vida media muy corta, de minutos, y su cuan-
tificación en sangre es muy difícil. Su efecto puede ser autocrino
(sobre la propia célula que las está secretando), paracrino (sobre
una célula vecina), yuxtacrino (implicando interacciones intercelu-
lares), retrocrino (a través de formas solubles de ciertos receptores
de membrana) y raramente endocrino (en células alejadas).
La Tabla III muestra las características resumidas de las inter-
leuquinas más estudiadas en alergia, por tener un efecto más cono-
cido y porque son objeto de aproximaciones terapéuticas. Las
citoquinas asociadas a respuestas alérgicas por IgE son IL-4, IL-5,
IL-9, IL-13, IL-25; se asocian a tolerancia IL-10, IFN, TGF-β, y
TNF-α. La IL-25 se asocia a inflamación mediada por neutrófilos.
Receptores
Las células expresan en su superficie una serie de moléculas
que actúan como receptores frente a sustancias específicas. Los

Tabla III. Resumen de algunas de las principales interleuquinas y sus funciones en el sistema inmune (resumida de Adkis).
Células secretoras Células diana Efecto
IL-4 Células Th2 Células T y B Diferenciación a células Th2
Basófilos Switching de Ig a clase IgE
Eosinófilos Supervivencia de células B y T
Mastocitos Adhesión a tejidos e inflamación
Células NKT Inducción de receptores de baja afinidad para IgE
Inducción de receptores para IL-4
Expresión de antígenos HLA (MHC-II)
IL-5 Células Th2 Eosinófilos Quimiotaxis y adhesión de eosinófilos
Eosinófilos activados Basófilos Remodelación
Mastocitos, Mastocitos
Células Tc2 Células Treg
Células NK y NKT Neutrófilos
Células linfoides innatas 2 Monocitos
IL-9 Células Th2 Células T y B Crecimiento de células T y mastocitos
Células Th9 Mastocitos Proliferación de células T y mastocitos
Células Th17 Células hematopoyéticas Inhibición de citoquinas Th1
Células Treg Células epiteliales de vía aérea Producción de IgE, quimioquinas y moco por las células epiteliales
Mastocitos Células de músculo liso de vía aérea de vía aérea
Eosinófilos Células epiteliales intestinales
Células linfoides innatas
IL-10 Células T Macrófagos Efecto inmunosupresor a través de CPA
Células B Monocitos Efecto inmunosupresor directo en células T
Monocitos, Células T y B Supresión de IgE e inducción de IgG por células B
Macrófagos Células NK
Células dendríticas Mastocitos
Células dendríticas
Granulocitos
IL-13 Células T Células B Switching a IgG4 e IgE
Células NKT Mastocitos Activación de mastocitos y eosinófilos
Mastocitos Células epiteliales Reclutamiento y supervivencia de eosinófilos
Basófilos Eosinófilos Inducción de receptores de baja afinidad para IgE
Eosinófilos Células de músculo liso Expresión de antígenos HLA (MHC-II)
Células linfoides innatas .../...
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica 33

Tabla III (Continuación). Resumen de algunas de las principales interleuquinas y sus funciones en el sistema inmune (resumida de Adkis).
Células secretoras Células diana Efecto
IL-17A Células Th17 Células epiteliales y endoteliales Reclutamiento y activación de neutrófilos
IL-17F Células T CD8 Fibroblastos Inducción de citoquinas proinflamatorias
Células NK y NKT Osteoblastos
Células T Monocitos
Neutrófilos Macrófagos
Células linfoides innatas Células T y B
Células mielomonocíticas
Células estromales de médula
IL-25 Células Th2 Células Th2 memoria Inducción de células Th2
(IL-17E) Mastocitos Fibroblastos Inhibición de células Th1 y Th17
Células epiteliales Basófilos Inducción de IgE, IgG4, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13
Eosinófilos Células NKT
Basófilos Macrófagos
Células linfoides innatas
IFN-α, Células dendríticas Todas las células Defensa frente a infecciones virales
IFN-β plasmocitoides Estimulación de capacidad presentadora de células dendríticas
Todas las células nucleadas Activación de células T naïve
Inducción de apoptosis de células tumorales
Inducción de apoptosis de células infectadas por virus
IFN-γ Células NK y NKT Células epiteliales Propiedades antivirales
Macrófagos Macrófagos Diferenciación de células Th1
Células mielomonocíticas Células dendríticas Expresión de antígenos HLA (MHC-I y MHC-II)
Células Th1 Células NK Inducción de apoptosis de células epiteliales
Linfocitos Tc Células T y B Proapoptosis y control de muerte celular
Células B
TGF-β Células epiteliales Células epiteliales y endoteliales Equilibrio de efectos pro- y antiinflamatorios por inhibición de
Fibroblastos Células mesenquimales crecimiento de casi todas las células precursoras inmunes
Eosinófilos Linfocitos Th y Tc Diferenciación de varios tipos de células Th
Macrófagos Células NK Inducción de células Treg
Células Treg Macrófagos y monocitos Inducción de tolerancia inmune
Eosinófilos
Neutrófilos
TNF-α Macrófagos activados Células nucleadas Defensa del huésped
Células T CD41 Doble papel
Células B • Iniciación de la inflamación
Neutrófilos • Limitación de la inflamación
Células NK Inhibición de autoinmunidad y tumor-génesis
Mastocitos Apoptosis epitelial
Fibroblastos
Astrocitos
Células de la microglía
Células endoteliales
Células de músculo liso
Adipocitos
El bloqueo de algunas interleuquinas mediante anticuerpos monoclonales es una estrategia de tratamiento de la alergia y el asma con biológicos.

