Luz de Ia rama

gruesa ascendente
medular Oi uetiC'!os

Na+ / ct a.,.

2Cr
~
-?-" "'?
KCC2-.::::

K+

Farmacologfa de Ia rr
li
a
cr--·--·
regulaci6n de volUmerf CLC ,\2
d
g
d
Hakan R. Toka y Seth L. Alper r<
Ca 2+ tE
Mg2+ E
rr
Na+ 10mV. (1
INTRODUCCIIJN Y CASO . . .. ..... . . ... 358-359 + Cirrosis ...... . . ... . .. . .. . .. .. . .... . . ..... . . .... . . . ... 371
31
FISIOlOGiA DE LA REGUlACION DE VOlUMEN . . .. 358 Sindrome nefr6tico. . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . ... .. . . . .... 372
01
Determinantes del volumen intravascular . .. .. . . . ..... ... 358 ClASES YAGENTES FARMACOlOG ICOS ... . 372
Agentes que modifican los reguladores de volumen ... .... 372
dl
Sensores de volumen . ... . . . .... . ... . . .. . . . ... . ..... . . 360
Reguladores de volumen .. . .. . . . ..... . . . . . .. . . . . . . .. . . . 360 lnhibidores del sistema renina-angiotensina . . ..... . ... 372 Ia
Sistema renina-angiotensina-aldosterona .... . . ..... . . 360 Peptido natriuretic a tip a B. ..... ... . . ..... .. ......... 374 rE
Peptidos natriureticos . . . .... .. .............. . . ... .. . 363 Antagonistas y agonistas del receptor de vasopresina .. 374 iz
Hormona antidiuretic a . . ...... .. . . .... . ..... . ...... . 364 Agentes que reducen Ia reabsorci6n renal deNa+ ... . ... 374 tr
Nervias simpaticos renales . ..... . ... . . . . . .. . . . .. .... 364 lnhibidores de Ia anhidrasa carb6nica . .. . ........ . ... 375 el
Control renal de Ia excreci6n de Na+ ... . . .. . . .. . . ...... 364 Diureticos osm6ticos. . .. . . . . . ...... . .... . .. . . . .. . ... 375
Tubulo proximal ..... . ... . ..... . . . .. ... .... . . . .. . . . . 365 Diureticos de as a. . . . . . . . .. ... . ... . ..... . .. . . . . . .... 376
Rama gruesa ascendente del asa de Henle . . . . .. . . .... 366 Diureticos tiazfdicos . . . . . . . . . 376
Tubulo contorneado distal. . . . . . . . . . . . . . .. . .... 367 Diureticos del tuba co/ector (ahorradores de potasio) . .. 377
Tuba co/ector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... 369 CONClUSION Y DIRECTRICES A FUTURO . . 378
FISIOPATOlOG iA DE lA FORMACION DE EDEMA . . .. . . .. . . . 370 lecturas recomendadas . . .. .. . . . . . ... .... .. 379 la pr
lnsuficiencia cardiaca .. .... . . . . . ... . .. . .... . ...... 370 capil
celul
Los
que,
INTRODUCCION I FISIOLOGiA DE LA REGULACION time
La regulacion coordinada de la homeostasis del volumen y el DEVOLUMEN tol6~
tono muscular mantiene una adecuada perfusion tisular en res- Un intrincado grupo de mecanismos percibe, seiializa y mo- capil
puesta a diversos estfmulos ambientales . Este capftulo explora dula los cambios en el volumen plasmatico. Los sensores de onco
la fisiologfa de relevancia farmacologica de la regulacion de volumen estan ubicados en todo el arbol vascular, incluidos las perh
volumen, con enfasis en las vfas hormonales y los mecanis- aurfculas y los rifiones. Muchos de los reguladores de volumen on co
mos renales que modulan el volumen sistemico. (El control activados por estos sensores incluyen hormonas sistemicas y COlli]
del tono vascular se analiza en el cap . 22). La falta de regu- autocrinas, mientras que otros involucran los circuitos neurona- divic
lacion de la homeostasis del volumen puede causar edema, la les. El resultado integral de estos mecanismos de seiializaci6n (sed
acumulacion patologica de fiuido en el espacio extravascular. es alterar el tono vascular y regular la reabsorcion y excreci6n Dad<
La modulacion farmacologica del volumen apunta a reducir renal de N a+. El to no vascular mantiene una perfusion tisular plasr
el exceso de volumen; este es un tratamiento efectivo para la en elorgano objetivo; los cambios en la excrecion renal deNa+ prote
hipertension y la insuficiencia cardfaca (IC) , asf como para alteran el estado del volumen total. espa1
la cirrosis y el sfndrome nefrotico. Las dos grandes clases de laba
agentes farmacologicos que se usan para modificar .el estado Determinantes del volumen intravascular el ag
del volumen son los moduladores de los reguladores neuro- El volumen intravascular es una pequeiia proporcion del agua la tra
hormonales (como los inhibidores de la enzima convertidora total en el cuerpo, pero la cantidad de fiuido en el comparti- L
de angiotensina [ECA]) y los diureticos (agentes que elevan mento vascular determina en forma importante el grado de per- capil
la excrecion renal de Na +). Los farmacos que modifican la fusion tisular. Un aproximado de 2/3 del agua corporal total es senta
regulacion de volumen tambien tienen muchos otros efectos intracelular, mientras que 1/3 es extracelular. Del fiuidoextrace- Filtr~
clfnicos importantes en el cuerpo porque actuan como modu- lular (ECF), alrededor de 3/4 residen en el espacio intersticial,
ladores hormonales diversos en multiples vfas fisiologicas. mientras que 1/4 es plasma. dond
Muchas de las aplicaciones clfnicas de estos agentes se estu- El intercambio de fiuidos entre el plasma y el compartimento presi
dian mas adelante en el capftulo 26. intersticial ocurre debido a cambios en la permeabilidad capilar, fluid'
presi
358 que<
ERRNVPHGLFRVRUJ

El Sr. R, de 70 arias de edad, es llevado
en ambulancia a Ia sala de urgencias
a Ia 1:00AM tras despertarse con falta
de aliento por cuarta noche consecu-
tiva. Cada vez "sintio una opresion en
el pecho" y "no podia respirar"; esta
molestia se aliviaba un poco al sentarse en Ia cama.
Tambien recuerda episodios previos de falta de
aliento cuando subia escaleras.
El examen fisico revela taquicardia (ritmo car-
dfaco, 112/min), hipertension leve (presion san-
guinea, 155/95 mm Hg), saturacion de oxigeno
disminuida (90% en el aire ambiente), ritmo respi-
ratorio elevado (28/min), crujidos pulmonares bila-
terales a Ia inspiracion, y 1-2+ edema en los pies.
El nivel de troponinaT serica (un marcador de dario
miocardiocitico) es normal, pero Ia creatinina serica
(1.5 mg/dL) y el nitrogeno ureico en Ia sangre (BUN,
30 mg/dL) estan un poco elevados. El analisis de
orina es normal. El electrocardiograma muestra evi-
dencia de un antiguo infarto miocardico (onda 0 en
las derivaciones II, Ill yV4-V6). La electrocardiografia
revela fraccion disminuida de Ia eyeccion ventricular
izquierda (LVEF, 35%; Ia fraccion de sangre en el ven-
triculo al final de Ia diastole que es eyectada cuando
el ventriculo se contrae) sin dilatacion ventricular.
Ia presion oncotica y Ia presion hidrostatica. La permeabilidad
capilar esta determinada en gran parte por las uniones entre las
celulas endoteliales individuales que forran el espacio vascular.
Los lechos capilares de algunos organos son mas permeables
que otros y perrniten mayores cambios de ftuidos intercompar-
timentales. En el contexto de la inftamacion y otros estados pa-
tologicos (vease mas adelante) el aumento en la permeabilidad
capilar perrnite que las proteinas se muevan, junto con el "agua
e oncoticamente obligada", entre los compartimentos intra y
s perivasculares bajo la influencia del gradiente de presion
!l oncotica del plasma. La presion oncotica esta determinada por los
y componentes solubles moleculares del espacio fluido que estan
divididos en forma diferencial entre compartimentos adyacentes
1 (se dice que tales constituyentes estan osm6ticamente activos).
1 Dado que la albllmina, las globulinas y otras grandes proteinas
r plasmaticas suelen estar confinadas al espacio plasmatico, estas
proteinas oncoticamente activas sirven para retener agua en el
espacio vascular. El gradiente de presion hidrostatica a traves de
la barrera capilar entre compartimentos es otra fuerza que mueve
el agua. Una presion intracapilar elevada favorece el aumento en
la trasudacion de fluidos del plasma al espacio intersticial.
La relacion entre la filtracion de ftuidos y la permeabilidad
capilar, la presion oncotica y la presion hidrostatica se repre-
senta en la siguiente ecuacion.
Filtracion de fluidos = K1(P, - P,f)- (TI, - ll,J) Ecuacion 21-1
donde K1 es el coeficiente de permeabilidad capilar, Pc es la
presion hidrostatica capilar, Pif es la presion hidrostatica del
fluido intersticial, Ilc es la presion oncotica capilar y rrif es la
presion oncotica del fluido intersticial. Esta ecuacion enfatiza
que el movimiento transcapilar de fluidos esta determinado por
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 21 Farmacologfa de Ia regulaci6n de volumen 359
Con base en los hallazgos clinicos de Ia salida car-
diaca disminuida, Ia congestion pulmonary el edema
periferico, el Sr. R es diagnosticado con insuficiencia
cardiaca aguda. Las elevaciones en Ia creatinina y el
BUN tambien indican un elemento de insuficiencia
renal. Se inicia Ia farmacoterapia, que incluye un va-
sodilatador corona rio, un antihipertensivo bloqueador
del canal de calcio y un diuretico de asa. AI estabili-
zarse el estado del Sr. R en el transcurso de 3 dias,
Ia dosis del diuretico de asa se reduce y despues se
suspende. La angiografia coronaria electiva revela
estenosis significativa de Ia arteria coronaria des-
cendente anterior izquierda. El Sr. R se somete a una
angioplastia de globo y colocacion de endoprotesis y
permanece estable. Se le da de alta con un regimen
que incluye un inhibidor de ECA y espironolactona.
Preguntas
1. ;,Que mecanismos causa ron Ia congestion pulmonary
el edema pedal del Sr. R?
2. ;,Par que se le dio un diuretic a de asa?
3. ;,Como mejoran los inhibidores de EGA Ia hemodina-
mica cardiovascular?
4. ;,Par que se le prescribi6 espironolactona?
gradientes intercompartimentales y no por el valor absoluto
de cada presion compartimental. Note que los terminos de los
gradientes hidrostdticos y onc6ticos tienen vectores opuestos,
y por tanto favorecen el movimiento de fluidos en direcciones
contrarias. 11Pc suele favorecer la trasudacion desde el lumen
capilar al intersticio, mientras que D.IIc favorece la retencion de
ftuidos dentro del lumen capilar.
El grado de filtracion de ftuidos que ocurre a lo largo del capi-
lar difiere para ellecho capilar de cada tejido y esta deterrninado
por las propiedades de permeabilidad de union y celulares de las
celulas endoteliales capilares especificas del tejido. En el ejem-
plo de la figura 21-1, las capilaridades hepaticas filtran el ftuido
al intersticio a todo su largo. En el extrema arterial dellecho ca-
pilar (Pc + Ilif) excede a (Pif + Ilc), lo que favorece la filtracion
de plasma de los capilares al espacio intersticial. Pc disminuye
poco a poco a lo largo del capilar, y la tasa de filtracion de ftuido
en el intersticio decrece. En el extrema venoso del capilar la fil-
tracion hidrostatica y la absorcion oncotica de ftuidos estan casi
en equilibria. Los sinusoides hepaticas, que transfieren ftuidos al
espacio intersticial durante la perfusion, los devuelven ala circu-
Jacion mediante el ftujo linfatico. En los Jechos capilares de otros
tejidos el gradiente de presion oncotica integrado que favorece
el ftujo de ftuidos al capilar equilibra el gradiente de presion hi-
drostatica integrado, lo que deriva en un cambia de volumen no
neto entre los espacios vascular e intersticial. Par tanto, el estado
estable fisiologico del ftuido extracelular representa un equili-
bria de las fuerzas impulsoras entre los ftuidos de los comparti-
mentos intravascular e intersticial. Las alteraciones patologicas
en los deterrninantes de los cambios de ftuidos transcapilares,
acoplados con los cambios en el manejo renal deNa+, pueden
induciJ: la formacion de edema, como se vera mas adelante.
360 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR
a;
1j
0
a;
c
1
0 --+- - - - - - - - ---------------
.8
c
Q)
.E
-~
::2: 1
DentroL__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __j
Extremo - - - - - - - - - - - - - + E x t r e m o
arterial Posicion a lo largo de Ia capilaridad venoso
FIGURA 21-1. Filtracion de fluidos de Ia capilaridad. El equilibria de las
presiones hidrostatica y onc6tica determina Ia filtraci6n de fluido a lo largo
del capilar. El ejemplo aquf mostrado es para un capilar en el hfgado en donde
Ia filtraci6n de fluidos excede a Ia absorci6n. A. En el extrema arterial del ca-
pilar Ia presion hidrostatica capilar (Pel es alta (flecha largal. y Ia sum a de Pc y
Ia presion oncotica intersticial (II;1) excede Ia sum a de Ia presion hidrostatica
intersticial (P;1) y Ia presion oncotica capilar (Ilc). Par tanto, el fluido sale del
capilar al espacio intersticial. A medida que el fluid a se continua filtrando a Ia
largo del capilar, el aumento de filtracion disminuye Pc e incrementa Ilc. Ia que
reduce Ia fuerza impulsora para Ia filtracion de fluid a del capilar al intersticio.
A to do Ia largo del capilar P;1 y Il;1 permanecen relativamente constantes.
B. Una grafica del movimiento neto de fluidos a lo largo del capilar muestra
Ia fuerza impulsora decreciente de Ia filtracion de fluidos al intersticio. En
el capilar aquf mostrado el fluido es fi ltrado al intersticio a todo lo largo del
capilar; de modo eventual los vasos linfaticos regresan el exceso de fluid a
intersticial a Ia circulacion sistemica (nose muestra).
Sensores de volumen
Los sensores del volumen vascular pueden dividirse en sistemas
de retroalimentacion de baja y alta presion. El sistema de baja
presion consiste de las auriculas y la vasculatura pulmonar. En
respuesta a un estres disminuido de la presion (p. ej., causado
por volumen intravascular disminuido), las celulas del sistema
nervioso periferico que forran las auriculas y la vasculatura pul-
monar transmiten una seiial a las neuronas noradrenergicas en la
medula del sistema nervioso central (SNC). Esta seiial se trans-
mite al hipotalamo, lo que causa un aumento de la secrecion de la
glandula pituitaria posterior de hormona antidiuretica (ADH, tam-
bien conocida como arginina vasopresina, AVP). ADH promueve
la vasoconstriccion y antidiuresis (aumento en la reabsorcion
renal de agua). Junto con el tono simpatico periferico aumen-
tado, esto mantiene la perfusion tisular distal. En respuesta a un
aumento del estres de la pared (p. ej., causado por un incremento
en el volumen intravascular) las celulas de las auriculas produ-
cen y secretan peptido natriuretico, que promueve la vasodilata-
cion y la natriuresis (excrecion renal deNa+ aumentada).
El sistema de alta presion consiste de barorreceptores es-
pecializados en el arco aortico, el seno carotfdeo y el aparato
ERRNVPHGLFRVRUJ
yuxtaglomerular. Estos sensores modulan el control hipotala-
mico de la secrecion de ADH y el eftujo simpatico del tallo
cerebral. Ademas, la salida simpatica estimula el aparato yux-
taglomerular para que secrete renina, una enzima proteolftica
que activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (vease
mas adelante) .
Reguladores de volumen
Juntos los sistemas de retroalimentacion de baja y alta presion
integran sefiales neurohumorales de volumen para mantener Ia
homeostasis del volumen de cara a perturbaciones del mismo.
La respuesta neurohumoral a! cambia en el estado del volumen
es controlada por cuatro sistemas principales: el sistema reni-
na-angiotensina-aldosterona (RAAS), los peptidos natriureticos,
ADH y los nervios simpaticos renales. RAAS, ADH y los nervios
simpaticos renales estan activos en situaciones de vaciamiento de
volumen intravascular, mientras que los peptidos natriureticos se
liberan en respuesta a una sobrecarga de volumen intravascular.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
La renina es una aspartil proteasa que activa el RAAS a! rom-
per Ia prohormona circulante angiotensin6geno para generar
angiotensina I. La renina se produce y secreta por el aparato
yuxtaglomerular (AVG), un grupo especializado de celulas del
musculo liso que contienen granulos y que se derivan de Ia FIGURil
arteriola aferente, que forran las arteriolas aferentes y eferentes una asp
del glomerulo renal. El AYG tambien es adyacente ala macula biologic:
prorre ni
densa, un segmento de nefrona entre el extremo de la rama
rompe lc
gruesa ascendente del asa de Henle y el tubulo contorneado (AT1R) q1
distal, que contiene celulas epiteliales tubulares especializadas corteza ;
capaces de percibir la entrega distal de cloro (y/o sodio). El Segundc
AYG en la corteza renal es el principal componente estructural eferente
del RAAS y uno de los mas relevantes sitios regulatorios de !a sed y pn
simpatic
conservacion del volumen renal y el mantenimiento de la pre-
el recep1
sion sangufnea. El resultado final de la secrecion de renina es
la vasoconstricci6n y la retenci6n deNa+, acciones que man-
tienen la perfusion tisular y aumentan el volumen del jluido las cell
liberaci
extracelular (fig. 21-1).
Se piensa que cuando menos tres mecanismos controlan minuid:
la liberacion de renina de la celula yuxtaglomerular (fig. 21- prostag
3). Primero, un mecanismo directo sensor de presion de la beraci6
arteriola aferente, que equivale a un barorreceptor intrarrenal, entrega
responde a cambios en la presion de Ia perfusion renal de NaC
(tension de la pared arteriolar) para aumentar la liberacion de estres d
renina de la celula yuxtaglomerular. No se conoce a detalle el riales aJ
mecanismo celular de esta transduccion sensorial en humanos; la entre
en roedores involucra la seiializacion purinergica y autocrina cuando
de prostaglandinas. Segundo, la inervacion simpatica de las res de 1:
celulas yuxtaglomerulares promueve la liberacion de renina por yan a e~
estimulacion del adrenoceptor !3 1• Tercero, el mecanismo au- Por
torregulador conocido como retroalimentaci6n tubuloglomerular conside
percibe la entrega de elora (y/o sodio) de la nefrona distal para de func
modular la liberacion de renina. La anatomfa de la nefrona esta prorreni
organizada de tal modo que el extremo distal de la rama gruesa o por el
ascendente (RGA) cortical de cada nefrona esta yuxtapuesta acido 0
de forma estrecha al mesangio yuxtaglomerular de la misma ocurrir <
nefrona. Esta proximidad espacial permite la rapida regulaci6n Pro com;
integrativa del diametro arteriolar aferente y la contractilidad propues
mesangial glomerular por la concentracion y/o carga de sal del renina; 1
electrolito de la nefrona distal. Las celulas de la macula densa en la ru1
de la rarna gruesa ascendente cortical responden a la entrega Estuc
nesinde
luminal de NaCl al aumentar la adenosina extracelular en el in-
con el n
tersticio yuxtaglomerular, lo que activa a los receptores A 1 de
 Capitulo 21 Farmacologia de Ia regula cion de volumen 361

Rotura Cambia estructural

lhi-
lllo
UX-
Angiotensin6geno
(secretada por el higado) /
v
proteolftica Prorrenina
~
no enzimatico

j~ j
:ica
ase Renina Prorrenina activada
(secretada por el riii6n)

Angiotensina I

i6n
r Ia
no.
j~ Enzima convertidora de angiotensina
(expresada en el endotelio pulmonar)
Receptor de prorrenina

1en Angiotensina II

1
:ni-
:os,
·ios
~ ~
Corteza Tubulo Arteriolas Hipotalamo Coraz6n
'de adrenal proximal eferentes (sed; secreci6n (remodelaci6n
; se (zona glomerular) renal renales aumentada cardiovascular)
(absorci6n (vasoconstricci6n; deADH)
lf.

'ill-
1 aumentada
de NaCI)
mantiene Ia TFG)

Aldosterona (absorci6n aumentada de NaCI) actua en

1. Rama gruesa ascendente medular de Henle
:rar
2. Tubulo distal
ato 3. Tuba colector + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ _ _ J
del
' Ia FIGURA 21-2. El eje renina-angiotensina-aldosterona. El angiotensinogeno es una prohormona secretada en Ia circulacion par los hepatocitos. La renin a,
.tes una aspartil proteasa secretada par las celulas yuxtaglomerulares renales, escinde al angiotensinogeno en decapeptido angiotensina I, cuya actividad
biologic a intrinseca se desconoce. La prorenina, o proenzima de renin a, puede tener efectos biologic as adicionales al sefializar a traves del receptor de
ula
prorrenina. La enzima convertidora de angiotensina (ECA), una proteasa expresada en el endotelio capilar pulmonar (yen todas partes en los tejidos),
rna rompe Ia angiotensina I en el octapeptide angiotensina II. La angiotensina II tiene al menos cuatro acciones a traves del receptor de angiotensina II tipo 1
tdo (AT 1R) que aumentan el volumen intravascular y mantienen Ia perfusion tisular. Primero, Ia angiotensin a II estimula las celulas de Ia zona glomerular de Ia
jas corteza adrenal para que secreten aldosterona, una hormona que aumenta Ia reabsorcion renal de NaCI en multiples segmentos a Ia largo de Ia nefrona.
El Segundo, Ia angiotensin a II estimula directo Ia reabsorcion de NaCI del tubule proximal renal. Tercero, Ia angiotensina II causa vasoconstriccion arteriolar
.raJ eferente, una accion que eleva Ia presion intraglomerular y par Ia tanto eleva Ia TFG. Cuarto, Ia angiotensina II estimula los centres hipotal<\micos de Ia
: Ia sed y promueve Ia secrecion de ADH . La angiotensin a II tiene efectos adicionales celulares y tisulares especificos que pueden activar a! sistema nervioso
simpatico y promover Ia remodelacion cardiovascular. La aldosterona (a traves del receptor mineralocorticoide; que nose muestra) y Ia prorrenina (mediante
re-
el receptor de prorrenina) pueden tener efectos similares en el sistema cardiovascular.
es
1n-
'do las celulas mesangiales yuxtaglomerulares para disminuir Ia rrenina con PRR en los tejidos promueve un cambio estructural
liberacion de renina. Por el contrario, la entrega luminal dis- no enzimatico que permite que la prorrenina pre-ruptura actue
lan minuida de NaCl activa una cascada de sefializaciones de Ia como un angiotensinogeno convertasa, lo que convierte al an-
~1- prostaglandina mesangial que culmina en un aumento en Ia li- giotensinogeno en angiotensina I (Ang I; vease mas adelante) .
la beracion de renina. Las celulas de Ia macula densa perciben Ia Ademas, la union de prorrenina con PRR dispara una activacion
tal, entrega luminal de NaCI a! monitorear la concentracion luminal corriente abajo de la via sefializadora MAP cinasa ERK1/2, y
nal de NaCI y la tasa de flujo de fluido luminal percibida por el esto causa la regulacion hacia arriba de genes profibroticos y
de estres de cizallamiento. Los receptores en los monocilios senso- cicloxigenasa-2, asi como la regulacion de Ia H+ ATPasa va-
' el riales apicales de las celulas de Ia macula densa pueden percibir cuolar en el tubo colector (vease mas adelante). Es de notar que
os; Ia entrega de NaCI; el flujo de fluido puede percibirse directo los niveles plasmaticos de Ia prorrenina circulante son mas altos
ina cuando se doblan los monocilios. Los componentes molecula- que los de renina, en particular en el escenario de enfermedad
las res de Ia membrana apical extraciliar tal vez tambien contribu- renal diabetica. Ratones transgenicos con sobreexpresion de
)Of yan a estos procesos de transduccion de sefiales. PRR desarrollan hipertension y glomerulosclerosis, mientras
lU- Por muchos afios prorrenina, Ia proenzima de renina, se que Ia ingenieria genetica de PRR con perdida de funcion causa
Iar considero como un precursor inactivo de renina que carecfa letalidad embrionaria, lo que sugiere que las funciones celulares
:rra de funciones intrinsecas. Sin embargo, ahora parece que Ia esenciales de PRR aun no se entienden.
sta prorrenina puede activarse por la ruptura proteolitica a renina La renina secretada (producida por la ruptura de prorrenina)
~sa o por el cambio estructural no enzimatico inducido por un pH actua como una proteasa para romper los primeros 10 aminoa-
sta acido o por temperatura elevada. La activacion de renina suele cidos de la prohormona Circulante angiotensinogeno, lo que
na ocurrir antes de su liberacion de las celulas yuxtaglomerulares. genera angiotensina I (Ang 1). Ang I (Ang 1-10) sufre ruptura
on Proconvertasa I y catepsina B estan entre las varias enzimas y se convierte en el octapeptido angiotensina II (Ang II, AT II
lad propuestas como mediadoras de la activacion proteolitica de o Ang 1-8) por Ia enzima convertidora de angiotensina (ECA)
jej renina; los roles potenciales de la calicreina plasmatica y tisular carboxipeptidasa ubicada en Ia superficie de la celula endote-
tsa en la ruptura de renina son motivo de debate. lial. Aunque ECA se expresa de modo principal en el endotelio
:ga Estudios recientes han sugerido que prorrenina tiene funcio- vascular pulmonar y la circulacion coronaria, Ia actividad de
in- nes independientes de Ia ruptura mediadas a traves de su union ECA regula Ia produccion local de AT II en todos los lechos ca-
de con el receptor (pro)renina (PRR). La union reversible de pro- pilares. De hecho, un sistema renina-angiotensina "local" y no

ERRNVPHGLFRVRUJ
362 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGiA CARDIOVASCULAR
Luz tubular
entendido por completo tambien se expresa en Ia vasculatura, lo
que produce estas sustancias como factores autocrinos de modo
independiente al rifton y al hfgado. La ECA tiene una amplia
especificidad de sustrato proteolftico que incluye muchos otros
sustratos como neuropeptidos y cininas (p. ej., bradicinina) que
son autacoides venodilatadores liberados en respuesta a Ia infta-
macion. Por esta razon, ECA tambien se conoce como cininasa
II. La actividad cininasa tiene importantes consecuencias farma-
cologicas, como se vera mas adelante.
ECA2, el homologo de ECA de reciente identificacion, tiene
una alta expresion en el rifton, donde se localiza en especial en
las celulas epiteliales tubulares y menos en los glomerulos y
Ia vasculatura renal. ECA2 degrada a Ang I y Ang II al hepta-
peptido Ang 1-7. En contraste con el peptido vasoconstrictor y
proproliferativo Ang II, Ang 1-7 se considera un vasodilatador
antiproliferativo que contrarresta las acciones cardiovasculares
y barorreftejas de Ang II. Ang 1-7 se une al receptor MAS aco-
plado a Ia protefna G mas que al receptor de angiotensina II (AT
II) (vease mas adelante). La actividad de ECA2 se altera en Ia
enfermedad renal diabetica y Ia enfermedad renal hipertensiva,
asf como en modelos experimentales de lesion renal. Puede
ocurrir disociacion entre Ia expresion tubular y glomerular de
ECA2 en Ia enfermedad renal diabetica, en Ia cualla expresion
de ECA2 se eleva en las celulas epiteliales tubulares, pero se
reduce en los glomerulos. A de mas de Ang I (Ang 1-1 0), se han
identificado Ang II (Ang 1-8) yAng 1-7, angiotensina III (Ang
2-8) y angiotensina IV (Ang 3-8). Ang 2-8 es un vasopresor
menos potente que Ang II pero retiene 100% de su actividad es-
timulante de aldosterona. La actividad vasopresora de Ang 3-8
se parece a Ia de Ang 2-8.
ERRNVPHGLFRVRUJ
FIGURA 21-3. Modulaciiin de Ia liberaciiin de renina. Las
La
celulas yuxtaglomerulares libera n ren ina en respuesta a diver.
sos estfmulos que avisan del vaciamiento del vo lumen intra.
del
va~
vascular. Primero, Ia presion disminuida en Ia arterial a aferente
(nose muestra) estimula el au menta de Ia Iibera cion de renina sig
promovido par los barorreceptores intrarrenales, posiblemente lac
alliberar prostaglandinas. Segundo, las celulas yuxtaglomeru. Ia I
lares expresan receptores !3 1 adrenergicos (j3;-AR) acoplados en
a G,, Ia que estimula a adenilil ciclasa a incrementar el nivel
adl
intracelular de AMPc y par Ia tanto a provocar Ia liberaci6n
de renina. Tercero, las celulas que forran los segmentos dilu.
ad1
yentes de Ia nefrona mod ulan Ia liberaci6n de renina segun el en
flujo luminal de NaCI y Ia acumulaci6n loc al del intermediario ten
del ciclo del acido tricarboxilico (TCA) succi nato, Ia que refleja
el equilibria de energfa tisular. Succinato activa al receptor de Pe
succinato acoplado a Ia protefna G SUCNR1, Ia que induce Ia Lo
estimulaci6n, a traves de Ia via MAP cinasa, de Ia producci6n
ric'
SUCNR1 de prostaglandinas mediada par cicloxigenasa (CDX·2).
acci6n que aumenta Ia liberaci6n de renina. La acumulaci6n
un:
de succinato tam bien estimula Ia producci6n de eNOS y 6xido SOl
nftrico (ON), Ia que causa Ia vasodilataci6n de Ia arteriola A(
aferente (nose muestra). El flujo disminuido de NaCIIIeva auna el]
entrada reducida de Cl - a traves del transportador Na +/2cl-/ los
K+ (NKCC2) en Ia membrana apical de las celulas de Ia macula po1
densa en el tubulo contorneado distal, Ia que incrementa Ia
uro
producci6n dependiente de COX-2 de prostaglandinas PGE2
a!;
y PGI2, las cuales activan los receptores de prostaglandinas dela
celula yuxtaglomerular para que estimulen Ia Iibera cion de renina
al aumentar Ia producci6n de AMPc. En contraste, el aumento en au
Ia entrega de NaCI a Ia rama gruesa ascendente (RGA) cortical sef
lleva, a traves de mecanismos que aun estan en debate, a sec
un aumento en Ia generaci6n de adenosina en el intersticio
mesangial yuxtaglomerular. La activaci6n de los receptores
de adenosina A1 acoplados a G1 de Ia celula yuxtaglomerular (
reduce el AMPc intracelular, Ia que causa una disminuci6n en
Ia liberaci6n de renina.
La union de Ang II (AT II) con el subtipo 1 del receptor
Ef
AT II (receptor AT1.AT1R. acoplado a Ia protefna G) produce cuando co
menos cuatro respuestas fisiologicas estimulantes: I) estimu-
lacion de Ia secrecion de aldosterona por las celulas de Ia zona
glomerular de las glandulas adrenales, 2) aumento de Ia reabsor-
cion de NaCl del tubulo proximal y otros segmentos nefronicos,
3) vasoconstriccion arteriolar, y 4) estimulacion central de Ia
sed y Ia secrecion de ADH. Estas acciones incrementan el vo-
lumen intravascular y por tanto ayudan a mantener Ia presion DE
de Ia perfusion: Ia secrecion de aldosterona aumenta Ia reabsor-
cion deNa+ del tubulo distal; la reabsorcion de NaCl del tubulo
proximal aumenta Ia fraccion deNa+ filtrado que se reabsorbe;
la vasoconstriccion arteriolar mantiene la presion sangufnea;
Ia estimulacion de la sed aumenta el agua libre absorbida
en la vasculatura; y la secrecion de ADH incrementa Ia absor-
cion de agua libre del tubo colector. Ang II tambien regula de
modo negativo la secrecion de renina al unirse al AT 1R de las
celulas yuxtaglomerulares. Ang II tiene muchos otros efectos
tisulares y celulares especfficos mediados por AT 1R, lo cualac-
FIG
tiva el sistema nervioso simpatico, genera especies de oxfgeno mar
reactivo (ROS) y lleva a crecimiento celular. La conversion de nat
Ang I a Ang II por la ECA especffica de tejido (quimasa) de nivt
los rniocitos cardfacos puede promover remodelacion cardfaca, par
hipertrofia y fibrosis. La activacion por aldosterona de los recep- rec
exc
tores rnineralocorticoides extrarrenales tambien puede potenciar
au
efectos cardiovasculares sirnilares. sin;
Las acciones de Ang II se entienden mejor en las celulas del par
musculo liso celular, donde AT 1R activa a la fosfolipasa C, lo del
que induce Ia liberacion de Ca2 + de los depositos intracelula- aur
res, Ia activacion de Ia protefna cinasa C y Ia vasoconstriccion. las
 Capitulo 21 Farmacologia de Ia regulaci6n de volumen 363

Las La inhibici6n de AT 1R disminuye la contractilidad de la celula circulantes se unen a uno de tres receptores, NPR-A, NPR-B y
iver. del musculo lisa vascular y por tanto disminuye la resistencia NPR-C. NPR-A y NPR-B son protefnas transmembrana con do-
ltra- vascular sistemica y la presion sangufnea (vease la exposicion minios citoplasmaticos de guanilato ciclasa (vease el cap. 1); la
ente siguiente). El receptor AT II AT2R acoplado ala protefna G re- activacion de estos receptores eleva los niveles intracelulares de
nina Iacionado tiene un papel vasodilatador, en parte al incrementar cGMP. NPR-C carece de un dominio intracelular de guanilato
ente
!a produccion de oxido nftrico. AT2R se expresa en abundancia ciclasa y puede servir como un receptor "sefiuelo" o "mediador"
eru-
ldos en e1 intestino y rifiones fetales, mientras que la alta expresion en para reducir el nivel de los peptidos natriureticos circulantes dis-
1ive1 adultos esta restringida al miometrio, con niveles mas bajos en las ponibles para unirse con los dos receptores sefializadores. ANP
cion adrenales y los oviductos. La accion de AT2R se ha implicado y BNP se unen a NPR-A con alta afinidad, mientras que solo
Jilu- en fecha reciente en algunos tipos de sfndromes de dolor resis- CNP se une a NPR-B . Los tres peptidos natriureticos se unen
mel tentes al tratamiento. a NPR-C (fig. 21-4A). Borrar el gen ANP (Nppa) en los rato-
ario
nes causa hipertension sensible a la sal. Las variantes geneticas
fleja
r de Peptidos natriureticos alelicas humanas en los genes ANP (NPPA) y BNP (NPPB) se
e Ia Los peptidos natriureticos son hormonas liberadas en las au- han relacionado con altos niveles de ANP y BNP, alta presion
cion riculas, los ventrfculos y el endotelio vascular en respuesta a sangufnea y riesgo de hipertension. En ratones, UGN se une y
(-2), una sobrecarga de volumen. Los peptidos natriureticos clasicos activa a guanilato ciclasa C transmembrana en los enterocitos
cion son el tipo A, el tipo B y el tipo C. El peptido natriuretico tipo (lo que promueve la secrecion enterica de Cl- ) y las celulas del
xi do
A (ANP) es liberado en especial por las aurfculas, mientras que tubulo proximal renal (lo que reduce la reabsorcion renal deNa+
·iola
una e1 peptido natriuretico tipo B (BNP) es liberado sobre todo por y Cl-). UGN tambien promueve la natriuresis en el tubo colector
Cl·/ los ventrfculos. El peptido natriuretico tipo C (CNP) es liberado renal a traves de mecanismos adicionales, menos caracterizados.
cui a par las celulas endoteliales vasculares. El peptido natriuretico Los peptidos natriureticos afectan el sistema cardiovascular,
a Ia uroguanilina (UGN) es liberado por los enterocitos en respuesta el rifion y el sistema nervioso central. La integracion de sefia-
GE2 a !a ingestion de la sal alimentaria. les derivadas del peptido natriuretico sirve para disminuir la
lela
Los peptidos natriureticos vasculares se liberan en respuesta sobrecarga de volumen y sus secuelas. ANP relaja al musculo
nina
Jen a un aumento en el volumen intravascular, un efecto que puede liso vascular al aumentar la cGMP intracelular, lo que causa la
:ical sefializarse por un incremento en el estiramiento de las celulas desfosforilacion de la cadena ligera de miosina y la subsecuente
e, a secretoras de peptido natriuretico. Los peptidos natriureticos vasorrelajacion (vease el cap. 22). ANP tambien aumenta la
icio
>res
Membrana Membrana
ular apical basolateral
1 en
,.--;/
CS-.---·
GTP) ~
/,...,

1tor
1do
llU-
ma
Efectos biol6gicos +-- cGMP
como Ia natnures1s
elevada
;uu~odel ~
co lector ~=__

v'
_.,?)
'/nt~
I
Vesicula que contiene AQP2 1

or-
as, 'S).
K--- AQP2
n ~
tJg -
,~A\
: la
vo-

~
i6n
or- Agua \ AMPc
lila Translocaci6n/inserci6n
be;
ATP ciclasa
ea; Agua
ida
or-
de
las
tos
ac-
:no FIGURA 21 -4. Vias de seilalizacion del peptido natriuretico y Ia hormona antidiuretica. A. Los peptidos natriureticos tip a A y tip a B (ANP y BNP) son hor-
monas secretadas en respuesta a Ia sobrecarga de volumen. Estos peptidos se unen al receptor del peptido natriuretico A (NPR-A) y al receptor del peptido
de
natriuretico C (NPR-C). NPR-A es un receptor transmembrana con actividad intrinseca de guanilato ciclasa asociada con su domini a citoplasmatico. Los
de niveles elevados de cGMP median los efectos de los peptidos natriureticos, incluida Ia natriuresis aumentada. Se cree que NPR-C es un "receptor sefiuelo"
ca, porque Ia protein a carece de dominio catalitico intracelular. La union del peptido natriuretic a con NPR-C puede causar Ia internalizaci6n y degradaci6n del
~p­ receptor junto con su peptido natriuretico unido. Un tercer peptido natriuretic a, CNP, se expresa en las celulas endoteliales vasculares y se une en forma
iar exclusiva a NPR-B (nose muestra). B. La harmon a antidiuretica (ADH), conocida tam bien como vasopresina, es secretada par el hipotalamo en respuesta
a una osmolalidad aumentada y un vaciamiento de volumen. ADH media Ia reabsorci6n de agua par el tuba col ector renal al activar al receptor de vasopre-
sina V2 acoplado a G,. La activaci6n de G, induce Ia actividad de adenilil ciclasa y niveles aumentados de AMPc. AMPc incrementa Ia reabsorci6n de agua
::lei
par el tuba col ector al promover Ia translocaci6n e inserci6n de las vesiculas que contienen al canal de agua 2 acuaporina (AQP2) en Ia membrana apical
lo del tuba colector. La expresi6n aumentada de AQP2 de Ia membrana apical causa un incremento en el flujo de agua a traves del tuba colector y par tanto
la- aumenta Ia reabsorci6n del agua filtrada. La hidr61isis de AMPc porfosfodiesterasa causa Ia remoci6n de AQP2 de Ia membrana luminal par endocitosis de
Sn. las vesiculas que contienen AQP2 (nose muestra).