receptores varían de unos tipos celulares a otros, y pueden variar
también según las distintas fases de maduración celular. Los recep-
tores son proteínas, de una o varias cadenas, que suelen tener parte
intracelular, parte extracelular y parte transmembranosa (Figura
2). Los receptores aparecen de modo constitutivo, sin estímulo, o
pueden necesitar una activación previa de la célula. La activación
del receptor suele ocasionar un feed-back positivo, con expresión
de más receptores y, viceversa, la falta de activación puede llevar
a una menor o incluso desaparición de su expresión.
Algunos receptores pueden ser excretados al medio y circular
por sangre. El prototipo de estos son los receptores de células B
(BCR), que son las inmunoglobulinas circulantes.
El receptor de células T (TCR) es el punto por donde los lin-
focitos T captan el antígeno, el péptido presentado por las CPA
por medio de las moléculas HLA.
El receptor para inmunoglobulinas se denomina Fc porque
se une a la fracción C de las inmunoglobulinas, seguido de α, δ,
ε, γ, μ (según se una a IgA, IgD, IgE, IgG o IgM), seguido de la
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Tabla IV. Receptores para IgE de alta y baja afinidad y células en
las que están presentes.
Receptor de alta afinidad Mastocitos
para IgE: FcεRI Basófilos
Monocitos
Células de Langerhans
Células musculares lisas
Células presentadoras de antígeno (CPA)
Inducible en eosinófilos
Receptor de baja afinidad Células B maduras
para IgE: FcεRII (CD23) Monocitos/macrófagos
Células de Langerhans
Células musculares lisas
Eosinófilos
Plaquetas
Algunas células T
letra R. Así tenemos FcαR, FcδR, FcγR, FcμR; los receptores de
IgE son de dos tipos, FcεRI, de alta afinidad, y FcεRII (=CD23),
de baja afinidad (Tabla IV).
Las distintas citoquinas tienen sus receptores específicos,
generalmente denominados con una R tras el nombre de la inter-
leuquina, seguida de un número u otro carácter que identifica
subtipos, como por ejemplo IL-5R, IL-20R2, IFNAR, IL-11Rα,
CXCR, C3XCR, etc. Los receptores para interleuquinas se expresan
en la membrana de diferentes tipos de células una vez que estas
han interaccionado con el antígeno.
El complemento tiene sus receptores específicos (CR1, CR2,
CR3, CR4), que se encuentran en muchos leucocitos, particu-
larmente en monocitos y macrófagos. A esos receptores se unen
algunos componentes del complemento (C3a, C3b, C3d, C3dg,
C4b, C5a). El receptor CR2 solo se expresa en células B y actúa
como correceptor para estimular su acción. Los otros tres actúan
como opsoninas para facilitar la fagocitosis de las proteínas o
células a las que está unido el complemento.
Cuando a los receptores se les une su ligando, la molécula para
la que están programados, se produce una señal intracelular que
da lugar a un efecto específico, pero a veces necesitan la acción
de otros receptores que se comportan como coestimuladores, y
sin cuya activación no se inicia el proceso.
Generalidades
Figura 2. Receptores celulares. Los
receptores celulares constan de parte
extracelular que se une a su ligando,
parte transmembranosa, y parte cito-
plasmática. La unión con el ligando
activará mecanismos intracelulares
específicos, que pueden ser de secreción
y excreción de sustancias, movimiento
celular, contracción muscular, etc.
Moléculas de adhesión celular (CAM)
Son proteínas expresadas como receptores en la membrana
celular de leucocitos y de células endoteliales; han recibido nom-
bres como ICAM, VCAM, y otros. Intervienen en el proceso de
adhesión de unos leucocitos a otros o a los vasos sanguíneos para
pasar de la circulación a los tejidos, donde ejercerán su función.
Las CAM se expresan constitutivamente y originan una unión
celular débil, pero en los tejidos inflamados esta unión es fuerte y
ayuda a que, por diapédesis, los leucocitos traspasen el endotelio
hasta el lugar de inflamación. Las células son primero atraídas
por quimioquinas, y luego ayudadas por las CAM para infiltrar
la zona de inflamación.
Las CAM se clasifican en varios grupos: selectinas, integrinas,
cadherinas, familia de inmunoglobulinas y adresinas, según su
estructura química.
Sistema MHC HLA
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es un
conjunto de genes en el cromosoma 6 que sintetizan las proteínas
HLA o antígenos leucocitarios humanos, llamados así por haberse
descubierto en los leucocitos, aunque están presentes en todas
las células del organismo. Los HLA se clasifican en clase I (HLA
A, B o C), clase II (HLA DP, DQ o DR), y clase III; esta última
codifica componentes del sistema de complemento. Los genes del
sistema MHC tienen una grandísima variabilidad de modo que,
aparte de gemelos monocigóticos, es rarísima la probabilidad de
que dos individuos tengan los mismos HLA. Estos se expresan
en la superficie celular y actúan como unas señas de identidad
que permiten que las células se reconozcan mutuamente como
parte del mismo organismo e interactúen o, por el contrario, se
reconozcan como extrañas y se ataquen. Es la base de los meca-
nismos de rechazo en trasplante y, recíprocamente, de la reacción
injerto contra huésped.
En las enfermedades alérgicas, los HLA tienen un papel
importante en la presentación de antígenos. Las CPA captan
antígenos y los hidrolizan en sus vacuolas, formando péptidos
de pequeño tamaño (alrededor de 9 aminoácidos). Después, el
péptido es transportado por los HLA hasta la membrana celular y
expuesto al medio extracelular, donde es presentado a linfocitos
Tc (por HLA clase I), a linfocitos Th (por HLA clase II) o a lin-
focitos B (ambas clases). Se activarán los linfocitos si son de un
clon con receptor TCR o BCR capaz de reconocer dicho péptido
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica 35

Tabla V. Principales características de las inmunoglobulinas.