ERRNVPHGLFRVRUJ
364 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A CARDIOVASCULAR

permeabilidad capilar endotelial, lo que reduce la presion san- normalidad en ausencia inicial de salida nerviosa simpatica no f
guinea al propiciar la filtracion de ftuidos del plasma al intersti- se requiere inervacion renal para una funcion renal clfnicamente que
cio (vease la ecuacion 21-1). normal. la m
En el rifton, los peptidos natriureticos promueven un incre-
men
mento en la tasa de filtracion glomerular (TFG) y natriuresis. Control renal de Ia excreci6n deNa+
filtra
TFG aumenta por la constriccion de la arteriola eferente y la En el curso de 24 horas los rifiones filtran alrededor de 180 L desh
dilatacion de la arteriola aferente, lo que eleva la presion in- de ftuido. Para aumentar o reducir el volumen de ftuidos corpo- epite
traglomerular y por tanto la filtracion plasmatica. Los efectos ral, los rifiones deben incrementar o disminuir la reabsorci6n aum
natriureticos en el rifton provienen del antagonismo de la accion renal deNa+ del gran volumen diario de filtracion glomerular. teres
de ADH en los tubos colectores y el antagonismo de la reabsor- Por eso los mecanismos neurohormonales que controlan el es- inici:
cion deNa+ en multiples segmentos nefronicos. tado del volumen extracelular tienen importantes acciones en ness
Los efectos centrales de los peptidos natriureticos se com- el rifion. Es crucial entender el control renal de la excrecion de a trm
prenden menos, pero incluyen descensos en la percepcion de la N a+ para comprender el papel del rifton en la regulacion del canal
sed (y por tanto reduccion de la ingesta de ftuidos), la liberacion volumen de ftuidos corporales. les tt;
de la hormona antidiuretica y el tono simpatico. Los mecanis- centr:
mos de sefializacion que median estas acciones son inciertos, estos
pero pueden ser a traves de CNP, porque este peptido natriure- las cc
tico se expresa en altos niveles en el cerebra. lnhibidores de Ia anhidrasa en pa
Aunque muchos de los efectos de los peptidos natriureticos no carb6nica
nal (t
se entienden bien, estas hormonas parecenjugar un rol importante
en la regulacion de la fisiopatologfa del exceso de volumen. Hay Glomerulo
~0 TP
temic
a trav
YG
mucho interes en la relacion entre los peptidos natriureticos y la nicos
insuficiencia cardfaca. En particular, BNP y N-terminal proBNP teliale
(NT-proBNP) han surgido como marcadores promisorios para el La
diagnostico, pronostico y tratamiento de la insuficiencia cardfaca. dad e1
La fisiologfa y farmacologfa de los peptidos natriureticos y sus partic1
receptores aun son objeto de activa investigacion. volum
rama (
Hormona antidiuretica tornea
La hormona antidiuretica (ADH, arginina vasopresina o vasopre- TCD segme
sina) es una hormona nonapeptida secretada por la glandula pi- a fiado £
tuitaria posterior en respuesta a una elevacion de la osmolaridad
plasmatica o hipovolemia grave. ADH constrifie la vasculatura
T segme
de la n
periferica y promueve la reabsorcion de agua en el tubo colector ticial.
renal. Sus acciones estan mediadas por dos diferentes receptores agua s:
acoplados ala protefna G. El receptor V 1> presente en especial en segme1
las celulas del musculo liso vascular, estimula la constriccion a Diureti en las :
traves de un mecanisme mediado por Gq. El receptor V 2 , que se paracel
expresa en las celulas principales del tubo colector, estimula la celulas
reabsorcion de agua por mecanismos mediados por G, (fig. 21- yacentl
4B). Esta sefial de G, aumenta la AMPc sistolica, lo que induce tes trar
la activacion de la protefna cinasa A (PKA), la cual fosforila ala la integ
acuaporina 2 del canal de agua y activa el transporte y la fusion concen
de las vesiculas que contienen acuaporina 2 en el membrana api- tracelul
cal de la celula principal. La expresion aumentada de acuaporina porte ic
2 en la membrana apical promueve el aumento de reabsorcion de puede i
agua. La regulaci6n de Ia reabsorci6n de agua renal en el tuba mentos
co lector modula Ia osmolalidad de la orina y el plasma, y sirve
como mecanisme de reserva para elevar el volumen intravascu- FIGURA 21-5. Anatomia de Ia nefrona y sitios de acci6n de los diureticos. Tubule
La filtraci6n de fluidos de Ia nefrona comienza en el glomerulo, donde un
lar en situaciones de deshidratacion grave. ultrafiltrado de plasma entra al espacio epitelial (urinario) renal. Este ultra· El tubu
filtrado fluye en secuencia a traves de cuatro segmentos de Ia nefrona axial· la nefrc
Nervios simpaticos rena/es mente distintos (1-4). Del glomerulo, el ultrafiltrado viaja al tubulo proximal reabson
Los nervios simpaticos renales inervan las arteriolas aferentes y ( TP) (1 ), despues al as a de Henle (2), que incluye Ia ram a delgada descen- bonato:
eferentes. En respuesta a un descenso del volumen intravascular, dents (RDD), Ia ram a delgada ascendente (RDA), Ia ram a gruesa ascendente Simport
medular (RGAM) y Ia rama gruesa ascendente cortical (RGAC) del asa de
los nervios simpaticos renales disminuyen la TFG al estimular apical d
Henle. El tubulo contorneado distal (TCD) (3) incluye Ia macula densa y el
la constriccion de la arteriola aferente a un mayor grado que la aparato yuxtaglomerular ( YG). El tuba co lector (4) consta del tuba colector toda la ~
arteriola eferente. La disminucion en la TFG que deriva de cortical ( TCC), el tuba col ector medular extern a ( TCME) y el tuba colector glomeru
la constriccion preferencial de la arteriola aferente lleva a una medular intern a ( TCMn. Los agentes farmacol6gicos inhiben los trahspor- reabsorc
disminucion de la natriuresis. Los nervios simpaticos renales tadores de soluto especificos dentro de cada segmento de Ia nefrona. Los nicas de
tambien incrementan la produccion de renina al estimular a los inhibidores de anhidrasa carb6nica actuan en especial en el tubulo proxi- sodio y
mal; los diun)ticos de as a actuan en las ram as gruesas ascendentes cortical aniones
receptores 13 1 adrenergicos en las celulas mesangiales yuxta-
y medular; los diureticos tiazidicos inhiben el transports de solutos en el
glomerulares y aumentan la reabsorcion de NaCl en el tubulo tubulo contorneado distal; y los diureticos ahorradores de potasio in hi ben
agentes
proximal. Puesto que los rifiones trasplantados funcionan con Ia reabsorci6n deNa+ del tuba colector. adelante

ERRNVPHGLFRVRUJ

D El glomerulo renal produce una ultrafiltraci6n de plasma
e que fluye y es ~rocesada ~~~ los tubulos renales de !a nefrona,
Ia unidad funcwnal del nnon (fig. 21-5). La nefrona posglo-
merular es responsable de !a reabsorci6n de solutos y agua del
filtrado, asf como por la excreci6n de productos metab6licos de
deshecho y xenobi6ticos, incluidos los farmacos. Las celulas
epiteliales tubulares renales de la nefrona posglomerular rodean
11 a una larga luz tubular, el "espacio urinario", que !leva a los ure-
teres, !a vejiga urinaria y !a uretra. El ultrafiltrado glomerular
inicial contiene solutos de bajo peso molecular a concentracio-
11 nes similares a las plasmaticas. Conforme el ultrafiltrado pasa
e a traves de la nefrona, transportadores especfficos de sustrato y
:] canales en !a membrana luminal (apical) de las celulas epitelia-
les tubulares renales polarizadas alteran en secuencia las con-
centraciones de soluto del fluido tubular. A su vez, !a funci6n de
estos canales y transportadores es influenciada por cambios en
las concentraciones de soluto en las mismas celulas, regulados
en parte por los canales y transportadores dellado contralumi-
nal (basolateral) de las celulas. La regulaci6n del volumen sis-
temico por el rifi6n se Iogra por la reabsorci6n del soluto tubular
a traves de la acci6n integrada de canales y transportadores i6-
nicos de las membranas apical y basolateral de las celulas epi-
teliales tubulares y por !a correspondiente reabsorci6n de agua.
La nefrona posglomerular exhibe una notable heterogenei-
dad en todo su largo. Cuatro segmentos de Ia nefrona son en
particular relevantes para la farmacologfa de la regulaci6n del
volumen sistemico (fig. 21-5). Estos son el tubulo proximal, la
rama gruesa ascendente (RGA) del asa de Henle, el tubulo con-
torneado distal (TCD) y el tubo colector cortical (TCC). En cada
segmento tubular, un complejo pero estrictamente coreogra-
fiado grupo de transportadores y canales i6nicos especfficos del
segmento colabora en !a reabsorci6n de NaCI del lumen a traves
de !a monocapa celular del epitelio tubular en el espacio inters-
ticial. La reabsorci6n de NaCI es clave para !a retenci6n del
agua sistemica. El transporte de agua y soluto a traves de cada
segmento requiere !a coordinaci6n de !a funci6n transportadora
en las membranas luminal y basolateral. Ademas, el transporte
paracelular de iones a traves de las apretadas uniones entre las
celulas exige una comunicaci6n regulada entre las celulas ad-
yacentes del epitelio tubular. La integraci6n de los componen-
tes trans y paracelulares del transporte transepitelial requiere
la integraci6n de las sefiales transmitidas por los sensores de la
concentraciones i6nicas extra e intracelular, y del volumen in-
tracelular, extracelular local y sistemico. La alteraci6n del trans-
porte i6nico por los farmacos en cualquier segmento nefr6nico
puede inducir una regulaci6n compensatoria local y en los seg-
mentos nefr6nicos mas distales.
Ttibulo proximal
El tubulo proximal (TP) es el primer sitio de reabsorci6n en
la nefrona. Es responsable por alrededor de dos tercios de la
reabsorci6n de sodio, 85 a 90% de la reabsorci6n de bicar-
bonato y cerca de 60% de la reabsorci6n de cloro (fig. 21-6).
Simportadores especfficos acoplados a! sodio en !a membrana
apical del tubulo proximal impulsan !a reabsorci6n renal de
toda !a glucosa, los aminmicidos, fosfatos y sulfatos del filtrado
glomerular. El tubulo proximal tambien media la secreci6n y
reabsorci6n de los acidos organicos debiles y las bases orga-
nicas debiles; estos estan acoplados a procesos de simporte de
sodio y protones o a mecanismos de antiporte o intercambio de
ani ones. Entre estos acidos y bases debiles estan muchos de los
agentes usados para regular el volumen sistemico (vease mas
adelante).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 21 Farmacologfa de Ia regulaci6n de volumen 365
Membrana Membrana
apical basolateral
Luz del tubulo
prox1mal
FIGURA 21 -6. Celula del tubulo proximal. Un porcentaje importante del
Na+ que se filtra a Ia luz del tubulo proximal se reabsorbe mediante el in-
tercambio NHE3 Na+/H+ La actividad del NHE3, junto a Ia de Ia ATPasa
vacuolar de Ia membrana apical, genera un prolapso importante de H+ hacia
el tubulo proximal del espacio urinario. Este prolapso se acopla a Ia reabsor-
ci6n del HC0 3- mediante Ia acci6n de Ia anhidrasa carb6nica IV (CAIV, par
sus siglas en ingles) de Ia membrana apical, que cataliza Ia descomposici6n
de HC0 3- en OWy C0 2. El OW se combina con W para formar agua, mien-
tras el C0 2 se difunde hacia el citoplasma de Ia celula epitelial. La enzima
citoplasmica anhidrasa carb6nica II (CAll) cataliza Ia formaci6n de HC0 3-,
desde C0 2 yOW, que luego se transporta al intersticio junto con Na+. El re-
sultado neto de este proceso es que el cotransportador basolateral NBCel
reabsorbe HC0 3- y Na+. La acetazolamida inhibe am bas isoformas de anhi-
drasa carb6nica, cuya actividad disminuida ocasiona una disminuci6n de Ia
absorci6n deNa+ y HC03 - .
La reabsorci6n de bicarbonato requiere la acci6n coordinada
de transportadores i6nicos apicales y basolaterales, junto con
actividades enzimaticas apicales e intracelulares (fig. 21-6). En
!a superficie luminal del tubulo proximal el bicarbonato filtrado
encuentra una activa secreci6n de protones a traves de los mi-
crovellosidades con borde de cepillo del tubulo proximal. Dos
tercios del eflujo de protones es el intercambio del flujo entrante
deNa+, en gran parte mediante el intercambiador NHE3 Na+/H+.
El tercio restante del eflujo de protones esta mediado por !a H+
APTasa vacuolar (vH+ ATPasa).
La permeabilidad HC0 3- de la membrana luminal de !a ce-
lula tubular proximal es baja. Sin embargo, la valva exterior de
!a membrana luminal alberga ala exoenzima ligada a glucosil-
fosfatidilinositol anhidrasa carbonica IV (CAIV). CAIV convierte
al HC0 3 - luminal en C02 y OH-. El OH- es hidratado con
rapidez a agua por la abundancia de protones locales, y el C02
se difunde de forma libre en el citoplasma de !a celula epitelial
tubular proxima. El C02 intracelular es rehidratado con rapidez
a HC0 3 - por !a anhidrasa carbonica II (CAll) citoplasmatica;
esta reacci6n consume el OH- intracelular acumulado como
resultado de las actividades extrusoras de H+ del NHE3 y vH+
ATPasa. El HC0 3- producido por !a reacci6n de CAll es en-
tonces transportado junto con Na+ a traves de la membrana ba-
solateral de la celula epitelial, lo que representa !a reabsorci6n
neta de sodio y bicarbonato. El cotransportador deNa+ /HC03-
NBCe1 media el eflujo basolateral electrogenico de tres iones de
366 PRINCJPJOS DE FARMACOLOGiA CARDIOVASCULAR

HC0 3 - con cada ion deNa+ cotransportado. Los canales de K+ Membrana Membrana
basolaterales mantienen un potencial membranario interior-ne- apical basolateral TABLA

•
gativo para potenciar Ia fuerza impulsora del eftujo neto de dos
Luz de Ia rama
cargas negativas por cada ciclo de transporte NBCel. La nueva gruesa ascendente
evidencia tambien sugiere Ia presencia de varios tipos de anhi- medular
drasas ecto-carbonicas transmembrana en Ia membrana basola- Hartter
teral que ayudan a disipar Ia acumulacion local de bicarbonato
dentro del espacio intersticial entre las celulas epiteliales y las 2CI"
capilaridades peritubulares.
La absorcion de solutos en el tubulo proximal es iso-osmo-
tica -el agua acompafia a los iones reabsorbidos para mantener
el equilibria osmotico. En el pasado se crefa que el ftujo de agua
era en gran parte paracelular. Sin embargo, los datos de rato-
nes con modificacion genetica para carecer del canal de agua
acuaporino AQP1 (y de raros casos de humanos que carecen
de AQP1) demuestran que Ia mayor parte de Ia reabsorcion de
agua a traves del tubulo proximal -y, mas alla de eso, a tra-
ves de la rama delgada descendente de Henle- es transcelular. SLC12A1
Las acuaporinas son cruciales para Ia permeabilidad de agua sensor dE
transepitelial en todos los segmentos nefronicos hidropermea-
bles. Por tanto, la transicion de Ia rama delgada descendente de
FIGURA 21-7. Celula de Ia rama gruesa ascendente medular. La rama conserve
Henle hidropermeable a la rama delgada ascendente hidroper-
gruesa ascendente medular del asa de Henle absorbe Na + a traves de trabajan•
meable es paralela a una reduccion de la expresion de AQPl. un transportador de Na +/K+/2cJ - de Ia membrana apical (NKCC2). LaNa+/ de Ia pr
La reabsorcion deNa+ en el rubulo proximal es un compo- K+ ATPasa bombea sod io del citoplasma al intersticio, y una canal de cJ- moles P'
nente clave en el RAAS intrarrenal. Ang II se filtra en el ftuido basolateral (CLC-K2) transporta CJ- al intersticio. K+ es reciclado sabre todo
sitivo dt
tubular y activa a los receptores AT 1 expresados en la membrana de reg res a al espacio urinario mediante un canal de K+ luminal (ROMK). Las
actividades combinadas del ROMK apical y el CLC-K2 basolatera l causan de los ic
apical de las celulas epiteliales tubulares renales. Se ha encon-
una diferencia potencial transepite liallumen-positiva (aproximados 10 mV) este tran
trado que las concentraciones luminales tubulares proximales de
que impulsa Ia absorci6n paracelular de cationes, incluidos CaZ+ y MgH Los 19, que
Ang I y Ang II son mas altas que sus correspondientes concen-
diureticos de asa inhiben a NKCC2, Ia que lleva a un importante aumento en de unio1
traciones plasmaticas, lo que llevo al descubrimiento de que las Ia excreci6n renal de sodio y atenuan el potencial transepitelial positivo, Jo polipept
celulas epiteliales tubulares proximales expresan angiotensino- que tambien incrementa Ia excreci6n de Ca Z+ y Mg 2+. tudios n
geno que se convierte en Ang I y Ang II a traves de la actividad
su funci
de ECA y de Ia (pro)renina intrarrenal. Los niveles elevados de CLC-K2, cuya subunidad [3, Barttin, que se ubica con CLC-K2 en de los e1
Ang II sostienen o regulan hacia arriba a la celula epitelial tu- Ia membrana basolateral, es esencial para el tn1fico intracelular y extrac
bular AT 1R, pero regulan hacia abajo a AT 1R vascular. La gran y el funcionamiento de CLC-K2. (Barttin tambien sirve como tracelulc
importancia de AT 1R renal se ha demostrado al usar AT 1R espe- subunidad f3 para un canal de Cl- relacionado, CLC-K1, en las expresa
cffica del rubulo proximal de ratones knockout (con expresion celulas epiteliales de Ia estrfa vascular secretoras de potasio del rico) ba~
intacta de AT 1R en todos los otros tejidos). La infusion de Ang ofdo interno.) El Na+ importado del lumen a traves de NKCC2 celulas (
II en estos ratones no elevo la presion sangufnea al mismo grado abandona el !ado basolateral de Ia celula a traves de Na +/K+ al calcic
que en los ratones de control. El equilibria positivo reducido de ATPasa. Debido a que Cl- lleva una carga negativa, Ia salida del
N a+ observado en estos ratones fue consistente con una natriure- Cl- no acompafiado a traves del CLC-K2 despolariza Ia celula. Tubulo
sis facilitada como mecanismo de resistencia a la hipertension. La estequiometrfa de la Na+/K+ ATPasa, 3Na+ hacia afuera por Esta co1
cada 2 K+ hacia adentro, contrarresta en parte esta despolariza- activa e:
Rama gruesa ascendente del asa de Henle cion; la repolarizacion adicional de la celula se logra mediante manece
El ftuido tubular que sale de Ia rama delgada ascendente es hi- el canal de K+ apical ROMK, que recicla el K+ importado de Ia nal entr
pertonico y tiene una concentracion elevada de NaCl. Los tres celula a traves de NKCC2 de regreso allumen. (TCD) :
segmentos nefronicos en los que ftuye este lfquido, Ia rama La reduccion de Ia funcion de cualquiera de estos transpor- diente c
gruesa ascendente (RGA), el tubulo contorneado distal (TCD) y tadores o canales, secundaria a inhibicion farmacologica (p. ej., Na+/Kt
el segmento o tubulo conector (TCN), constituyen el "segmento con diureticos de asa que inhiben la funcion de NKCC2) o a K+ por
diluyente". La membrana apical de la rama gruesa ascendente una mutacion de perdida de funcion, se relaciona con la perdida KCNH
de Henle no tiene acuaporinas, igual que la membrana apical renal de sal. Varios defectos en el gen transportador de la RGA por las
del resto del segmento diluyente; por tanto, estos segmentos causan el sfndrome de Bartter, caracterizado por perdida renal Cl- elec
nefronicos reabsorben NaCl y urea sin agua (fig. 21-7), lo que de sal, posible hipotension, hipopotasemia, alcalosis metabolica tador el
diluye los solutos del ftuido tubular. La reabsorcion de NaCl y y, en algunos pacientes, hipercalciuria (tabla 21-1). del can:
urea a traves de RGA provee el soluto intersticial que genera La operacion coordinada de estos transportadores y canales aument•
y mantiene el gradiente osmotico corticomedular del rifion, apicales y basolaterales genera un potencial electrico lumen-po- miay o
accion que permite la operacion del "multiplicador contraco- sitivo a traves de RGA. La diferencia del potencial transepitelial de func
rriente", que puede concentrar Ia orina de los humanos a 1200 en la RGA constituye Ia fuerza electrica impulsora que propi- tel man,
mOsM y de los roedores del desierto a 4000 mOsM. cia la reabsorcion paracelular del N a+ del lumen a! intersticio. que lac
La RGA reabsorbe entre 25 y 35% de Ia carga deNa+ fil- El componente paracelular de Ia reabsorcion de Na+ reduce cion ge
trada mediante el cotransportador deNa+-K+-2Cl- de Ia mem- el costo energetico en las celulas epiteliales de RGA (medido (tambie
brana luminal, NKCC2. El Cl- importado por NKCC2 sale por como consumo de ATP), porque el transporte de Na+/K+ con- hipopot
el !ado basolateral de Ia celula a traves de los canales de cloro sume Ia mayorfa de ATP en Ia celula RGA. Aun con Ia energfa acompa

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 C apitulo 21 Farmacologia de Ia regulaci6n de vo lumen 367

TABLA 21-1 Sindrome de Bartter: perdida renal de sal en Ia rama gruesa ascendente (RGA) relacionada con
hipercalciuria
• LOCUS
siNDROME HERENCIA K+ pH RENINA ALDOSTERONA TRATAMIENTO GENETICO GEN
Bartter AR t t t Aumentar Ia ingesta 15q21 SLC12A1 (tipo 1, neonatal)
de sa l (para todos
los tipos)
AR t t t 11q24 KCNJI (tip a 2, neonatal)

AR t t t 1p36 CLCNKB (tip a 3, clasico)

AR t t t 1p32 BSND (tipo 4, asociado

con sordera)

AD t t t 3q21 CASR(tipo 5o
hipocalcemia
autos6mica dominante)

SLC12A 1INKCC2) y KCNJliROMK) se ub i can en Ia membrana apical de las celu las epite liales de RGA, mientras que CLCNKB ICLC-K2), BSND IBarttin) y CASR !receptor
sensor de ca lcio) estan en Ia membrana basolateral. AR, autos6mico recesivo; AD, autos6mico dominante.

lma conservada por la vfa absorbente deNa+ paracelular, Ia RGA Membrana Membrana
apical baso lateral
; de trabajando a su maxima capacidad puede consumir hasta 25% ,
Ja+/ de Ia produccion total de ATP del cuerpo, o alrededor de 65
cJ- moles por dfa en reposo. El potencial transepiteliallumen-po-
:oda sitivo de la RGA tambien impulsa la reabsorcion paracelular
Las
1san
de los iones luminales de calcio y magnesia. Ahora se sabe que
mV) este transporte paracelular esta mediado por las claudinas 16 y
Los 19, que forman canales selectivos de cationes, heteromericos,
) en de union apretada, comprendidos por los ectodominios de los
o, Ia polipeptidos claudinos de las celulas epiteliales de la RGA. Es- cr
tudios recientes han demostrado que las claudinas, ademas de
su funcion de barrera, regulan el transporte paracelular a traves
~en de los epitelios al actuar con multiples vfas sefializadoras intra
ilar y extracelulares. Por ejemplo, el receptor sensor de calcio ex-
mo tracelular (CaSR), un receptor acoplado a la protefna G que se
las expresa con abundancia, responde a cambios en el [Ca2 +] (se-
del rico) basolateral al modificar la expresion de las claudinas en las
:c2 celulas de RGA, modulando por tanto la permeabilidad de RGA
K+ al calcio paracelular.
del
1la. Tubulo contorneado distal
por Esta continuacion del segmento diluyente absorbe de manera
za- activa entre 2 y 10% de la carga de NaCl filtrado, mientra per-
nte manece impermeable al agua luminal (fig. 21-8). El Na+ lumi- FIGURA 21-8. Celula del tubulo contorneado distal. Las ce lulas del tubulo
da nal entra a la celulas epiteliales del tubulo contomeado distal contorneado distal (TCD) absorben Na + a traves de l cotransportador NaCI
(TCD) a traves del cotransportador de Na+-Cl- NCC indepen- (NCC) de Ia membrana apical. La abundancia de NCC es regulada hacia
arriba par Ia activaci6n del receptor mineralocorticoide a traves de Ia al-
10[- diente de K+. La salida basolateral deNa+ esta mediada por
ej ., dosterona (no se muestra). La activaci6n de NCC par fosforilaci6n esta
Na +/K+ ATPasa en coordinacion con el reciclaje basolateral de mediada par SPAK, bajo Ia influencia de WNK "corriente arriba" y otras
oa K+ por el canal heterotetramerico de K+ Kir5 .1/5.1 (KCNJlO/ cinasas (que aquf nose muestra). La regulaci6n pasitiva y negativa de NCC
ida KCNJ16). El Cl- importado a traves de la membrana apical sale puede surgir de acciones antagonistas de las diferentes cinasas WNK y sus
JA por las vfas anionicas basolaterales, que incluyen los canales interacciones con el sistema de ubiquitinaci6n Cullin3-KLHL3 E3 ligasa (no
nal Cl- electrogenicos y (cuando menos en el raton) el cotranspor- se muestra). El Na + se transparta a traves de Ia membrana basolateral al
ica tador electroneutral de K+ -Cl- . La inhibicion farmacologica intersticio mediante Ia Na+/K+ ATPasa, ayudada par el reciclaje basolateral de
K+ a traves del canal heterotetramerico de K+ Kir4.1/5.1. El Cl- sale de Ia ce-
del canal de sodio NCC por los diureticos tiazfdicos lleva a un lula a traves de Ia membrana basolateral par los canales de Cl- (gc1-) ytal vez
Lles aumento en la excrecion de N a+ acompafiado por hipopotase- tam bien a traves de los cotranspartadores de K+ -cl - (tampoco se muestra).
po- mia y otros cambios electrolfticos y acidos-basicos. La perdida Las celulas epiteliales del TCD absorben Ca2+ a traves de los canales de Ca 2+
lial de funcion genetica de NCC es subyacente al sfndrome de Gi- (TRPV5) de Ia membrana apical, y Ca 2+ se transporta a traves de Ia membrana
ipi- telman, caracterizado por una perdida de sal mucho mas ligera basolateral al intersticio par el intercambiadar NXC1 de Na +/Ca 2+ y par Ca 2+
;io. que la que ocurre en el sfndrome de Bartter. La perdida de fun- ATPasa PMCA (nose muestra). Mg 2+ se absorbe par canales heteromericos
ace selectivos de magnesia TRPM6/TRPM7 en Ia membrana apical, y se transporta
cion genetica de Kir4.1 es subyacente al sfndrome de SeSAME a traves de Ia membrana basolateral par vias que nose han caracterizada par
ido (tambien conocido como el sfndrome de EAST), en el que la complete (gM 92+). Las tiazidas in hi ben NCC, Ia que aumenta Ia excreci6n de
on- hipopotasemia, la hipomagnesemia y la alcalosis metabolica se Na +, y tam bien elevan Ia absarci6n de Ca 2+ y de Mg 2+ de Ia celula epitelial
g!a acompafian de epilepsia, ataxia, sordera neurosensorial y dis- mediante un mecanisme desconocida (tampoco se muestra) .

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368 PRINCIPIOS DE FARMACDLDGfA CARDIOVASCULAR

TABLA 21-2 Sindromes de perdida renal de sal vinculados con baja presion sanguinea causados por defectos en Ia de calc
nefrona distal en Ian
a trave
LOCUS ' ~ traves 1
SiNDROME HERENCIA K+ . pH RENINA ALDOSTERONA TRATAMIENTO , GENETICO GEN ~ ATPas:
Gitelman AR t t t Aumentar 16q13 SLC72A3 (NCC) TCD, I
ingesta de sal transpo
una fw
EAST (tambien conocido AR t t t Aumentar 1q23 KCNJ70(Kir4.1)
subunic
como SeSAME) ingesta de sal
trameri·
Pseudohipoaldosteronismo AD t t t Aumentar 4q31 NR3C2(tipo 1A)
tipo 1 (PHA tipo I) AR ingesta de sal 12p13 SCNN7A (tip a 18) Tubo c
AR 16p13 SCNN7B(tipo 18) Esta po
AR 16p13 SCNN7G(tipo 18) tos del
Disgenesia tubular renal AR t tad Vasopresores 1q32 REN (renina) interior
(DTR) 1q42 AGT(angiotensina) del TC I
3q24 EGA (enzima y las ci
convertidora de entre 1
17q23 angotensina)
los nive
AGTIR (receptor tipo
1 de angiotensina
Ia reab~
II) adelantt
Iameml
AR, autos6mico recesivo; AD, autos6mico dominante; EAST, epilepsia, ataxia, sordera neurosensorial, tubulopatia; Kir 4.1, canal de K+ tipo rectificador hacia adentro, deNa+
miembro 4.1; NR3C2, subfamilia 3, grupo C, miembro 2 del receptor nuclear (gen que codifica al receptor mineralocorticoide); SCNN1A, 1B o 1G, canal deNa + no activado
porvoltaje 1, subunidad rx, subunidad [l, o subunidad -y (genes que codifican las subunidades ENaC). subunid:
en cada
de baja
funci6n intelectual; estas ultimas manifestaciones refiejan una bilidad y funci6n de NCC en la membrana apical, lo que causa acidosis
perdida de la expresi6n de Kir4.1 en el cerebro (tabla 21-2). hipertensi6n hiperpotasemica relacionada con acidosis metab6- 21-2). E
Las mutaciones en las protefnas cinasas WNK del tubulo con- lica (pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o PAHA2; fig. 21-8 y ENaC e1
torneado distal y el tubo colector (WNK4 y WKN1), asf como tabla 21-3). relacion:
en los componentes de la E3 ubiquitina ligasa similar a Kelch El TCD tambien media la reabsorci6n transepitelial de iones de Liddl1
3/KLHL3 y Cullin 3/CUL3 conducen a un aumento de la esta- de calcio y magnesio luminales por canales TRPV5 especfficos Ia activi1
mineral a
por la \\
TABLA 21-3 Formas hereditarias raras de alta presion sanguinea debido a un aumento en Ia reabsorcion de sal en Ia
nefrona distal (tiibulo contorneado distal y/o tubo colector)
. · LOCUS
' . ""'
GENIES) DE LA
FI G URA ~
colector c'
SiNDROME HERENCIA K+ pH RENINA ALDO TRATAMIENTO GENETICO , ENFERMEDA~ Na + lENa(
a traves dE
Liddle AD .]_ t .]_ .]_ lnhibidores de ENaC 16p12 ENaC (canal deNa+
celulas del
epitelia/)
(en especi:
presion de
Aldosteronismo glucocorticoide AD .]_ t .]_ N (I) Corticoesteroides 8q24 Gen quimerico:
par Ia aida:
remediable 77 -[3-hidroxilasa/
ENaC par 1:
aldosterona
que tambie
sintasa
que Ia case
Exceso mirealocorticoide AR .]_ t .]_ .]_ Espironolactona 16q22 77-[3 hidroxiesteroide tuba colect•
aparente se estan de
(inhibidores de desidrogenasa
ENac que eleva e1
los genes q
Adenomas adrenales productores de novo* .]_ t .]_ t Espironolactona 11q24 KCNJ5 de Na + (co1
de aldosterona de novo (adenomectomfa 3p21 CACNA7D sitio de acc1
de novo adrenal) 1p13 ATP7A7 antagonista
de novo Xq28 ATP283 renona (tan
de aldosten
Hiperplasia adrenal congenita AR .]_ t .]_ .]_ Corticoesteroides 10q24 77-a -hidroxilasa Ia expresi6r
8q24 77-[3-hidroxilasa triamtereno,
en Ia membr
Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 AD t .]_ .]_ N (I) Diureticos tizfdicos 12p13 WNK7 Iadas tipo 8
(sindrome de Gordon) 17q21 WNK4 discontinua:
5q31 Similar a Kelch3 tral de NaCI
2q36 Cullin3 cal de NaCI
con el flujo I
Estos sindromes presentan expansion de volumen intravascular relacionada con anomalias electroliticas y acido-basicas. CLC-Kb. El tr
Aida, aldosterona; AD, autos6mico dominante; AR, autos6mico recesivo; N, normal; KCNJ5, canal de K+ rectificador hacia adentro, subfamilia J, miembro 5; CANCAID, canal tenciado par
de calcio dependiente del voltaje, tipo L, subunidad rx-1 D; ATPIA 1, Na+IK+ ATPasa subunidad rx-1; ATP283, PMCA3 (Ca 2+, ATPasa3 plasmalematica). este mecani:
*Rara vez; tambien puede heredarse de manera mendeliana (autos6mica dominante). de NaCI en 1:

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 Capitulo 21 Farmacologia de Ia regulaci6n de volumen 369

de calcio y canales TRPM6/TRPM7 especfficos de magnesia
en Ia membrana apical. El calcio reabsorbido es transportado
a tJ·aves de Ia membrana basolateral de Ia celula del TCD a
traves de intercambiadores NCX Na+/Ca2+ especfficos y Ca 2 +
ATPasas. Las vfas de salida de Mg 2 + basolaterales de Ia celula
TCD, todavfa indefinidas, pueden incluir a los polipeptidos
transportadores de magnesia SLC41A3 y CNNM2, con
una funci6n requerida basolateral adicional de FXYD2 (la
subunidad -y1 de laNa+ /K+ ATPasa) y el canal de K+ heterote-
tramerico Kir4.1/5.1.
Tubo co/ector
Esta porci6n terminal de la nefrona se divide en los segmen-
tos del tuba colector (TC) cortical, medular exterior y medular
interior (fig. 21-9). Los segmentos cortical y medular exterior
del TC consisten en dos tipos de celulas: las celulas principales
y las celulas intercaladas. Las celulas principales reabsorben
entre 1 y 5% de Ia carga filtrada de sodio, lo que depende de
los niveles plasmaticos de aldosterona (Ia aldosterona eleva
:ipo
Ia reabsorci6n de sodio y Ia retenci6n de agua, vease mas
na
adelante) . El Na+ luminal entra a las celulas principales por
Ia membrana apical del tubo co lector cortical mediante canales
de Na + epiteliales heterotrimericos, ENaC, que consisten en
subunidades a, [3, y 'Y· Las mutaciones de perdida de funci6n
en cada una de las tres unidades ENaC causan un sfndrome
de baja presion sangufnea vinculada con hiperpotasernia y
ausa
ab6-
acidosis metab6lica (pseudohipoaldosteronismo tipo 1B; tabla
21-2). En contraste, las mutaciones de ganancia de funci6n de
-8 y ENaC en las subunidades [3 o 'Y inducen hipertensi6n grave
relacionada con hipopotasernia y alcalosis metab6lica (sfndrome
ones de Liddle; tabla 21-3). Otros defectos geneticos pueden elevar
ficos Ia actividad de ENaC al potenciar Ia activaci6n del receptor
mineralocorticoide. La regulaci6n de NCC y (tal vez) de ENaC
por Ia WNK cinasa contribuye a Ia capacidad de aldosterona
I
FIGURA 21-9. Tuba colector cortical. Las celulas principales del tuba
colector cortical (celula inferior) absorben Na + a traves de un canal de
para au men tar Ia reabsorci6n de N a+ por las celulas de TCD
y TCC en respuesta a hipovolernia. La regulaci6n de WNK
cinasa de ROMK contribuye a Ia capacidad de aldosterona para
elevar Ia secreci6n de K+ por las celulas de TCC en respuesta
a hiperpotasernia.
La actividad de ENaC en la superficie celular apical es re-
gulada por Ia cinasa 1 regulada por suero/glucocorticoide
(SGK1). SGK1 fosforila y secuestra a Ia ubiquitina ligasa de
ENaC Nedd4-2, acci6n que previene Ia endocitosis de ENaC
en Ia superficie celular apical y aumenta Ia actividad de ENaC.
Las serina proteasas tambien activan a ENaC bajo condiciones
fisiol6gicas y fisiopatol6gicas por escisi6n de arninoacidos de
las asas extracelulares de sus subunidades a y ')', lo que au-
menta Ia probabilidad de que se abra el canal i6nico. La furina
proteasa media Ia ruptura intracelular, mientras que prostasina
proteasa activadora del canal (CAP-1) anclada en Ia superficie
de Ia celula apical media una importante ruptura extracelular.
La actividad soluble de las proteasas es muy baja en orina bajo
condiciones fisiol6gicas, pero puede elevarse en presencia de
proteinuria. En el sfndrome nefr6tico (proteinuria> 3.5 g/dfa),
la actividad dorninante de Ia proteasa soluble es plasmina, que
se genera del plasrnin6geno filtrado por la acci6n del activa-
Membrana Membrana
apical basolateral
~-------.----
v _.-~,---ce;~;~-;~~~-;~:;~~~--------------·-------------------------.J
............... .. .... (/
1,._'=='-_ Tipo B, Ni Ani B vW
- ,) H+ {ITPas
~CI'
(HCO::~
Na+~
HC03 '
- __::'.)J
K+~
Cl- ~

· · ·~· ·~ · · · · · · · · · :' ~~'"

Na+ (ENaC) en Ia membrana apical. El Na + citoplasmatico se transporta
a traves de Ia membrana basolateral par Ia Na +/K+ ATPasa. Ademas, las
celulas del tuba colector expresan canales de K+ en Ia membrana apical
(en especial RDMK) que permite que el K+ salga al espacio urinario. La ex- Cl .... .... !
presion de ENaC y su ubicaci6n en Ia superficie apical estan moduladas Amilorida, ( .-. Celula principal )j
;a/ par Ia aldosterona. La cinasa SGK1 aumenta Ia expresi6n membranaria de triamtereno ..- ...:> t Expresi6n de ENaC 3Na+
ENaC par Ia fosforilaci6n y el secuestro de Ia ubiquitina ligasa E3 Nedd4-2,
que tam bien promueve Ia endocitosis de ENaC (nose muestra). Es probable
~~ t Epresi6n de Na+tK+ ATPasa
que Ia cascada de cinasas WNK!SPAK-OSR1 regule a SGK1 y Nedd4-2 en el Na+ ~ \-
aide tuba col ector cortical, asi como a ENaC y a ROMK, por mecanismos que aun
se estan definiendo. La aldosterona se une al receptor mineralocorticoide,
que eleva entonces Ia transcripci6n del gen que codifica a ENaC asi como de
los genes que codifican a otras proteinas involucradas en Ia reabsorci6n
- ~ ""'""
~
de Na+ (como Na +/K+ ATPasa). La celula principal del tuba colector es el 1
sitio de acci6n de las dos clases de diureticos ahorradores de potasio. Los
antagonistas del receptor mineralocorticoide como espironolactona y eple-
\ C2J ¥"' 0 Receptor
lmineralocorttcotde

~u ~odc8~1ector _'i\11
renona (tampoco se muestran) inhiben de modo competitive Ia interacci6n
de aldosterona con el receptor mineralocorticoide, y por tanto disminuyen

/~ --~
Ia expresi6n de ENaC. Los inhibidores directos de ENaC, como amilorida y . --:)c;_::::::::-_

off
triamtereno, inhiben el flujo entrante deNa+ a traves de los canales ENaC cortical /,- -
en Ia membrana plasmatic a apical. Se ha propuesto que las celulas interca-
ladas tipo 8 o tipo "ni Ani 8" (celula superior, dentro del cuadro de lfneas
Espironolactona ~ 1
discontinues) del tuba colector cortical median Ia reabsorci6n electroneu-
tral de NaCI. Con base en estudios con ratones knockout, Ia captura api-
""ro":,
cal de NaCI porIa operaci6n paralela de pendrina y SLC4A8 esta acoplada
co n el flujo basolateral de NaCI mediante SLC4A9 en paralelo con KCC4 y
CLC-Kb. El transporte transepitelial par este tipo de celulas parece estar po-
anal
tenciado porvW ATPasa basolateral mas que por Na +/K+ ATPasa. Note que 0 s 0
este mecanisme propuesto de reabsorci6n electroneutral de Ia reabsorci6n
de NaCI en Ia nefrona distal todavia esta bajo investigaci6n. Ao
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370 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGiA CARDIOVASCULAR
dor de plasminogeno tipo uricinasa. La plasmina activa directo
a ENaC a altas concentraciones y a traves de la activacion de
CAP-1 a bajas concentraciones. Esta actividad de la proteasa
filtrada puede contribuir asf al edema que acompafia ala protei-
nuria de rango nefrotico.
El Na+ intracelular sale dellado basolateral de Ia celula me-
diante Ia Na+/K+ ATPasa. Las celulas principales tambien se-
cretan K+ al interior de Ia luz para mantener un estricto control
del [K+] plasmatico, asf como minimizar Ia diferencia potencial
transepitelial que deriva de la reabsorcion de N a+. Ademas, las
celulas corticales y otras celulas principales medulares exter-
nas, al igual que las celulas del tubo colector medular interno,
expresan canales de agua responsivos a vasopresina (ADH).
ADH activa Ia reabsorcion de agua al estimular al receptor V2
acoplado a la protefna G, en la membrana basolateral; a su vez,
la sefializacion de la protefna G, promueve la insercion reversi-
ble en la membrana apical de vesiculas intracelulares que con-
tienen canales de agua acuaporina 2 (AQP2) (fig. 21-4B).
Cuando menos dos subtipos de celulas intercaladas (CI)
contribuyen al equilibria sistemico acido-basico a traves de Ia
expresion polarizada especffica de tipo de celula de Ia ATPasa
vacuolar H+ (vH+ ATPasa). La CI tipo A secreta protones a tra-
ves de Ia H+ ATPasa y reabsorbe bicarbonato por el intercam-
biador basolateral Cl- /HC0 3 - ( conocido tam bien como AEJ
renal). La CI tipo B secreta HC0 3 - a traves del intercambia-
dor pendrina apical Cl-/HC0 3 - y reabsorbe protones por la H+
ATPasa basolateral. Es probable que pendrina tambien medie la
reabsorcion apical de Cl- mediante un tercer tipo de CI, "ni A ni
B". En roedores la reabsorcion electroneutral de NaCl mediada
por pendrina puede ser de igual magnitud ala absorcion electro-
genica deNa+ mediada por ENaC acompafiada por la absorcion
paracelular de Cl- a traves del TCC. La absorcion de Cl- y la
secrecion de HC0 3 - mediadas por pendrina sufren regulacion
positiva por el tx-cetoglutarato luminal (tx-KG) secretado por el
tiibulo proximal, y actiian a traves del receptor de celulas inter-
caladas ni Ani B tx-KG OXGR1 acoplado ala protefna G. Las
celulas intercaladas tambien median Ia absorcion de K+ por las
H+IK+ ATPasas luminales neuroelectricas, la secrecion sensi-
ble al ftujo de K+ por los canales maxi K+ activados por Ca2 +,
y la secrecion de NH4 + por las protefnas transportadoras NH 3/
NH4 + relacionadas con el componente RHAG de los antfgenos
eritrocitarios Rhesus (Rh).
I FISIOPATOLOGiA DE LA FORMACHJN
DE EDEMA
El edema se define como Ia acumulaci6n de fluido en el espacio
intersticial. Puede ser exudado (con un alto contenido de protef-
nas) o trasudado (con bajo contenido de protefnas, en esencia un
ultrafiltrado plasmatico). El edema exudado ocurre como parte
de la respuesta inftamatoria aguda (vease el cap. 42). El tipo de
edema considerado aqufes el edema trasudado, que puede deri-
var de la retencion renal patologica de N a+.
Bajo condiciones fisiologicas cualquier aumento en la filtra-
cion de ftuidos a traves de la membrana capilar es contrarres-
tado con rapidez por mecanismos homeostaticos. Este retorno
a un punto inicial fisiologico esta mediado por tres factores:
fuerzas oncoticas, drenaje linfatico y modulacion a largo plazo
del volumen por sefiales y sensores fisiologicos. Las fuerzas on-
coticas juegan un rol inrnediato en los cambios de ftuido entre
compartimentos. Por ejemplo, un aumento en el cambia de
ftuido al espacio intersticial causara una elevacion de Ia presion
hidrostatica intersticial y la presion oncotica del plasma. Ambas
ERRNVPHGLFRVRUJ
variables propician el cambia de ftuido de regreso al espacio
intravascular (fig. 21-1). El sistema linfatico tambien puede in-
crementar en gran medida el retorno del ftuido filtrado, lo que
disminuye la cantidad de ftuido filtrado que permanece en el
espacio intersticial. Por un periodo de dfas a semanas los sensa-
res y sefiales de volumen responden a cambios en el volumen a!
alterar el grado de natriuresis o reabsorcion de sodio necesario
para mantener un volumen intravascular constante. Estos siste-
mas combinadas vigilan y regulan de cerca el volumen intra-
vascular. Por tanto, lafisiopatologia de laformaci6n del edema
trasudado casi siempre requiere un elemento de retenci6n renal
patol6gica de Na +.
Las tres situaciones clfnicas mas comunes que inducen Ia
formacion de edema son Ia insuficiencia cardfaca, la cirrosis y
el sfndrome nefrotico. Todas estas enfermedades manifiestan
una reabsorcion perturbada de Na + causada por alteraciones
patologicas en la regulacion del volumen. Entender la fisiopa-
tologfa de Ia formacion de edema en estas enfermedades pro-
porciona un razonamiento para el usa terapeutico de agentes
natriureticos.
lnsuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardfaca (IC) se define por la incapacidad del
corazon para perfundir los organos y tejidos de manera ade-
cuada. La salida cardfacainsuficiente y la reduccion consecuente
del ftujo sangufneo a traves de los lechos vasculares arteriales FI GURA
cardiaca
causan la congestion en la "capacitancia" venosa de los vasos. reducci6
El aumento resultante en la presion hidrostatica capilar fomenta
los sense
Ia trasudacion de ftuidos en los espacios intersticiales tisulares. sodio par
La insuficiencia cardfaca derecha causa al principia un edema Ia presi6r
periferico, mientras que Ia izquierda puede inducir primero un presion c
edema pulmonar. En el caso inicialla funcion cardfaca alterada auricular
del Sr. R causo congestion venosa pulmonary edema periferico;
pulmonar
mas, Ia e
Ia congestion pulmonar fue responsable par su sensacion de dis- cas prove
nea. La fisiopatologfa de la insuficiencia cardfaca se revisa con en ausen
mas detalle en el capitulo 26; aquf el analisis se limita ala fisio- sorbiendc
patologfa de la formaci on del edema.
La causa fundamental de la retencion deNa+ en laIC es un cia card
vaciamiento percibido de volumen (fig. 21-10). El ftujo sanguf- puede n
neo arterial inadecuado es percibido por los receptores de volu- centraci
men de alta presion, incluido el aparato yuxtaglomerular, como Los
un descenso en el volumen intravascular. Por tanto, el rifion au- cacion i
menta la produccion de renina, lo que incrementa Ia producci6n Ia insufi
de angiotensina II (AT II) y la secrecion de aldosterona par Ia diuretic<
corteza adrenal. AT II y aldosterona elevan la absorcion renal reducen
deNa+. Otros mediadores importantes del aumento en la reab- formaci<
sorcion renal de Na+ puede incluir inervacion renal simpatica y diureticc
autacoides como endotelina y prostaglandinas; estas vias man- el edem.
tienen la presion de perfusion renal y la fraccion de Ia filtraci6n Na+ tarr.
glomerular en presencia de un vaciamiento percibido (en forma cular, lo
renal) de volumen. presion
Baja condiciones fisiologicas los sistemas de baja presion interrum
como las respuestas neuronales y los peptidos natriureticos per- de otra r
ciben el aumento de presion generado por la congestion venosa peoramit
y por tanto promueven Ia natriuresis. Esta respuesta lirnita el
grado de la reabsorcion renal deNa+ y evita una expansion pato- Cirros
logica del volumen del ftuido extracelular. Sin embargo, las vias La cirrm
sefializadoras neuronales y de peptidos natriureticos se alteran generad<
en Ia insuficiencia cardfaca, la cual activa respuestas simpati- Los cam
cas excesivas, en parte para aumentar la inotropfa ventricular a obstruir
traves de la accion de noradrenalina, lo que eleva la fraccion de drostatic
eyeccion y mantiene Ia salida cardfaca. El peptido natriuretico derivacic
plasmatico tiene un incremento significativo en Ia insuficien- culacion
 Capitulo 21 Farmacologia de Ia regula cion de volumen 371