Peso molecular (kDa) Vida media (días) Concentración sérica relativa Paso placentario Activación de complemento
IgA1 160 8%
6 No Vía alterna
IgA2 160 1%
IgD 170 3 0,2% No No
IgE 190 2 0,04% No No
IgG1 146 29 50% Sí Vía clásica ++
IgG2 146 27 24% Sí Vía clásica +
IgG3 165 16 4% Sí Vía clásica ++
IgG4 146 16 3% Sí No
IgM 970 5 10% No (formación por feto) Vía clásica ++

Figura 3. Estructura de las inmuno-

globulinas. Las inmunoglobulinas están
formadas por cadenas de aminoácidos
unidas por puentes disulfuro, que dan
lugar a zonas globulares o dominios.
Los dominios constantes CH (cadena
pesada) y CL (cadena ligera) tienen una
estructura fija. Los dominios variables
VH y VL tienen múltiples combinacio-
nes cada una de las cuales reconoce un
único antígeno, al que se unen por la
zona llamada parátopo. La fracción Fab
(antigen binding) se une al antígeno y
la fracción Fc (cristalizable) se une a los
receptores celulares y activa el com-
plemento. La región bisagra permite la
unión a antígenos situados a distinta
distancia. La IgA y la IgM pueden for-
mar dímeros y pentámeros, unidos por
la cadena J (cadena de aminoácidos,
que interviene en la secreción a muco-
sas de dichas inmunoglobulinas).

específico, y han de reconocer, además, a través de su receptor
CD4 o CD8, a la molécula HLA presentadora como perteneciente
al propio organismo.
Inmunoglobulinas (Ig)
Son glicoproteínas que participan en las respuestas inmunes.
Los humanos tienen cinco clases o isotipos, IgA, IgD, IgE, IgG,
IgM (Tabla V), que son sintetizadas por las células B y expresadas
en su membrana. Las Ig constituyen el receptor de célula B (BCR),
en número de 50.000-100.000 por célula.
Las Ig tienen forma de “Y” (Figura 3), están formadas por dos
cadenas pesadas (H) idénticas y dos cadenas ligeras (L) idénticas,
unidas por puentes disulfuro. Cada cadena tiene una región cons-
tante y una región variable. Las cadenas pesadas, denominadas
α, δ, ε, γ, μ, definen la clase o isotipo de Ig, A, D, E, G, M, res-
pectivamente y contienen unas zonas globulares por plegamiento
tridimensional, llamados dominios, uno variable (VH) y tres (Ig
A, D, G) o cuatro (IgE y M) constantes (CH1, CH2, CH3, CH4).
Las cadenas ligeras (isotipos kappa y lambda) tienen un dominio
constante (CL) y uno variable (VL).
Los dominios variables VH y VL se combinan para formar el
parátopo o lugar de unión al epítopo específico que reconocen.
Cada molécula de Ig tiene dos parátopos iguales, de este modo
se puede unir a epítopos de dos moléculas diferentes, que es la
base de la formación de inmunocomplejos.
Los dominios variables junto con el dominio constante adya-
cente CH1 forman las regiones Fab (fragment antibody binding)
de la Ig. Los otros dos o tres dominios constantes forman la
región Fc (fragment crystallizable). Las regiones se unen por
una región bisagra (hinge), que permite cierta movilidad de las
regiones Fab. La región Fc tiene las funciones de unión a su
receptor celular específico de isotipo y de unión y activación
del complemento.
La cadena J es una glicoproteína que, a través de puentes
disulfuro, une las regiones Fc, creando dímeros de IgA y pentá-
meros de IgM.
 36
Figura 4. Reacción tipo II de Gell y Coombs por activación del comple-
mento. En el detalle se puede observar que la activación en cascada de
diversos componentes del complemento hasta C9 origina la formación
del complejo de ataque a la membrana, que perfora la célula y produce su
destrucción por salida osmótica del contenido intracelular. En la segunda
modalidad de reacción tipo II de Gell y Coombs el antígeno unido a una
superficie celular captará IgG o IgM, que activará el complemento hasta
llegar a la destrucción de la célula.
Las células B inmaduras forman IgM; en un estado más avan-
zado (célula B naïve) forman también IgD. Expresan estas Ig en
su membrana en forma de monómero. Cuando las células B son
activadas excretan Ig al medio, en forma de pentámero en el caso
de la IgM. Algunas de estas células activadas sufrirán un cam-
bio (switching) de isotipo, convirtiéndose en células plasmáticas
y pasando de formar IgM a formar IgA, E o G. Estos plasmocitos
secretarán miles de moléculas de Ig de un solo isotipo y frente a
un solo antígeno (en el proceso de switching se cambia la región
constante, pero mantiene la misma región variable), que se dis-
tribuirán por sangre y linfa a todo el organismo. En el caso de
IgA hay una mayor síntesis local en mucosas que distribuida por
sangre; asimismo, aunque en menor cantidad, también se secreta
IgE a nivel local.
Sistema del complemento
Forma parte de la inmunidad innata y, a diferencia de la
inmunidad adaptativa, no se modifica por contacto previo con
los antígenos.
Se compone de más de 30 proteínas y fragmentos proteicos
que se van escindiendo y activando en cascada, desde C1 a C9.
Cuando se activa un componente, a su vez activa y escinde al
siguiente componente. Parte de este se une al anterior formando
una macromolécula, y otra parte escindida se libera. En sucesivos
pasos se van activando los demás componentes, va creciendo la
macromolécula hasta activar C9, que forma finalmente el llamado
complejo de ataque a la membrana, perfora las membranas celula-
res y origina una lisis osmótica (Figura 4). Destruye así gérmenes
o células del propio organismo.
Algunos de los componentes escindidos (C3a, C4a, C5a)
han recibido el nombre de anafilotoxinas. Hacen que mastocitos
y basófilos liberen sus mediadores, y producen vasodilatación,
Generalidades
aumento de permeabilidad vascular y contracción muscular. Tam-
bién hacen que se liberen quimioquinas que atraen células que
contribuyen a aumentar la inflamación y macrófagos que fagocitan
y destruyen células o gérmenes.
La vía clásica de activación del complemento es desencade-
nada por unión de C1 a la región Fc de la IgG o la IgM, cuando
estas se han fijado a un antígeno. La vía alternativa se activa a
partir de la acción de polisacáridos (generalmente bacterianos)
sobre el componente C3. La activación por la vía de las lectinas
se produce por acción de la proteína de unión a manosa sobre el
componente C1qrs.
Fase de sensibilización
El organismo tiene contacto continuo con toda clase de sus-
tancias, sólidas, líquidas y gaseosas, por la piel y las mucosas de
los aparatos respiratorio, digestivo y reproductivo. Como se ha
comentado anteriormente, estas ejercen un efecto barrera para
evitar la entrada de esas sustancias. Este efecto puede verse alte-
rado por agresiones físicas o químicas (heridas, traumatismo, roce,
presión, quemaduras, jabones, efectos ácidos y enzimáticos de
antígenos y microorganismos…) y se puede producir la entrada
de microbios, tóxicos y antígenos.
Cuando un antígeno traspasa la barrera puede ser captado
por CPA (Figura 5). Estas digieren al antígeno en sus vacuolas
generándose péptidos (típicamente de un tamaño de alrededor de
nueve aminoácidos) que constituyen los epítopos lineales. Las CPA
migran a los órganos linfoides secundarios locales o regionales.
Allí, expresan en su membrana el epítopo asociado al sistema
MHC, y activan a los linfocitos T0, no polarizados. Solo se activa-
rán el clon de linfocitos cuyo receptor T (TCR) esté programado
para reconocer el antígeno. Además, el linfocito, a través del CD4,
ha de reconocer el sistema HLA-MHC de la CPA (MHC-I los
linfocitos Tc y MHC-II los linfocitos Th), y simultáneamente han
de interaccionar el CD28 del linfocito con el CD80 de la CPA.
Cuando se ocupan los receptores se producen señales intracelula-
res que activan algunos genes del núcleo induciendo la secreción
de proteínas, entre ellas interleuquinas que determinarán diversas
transformaciones.
Los linfocitos activados pueden transformarse en células
efectoras o células memoria. Estas tienen una larga vida media y
permanecen en los órganos linfoides o emigran a los tejidos de
puerta de entrada.
Las células efectoras Th pueden transformarse en varios tipos
bajo los efectos de varias interleuquinas. Bajo el efecto de IL-2,
IL-10, IFN, TGF-β, y TNF-α derivan a linfocitos Th1; bajo el
efecto de IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-25 derivan a linfocitos
Th2; bajo el efecto de IL-17, IL-21, IL-22, derivan a linfocitos
Th17. No se conoce bien cuál o cuáles son los determinantes de
que se generen uno u otro tipo de interleuquina. Pueden intervenir
factores genéticos, infecciones coincidentes, o sustancias como
vitaminas, ácidos grasos cortos, aminas biogénicas, histamina u
otras provenientes de la dieta o de la flora intestinal.
Los linfocitos Tc que sean activados por haberles sido presen-
tados algún péptido serán capaces de atacar y destruir aquellas
células que expresen el antígeno extraño en su membrana.
Los linfocitos Th1 y Th2 se inactivan e inhiben mutuamente.
Los linfocitos Treg inhiben a los otros dos tipos e incluso a linfo-
citos B. Pueden hacerlo de modo específico, inhibiendo solo el
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica
clon de un antígeno concreto, o de modo inespecífico, inhibiendo
a todo tipo de células inmunes.
Los linfocitos B expresan en su superficie inmunoglobulinas
con especificidad capaz de reconocer tanto epítopos conforma-
cionales como lineales y, por tanto, no necesitan presentación
mediada por otras CPA. Pero sí que pueden actuar ellos mismo
como CPA para los linfocitos T.
Inicialmente las células B solo sintetizan IgM, pero, una vez
que han sido activadas, el contacto en los órganos linfoides secun-
darios con linfocitos T activados provocará el switching o cambio
de síntesis de isotipo IgM a otro isotipo. El cambio hace que los
genes encargados de sintetizar la región constante de la IgM se
37
Figura 5. Fase de sensibilización
específica. Una célula presentadora de
antígeno capta una proteína extraña,
la descompone en péptidos y una vez
asociados al complejo de histocom-
patibilidad MHCII, los presenta en su
superficie a un linfocito Th0 capaz de
reconocer de modo específico a cada
péptido. Esta presentación, simultánea-
mente al reconocimiento del MHCII
por el CD4 del linfocito y al coestí-
mulo CD80-CD28, activa el linfocito y
lo transforma en linfocito Th1, Th2 o
Th17 según el ambiente de interleuqui-
nas en que tenga lugar. Si el péptido se
presenta asociado al MHCI, se activará
un linfocito Tc0 capaz también de reco-
nocer al péptido de modo específico.