cio "Modele "Modele

in- de subutilizaci6n" de sobreflujo"
lUe Obstruccion del eflujo Lesion hepatica que causa
tel venoso hepatica obstruccion postsinusoidal
Presion sangufnea
SO-
~ ~
arterial disminuida
l a!
trio _::.I:;~ Formacion de ascitis Reflejo hepatorrenal
;te- [Tfasudacio~~ ~ ~
:ra- Volumen intravascular Retencion renal de Na+
ma reducido primaria
nal ~ ~
Baja presion de Au menta de volumen
t Ia llenado venoso plasmatico
sy Expansion del
volumen de
Sensores renales ~ ~
tan perciben Ia baja Baja salida cardiaca
fluido extracelular Formacion de ascitis
de volumen
1es
pa-
~
Activacion de
ro- barorreceptores
tes
~
Retencion renal de Na+

FIGURA 21-11 . Mecanismos propuestos de Ia retencion deNa+ en Ia cir-

del
rosis. La obstruccion postsinusoidal en Ia cirrosis se asocia con retencion
je.
renal deNa + y acumulacion del fluido de ascitis. Se han propuesto dos mo-
nte de los para explicar los mecanismos de estos efectos. A. La obstruccion del
FIGURA 21-10. Mecanismos de Ia retencion deNa+ en Ia insuficiencia
les cardfaca. En Ia insuficiencia cardfaca Ia funcion cardfaca alterada causa eflujo venoso hepatica eleva Ia presion hidrostatica, lo que inicia Ia forma-
OS. cion de ascitis. La acumulacion del fluido de ascitis reduce el volumen intra-
reduccion en Ia presion sangufnea arterial y Ia subsecuente activacion de
uta vascular, lo que baja Ia presion de llenado venoso, reduce Ia salida cardfaca
los sensores renales de volumen, los cuales activan Ia retencion renal de
·es. sodio para expandir el volumen extracelular y par Ia tanto corregir Ia baja en y lleva a Ia subsecuente activacion de los barorreceptores arteriales que
inician Ia retencion renal de Na +. B. La obstruccion postsinusoidal activa
rna Ia presion sangufnea arterial. La expansion del volumen extracelular eleva Ia
el reflejo hepatorrenal, una respuesta autonoma que involucra al hfgado
un presion cardfaca auricular. En el corazon daiiado el aumento en Ia presion
auricular induce un incremento en Ia presion hidrostatica en los circuitos y al riiion que inicia Ia reabsorcion renal de Na + par un mecanismo poco
tda entendido. La retencion renal de Na + lleva a expansion del volumen plas-
pulmonary sistemicos, Ia que provoca trasudacion de fluido y edema. Ada-
::o; mas, Ia evidencia sugiere que Ia dilatacion cronica de las camaras cardia-
matico, au menta en Ia presion hidrostatica en el circuito portal y formacion
lis- cas provoca Ia resistencia local a Ia estimulacion par el peptido natriuretico; de ascitis.
:on en ausencia de una respuesta natriuretica apropiada, el riiion sigue reab-
io- sorbiendo Na + a pesar del au menta del volumen extracelular.

un cia cardfaca, pero la resistencia coexistente del organo terminal sinteticas y metabolicas del hfgado, accion que induce una baja
uf- puede menguar la respuesta natriuretica al aumento en !a con- en la produccion de albtimina y otros importantes aportes ma-
lu- centracion de la hormona circulante. cromoleculares a !a presion oncotica plasmatica. La disfuncion
no Los diureticos y los inhibidores de ECA tienen una apli- hepatica disminuye la biosintesis y secrecion de las hormonas
m- cacion importante en la interrupcion de la fisiopatologfa de peptidas, proteinas que se unen a !a hormona serica y factores
on Ia insuficiencia cardfaca. Como se analiza mas adelante, los de coagulacion (lo que aumenta el riesgo de moretones y san-
· Ia diureticos disminuyen la reabsorcion renal de N a+ y por tanto grado).
1al reducen la expansion del volumen extracelular que propicia !a El mecanismo de la retencion renal de N a+ en !a cirrosis atin
lb- formacion de edema. Como se demostro en el caso inicial, los esta en debate, como se refleja en los dos modelos propuestos
1Y diureticos pueden usarse en una situacion aguda para reducir (fig. 21-11). El modelo de subutilizacion (fig. 21-llA) sugiere
m- el edema pulmonar. A largo plazo !a retencion disminuida de que !a obstruccion del eflujo venoso hepatica induce un au-
on Na+ tambien afecta la poscarga a! reducir el volumen intravas- menta en la presion hidrostatica intrahepatica, que incrementa
na cular, lo cual puede bajar la presion sistolica ventricular y la !a trasudacion de fluido a traves de las sinusoides hepaticas, y
presion sangufnea sistemica. Los inhibidores de ECA pueden eleva el flujo linfatico a traves del ducto toracico. En condicio-
on interrumpir las vias de sefializacion patologicas paracrinas que nes fisiologicas, el sistema linfatico es capaz de aumentar su
er- de otra manera !levan al deterioro del tejido cardiaco y al em- flujo de modo importante y por tanto limitar el grado de acu-
Jsa peoramiento de laIC (vease mas adelante). mulacion de fluido intersticial. Sin embargo, en !a cirrosis el
el flujo linfatico puede exceder 20 Lidia, con lo que sobrepasa Ia
to- Cirrosis capacidad del sistema linfatico de regresar el trasudado a Ia cir-
las La cirrosis es causada por la fibrosis del parenquima hepatica culacion sistemica y causa !a formacion de ascitis (una acumu-
·an generada por inflamacion cronica o agresion hepatotoxica. lacion de fluido serico en Ia cavidad abdominal). La formacion
iti- Los cambios fibroticos alteran Ia hemodinamica hepatica a! de ascitis reduce el volumen intravascular, porque el fluido es
ra obstruir el eflujo venoso del higado y aumentar Ia presion hi- desviado del plasma a !a cavidad abdominal. El volumen intra-
de drostatica en la vena portal. La obstruccion del flujo causa la vascular disminuido !leva a una reduccion en la salida cardiaca,
co derivacion portosistemica de sangre lejos del higado yen !a cir- con !a subsecuente activacion de los barorreceptores que ele-
:n- culacion sistemica. La lesion hepatocelular altera las funciones van !a retencion renal de N a+ . Asi, el modelo de subutilizacion
ERRNVPHGLFRVRUJ
372 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGiA CARD IOVASCULAR
es conceptualmente similar al mecanismo de la formacion de
edema en la insuficiencia cardiaca en que el rifton inicia la re-
absorcion deNa+ en respuesta a una reduccion percibida del
volumen intravascular.
El modelo de sobreflujo postula que la formacion de ascitis
involucra una retencion renal primaria (fig. 21-llB). En este
modelo Ia obstruccion postsinusoidal activa el reflejo hepato-
rrenal, una respuesta autonomica de caracterizacion incompleta
que eleva la retencion renal deNa+. Esta retencion patologica
deNa+ expande el volumen intravascular, aumenta la presion
hidrostatica portal y lleva a la formacion de ascitis . Aunque
no se entiende bien, este mecanismo es consistente con varios
sistemas de modelos experimentales que demuestran que la re-
tencion renal deNa+ en Ia cirrosis ocurre antes del desarrollo
de ascitis.
La formacion de ascitis bien puede involucrar elementos de
los modelos de subutilizacion y sobrefiujo. Ambos modelos co-
mienzan cuando se observa que la cirrosis causa obstruccion
significativa del efiujo hepatica, y ambos deben considerar una
hemodimimica portal daftada, disminucion en las funciones sin-
teticas y secretoras que lleva a una baja en la presion oncotica
plasmatica, e interacciones neuronales u hormonales no muy
caracterizadas entre el hfgado y el rifton. La comprension del
mecanismo del refiejo hepatorrenal podni conducir a interven-
ciones farmacologicas mas efectivas para manejar el desarrollo
de ascitis en Ia cirrosis.
Sindrome nefrotico
El sfndrome nefrotico se caracteriza por proteinuria masiva (>
3.5 g/dfa), edema, hipoalbuminemia y a menudo hipercolestero-
lemia. La causa primaria del sfndrome nefrotico es la disfunci6n
glomerular, que puede deberse a enfermedad por inmunocom-
plejo, diabetes, lupus, amiloidosis, o afecciones geneticas o de
otro tipo que alteran la funcion glomerular.
Una explicacion clasica de Ia formacion de edema en el sfn-
drome nefrotico sigue la siguiente secuencia. Primero, la protei-
nuria masiva disminuye la presion oncotica plasmatica, lo que
reduce las fuerzas que propician Ia retencion de ftuido en los
capilares y Ia trasudacion de ftuido al intersticio. La mayor tra-
sudacion neta de fiuido baja el volumen intravascular, lo que ac-
tiva sensores de volumen que intensifican la retencion renal de
Na +.La expansion resultante del volumen de fiuido, en ausencia
de una adecuada sfntesis de albUmina compensatoria, mantiene
la baja presion oncotica plasmatica y la continua formacion de
edema. En este caso Ia retencion renal de Na + es secundaria a
una disminucion en Ia perfusion arterial renal. Sin embargo, el
edema del sindrome nefrotico tambien puede deberse a cambios
intrfnsecos en la permeabilidad de las uniones capilares y/o por
retencion renal primaria deNa+. La postulada retencion prima-
ria deNa+ del sindrome nefrotico puede ubicarse en Ia nefrona
distal, y surge de la resistencia a los peptidos natriureticos, la
actividad aumentada del sistema nervioso simpatico o la activa-
cion incrementada de ENaC por proteasas luminales filtradas,
como se describio antes.
Aunque el tratamiento del sindrome nefrotico puede incluir
diureticos para contrarrestar la retencion renal de Na+, la co-
rreccion del edema suele requerir la .correccion del trastomo
glomerular subyacente, lo que de manera eventual lleva a una
reduccion de la proteinuria y correccion del edema. Los gluco-
corticoides y los inmunosupresores usados para tratar algunas
formas de sfndrome nefrotico pueden, en sf mismos, promover
mas retencion de sodio. Los diureticos se usan a corto plazo
para minimizar la formacion de edema.
ERRNVPHGLFRVRUJ
I CLASES V AGENTES FARMACOUJGICOS
Los moduladores farmacologicos del volumen de ftuido extra-
celular pueden dividirse en agentes que modifican los regulado-
res de volumen neurohormonales y agentes que actuan directo
en los segmentos de Ia nefrona para alterar el manejo renal de
Na+. La primera categoria incluye agentes que interrumpen el
eje renina-angiotensina, alteran los niveles circulantes de pep-
tidos natriureticos o interrumpen la seftalizacion de ADH. La
ultima categoria incluye las diversas clases de diureticos, que
apuntan directo al transportador renal ionico o a Ia funcion 0
expresion del canal para aumentar la excrecion renal de Na+.
Los reguladores de volumen neurohormonales tambien pueden
actuar directo en la reabsorcion deNa+ a traves de mecanismos
menos entendidos que aquellos de los diureticos .
Se1
Agentes que modifican los reguladores de ale
(medi<
de volumen recepl
lnhibidores del sistema renina-angiotensina
Se usan cuatro estrategias farmacologicas disponibles en la
Aum
clfnica para interrumpir el sistema renina-angiotensina-aldoste- reabs'
rona (RAAS). Primera, la inhibicion de la actividad enzimatica Na•
de renina evita la generacion de angiotensina I. Segunda, los
inhibidores de ECA interrumpen la conversion de angiotensina
I en angiotensina II. Tercera, los antagonistas del receptor de
angiotensina son antagonistas competitivos en el receptor AT 1
y por tanto inhiben los efectos de angiotensina II en el organa
objetivo. Cuarta, los antagonistas del receptor mineralocorti-
FIGURJ
sina en I
coide bloquean Ia accion de aldosterona en el tubo colector de de angie
la nefrona. Las primeras tres clases de agentes se exploran aqui; convers
los antagonistas de Ia accion de aldosterona se consideran diu- forma Ia
reticos y se abordan mas adelante (vease "Diureticos del tuba dicinina .
La inhibi
colector [ahonadores de potasio]"). mediad<
Ia presii
lnhibidores de renina niveles c
Aliskireno es el primer inhibidor de la actividad enzimatica de vasodil a
renina y a la fecha el unico aprobado. Se une con el sitio activo si6n san
de renina, accion que inhibe la union de renina con el angioten- cidos co
Ia sfntes
sinogeno y bloquea la conversion de esta en angiotensina I, el
AT 1, perc
paso limitante del indice de la cascada RAAS. Aliskireno es un bradicini
eficaz antihipertensivo y esta aprobado para usarse en pacientes no de Ia~
hipertensos con insuficiencia renal. Tambien esta aprobado para
emplearse con los diureticos tiazidicos, lo que mejora la efica-
cia de los farmacos que apuntan a RAAS. Aliskireno tambien descem
puede ser util para desacelerar el progreso de la insuficiencia sis. Ad(
cardiaca y la enfermedad renal cronica (fig. 21-12). Este agente (entre c
no debe combinarse con inhibidores de ECA o bloqueadores los niv<
del receptor de angiotensina (BRA) en pacientes con diabetes o musculi
enfermedad renal cronica de fase 3 (TFG < 60 mL/min) o mayor. las sup<
Los riesgos incluyen empeoramiento de Ia funcion renal, hipo- cion int
tension e hiperpotasemia. Aliskireno esta contraindicado en el laprodt
embarazo, porque los farmacos que actuan directo en el sistema deECA
renina-angiotensina son teratogenicos. angiote1
Lac,
lnhibidores de Ia enzima convertidora de angiotensina matica l
Por lo regular Ia intenupcion farmacologica del eje renina-angio- no esta <
tensina se logra al inhibir a Ia enzima convertidora de angioten- de que:
sina (ECA). Debido a que angiotensina II es el mediador principal ocunen
de Ia actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la reduccic
reduccion en Ia conversion de angiotensina I en angiotensina II pecto al
inhibe Ia vasoconstriccion arteriolar, reduce la sintesis de a!dos- la TFG.
terona, inhibe Ia reabsorcion de NaCl del tubulo renal proximal minucio
y disminuye Ia liberacion de ADH. Estas acciones inducen un ocurrir c
 Capitulo 21 Farmacologia de Ia regulacion de volumen 373

Angiotensinogeno Cininogeno
)S Los inhibidores de ECA exhiben tres patrones de metabo-

tra-
do-
Renina 1 lnhibidor de
renina
1 Calicrefna
lismo. Captopril, el inhibidor de ECA prototfpico, representa el
primer patron: es activo conforme se administra pero tambien
se biotransforma en un metabolito activo. El segundo patron y
Angiotensina I Bradicinina
cto el mas comun, ejemplificado por enalapril y ramipril, es el de
de
1 el
ep-
EGA 1~E~~ 1 c;o;oa" 11
un profarmaco ester convertido en el plasma en un metabolito
activo. Las formas activas de estos agentes se denotan por las
letras "ato" afiadidas al nombre del farmaco; asf, enalaprilato y
La ramiprilato son las formas activas de enalapril y ramipril, res-
Angiotensina II lnactiva
jue pectivamente. lisinopril ejemplifica el tercer patron, en el que el
1 0 agente se administra en su forma activa y se excreta sin cambios
a+. par los rifiones. Captopril, enalapril, ramipril y lisinopril se han
Antagonistas del
len receptor AT1 estudiado en ensayos clfnicos a gran escala y estan entre los in-
lOS hibidores de ECA en uso clfnico (vease el resumen de farmacos).
Fosinopril es unico entre los inhibidores de ECA aprobados que
Secrecion Vasoconstriccion Vasodilatacion es excretado par vfa renal y hepatica en vez de solo por los
de aldosterona (mediada par los
rifiones. Esta caracterfstica hace de fosinopril un agente de elec-

j
(mediada par los receptores AT 1)
receptores AT 1) cion mas seguro que otros inhibidores de ECA para pacientes