Figura 6. Switching o cambio de
isotipo de inmunoglobulina. El linfo-
cito B, que solo secreta IgM o IgD, al
ser estimulado por un linfocito acti-
vado, se transformará en plasmocito
y sufrirá un switching o cambio en los
genes encargados de sintetizar cadenas
pesadas μ o δ de IgM o IgD, y pasará a
sintetizar solo un tipo de cadena α, ε o
γ, especifica frente al péptido activador.
Los linfocitos Th1 inducen el cambio a
formar IgA o IgG1, IgG2 o IgG3; los
linfocitos Th2 a formar IgE o IgG4 y
los linfocitos Th17 inhiben al linfocito B.
inactiven y se activen los encargados de sintetizar la región cons-
tante de otro tipo de Ig. La región variable de la Ig no se modifica,
de modo que el nuevo isotipo de Ig sigue reconociendo el mismo
antígeno que reconocía la IgM. La interacción con linfocitos Th1
y sus correspondientes interleuquinas definirán un isotipo IgG o
IgA, mientras que la interacción con linfocitos Th2 definirá un
isotipo IgE o IgG4 (Figura 6).
Para que se produzca el switching han de interactuar simultá-
neamente otras moléculas coestimuladoras, el CD28 del linfocito
T con la B7 del linfocito B. Otra interacción es la de la molécula
CD40 del linfocito B con su ligando, CD40L o CD154 del linfocito
T, que tiene los efectos de inducir switching, la proliferación de
 38
células B y la secreción de Ig y protección frente a la apoptosis. Se
ha comprobado que la célula B también contiene su propio ligando
CD40L, lo excreta en forma soluble y puede inducir la prolifera-
ción de otras células B. Las células B, con su isotipo ya definido,
pueden derivar hacia células B memoria, o hacia plasmocitos, que
sintetizarán Ig y la liberarán a la circulación.
Algunas inmunoglobulinas permanecerán en circulación,
mientras que otras serán fijadas por células que tengan recepto-
res para ellas. Esta fijación es especialmente marcada para la IgE,
que se unirá a los receptores FcεRI y FcεRII.
Algunas de las células T y B activadas permanecerán en los
órganos linfoides, y otras circularán y pasarán a residir en los
tejidos, especialmente los que tienen contacto con el exterior.
Al final de esta fase de sensibilización tendremos una prolife-
ración de clones de linfocitos T y B efectores y de memoria espe-
cíficos frente a algún antígeno, y sus inmunoglobulinas también
específicas, circulantes y fijadas a células efectoras residentes en los
tejidos. Cuando haya un contacto subsiguiente con dicho antígeno,
se generará una respuesta intensa y rápida, que constituye la base
de la inmunidad adaptativa.
Fase de reacción
Los mecanismos de la alergia se han clasificado clásicamente
en los cuatro tipos de reacción de Gell y Coombs. Los procesos
de sensibilización habrán ocurrido del mismo modo en los cuatro
tipos, pero las reacciones diferirán según las células e inmuno-
globulinas implicadas en la respuesta a un nuevo contacto con
el antígeno.
Reacción tipo I o inmediata (mediada por IgE)
La reacción tipo I es la que más se ha identificado tradicional-
mente con las reacciones alérgicas, y se basa en que se ha formado
IgE específica frente a un determinado alérgeno. Es la base de las
enfermedades alérgicas más frecuentes: asma, rinitis, conjuntivitis,
urticaria-angioedema, alergia digestiva, anafilaxia, y parcialmente
en la dermatitis atópica.
Cuando una molécula de alérgeno penetra nuevamente en
el organismo sensibilizado es captada por una molécula de IgE
específica, fijada a algún receptor celular, que se une por su pará-
topo al epítopo correspondiente. Ese receptor se desplaza por la
superficie celular hasta que otra IgE se une a otro epítopo. Cuando
se “puentean” dos moléculas de IgE se producen señales intrace-
lulares que desencadenan una respuesta (Figura 7).
La respuesta de las células efectoras como mastocitos, basó-
filos, eosinófilos y neutrófilos es la liberación de sus mediado-
res, tanto los preformados como los sintetizados de novo. Los
mediadores actúan sobre el órgano en que han sido descargados,
dando lugar a reacciones agudas con los síntomas correspon-
dientes: estornudos, picor, secreción de mocos, vasodilatación
en nariz; lagrimeo, picor, secreción mucosa, vasodilatación en
ojos; vasodilatación en laringe; tos, secreción mucosa, espasmo
muscular en bronquios; picor, vasodilatación en piel; vómitos,
dolor, aumento del peristaltismo en tubo digestivo; vasodilatación
en el sistema vascular. La vasodilatación en cualquiera de estos
órganos origina edema, con su correspondiente efecto obstructivo,
o hipotensivo en la circulación.
Otros mediadores tienen un efecto más retardado, que hace per-
sistir los síntomas. Se producen y liberan quimioquinas, que actúan
Generalidades
Figura 7. Reacción tipo I Gell y Coombs. El mastocito tiene sus receptores
FcεRI ocupados por IgE. Cuando el alérgeno es captado por la IgE específica
correspondiente y se “puentean” dos moléculas de IgE se produce la señal
para liberar al medio mediadores preformados, contenidos en los gránulos del
mastocito, y se secretan nuevos mediadores que ejercerán sus efectos (vaso-
dilatación, secreción de moco, contracción muscular) en los órganos diana.
atrayendo células circulantes como eosinófilos y otros linfocitos.
Una vez atraídas a la zona del foco, por acción de las moléculas de
adhesión celular, se unen a las células del endotelio y por diapédesis
lo atraviesan, infiltrando el foco y contribuyendo a mantener una
inflamación subyacente. Esta infiltración con más células amplifi-
cará las reacciones en sucesivos contactos. Además, algunos de los
mediadores liberados son lesivos para los propios tejidos, dañan
los epitelios y disminuyen su efecto barrera. Ello facilita la entrada
de más alérgenos u otros agentes, pudiendo generarse un círculo
vicioso. Además, en el caso de los bronquios algunos mediadores
inducen la hiperplasia e hipertrofia de las células musculares y el
engrosamiento de la membrana basal, de manera que puede pro-
ducirse una remodelación de vías aéreas que llega a ser irreversible.