Ia
~
Aumento en
1
Resistencia vascular Resistencia vascular
con insuficiencia cardfaca y funcion renal disminuida causada
par una mala perfusion.
te- periferica reducida
Aunque por lo general los inhibidores de ECA son bien to-
reabsorcion de periferica aumentada
Na+y H20 lerados, sus efectos adversos importantes son tos y angioedema
ica
causados par Ia potenciacion de la accion de bradicinina. La tos,
los I
ma
de
~
Presion sanguinea
1
Presion sanguinea
que se presenta en hasta 20% de los pacientes que taman capto-
pril, suele ser seca y no productiva. Aunque no tiene efectos fi-
,T 1 aumentada reducida siologicos serios, Ia tos puede causar molestia, alterar la calidad
no de la voz y limitar la adherencia del paciente. El angioedema
FIGURA 21-12. Efectos de los inhibidores del sistema renina-angioten-
ti- (nipida infiamacion/edema de dermis, tejido subcutaneo, mu-
sina en Ia presion sanguinea. Los inhibidores de renina evitan Ia conversion
de de angiotensinogeno en angiotensina I. Los inhibidores de ECA previenen Ia cosa y tejidos submucosos), que puede ocurrir en 0.1-0.2% de
ui; conversion de angiotensina I a angiotensina II (tanto en el pulmon como de los pacientes, puede amenazar la vida al causar obstruccion de
iu- forma local en los tejidos y vases sanguineos) e inhiben Ia activacion de bra- la vfa aerea. El angioedema inducido por lisinopril que es ais-
dicinina. Am bas acciones de los inhibidores de ECA causan vasodilatacion. lado en el intestino delgado puede presentarse con dolor abdo-
bo
La inhibicion de Ia conversion de angiotensina I reduce Ia vasoconstriccion minal. Estos efectos adversos suelen ocurrir durante la primera
mediada par AT 1 y Ia secrecion de aldosterona; estes efectos disminuyen
semana de tratamiento y requerir intervencion de urgencia.
Ia presion sanguinea . La inhibicion de Ia actividad de cininasa II eleva los
niveles de bradicinina, Ia que promueve Ia vasodilatacion. El aumento en Ia Los inhibidores de ECA pueden precipitar hipotensi6n y/o
de vasodilatacion reduce Ia resistencia vascular periferica, Ia que baja Ia pre- insuficiencia renal aguda de primera dosis, par lo que la dosis
vo sion sangufnea . De man era similar, los antagonistas de AT 1 (tambien cono- inicial suele ser baja. Estos efectos adversos son mas comunes
:n- cidos como bloqueadores del receptor de angiotensina, o BRA) disminuyen en pacientes con estenosis arterial renal bilateral, en donde la
Ia sintesis de aldosterona e interrumpen Ia vasoconstriccion mediada par funcion renal puede depender de un aumento en la actividad
el
AT 1, pero no alteran los niveles de bradicinina. Note que Ia tos inducida par
un de angiotensina II, porque la angiotensina II elevada mantiene
bradicinina es un efecto adverso principal de los inhibidores de ECA, pero
:es no de los antagonistas de AT 1• la TFG por constriccion preferente de la arteriola eferente. Por
tra esta razon, la estenosis arterial renal bilateral es una contrain-
:a- dicacion relativa al tratamiento con inhibidores de ECA. Estos
en descenso en Ia presion samguinea y un aumento de Ia natriure- agentes reducen la sintesis de aldosterona y par ella pueden
:ia sis. Ademas, como ECA rompe proteoliticamente a bradicinina producir hiperpotasemia, la cual se suele observar cuando se
tte (entre otros sustratos), los inhibidores de ECA tambien elevan usan inhibidores de ECA en conjuncion con diureticos ahorra-
·es los niveles de bradicinina y otras cininas. Bradicinina relaja a! dores de potasio como espirinolactona, amilorida y tiramtereno
;o musculo lisa vascular al unirse a los receptores de bradicinina en (vease mas adelante).
Jr. las superficies celulares endoteliales, lo que lleva a Ia moviliza- Los inhibidores de ECA se usan en gran medida para tratar
•0- cion intracelular de Ca2 +, Ia activacion de eNOS y el aumento en hipertension, insuficiencia cardfaca, infarto miocardico agudo y
el Ia produccion de ON (vease el cap. 22). Por tanto, los inhibidores enfermedad renal cronica. En muchos casas se consideran cada
na de ECA disminuyen la presion sanguinea al reducir los niveles de vez mas como agentes de primera lfnea para la hipertension, en
angiotensina II y elevar los de bradicinina (fig. 21-12). especial cuando el paciente sufre disfuncion de la pared ven-
La contribucion de los niveles reducidos de aldosterona plas- tlicular izquierda o diabetes concomitantes (vease el cap. 26).
matica a los efectos antihipertensivos de los inhibidores de ECA Los inhibidores de ECA tienen una amplia utilidad en todas las
o- no esta clara. Esta incertidumbre se relaciona con Ia observacion formas de hipertension, incluida aquella en donde no hay una
n- de que los efectos vasoconstrictores renales de angiotensina II elevacion clara de los niveles plasmaticos de renina. Por media
1al ocurren sabre todo en la arteriola eferente del glomerulo. Una de mecanismos que no se comprenden por completo, que pue-
Ia reduccion preferencial en el tono arteriolar eferente con res- den involucrar la inhibicion de los factores de crecimiento para-
II pecto al aferente baja la presion intraglomerular, lo que reduce crinos y hormonas que estimulan la hipertrofia tisular patologica
IS- Ia TFG. Esta reduccion en Ia TFG puede contrarrestar Ia dis- y fibrosis , el uso prolongado de los inhibidores de ECA retrasa el
tal minucion anticipada de Ia retencion deNa+ y H20 que deberfa progreso de la disfuncion cardfaca contractil que se observa en la
Jn ocurrir como resultado de los niveles reducidos de aldosterona. insuficiencia cardfaca y despues del infarto de miocardia. Estos
ERRNVPHGLFRVRUJ
374 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGiA CARDIOVASCULAR

agentes tambien pueden retrasar el progreso de la neuropatia dia- y la resistencia vascular, y mejor6 los parametros de hemodina- Ter
betica, tal vez al atenuar las vfas de sefializaci6n paracrina renal, mica cardfaca como el volumen sist6lico. Aunque nesiritida no activic
con la consecuente mejorfa en Ia hemodinfunica renal. Como se fue mas eficaz en estos ensayos que dobutamina (de uso mas Puede
analiz6 antes, los resultados clfnicos empeorados han causado comun) (vease el cap. 26), el agente puede asociarse con una in- perten
la descontinuaci6n del uso combinado de inhibidores de ECA y cidencia menor de arritmias que dobutamina. A dosis bajas ne- cienci
aliskireno. La administraci6n combinada de los inhibidores de siritida parece pro mover la excreci6n de agua a un grado mayor
ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) tam- que la excreci6n de sodio.
poco se recomienda, porque eleva los riesgos de hiperpotasemia La hipotensi6n es un efecto adverso principal de nesiritida, Agel
y dafio renal agudo comparado con la monoterapia. lo que refleja las propiedades vasorrelajantes de los peptidos deN
Al igual que aliskireno, los inhibidores de ECA son teratoge- natriureticos. El riesgo de hipotensi6n se eleva con la adminis-
Como
nicos y por tanto estan contraindicados en el embarazo. traci6n conjunta de nesiritida con un inhibidor de ECA. El tra-
filtrad•
tamiento con nesiritida tambien se asocia con un riesgo elevado
transp-
Antagonistas de receptor de angiotensina de disfunci6n renal. Estos efectos adversos no se reportaron en
de las
Los antagonistas del receptor ATI> como losartan y valsartan, los ensayos clfnicos preliminares de un peptido experimental
nico t1
inhiben la acci6n de angiotensina II en su receptor (fig. 21-12). relacionado con ANP, que exhibe poderosas propiedades natriu- por la~
Comparados con los inhibidores de ECA, los antagonistas del reticas y diureticas. el volu
receptor AT 1 pueden permitir una inhibici6n mas completa de ci6n ic
las acciones de angiotensina II, porque ECA no es la unica en- Antagonistas y agonistas del receptor que pr
zima que puede generar angiotensina II. Ademas, y dado que los de vasopresina lubles
antagonistas del receptor AT 1 no afectan el metabolismo de bra- Demeclociclina, un analogo de tetraciclina, se ha usado hace sodio'
dicinina, su uso puede minimizar la incidencia de tos y angioe- tiempo en el tratamiento de sfndromes de secreci6n inapropiada rama!
dema inducidos por el farmaco. Sin embargo, la incapacidad de ADH (SIADH), cuando la restricci6n del agua alimentaria no colect<
de los antagonistas del receptor AT 1 para potenciar los efectos es viable o suficiente. Su mecanismo de acci6n es incierto, aun- tubula:
vasodilatadores de bradicinina puede causar una vasodilataci6n que se ha sugerido el bloqueo del receptor de vasopresina tipo 2 mas a]
menos efectiva. A diferencia de los inhibidores de ECA, los an- (V 2R). El uso de demeclociclina en la enfermedad renal cr6nica conce1
tagonistas del receptor AT 1 pueden elevar de modo indirecto la se ha relacionado con la precipitaci6n de dafio renal agudo. El acomp
actividad vasorrelajante del receptor AT2 . Tanto los inhibidores agente comparte con otras tetraciclinas un riesgo aumentado de geros'
de ECA como los antagonistas de AT 1 pueden aumentar la li- fotosensibilidad, lo que llev6 a la recomendaci6n de minimizar
beraci6n de renina como mecanismo compensatorio; en el caso la exposici6n al sol o los rayos UV durante el tratamiento. /nhib.
del bloqueo de AT I> el aumento resultante de angiotensina II Conivaptan es el primer antagonista del receptor de vaso- Los in
puede incrementar la interacci6n de la angiotensina II con los presina especffico no peptido aprobado para el tratamiento de acetaz
receptores AT2 . hiponatremias euvolemicas (SIADH). Sus desventajas incluyen modo
Los antagonistas del receptor AT 1 estan aprobados para tra- requerir una administraci6n IV y cierta actividad antagonista citopl<
tar la hipertensi6n. Aunque al principio estos agentes solo se del receptor V 1• Sin embargo, el antagonista selectivo del re- lulas d
prescribfan a pacientes con reacciones adversas intolerables a ceptor V2 tolvaptan tiene biodisponibilidad oral. En ensayos drasa <
los inhibidores de ECA, ahora se les considera tratarnientos de clfnicos los antagonistas del receptor V 2 tambien han mostrado los se!
primera linea para la hipertensi6n. Los antagonistas del receptor beneficios en el tratamiento de otros padecimientos vinculados bicarb
AT 1tambien estan en estudio para el tratamiento de la insuficien- con retenci6n inapropiada de agua inducida por ADH, como in- un des
cia cardfaca. Estudios recientes han sugerido que la combi- suficiencia cardfaca y ascitis cirr6tica. Los antagonistas del re- em bar:
naci6n de un antagonista del receptor AT 1 con un inhibidor de ceptor V 2 tambien son promisorios para retrasar el crecimiento diureti
ECA puede aportar cierto beneficia clfnico en la insuficiencia de quiste renal impulsado por vasopresina en la enfermedad arriba
cardfaca grave, y en la actualidad se conducen estudios para renal poliqufstica dominante. Los antagonistas del receptor Vz men to
probar tales combinaciones en el tratamiento del progreso de se usan a veces fuera de indicaci6n (en especial por los cardi6- los seg
la enfermedad renal cr6nica y la enfermedad cardfaca. El tra- logos) para el tratamiento de sobrecarga de volumen en pacien- estan t
tamiento combinado con antagonistas del receptor AT1 y alis- tes con insuficiencia cardfaca grave. Elt
kireno tambien esta bajo investigaci6n para el tratamiento de La diabetes insfpida nefrogenica congenita puede derivar de vincul<
hipertensi6n, insuficiencia cardfaca e insuficiencia renal. Los mutaciones en el receptor V 2 o en la acuaporina AQP2 en las solo de
antagonistas de los receptores AT 1 pueden proteger contra el celulas principales del tubo colector (vease la fig. 21-4B). Algu- mal, si
derrame cerebral, no solo al controlar la hipertensi6n sino tam- nas mutaciones del receptor V 2 se relacionan con el atrapamiento las ceh
bien mediante efectos secundarios beneficos, que incluyen re- de los polipeptidos del receptor recien sintetizados dentro de Ia orina a
ducci6n de la agregaci6n plaquetaria, descenso de los niveles celula principal. Los antagonistas del receptor de vasopresina b6nica
de acido urico serico, disminuci6n de la incidencia de la fibri- pueden actuar como chaperones moleculares para un subgtupo incluid
laci6n auricular y efectos antidiabeticos. Los mecanismos de de estos receptores mutantes; en estos casos, al parecer la uni6n Elt
estos efectos secundarios todavfa no se conocen bien. antagonista promueve una estructura del receptor que perrnite restrin1
la inserci6n de la protefna mutante en la membrana apical de la anhidr:
Peptido natriuretico tipo 8 celula. Pequefias moleculas imitadoras de vasopresina y perrnea- tes se 1
Nesiritida, un peptido natriuretico tipo B recombinante (BNP) bles en la celula tambien han mostrado activar los receptores Vz en paci
de la secuencia humana, puede usarse para el manejo a corto mutantes dentro de las celulas, lo que genera AMPc suficiente metabe
plazo de la insuficiencia cardfaca descompensada. Debido a que para movilizar los canales de agua acuaporina 2 a la superficie Los
nesiritida es un peptido, es ineficaz si se da por la vfa oral. En apical. Hasta ahora esta estrategia es el enfoque mas promisorio nes oft
ensayos clfnicos de nesiritida en la insuficiencia cardfaca aguda, para el tratamiento de la diabetes insfpida nefrogenica congenita. anterio
el agente redujo la presi6n de enclavamiento pulmonar capilar Se han adoptado estrategias similares para muchas enferrnedades Esta se
(una medida de la presi6n hidrostatica en ~1 sistema pulmonar) hereditarias de los receptores acoplados ala protefna G. b6nica

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 Capitulo 2 1 Farmacologfa de Ia regulaci6n de volumen 375

ta- Terl ipresina es un am'ilogo experimental de vasopresina con el epitelio ciliar necesita el intercambio acoplado de Cl- -HC0 3 -
no actividad y especificidad agonista moderada en el receptor V 1• y Na+-H+ asf como el simporte de Na+-HC0 3 - . NKCCl , el
as puede tener una aplicacion clfnica potencial para reducir la hi- cotransportador de Na+-K+-2Cl- de la membrana basolateral
n- pertension portal y mejorar la hemodimimica renal en la insufi- media la mayor parte de la captura del Cl- restante por las celu-
te- ciencia hepatica y la ascitis. las epiteliales ciliares . El glaucoma se caracteriza por un aumento
or en la presion en la camara ocular anterior. Esto suele atribuirse a
Agentes que reducen Ia reabsorci6n renal un efiujo parcialmente obstruido del humor acuoso, pero en al-
Ia, gunos casos la sobreproduccion de humor acuoso tambien puede
OS de Na+ contribuir. La inhibicion de la anhidrasa carbonica en el epitelio
is- Como se describio, el rifion modifica la composicion ionica del del proceso ciliar reduce la secrecion de humor acuoso y puede
·a- filtrado glomerular por la accion concertada de los canales y los por tanto reducir la presion intraocular elevada. Los inhibidores
:lo transportadores ionicos en las membranas apical y basolateral de Ia anhidrasa carbonica, topicos lipofilos como brinzolamida,
~n de las celulas epiteliales tubulares renales. Este transporte io- se usan a menudo con antagonistas beta-adrenergicos en el trata-
:al nico transepitelial puede ser modulado de modo farmacologico miento del glaucoma (vease el cap. 11).
u- por las acciones de los diureticos que regulan Ia composicion y Ascender a altitudes may ores a los 3 000 metros sobre el
el volumen urinarios. La inhibicion farmacologica de Ia reabsor- nivel del mar predispone a muchos 6rganos, incluido el cerebra,
cion ionica induce la reduccion de Ia fuerza impulsora osmotica a edema y desequilibrio ionico. Los sfntomas del mal de montana
que propicia la reabsorcion de agua en los segmentos hidroso- agudo pueden incluir nausea, cefalea, mareo, insomnia, edema
lubles de Ia nefrona. Los diureticos apuntan a Ia reabsorcion de pulmonary confusion. La anhidrasa carbonica esta implicada en
ce sodio en cuatro segmentos de Ia nefrona: el tubulo proximal, Ia la secrecion de cloro y bicarbonato en ellfquido cefalorraqufdeo
:la rama gruesa ascendente, el tubulo contorneado distal y el tubo por el plexo coroideo de los ventrfculos cerebrales, y la inhibi-
colector. El rifion concentra y secreta estos farmacos en la luz
10 cion de la anhidrasa carbonica puede usarse como agente profi-
n- tubular, lo que permite a los diureticos alcanzar concentraciones
lactico en el mal de montana agudo. Los mecanismos de accion,
,z mas altas en el tubulo que en Ia sangre. Debido a este efecto
todavfa en debate, incluyen efectos en el plexo coroideo y el
ca concentrador, las dosis terapeuticas de diureticos a menudo se
ependimo, en los centros cerebrales de control respiratorio y en
El acompafian de bajos niveles sangufneos de diureticos y solo li-
la barrera hematoencefalica. Los inhibidores de la anhidrasa car-
:le geros efectos adversos extrarrenales.
bonica tambien se usan en el tratamiento de la epilepsia, aunque
ar el mecanismo antiepileptico de algunos de estos fa1macos puede
Jnhibidores de Ia anhidrasa carb6nica no requerir la inhibicion de la anhidrasa carb6nica. Uno de tales
o- Los inhibidores de la anhidrasa carbonica, ejemplificados por
antiepilepticos, topiramato, puede producir acidosis leve a mo-
le acetazolamida, inhiben la reabsorcion de sodio a! inhibir de
derada debido a una acidificacion renal defectuosa de la orina.
~n modo reversible y no competitivo la anhidrasa carbonica II
El tratamiento de la hiperuricemia o gota (vease el cap. 49)
ta citoplasmatica y Ia anhidrasa carbonica IV luminal en las ce-
puede involucrar la alcalinizacion de Ia mina para elevar la so-
e- lulas del tubulo proximal (fig. 21-6) . La inhibicion de la anhi-
lubilidad urinaria del acido urico. La solubilidad aumentada
Js drasa carbonica aumenta la entrega de bicarbonato de sodio a
del acido urico previene la precipitacion del acido urico en la
lo los segmentos mas distales de la nefrona. Gran parte de este
orina y Ia consecuente nefropatfa por acido uri coy Ia nefrolitia-
JS bicarbonato de sodio se excreta al principia, lo que lleva a
sis (calculos renales). La alcalinizacion urinaria puede lograrse
n- un descenso agudo en el volumen plasmatico (diuresis). Sin
con bicarbonato oral, complementado segun se necesite con un
e- embargo, en el curso de varios dfas de tratamiento, el efecto
diuretico de este agente disminuye por una regulacion hacia inhibidor de la anhidrasa carbonica para reducir Ia reabsorcion
to
arriba compensatoria de la reabsorcion de NaHC0 3 y un au- renal del bicarbonato filtrado .
!d
lz menta compensatorio de la reabsorcion de NaCl a traves de
6- los segmentos nefronicos mas distales (por mecanismos que no Diureticos osm6ticos
ll- estan bien entendidos). Los diureticos osmoticos, como manito! , son pequefias molecu-
El uso de inhibidores de la anhidrasa carbonica a menudo se las que se filtran en el glomerulo pero que no se reabsorben en la
le vincula con acidosis metabolica leve a moderada, que surge no nefrona. Por tanto, constituyen una fuerza osmotica intralumi-
as solo de la inhibicion de la secrecion de H + en el tubulo proxi- nal que limita la reabsorcion de agua a traves de los segmentos
11- mal, sino tambien de la inhibicion de la anhidrasa carb6nica en nefronicos permeables al agua. El efecto de los agentes osm6-
to las celulas intercaladas secretoras de acido del tubo co lector. La ticos es mayor en el tubulo proximal, donde tiene Iugar gran
la orina alcalinizada producto de la inhibicion de la anhidrasa car- parte de la reabsorcion iso-osmotica de agua. Al causar perdida
1a bonica eleva la excrecion urinaria de aniones acidos organicos, de agua en el exceso de excrecion de sodio, la diuresis osm6tica
)0 incluido el acido acetilsalisflico. a veces puede inducir hipernatremia involuntaria. De manera
\n El uso clfnico de los inhibidores de Ia anhidrasa carbonica se alternativa, el aumento en el volumen de la orina relacionado
te restringe sobre todo a varios padecimientos dependientes de la con la diuresis osm6tica tambien puede promover una vigorosa
la anhidrasa carbonica (wiase mas adelante) . Ademas, estos agen- natriuresis. Por tanto, se requiere un cuidadoso monitoreo del
a- tes se usan en ocasiones para restaurar el equilibria acido-base estado del volumen clfnico y de los electrolitos sericos. Manito!
fz en pacientes con insuficiencia cardfaca que cursan con alcalosis se usa en especial para el tratamiento rapido (de urgencia) de la
te metab6lica debida al tratamiento con diureticos de asa. presion intracraneal aumentada. En el escenario de traumatismo
ie Los inhibidores de la anhidrasa carbonica tienen aplicacio- de la cabeza, hemorragia cerebral o masa cerebral sintomatica
io nes oftalmologicas. El epitelio del proceso ciliar de la camara la presion intracraneal aumentada puede aliviarse, al menos en
a. anterior del ojo secreta cloruro de sodio en el humor acuoso. forma transitoria, por la reduccion aguda en el volumen intra-
~s Esta secrecion de NaCl requiere la actividad de la anhidrasa car- vascular cerebral que sigue al descenso del volumen vascular
bonica, porque una porcion de la captura de Cl- basolateral por sistemico inducido por manito!.
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376 PRINCIPIOS OE FARMACOLOG[A CARD IOVASCULAR