Cuando los alérgenos son captados por CPA o linfocitos, se
perpetúa y amplifica el proceso de sensibilización inducido ori-
ginalmente. Aparece además el mecanismo de presentación de
alérgenos facilitado por IgE, más eficaz para realizar dicho proceso.
La entrada de alérgenos en un órgano se ha visto que produce un
aumento de actividad en la médula ósea. Se habla así de un tráfico
medular de células específicas que puede activar las células de otros
órganos, con aparición de síntomas a distancia del punto de entrada.
El paso crucial de las reacciones alérgicas es que las células
efectoras liberen mediadores. Esta liberación no solo se produce
por la IgE. Otros mecanismos del sistema inmune y estímulos ines-
pecíficos, como cambios de osmolaridad, de pH, de temperatura,
de presión, etc., pueden dar lugar a dicha liberación y producir el
resultado final de los mismos síntomas que una reacción mediada
por IgE. En el caso de la anafilaxia han recibido nombres, actual-
mente desaconsejados, como reacciones anafilactoides. Este tipo
de mecanismos debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial
de las enfermedades alérgicas y sus causas.
Reacción tipo II (mediada por anticuerpos)
En este tipo no interviene la IgE, sino la IgG1, IgG2, IgG3 o la
IgM. Es el mecanismo típico de algunas enfermedades que habi-
tualmente caen fuera de la práctica de la alergología clínica y que
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica 39

Figura 8. Reacción tipo II de Gell y Coombs por activación del comple- Figura 9. Reacción tipo II de Gell y Coombs de fagocitosis por macrófagos.
mento. Un antígeno, propio o extraño, en la superficie de una célula es cap- Los receptores de macrófagos son capaces de reconocer la fracción Fc de la
tado por una inmunoglobulina (IgA, IgG o IgM). A la fracción Fc de esta se inmunoglobulina unida a un antígeno de la superficie celular, y se produce la
une el factor C1 del complemento, y se activan y escinden los factores C2, opsonización o facilitación de la fagocitosis y destrucción de la célula diana.
C3, C4, C5. Las fracciones C3a, C4a y C5a liberadas al medio activan quimio-
quinas que atraen neutrófilos y eosinófilos. Estos, liberando sus mediadores,
causarán daños en células y tejidos.

son objeto de estudio en otras especialidades. Se pueden incluir

las reacciones transfusionales, la anemia hemolítica, neutropenias
y trombopenias autoinmunes, la diabetes tipo I o la miastenia.
El antígeno o el hapteno se acopla a la membrana de alguna
célula y la convierte en célula diana. El antígeno o hapteno puede
ser extrínseco, pero en las enfermedades autoinmunes no es un
hapteno o proteína acoplada, sino una proteína propia del orga-
nismo, como puede ser un receptor celular.
El daño puede producirse por varios mecanismos diferentes.
Un mecanismo tiene lugar durante la activación del comple-
mento (Figura 8). La IgG (menos frecuentemente la IgM) se une
al antígeno y por su fracción Fc liga y activa el factor C1 del
complemento, que escinde el factor C2 y este a los factores C3,
C4 y C5. Los fragmentos C3a, C4a y C5a activan quimioquinas
que atraen neutrófilos y eosinófilos; estos liberan sus mediadores
dañando los tejidos. Pueden dañar células (anemia hemolítica, Figura 10. Reacción tipo II de Gell y Coombs mediada por perforinas y
granzimas. Un linfocito T citotóxico o una célula natural killer reconoce un
neutropenia y trombopenias autoinmunes), o membranas basa-
antígeno situado en la membrana de la célula diana. Se produce una libera-
les del glomérulo (síndrome de Goodpasture) y de los alvéolos
ción de perforinas que permiten el paso de granzimas o enzimas pro-apop-
(alveolitis alérgica extrínseca). tóticas. Estas penetran en la célula diana e inducen la apoptosis o muerte
Un segundo mecanismo de la activación del complemento de la célula sin liberación de su contenido al medio.
sucede cuando se completa la cascada (Figura 4); los compo-
nentes C5b, C6, C7, C8 y C9 se activan y combinan para formar
el llamado complejo de ataque a la membrana. Este perfora la
membrana originando la lisis de la célula diana, como en la anemia perforinas, proteínas similares al factor C9 del complemento. Pro-
hemolítica autoinmune. ducen poros en las membranas que permiten el paso de proteasas
Un tercer mecanismo es la opsonización o facilitación de la pro-apoptóticas o granzimas, que provocan la apoptosis de la
fagocitosis. Se produce cuando la célula diana es fagocitada por célula diana sin daño para los tejidos circundantes (Figura 10).
neutrófilos o macrófagos, como las células de Kupffer del bazo. Hay un contacto muy estrecho entre las células, lo cual impide
Los receptores de los macrófagos reconocen la fracción Fc de la la lisis osmótica.
IgG unida al antígeno, o reconocen el fragmento C3b del com- Estos cuatro mecanismos destruyen la célula diana, y son por
plemento unido a la misma fracción Fc, fagocitan la célula y la ello considerados mecanismos citotóxicos. Hay un quinto meca-
destruyen (Figura 9). nismo de reacción tipo II no citotóxico, que algunos autores llegan
Un cuarto mecanismo tiene lugar cuando las inmunoglobuli- a clasificar como reacción tipo V. En él, las inmunoglobulinas
nas unidas a la célula atraen células Tc o células NK. Estas tienen se unen y bloquean receptores de células del organismo. En la
 40
Figura 11. Reacción tipo II de Gell y Coombs por ocupación de receptores.
En esta modalidad de reacción no hay daño tisular, sino alteración de la
función. En unos casos la inmunoglobulina ocupa un receptor e impide su
estímulo por el ligando, como ocurre con la acetil-colina en la miastenia gravis
y que provoca debilidad muscular. En otros casos la inmunoglobulina ocupa
y estimula el receptor, como ocurre en el hipertiroidismo de la enfermedad
de Graves-Basedow.
miastenia gravis la IgG bloquea el receptor de acetil-colina de las
células musculares impidiendo su acción y produciendo debilidad
muscular. En la enfermedad de Graves, la IgG se une al receptor
que regula la producción de hormona tiroidea, pero en lugar de
bloquearlo lo estimula, dando lugar a hipertiroidismo (Figura 11).
Reacción tipo III (mediada por inmunocomplejos)
En este tipo intervienen la IgG1, IgG2, IgG3 o la IgM, for-
mando complejos con los antígenos a los que se unen. A diferencia
de las reacciones tipo II, los antígenos no se acoplan a células, sino
que se mantienen libres hasta que son captados por los anticuerpos
Generalidades
(Figura 12). Los antígenos pueden ser externos, o ser propios y
desencadenar enfermedad autoinmune. Se asocian a alteraciones
como el lupus, la artritis reumatoide y otras conectivopatías, la
alveolitis alérgica extrínseca, la enfermedad del suero o la enfer-
medad del suero-like, la glomerulonefritis postestreptocócica y
diversas vasculitis.
La expresión de la enfermedad puede darse en la puerta de
entrada del antígeno, como en el caso de la alveolitis, o en otros
órganos en los que se depositan los inmunocomplejos cuando
el antígeno entra directamente a la circulación. En este caso las
zonas de mayor presión hidrostática (como las articulaciones)
u osmótica (como el riñón) son las que tienden a afectarse en
mayor grado.
En una primera fase hay un exceso de antígeno en compara-
ción a anticuerpos y no se producen complejos inmunes.
En una segunda fase, cuando van aumentando los anticuerpos
se forman complejos que unen varios antígenos y anticuerpos,
pero son complejos de pequeño tamaño. Estos no son captados
por macrófagos y pueden ir circulando por sangre. En las zonas en
que se enlentece la circulación, los complejos (con carga positiva)
son atraídos y depositados en la membrana basal de los vasos (con
carga negativa). Allí, la fracción Fc de las inmunoglobulinas fija
el factor C1 del complemento, lo activa y se inicia la cascada. Las
fracciones C3a, C4a y C5a actúan como anafilotoxinas aumen-
tando la permeabilidad vascular, y activan quimioquinas atrayendo
células como los neutrófilos. Estos intentan fagocitar los comple-
jos, lo cual a menudo no consiguen, y liberan sus mediadores
produciendo vasculitis. Los inmunocomplejos también pueden
atravesar los vasos por aumento de su permeabilidad y los media-
dores causarán también daño tisular perivascular.
En una tercera fase más avanzada no se producen síntomas, ya
que aumentan los anticuerpos, y se forman inmunocomplejos de
gran tamaño. Estos sí que son captados por macrófagos circulantes
y eliminados de la circulación. Los complejos grandes también
son captados por el receptor CR1 de hematíes y transportados al
hígado y bazo, donde son liberados y captados por macrófagos.
Figura 12. Reacción tipo III de Gell
y Coombs. En una primera fase hay
exceso de antígeno y no se producen
complejos. En una segunda fase, al
aumentar los anticuerpos, se forman
inmunocomplejos de poco tamaño.
Estos son ignorados por los macrófagos
y se depositan en el endotelio vascular
o lo atraviesan y pasan al intersticio.
La fracción Fc de las inmunoglobuli-
nas activa el complemento, se forman
fragmentos C3a, C4a y C5a que activan
quimioquinas y atraen neutrófilos cuyos
mediadores serán lesivos para los vasos
y para los tejidos, donde penetran con
ayuda de las moléculas de adhesión
celular. En una tercera fase se forman
complejos grandes, que sí que son cap-
tados y aclarados por los macrófagos.
¿Qué es la enfermedad alérgica? Mecanismos de la enfermedad alérgica
Reacción tipo IV (mediada por células o retardada)
Este tipo de reacción suele tardar 48-72 horas desde el con-
tacto con el antígeno y suele estar localizada en su puerta de
entrada. Pueden existir, de todos modos, reacciones más precoces
si hay una importante sensibilización previa, y síntomas sistémicos.
Se ha asociado a enfermedades como artritis reumatoide, diabe-
tes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal,
tiroiditis de Hashimoto y la clásica reacción de la tuberculina. En
alergología clínica la reacción se suele encontrar en las dermatitis
de contacto.
Suele estar dirigida contra haptenos de bajo peso molecular,
que se unen a proteínas intra- o extracelulares para poder actuar
como antígenos. Se habrá producido una primera fase de sensi-
bilización, tal como se ha descrito, en la que se habrán activado
y proliferado linfocitos frente al antígeno o hapteno específico.
Cuando se produce un contacto posterior, la reacción que se pro-
duce depende del tipo celular implicado (Figura 13).