Tambien puede ocunir diuresis osmotica como resultado de y periferico. Este fue el razonamiento para el uso de furosemida
estados patologicos. Dos ejemplos comunes de este fenomeno intravenosa en el tratamiento del edema pulmonar y periferico
rna~
son la hiperglucernia y el uso de tintes de radiocontraste. En Ia del Sr: R en el caso inicial. La hipoalbuminernia, que deriva de
tiaz
hiperglucemia diabetica Ia carga de glucosa filtrada excede Ia ca- una sfntesis disrninuida de alburnina (enfermedad hepatica) o e)
Ia d
pacidad de reabsorcion del tubulo proximal de glucosa. Como aumento en Ia eliminacion de protefnas (proteinuria nefrotica),
de;
resultado, importantes cantidades de glucosa permanecen en Ia puede reducir Ia presion oncotica intravascular y causar edema.
pue
luz de Ia nefrona y actuan como un agente osmotico para ele- Estos estados edematosos tambien pueden tratarse con dosis
Ia s•
var Ia retencion de ftuidos en Ia luz tubular, con lo que disrni- bajas de diureticos de asa.
inst
nuye Ia reabsorcion de ftuidos. Los agentes de radiocontraste Los agentes de asa tienen uso terapeutico en aumentar Ia trar:
usados para estudios de imagenologfa radiologica son filtrados diuresis de calcio, y por tanto proveen un alivio inmediato de quir
en el glomerulo, pero no se reabsorben por el epitelio tubular. Ia hipercalcemia, en estados como hiperparatiroidismo o hiper- pon
Por tanto, estos tintes constituyen una carga osmotica y pue- calcemia relacionada con malignidad causada por Ia secreci6n
lar 1
den provocar diuresis osmotica. En pacientes con un estado tumoral de Ia protefna paratiroidea relacionada con las hormo- advc
cardiovascular lfmite, Ia consecuente reduccion en el volumen nas u otras hormonas calciotropicas (vease el cap. 32). Estos por
intravascular puede inducir hipotension o insuficiencia renal y/o agentes tambien se usan para contranestar Ia hiperpotasemia (vea
cardfaca secundaria a la perfusion organica reducida. causada por los efectos adversos de retencion de potasio de I
otros farmacos o por insuficiencia renal con excrecion urinaria el tr.
Diureticos de asa de K+ defectuosa en el contexte de ingesta alimentaria normal sosc
Los llamados diureticos de asa actuan en Ia RGA del asa de o elevada de K+. redu
Henle. Estos agentes inhiben de modo reversible y competitive En Ia insuficiencia renal aguda el aumento en el ftujo de vase
al cotransportador NKCC2 deNa+-K+-2Cl- en Ia membrana orina propiciado por los diureticos de asa puede facilitar el ma- efec
apical (luminal) de las celulas epiteliales de RGA (fig. 21-7). nejo clfnico del equilibria de ftuidos de cara a una filtraci6n sine;
Ademas del efecto principal de inhibir Ia reabsorcion de N a+ glomerular disminuida. Sin embargo, no hay evidencia que sus- desd
a traves de RGA, Ia inhibicion del transporte transcelular de tente el repetido reclamo de que Ia salida aumentada de orina por
N aCI puede reducir o elirninar en forma secundaria Ia dife- en sf potencia de modo intrfnseco Ia recuperacion de Ia celula tiem
rencia potencial transepitelial positiva del lumen en Ia RGA. epitelial tubular renal de un evento isquernico o toxico que pre- sore:
En consecuencia, tambien se inhibe Ia reabsorcion paracelular cipito Ia insuficiencia renal aguda. dera
de cationes divalentes, en particular calcio y magnesia. El au- diun
menta en Ia entrega del calcio y magnesia luminales en sitios Diureticos tiazidicos yH+
de reabsorcion coniente abajo en el tubulo contorneado distal Los diureticos tiazfdicos inhiben Ia reabsorcion de cloruro de caus
puede inducir un aumento en Ia excrecion minaria de esos dos sodio en el tubulo contorneado distal (fig. 21-8). Estos agentes lJ
elementos. La hipocalcernia y/o hipomagnesemia resultantes actuan desde el lado apical (luminal) como antagonistas com- zida
pueden tener importancia clfnica en algunos pacientes que ne- petitivos del cotransportador NCC Na +-Cl- en Ia membrana lu- al df;
cesitan administracion prolongada de agentes de asa. Aun mas, minal de las celulas del tubulo contorneado distal. La modesta tum<
el au men to en Ia entrega coniente debajo de sodio eleva Ia carga natriuresis producida por las tiazidas surge del hecho de que term
deNa+ presentada a las ~elulas principales del tubo colector. La 90% de Ia absorcion de sodio ocune en su sitio de accion en Ia lose
carga deNa+ aumentada estimula el incremento en Ia secrecion nefrona; no obstante, las tiazidas causan una modesta reducci6n mien
de K+ y protones, lo que predispone a hipopotasernia y alca- en el volumen intravascular. El descenso del volumen intravas- L
losis metab6lica. En conjunto, las consecuencias clfnicas del cular, tal vez combinado con un efecto vasodilatador directo Ia gl.
tratamiento con diureticos de asa se describen a menudo como poco comprendido, reduce Ia presion sangufnea sisternica. del r
alcalosis de contracci6n de volumen . La hipopotasemia relacio- El tubulo distal tambien es el sitio de reabsorcion de calcio tubo
nada con diureticos puede predisponer a anitmias cardfacas en regulado por Ia hormona paratiroidea a traves de los canales de pacic:
el escenario de insuficiencia coronaria o cardfaca. Ca2 + independientes del voltaje TRPV5. Las tiazidas promueven La d
El diuretico de asa prototfpico es furosemida. Otros farma- el aumento en Ia reabsorcion transcelular de calcio en el mbulo de v1
cos en esta clase son bumetanida, torsemida y acido etacrfnico. contorneado distal, y tambien se han usado para reducir Ia per- exogo
Todos suelen tolerarse bien. Aparte de sus efectos en el ma- dicta urinaria de Ca2 + en Ia osteoporosis (aunque esta ya no es diabe
nejo electrolftico renal, los diureticos de asa se asocian con una practica comun en ausencia de hipercalciuria) y para reducir embo
ototoxicidad relacionada con Ia dosis, debido quizas al manejo Ia hipercalciuria en pacientes en riesgo de nefrolitiasis. El meca- denf
electrolftico alterado en Ia endolinfa. Por ello debe evitarse Ia nisme por el cualla inhibicion de Ia captura de N aCl potencia Ia escer
administracion de diureticos de asa con aminoglucosidos (que entrada apical de Ca2 + no se entiende por complete, pero parte dismi
tambien son ototoxicos; vease el cap. 34). Las diferencias prin- de Ia respuesta esta mediada por una expresion aumentada del el vo
cipales entre los diureticos de asa son en potencia e incidencia canal de Ca2+ TRPV5 en Ia membrana apical y del intercam- tanto
de alergias. Bumetanida es unas 40 veces mas potente que los biador de Na+/Ca2 + de Ia membrana basolateral. Ademas (yen relaci
otros diureticos de asa. Furosemida, bumetanida y torsemida forma mas especulativa), Ia concentracion reducida de Cl- que tradic
son derivados sulfonamidas, mientras que el acido etacrinico no deriva de Ia inhibicion tiazfdica del cotransporte de Na +-Cl- amilc
es de esta clase estructural, por lo que es una opcion terapeutica apical puede propiciar Ia entrada de Cl - por los canales de Cl- lamiC
para pacientes que son alergicos a las sulfas. basolaterales, y Ia consecuente hiperpolarizacion membranaria
La alta capacidad de reabsorcion de sodio de Ia RGA hace que puede facilitar Ia entrada apical de Ca2+. En ratones Ia ac- Diur
a los diureticos de asa un tratamiento de primera lfnea para el cion inhibitoria de los diureticos tiazfdicos en Ia reabsorcion de de p
alivio agudo de edema pulmonar y periferico en el contexte de Na+ en el tubulo distal y Ia inftuencia estimulante de las tiazidas A dif
insuficiencia cardfaca. Los diureticos de asa son capaces de re- en Ia reabsorcion de Ca2 + requieren Ia expresion de Ia pequefia de po
ducir el volumen intravascular al grado que las presiones de lle- protefna de union con el Ca2+ intracelular parvalbUrnina, pero el agent
nado disminuyen por debajo del umbra! para el edema pulmonar mecanisme que conecta estos procesos no se ha definido. cipalc:

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 Capitulo 21 Farmacologia de Ia regulaci6n de volumen 377

da Hidroclorotiazida es el diuretico tiazfdico prototfpico. Ade- nolactona y eplerenona inhiben la biosfntesis de nuevas canales
co mas de sus efectos en el manejo electrolftico renal, hidrocloro- de Na+ en las celulas principales, rnientras que amilarida y
de tiazida reduce Ia tolerancia a la glucosa y puede desenmascarar triamtereno bloquean la actividad de los canales deNa+ en las
el la diabetes en pacientes en riesgo de metabolismo defectuoso membranas luminales de estas celulas (fig. 21-9).
1), de glucosa. No se conoce el mecanismo de este efecto pero El canal de sodio epitelial (ENaC) de las celulas principales
1a. puede atribuirse a una deficiencia inducida por farmacos de del tubo colector comprende un complejo de subunidades a, !3,
>is Ia secreci6n de insulina y/o un descenso en la sensibilidad ala y -y hom6logas en parte. El control de la expresi6n del canal
insulina periferica. Los diureticos tiazfdicos no deben adminis- de sodio es regulado ante todo por aldosterona, que es secre-
Ia u·arse con antiarrftmicos que prolongan el intervalo QT (p. ej., tada par la zona glomerular cortical adrenal bajo la regulaci6n
de quinidina, sotalol), ya que Ia sinergia con estos agentes predis- de angiotensina II y potasio plasmatico. La aldosterona circu-
~r- pone a los pacientes a torsade de pointes (taquicardia ventricu- lante se difunde en las celulas principales del ducto co lector y se
6n lar polim6rfica; vease el cap. 24). El mecanismo de este efecto une a un receptor rnineralocorticoide intracelular. La activaci6n
0- adverso puede estar relacionado con hipopotasemia inducida del receptor rnineralocarticoide aumenta la transcripci6n de los
os por tiazida, lo que aumenta el potencial para arritrnias cardfacas mRNA que codifican las protefnas involucradas en el manejo del
1ia (vease el cap. 24). Na+ , incluido el ENaC que se expresa en la membrana apical y
de Los diureticos tiazfdicos son agentes de primera linea para la Na +/K+ ATPasa expresada en la membrana basolateral. La
ia el tratamiento de la hipertensi6n (vease el cap. 26). En numero- expresi6n aumentada de ENaC permite un incremento en el flujo
tal sos ensayos clfnicos aleatorizados estos farmacos han mostrado entrante deNa+ a traves de Ia membrana luminal, rnientras que
reducir la mortalidad total y la relacionada con evento cardio- la actividad Na+/K+ ATPasa aumentada perrnite el eflujo deNa+
de vascular. Ademas, se usan a menudo con agentes de asa por sus del citoplasma a traves de la membrana basolateral al intersti-
La- efectos diureticos sinergicos en la insuficiencia cardfaca. Este cio. Estas dos acciones de aldosterona, mediadas par complejas
5n sinergismo surge porque la carga deNa+ aumentada, enviada vias de sefializaci6n de multiples pasos, aumentan la reabsorci6n
lS- desde el asa RGA bloqueada por diureticos al TCD bloqueado transepitelial deNa+ y por tanto incrementan el contenido de
na por diureticos, continua corriente abajo al tubo colector, que Na+ del espacio extracelular y el volumen intravascular.
tla tiene una capacidad lirnitada para regular hacia arriba la reab- Espironolactona y eplerenona inhiben la acci6n de aldoste-
·e- sorci6n compensatoria deNa+. La dosis de tiazida debe consi- rona al unirse a y prevenir la translocaci6n nuclear del receptor
derarse con cuidado en este escenario, ya que al igual que los mineralocarticoide. Estudios recientes sugieren que hasta 20%
diureticos de asa, las tiazidas pueden elevar la secreci6n de K+ de los pacientes con hipertensi6n esencial tienen niveles elevados
y H+ al aumentar la presentaci6n deNa+ a! tubo colector, lo que de ·aldosterona. Los antagonistas del receptor rnineralocorticoide
de causa alcalosis metab6lica hipopotasemica. se usan para tratar la hipertensi6n, y parecen tener mas eficacia en
.es Hidroclorotiazida debe tomarse varias veces al dfa. Una tia- aquella relacionada con obesidad. Esta sensibilidad aumentada
n- zida de acci6n prolongada, clortalidona, puede tomarse una vez de los individuos obesos se ha atribuido a una sfntesis incremen-
u- al dfa y prevenir mejor la elevaci6n de la presion sangufnea noc- tada de aldosterona adrenal secundaria a factores liberados par el
;ta turna que se correlaciona, con el tiempo, con dafio del 6rgano aumento en la masa de adipocitos. A diferencia de la mayoria de
ue terminal. La mayoria de los ensayos clfnicos que documentaron los diureticos, que deben llegar a sus sitios de acci6n luminales
Ia los efectos beneficos de los diureticos tiazfdicos para el trata- a traves de la filtraci6n glomerular de la fracci6n de alblimina no
5n miento de la hipertensi6n se bas6 en clortalidona. unida, espironolactona no necesita la union con la alburnina ni
lS- Los pacientes con secreci6n defectuosa de vasopresina por la filtraci6n glomerular para alcanzar a su receptor objetivo, y
:to Ia glandula pituitaria posterior, o con sefializaci6n defectuosa asi puede exhibir una mayor eficacia en los escenarios de insu-
del receptor de vasopresina V2 en las celulas principales del ficiencia hepatica y sfndrome nefr6tico. La capacidad de espi-
:io tuba colector, no reabsorben agua en la nefrona terminal. Estos ronolactona para reaccionar en forma cruzada con e inhibir al
de pacientes generan grandes volumenes de arina hipot6nica. receptor andr6geno puede causar impotencia y ginecomastia en
en La diabetes insipida central (secreci6n pituitaria defectuosa los varones, pero la eplerenona, que es mas selectiva y se usa
!lo de vasopresina) puede tratarse con el agonista de vasopresina en especial para el tratarniento de insuficiencia cardfaca cr6nica,
~r­ ex6geno desmopresina (vease el cap. 27). Los pacientes con ocasiona menor incidencia de estos efectos adversos.
es diabetes insipida nefrogenica no responden a desmopresina; sin Amilorida y triamtereno son inhibidores competitivos del
~ir embargo, y de forma parad6jica, los diureticos tiazfdicos pue- canal deNa+ ENaC en la membrana apical de las celulas prin-
:a- den producir una modesta reducci6n en el flujo urinario en este cipales del tubo colector. Estos agentes tambien se usan para
la escenario. Se piensa que al reducir el volumen intravascular y tratar la hipertensi6n. Ambos tipos de diureticos ahonadores de
ie disminuir la tasa de filtraci6n glomerular, las tiazidas reducen potasio pueden causar hiperpotasemia, porque la inhibici6n
tel el volumen de fluido tubular entregado al tubo colector y por de la captura electrogenica de Na+ por cualquier mecanismo
n- tanto el volumen urinario. Para diabetes insfpida nefrogenica disminuye el potencial negativo de la luz transepitelial normal
en relacionada con el tratarniento cr6nico con litio el tratarniento y reduce asf Ia fuerza impulsora de la secreci6n de potasio de
ue tradicional con tiazidas tal vez se remplace con un tratarniento con las celulas del tubo colector. La reducci6n de la captura deNa+
'l- amilorida (vease mas adelante) y, posiblemente, con acetazo- a u·aves de ENaC tambien puede reducir Ia secreci6n de H +,
'1- lamida. lo que causa acidosis metabolica. La vida media mas larga de
ja amilorida puede preferirse en el tratamiento de algunos pacien-
LC- Diureticos del tubo co/ector (ahorradores tes. A veces el triamtereno induce cristaluria y, en muy raras
de de potasio) ocasiones, farmaci6n de calculos de triamtereno, con dafio renal
.as A diferencia de las otras clases de diureticos, los ahorradores agudo reversible .
fia de potasio aumentan la reabsorci6n nefr6nica de potasio. Estos Usados solos, los diureticos ahorradores de potasio son agen-
el agentes interrumpen la reabsorci6n deNa+ par las celulas prin- tes ligeros porque el tubo colector solo reabsorbe 1 a 5% del
cipales del tubo colector por uno de dos mecanismos. Espiro- sodio filtrado. Sin embargo, pueden ser fuertes potenciadores