Si la célula presentadora expone el antígeno unido al HLA-II
se activan linfocitos Th. Si son del tipo Th1 liberan TNF-α, IFN-γ
y otras citoquinas que actúan sobre el endotelio vascular. Se pro-
ducen vasodilatación y aumento de permeabilidad vascular con
edema en la zona de entrada del antígeno. Se generan quimio-
quinas y se expresan moléculas de adhesión celular que atraen
al punto de entrada a monocitos y originan un infiltrado infla-
matorio. Los monocitos/macrófagos eliminan el antígeno. Este
mecanismo (tipo IVa) se produce en la dermatitis de contacto y
en la reacción frente a la tuberculina.
Si por el sistema HLA-II se activan linfocitos Th2, sin participa-
ción de Ig, se liberan IL-4 e IL-5, que originarán una inflamación
eosinofílica (tipo IVb). Puede darse este tipo de mecanismo en
la rinitis y el asma crónicas, así como en reacciones con medica-
mentos y en reacciones sistémicas.
En el tipo IVc cualquier célula nucleada hace la presenta-
ción de antígeno unido al HLA-I y se activan linfocitos T cito-
tóxicos. Estos, de fenotipo Tc1 o Tc2, atacan y destruyen a la
célula presentadora por medio de perforinas y granzima B. Los
41
Figura 13. Reacción tipo IV de Gell
y Coombs. En los cuatro tipos de reac-
ción mediada por células, un antígeno
penetra en el organismo y activará
diversas células. En el tipo IVa intervie-
nen linfocitos Th1 que liberan TNF-α y
IFN-γ y atraen macrófagos; en el IVb
intervienen linfocitos Th2 que liberan
IL-4 e IL-5 y atraen eosinófilos; en el
IVc intervienen linfocitos Tc que actúan
con perforinas y granzimas, y además
liberan IFN-γ que atrae linfocitos Th1;
en el IVd intervienen linfocitos T que
liberan IL-8 y atraen neutrófilos y célu-
las natural killer.
linfocitos Tc producen además IFN-γ, que hace que las células
expresen HLA-II y, posteriormente, se puedan reclutar linfoci-
tos Th1. El mecanismo IVc se asocia a dermatitis de contacto,
rechazo de aloinjertos, necrolisis epidérmica tóxica y síndrome
de Stevens-Johnson.
Un cuarto tipo, IVd, ocurre por medio de células T que al ser
activadas secretan IL-8. Esta es una quimioquina que atrae prin-
cipalmente neutrófilos y células NK, y se presenta en pustulosis
exantemática generalizada.
Mecanismos mixtos y no bien conocidos
Las reacciones de Gell y Coombs están bien caracterizadas,
pero hay enfermedades en las que no explican todos los fenómenos
y se asume que pueden deberse al efecto simultáneo de más de
un tipo de reacción.
Algunas alteraciones con mecanismos no bien conocidos son
las infiltraciones eosinofílicas de partes del tubo digestivo. En
ellas predominan eosinófilos que son atraídos por IL-5 o por la
quimioquina CCL26 (eotaxina-3). En las alteraciones eosinofíli-
cas puede encontrarse sensibilización IgE-mediada a alimentos
o inhalantes, pero en numerosos casos no se identifica ningún
alérgeno concreto. Se ha visto que intervienen células epiteliales,
CPA, eosinófilos, células T, mastocitos, basófilos y sus citoquinas,
pero su papel preciso está por determinar.
Otras alteraciones, como las alergias a alimentos no media-
das por IgE, incluyendo el síndrome de enterocolitis inducida
por proteínas alimentarias (FPIES), también se encuentran entre
aquellas cuya patogenia no está bien definida. Se sabe que están
causadas por un antígeno alimentario que se suele identificar,
pero, la secuencia de actividad es aún desconocida, aunque hay
aumento de IFN-γ TNF-α, disminución del TGF-β, alteración
de la permeabilidad intestinal, y las células T están involucradas,
Mecanismos de regulación y tolerancia
Los mecanismos anteriores definen una reacción frente a antí-
genos, tanto extraños como propios que causa síntomas, pero
 42
la situación más frecuente es la de tolerar dichos antígenos sin
causar enfermedad. Hay algunos mecanismos que intervienen en
la tolerancia.
En la maduración de linfocitos T y B se eliminan los clones
que reconocen autoantígenos. Pero esta deleción clonal no es
exhaustiva y pueden escapar a dicha eliminación algunos clones
que reconocen antígenos propios.
Los linfocitos que han escapado, a veces, no reaccionan con
algunos de sus antígenos específicos, ya que hay barreras anató-
micas y los linfocitos no llegan a tener contacto con ellos, es un
mecanismo de ignorancia.
Otro mecanismo, el de anergia, se debe a que aunque la CPA
presente el antígeno al linfocito falta una segunda señal necesaria
para la activación. Esa señal se produce si la CPA ha reconocido
algún patógeno, pero si presenta solamente un antígeno propio
no hay respuesta por parte del linfocito.
Otro mecanismo de deleción de linfocitos, conocida como
periférica, se produce cuando hay una falta de estímulo y, de
modo opuesto, también cuando hay una sobreestimulación. En
ambos casos se producen proteínas que inducen la apoptosis y la
desaparición de dichos clones. Esto se ha descrito para autoantí-
genos y para infecciones. Cabría la posibilidad de que la falta de
estímulo interviniera en la desaparición espontánea de alergias
alimentarias cuando se hace dieta, y la sobreestimulación en la
respuesta a inmunoterapia con alérgenos.
Un último mecanismo de inducción de tolerancia es la acción
de linfocitos Treg. Estos, mediante la liberación de IL-10 y TGF-β,
impiden que los linfocitos Th1, Th2 y Tc produzcan citoquinas.
El TGF-β tiene un potente efecto regulador; la IL-10 se ha impli-
cado también en la tolerancia inducida por la inmunoterapia con
alérgenos.
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