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378 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG[A CARDIOVASCULAR
de diureticos de accion mas proximal, como los diureticos de
asa. Los diureticos ahornidores de potasio se usan a veces para
contrarrestar los efectos de perdida de potasio de las tiazidas.
Amilorida y triamtereno son farmacos de eleccion para tratar el
sindrome de Liddle, una forma mendeliana rara de hipertension
que resulta de mutaciones de ganancia de funcion en las subuni-
dades 13- o 'Y del canal deNa+ ENaC de la celula principal (tabla
21-3). El antidepresivo litio (Li+) es reabsorbido por ENaC en
una forma sensible a amilorida. En animales experimentales
amilorida atemia o previene la deficiencia aguda y cronica de
la capacidad de concentracion urinaria por Li +. Asi, amilorida
puede servir tambien para reducir el riesgo elevado de cancer
renal relacionado potencialmente con el uso a largo plazo deLi+.
Los diureticos ahorradores de potasio tienen uso clinico para
tratar la alcalosis hipopotasemica secundaria al exceso mine-
ralocorticoide que acompafia a la insuficiencia cardfaca, la in-
suficiencia hepatica y otros procesos patologicos relacionados
con el metabolismo reducido de aldosterona. La ligera accion
diuretica de espironolactona o eplerenona minimiza el riesgo de
afectacion cardiovascular por una diuresis eficiente o en exceso
rapida cuando la presion oncotica disminuida afecta la movili-
zacion de ftuido extravascular en la vasculatura. Por tanto, los
antagonistas del receptor mineralocorticoide son los diureticos
de eleccion para el tratamiento de ascitis y edema relacionados
con la biosintesis deficiente de la proteina plasmatica secunda-
ria a insuficiencia hepatica.
Varios estudios sugieren que los antagonistas del receptor
mineralocorticoide preservan la funcion cardiaca en el esce-
nario de la isquemia coronaria y retrasan el desarrollo de in-
suficiencia cardiaca. Espironolactona y eplerenona reducen la
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardfaca y en quienes
cursan con disfuncion cardfaca significativa (fraccion de eyec-
cion < 40%) despues de un infarto miocardico. Por eso se le
receto espironolactona al Sr. R en el caso inicial. Ademas, como
en el caso del Sr. R, los pacientes con insuficiencia cardiaca a
menudo reciben inhibidores de ECA en combinacion con espi-
ronolactona o eplerenona. Debido a que ambos farmacos tam-
bien disminuyen la excrecion de K+, los niveles plasmaticos de
K+ deben ser vigilados con cuidado.
El mecanismo por el cuallos antagonistas del receptor mi-
neralocorticoide preservan la funcion cardiaca puede estar re-
lacionado con la inhibicion de la fibrosis cardiaca que deriva,
en parte, de una via de sefializacion de aldosterona paracrina
que involucra la accion del receptor mineralocorticoide en los
macrofagos. Los antagonistas mineralocorticoides tambien mi-
nimizan el descenso dependiente de aldosterona en la actividad
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una importante defensa
celular contra el estres oxidante en las celulas endoteliales y
epiteliales. Los antagonistas mineralocorticoides tienen efectos
similares en retrasar el progreso de la enfermedad renal cronica
y el desarrollo de fibrosis renal.
I CONCLUSION V DIRECTRICES
A FUTURO
Este capitulo exploro la fisiologia y fisiopatologia de la regu-
lacion del volumen extracelular. El control del volumen in-
travascular mantiene una adecuada presion de perfusion a los
organos y asegura que el rifion pueda filtrar los productos de
deshecho del plasma. La regulacion del volumen extracelular
se logra por mecanismos neurohormonales integrados que res-
ponden a cambios en el estres de la pared auricular y arterial.
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Estas hormonas modulan numerosos pasos en el manejo renal las celt
deNa+ y por tanto mantienen el equilibrio homeostatico entre bloque<
la ingesta alimenticia deNa+ y la excrecion deNa+. Puede de. yuvantc
sarrollarse edema cuando el gradiente de presion hidrostatica tratami<
capilar que propicia la filtracion de ftuidos excede las fuerzas Inhil
oncoticas opuestas que impulsan la entrada de ftuidos al espacio rior RO
intravascular. La farmacoterapia de este volumen extracelular res de lz
desregulado involucra la modificacion de Ia sefializacion neu. apuntan
rohormonal y la inhibicion directa de la reabsorcion de Na+. intercan
Los inhibidores de ECA evitan la conversion de angiotensina r meras e·.
en angiotensina II; los agentes de esta clase tienen importantes inhibidc
acciones vasodilatadoras. Los antagonistas del receptor de an. los inhit
giotensina y los inhibidores de renina tambien son utiles para proxima
interrumpir el eje angiotensina-aldosterona. Los inhibidores con farn
de ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina tienen las prime
efectos beneficos en retardar el progreso de hipertrofia y fibrosis y SPAK
en el corazon, el rifion y la vasculatura. El peptido natriuretico de la fib
tipo B (nesiritida) se usa en el tratamiento de la insuficiencia central, c
cardfaca descompensada, y terlipresina esta bajo investigaci6n bidores'
para tratar la hipertension portal. del tubul
Los diureticos son agentes que alteran la reabsorcion deNa+ miento d
por las nefronas y afectan en forma secundaria la reabsorci6n y y pueden
secrecion de otros iones. Algo esencial para entender los meca- apuntan '
nismos diureticos es la apreciaci6n de la organizaci6n funcio- se abord.
nal de la nefrona. Con excepcion de los diureticos osm6ticos, antagoni~
que aumentan el ftujo urinario por retencion osmotica de agua tolvaptan
a traves de la nefrona, clases especificas de diureticos apuntan micas ac•
a cada uno de los cuatro segmentos nefronicos. Los inhibido- Los anta!
res de la anhidrasa carbonica como acetazolamida disminuyen retrasar e
la reabsorcion de sodio y bicarbonato en el tubulo proximal; dad renal
los agentes de asa como furosemida reducen la reabsorcion de retico tip·
sodio y cloro por la bomba apical Na+-K+-2c!- (NKCC2) en tratar la i
la rama gruesa ascendente del asa de Henle; las tiazidas como cosy vas<
hidroclorotiazida inhiben al cotransportador deNa+-Cl- apical diureticos
(NCC) en el tlibulo contorneado distal; y los diureticos ahorra- (acuaretic
dores de potasio como espironolactona y amilorida inhiben, res- cos) estan
pectivamente, el receptor de aldosterona y el canal deNa+ apical fluidos , y
ENaC en el tubo colector. El uso mas importante de los diure- como trat<
ticos es en el tratamiento de hipertension; su segundo uso mas dores del I
relevante es para tratar el edema inducido por cualquier causa. cloro y los
Es probable que los desarrollos futuros en la farmacolo- para tratar
gfa de la regulacion del volumen extracelular se enfoquen en genicas e
interrumpir o potenciar las vias hormonales implicadas en Ia Los activa
alteracion de la homeostasis del volumen, asf como en los trans-
portadores de agua y soluto en sf mismos. Los nuevos agentes
para interrumpir el eje renina-angiotensina-aldosterona pueden
incluir inhibidores neutrales de la endopeptidasa, antagonistas
del receptor de (pro)renina, agonistas del receptor AT2. antago-
nistas selectivos del receptor de endotelina y peptidos natriure-
ticos de mas potencia y selectividad. Estos ultimos tendran un
papel cada vez mas importante en el manejo de la insuficiencia
cardiaca descompensada y tal vez en la ascitis de la insuficien-
cia hepatica. Es probable que los agentes que actuan en el eje
renina-angiotensina-aldosterona sean utiles para desacelerar el
indice de fibrosis renal y cardiaca, al reforzar o mejorar las ac-
ciones de los inhibidores de ECA, los antagonistas del receptor
AT 1 y los bloqueadores del receptor mineralocorticoide. Estos
farmacos tambien tienen acciones troficas generales y especifi-
cas del tipo de celula. Un ejemplo es el papel del receptor ATt
en promover la proliferacion 'de las celulas tumorales mama-
rias ERBB2-negativas del receptor del factor de crecimiento
epidermico en cultivo y en los xenoinjertos. Los bloqueadores
del receptor AT 1 han retardado el crecimiento de tum ores de

las celulas mamarias en modelos de xenoinjerto. Por tanto, el
bloqueo de AT 1 es un candidato razonable de tratamiento ad-
yuvante para tumores mamarios que pueden no responder a un
tratamiento mas convencional.
Inhibidores promisorios del canal de potasio medular exte-
rior ROMK estan en la ultima fase de desarrollo. Los inhibido-
res de la vfa de reabsorci6n deN aCl de la celula intercalada, que
apuntan al intercambiador pendrino de Cl-/HC0 3 - apical o al
intercambiador dependiente de Na + SLC4A8, estan en las pri-
meras etapas de desarrollo. Es probable que tomen la forma de
inhibidores de las protefnas transportadoras en sf mismas, pero
los inhibidores de OXGRl o de la vfa secretora a-KG tubular
proximal tambien son candidatos potenciales. Los tratamientos
con farmacos que apuntan a las cinasas WNK y SPAK estan en
las primeras fases de desarrollo. Las cinasas extrarrenales WNK
y SPAK tambien son blancos potenciales para el tratamiento
de la fibrosi s qufstica y las enfermedades del sistema nervioso
central, como autismo, epilepsia y derrame cerebral. Los inhi-
bidores "glifozina" del cotransportador SGLT2 deNa+ -glucosa
del tubulo proximal, aunque no estan aprobados para el trata-
miento de hipertensi6n, tienen ciertos efectos antihipertensivos
y pueden ser adiciones utiles a los regfmenes de farrnacos que
apuntan a los segmentos tubulares mas distales, en especial si
se abordan las actuales preocupaciones sobre seguridad. Los
antagonistas especfficos del receptor de vasopresina V 2 como
tolvaptan se usaran cada vez mas en condiciones hipervole-
rnicas acompafiadas por niveles o acciones elevados de ADH.
Los antagonistas del receptor V2 tambien son promisorios para
retrasar el progreso del crecimiento de quistes en la enferme-
dad renal poliqufstica autos6mica dominante. El peptido natriu-
retico tipo A sintetico carperitida, ya aprobado en Jap6n para
tratar la insuficiencia cardfaca a traves de sus efectos diureti-
cos y vasodilataci6n directa, podrfa usarse en combinaci6n con
diureticos de asa y tolvaptan. Los bloqueadores de acuaporina
(acuareticos) y los inhibidores del transportador de urea (ureati-
cos) estan en desarrollo para la regulaci6n de la homeostasis de
fiuidos, y los bloqueadores de acuagliceroporina se investigan
como tratamiento para padecimientos de la piel y como modula-
dores del metabolismo de lfpidos. Los bloqueadores del canal de
cloro y los bloqueadores del canal de potasio estan en desanollo
para tratar el vaciamiento de volumen de diversas diarreas toxi-
genicas e infecciosas, asf como para diarreas congenitas raras.
Los activadores del canal de cloro y los activadores del canal
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 21 Farmacologia de Ia regulaci6n de volumen 379
de potasio se estan desarrollando para tratar los trastornos de
hiposecreci6n pulmonar, gastrointestinal y genitourinaria de Ia
fibrosis qufstica, sfndromes de Sicca y citTosis biliar inflamato-
ria. En fechas recientes se mostr6 que la anhidrasa carb6nica II
actua como una nitrito reductasa y por tanto genera 6xido nf-
trico en el pH acido del tejido isquemico o hip6xico. De manera
sorprendente, esta actividad de nitrito reductasa es activada por
inhibidores de la anhidrasa carb6nica sulfonamida aun cuando
inhiben la actividad de la anhidrasa carb6nica. Esta propiedad
podrfa explicar la vasodilataci6n vinculada con el uso de inhi-
bidores de Ia anhidrasa carb6nica y plantea la consideraci6n de
nuevos usos para esta antigua clase de farmacos .
lecturas recomendadas
Christova M, Alper SL. Core curriculum in nephrology. Thbular transport: core
curriculum 2010. Am J Kidney Dis 2010;56:1202-1217. (Revisi6n comentada
sabre el transporte par las celulas epiteliales tubulares renales.)
Danziger J, Zeidel M. Osmotic homeostasis. Clin JAm Soc Nephro/2015; 10:852-
862. (Revisa los mecanismos de Ia homeostasis de agua y trastornos de equili-
bria de agua.)
Ellison EH. Physiology and pathophysiology of diuretic action. En: Alpern RJ,
Hebert SC, eds. The kidney: physiology and pathophysiology. 5th ed. Philadel-
phia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013:1353-1404. (Exposici6n completa de
lafisiologfa y lafisiopatologfa de los diureticos.)
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N Engl J Med 2009;361:2153-2164. (Farmacologfa clfnica de los diureticos.)
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nephron. Clin JAm Soc Nephro/2015;!0:676-687. (Revisa los mecanismos re-
nales que integran el control de Ia reabsorci6n deNa+ , Ia excreci6n deNa+ y
la excreci6n de r .)
Seva Pessoa B, van der LubbeN, Verdonk K, Roks AJ, Hoorn EJ, Danser AH. Key
developments in renin-angiotensin-aldosterone system inhibition. Nat Rev Nephrol
2013;9:26-36. (Recientes avances en lafisiolog(a de renina-angiotensina.)
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2014;13:57-131. (Reswnen y preguntas actualizadas de Ia junta revisora de ne-
frologfa sabre hipertensi6n y tratamiento antihipertensivo.)
Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, eta!. Diagnosis, evaluation, and treat-
ment of hyponatremia: expert panel recommendations. AmJ Med 2013; 126(suppl
l):S1-S42. (lncluye una actualizaci6n sabre lafisiologfa clfnica e indicaciones
para el usa de los antagonistas del receptor de vasopresina.)
Vongpatanasin W. Resistant hypertension: a review of diagnosis and manage-
ment. JAMA 2014;311:2216-2224. (Revisi6n cl(nica sabre Ia hipertensi6n re-
sistente.)
Zois NE, Bartels ED, Hunter I, Kousholt BS, Olsen LH, Goetze JP. Natriu-
retic peptides in cardiometabolic regulation and disease. Nat Rev Cardiol
2014;11:403-412. (Panorama general de lafisiologfa del peptido natriuretico en
Ia regulaci6n del volumen.)
RESUMEN DE FARMACOS: CAPITULO 21 Farmacologia de Ia regulaci6n de volumen "'gg
,
FARMACO APLICACIONES CLiNICAS EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS ~
z
£:!
INHIBIDORES DE RENINA 3!
0
Mecanismo: Ia inhibicion de renina reduce Ia conversion de angiotensinogeno en angiotensina I. reduciendo asi el sustrato de ECA y disminuyendo Ia subsecuente vasoconstriccion arteriolar, C/)

0
sintesis de aldosterona, reabsorcion del NaCI del tiibulo proximal renal y Ia liberacion de ADH m
,------------~------~----------~--~--~~~--~----~---- --- ~
::xl
Aliskireno Hipertensi6n Hipotensi6n, torsade de pointes, Embarazo Excreci6n hepatobiliar con minima metabolismo hepatica por GYP3A4 s:
)>
hiperpotasemia, derrame cerebral, Usa concomitante de ARB Hiperpotasemia minima observada a Ia tech a con el monotratamiento ("")
0
convulsion, insuficiencia renal aguda, o de inhibidores de Riesgo aumentado de disfunci6n renal, hipotensi6n e hiperpotasemia grave r-
0
angioedema EGA en pacientes con en tratamiento de combinaci6n con inhibidores de EGA y ARB G"l
);'
Diarrea, mareo, cefalea diabetes mellitus o TFG < Goncentraciones plasmaticas y vida media elevadas par atorvastatina y ("")
60 mlJmin ketoconazol, disminuidas par furosemida )>

--,------- _______ ----- ,,

Puede reducir Ia proteinuria en Ia enfermedad renal cr6nica
----
::xl
0
0
:;;
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA) C/)
("")
Mecanismo: Ia inhibicion de ECA reduce Ia conversion de angiotensina (AT) I en AT II y por lo tanto disminuye Ia vasoconstriccion arteriolar, Ia sintesis de aldosterona, Ia reabsorcion de NaCI en el c::
tiibulo proximal renal y Ia liberacion de ADH; los inhibidores de ECA tambien inhiben Ia degradacion de bradicinina y por tanto aumentan Ia vasodilatacion ~
::xl

Captopril lndicaci6n compartida: Angioedema (mas frecuente en pacientes de Gontraindica ciones Los inhibidores de EGA exhiben tres patrones de metabolismo:
Enalapril Hipertensi6n pie/ negra), agranulocitosis, neutropenia compartidas: (a) administrados como agente activo y procesados a metabolites actives
Ramipril Solo captopril, enalapril, ramipril, (efectos adversos compartidos); para Hipersensibilidad al (p. ej., captopril); (2) profarmacos ester convertidos a metabolites actives
Benazepril fosinopril, quinapril, trandolapril cardia co (solo perindopril y trando/april); farmaco en el plasma (p. ej., enalapril y ramipril); y (3) administrados como agente
Fosinopril y lisinopril: sfndrome de Stevens-Johnson (solo Historia de angioedema activo y excretados sin cambios (lisinopril)
Moexipril lnsuficiencia cardiaca captopril, ramipril y benazepri/}; Embarazo Fosinopril es el unico inhibidor de EGA que contiene fosfonato; ademas, se
Perindopril Solo captopril y lisinopril: hepatotoxicidad (solo enalapril, ramipril, Solo enalapril, benazepril, metaboliza en forma parcial en el higado y par Ia tanto puede ser mas
Quinapril lnfarto de miocardia perindopril y benazepril); disfunci6n renal moexipril, perindopril, seguro en pacientes con enfermedad renal avanzada
Trandolapril Solo captopril: (solo ena/april, benazepril, moexipril, quinapril y ramipril: La tos y el angioedema son causados par Ia acci6n de bradicinina; el
Lisinopril Nefropatia diabetic a perindopril, lisinopril y fosinopri/} Usa concomitante de angioedema ocurre dentro de Ia primera semana de tratamiento en 0.1-
Zofenopril Hiperpotasemia, tos (efectos adversus aliskireno en 0.2% de los pacientes ytiene potencial para amenazar Ia vida
lmidapril compartido); hipotensi6n, exantema (solo pacientes diabeticos La hipotensi6n y/o Ia insuficiencia renal aguda de primera dosis son
Cilazapril captopril); mareo (solo trandolapril y Solo quinapril: mas frecuentes en pacientes con estenosis arterial renal bilateral; Ia
lisinopril) lnsuficiencia renal hiperpotasemia es mas comun cuando los inhibidores de EGA se usan en
Pacientes diabeticos con combinaci6n con diureticos ahorradores de potasio
dana de 6rgano Los inhibidores de EGA retrasan el progreso de Ia disfunci6n contractil
terminal cardiac a en Ia insuficiencia cardiaca y despues del infarto miocardico, y
lnsuficiencia cardiaca retrasan el progreso de Ia nefropatia diabetica
grave con hipotensi6n Algunos reportes sugieren que Ia administraci6n conjunta con alopurinol
puede predisponer a reacciones de hipersensibilidad que incluyen el
sindrome de Stevens-Johnson y anafilaxia
La mayo ria de los ensayos clinic as sugiere que el efecto reductor de
Ia presion sanguinea de los inhibidores de EGA aumenta cuando se
combinan con diureticos tiazidicos

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
Mecanismo: antagonizan Ia accion de angiotensina II en el receptor AT1; tambien pueden aumentar en forma indirecta Ia actividad del receptor vasorrelajante AT2

Candesartan Indica cion compartida: Rabdomi6/isis, angioedema, hepatotoxic ida d. Hipersensibilidad al Llamados tambien bloqueadores del receptor da angiotensina (BRA)
lrbesartiin Hipertension insuficiencia renal (efectos adversos farmaco Los BRA no suelen causartos como efecto adverso, pero esto puede ocurrir
Losartiin Solo irbesartan y losartan: compartidos); trombocitopenia (solo Embarazo rara vez
Telmisartan Nefropatfa diabetica irbesartan) Usa concomitante de Pequeno riesgo de reactividad cruzada en pacientes que han experimentado
Valsartan Solo losartan y telmisartan: Diarrea (efecto adverso compartido; cefalea, aliskireno en pacientes angioedema con un inhibidor de ECA
Azilsartiin Prevencion de derrame cerebral infeccion respiratoria superior, fatiga diabeticos Los antagonistas del receptor AT 1 tam bien pueden proteger contra el
Olmesartan Solo valsartan : (solo irbesartan); tos (solo telmisartan y derrame cerebral
lnsuficiencia cardfaca valsartan); hipotension, mareo (valsartan) Prescritos al principia solo para pacientes con reacciones intolerables a los
lnfarto de miocardia inhibidores de ECA, pero ahara aceptados como tratamientos de primera
linea para Ia hipertension
El tratamiento combinado con los inhibidores de ECA ya nose recomienda
para pacientes con enfermedad renal relacionada con diabetes, debido a
un riesgo aumentado de disfuncion renal, hipotension e hiperpotasemia
Los BRA pueden ser beneticos en Ia profilaxis de Ia migraiia y retrasar el
declive cognitivo
Se piensa que los BRA no tienen efectos adversos relevantes en Ia fun cion
sexual masculina comparados con otros medicamentos antihipertensivos

PEPTIDO NATRIURETICO TIPO B (BNP)

Mecanismo: BNP eleva las concentraciones intracelulares de cGMP al unirse con el receptor particulado de guanilato ciclasa NPR-A de las celulas endoteliales y del miisculo liso vascular, lo que
causa relajacion del miisculo liso; tambien tiene accion directa en los cardiocitos

Nesiritida (BNP) lnsuficiencia cardfaca aguda Reacci6n de hipersensibilidad, disfunci6n Hipersensibilidad al Nesiritida reduce Ia presion de enclavamiento capilar pulmonary Ia
descompensada renal farmaco resistencia vascular sistemica, y mejora los parametros de hemodinamica
Hipotension, nausea, mareo, cefalea Choque cardiogeno cardfaca como el volumen sistolico ()
Q)
Presion san guinea sistolica Nesiritida puede asociarse con una incidencia menor de arritmias que "0
< lOOmmHg dobutamina ;:+'
La hipotension y Ia disfuncion renal son mas comunes en Ia insuficiencia
c
0
cardiac a aguda I\)
El riesgo de hipotension se eleva par Ia administracion conjunta con ....
"T1
inhibidores de ECA
Nesiritida baja los niveles plasmatic as de aldosterona y endotelina-1 "'
3
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA 2 (V2)
""'
0
0
Mecanismo: Conivaptiin: antagonista en los receptores V1 y V2; tolvaptiin: antagonista selectivo del receptor V2; ambos fiirmacos previenen Ia reabsorcion de agua estimulada por vasopresina en los ""Q;'
0..
canales de acuaporina acoplados a V2 en Ia membrana apical de las celulas del tubo col ector CD
Cl
Conivaptan Vease resumen de farmacos: cap . 27. eo

Tolvaptan ""
<=
"'~.
0•
::0
continua 0..
CD
<
0
c
3
CD
::0

""'~
RESUMEN DE FARMACOS: CAPiTULO 21 Farmacologia de Ia regulacion de volumen continua cion ""~
FARMACO APLICACIONES CLiNICAS EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS "z
:JJ

n
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA ~
0
Mecanismo: inhiben Ia reabsorci6n de sodio y bicarbonato al inhibir en forma no competitiva y reversible Ia anhidrasa carb6nica II citoplasmiitica del tiibulo proximal y Ia anhidrasa carb6nica IV en
0
luminal, lo que induce un aumento en Ia entrega de bicarbonato de sodio a los segmentos mas distales de Ia nefrona m
~
:JJ
Acetazolamida Mal de montana agudo Acidosis metabolic a, reacciones adversas Hipersensibilidad a Su usa clinico se asocia con ; cidosis metab61ica ligera a moderada ;';:
)>
Edema a Ia sulfonamida (incluidos anafilaxia, acetazolamida Se usa a veces en Ia insuficie ncia cardiaca para restaurar el equilibria n
0
Epilepsia discrasias sangufneas, eritema multiforme, Hipersensibilidad a la s acido-base r
0
Glaucoma necrosis hepatica fulminante, sfndrome de sulfonamidas La inhibicion de Ia anhidrasa arbonica en el proceso ciliar del ojo reduce G')

Alcalosis metab61ica Stevens-Johnson, necr61isis epidermic a )>'

lnsuficiencia de Ia glandula Ia secreci6n de humor acu oso y par Ia tanto puede reducir Ia presion
n
t6xica} adrenal intraocular elevada en el g au coma )>
:JJ
Glaucoma de angulo Tiene usa profilactico contra I mal de montana agudo, debido quiza a lo s 0
0
estrecho cr6nico efectos del agente en el pi exo coroideo y el ependimo, control de los
);;
Cirrosis centros respiratorios cere rales y Ia barrera hematoencefalica (/)
n
Hiponatremia/ Los inhibidores de Ia anhidra! a carb6nica al calinizan Ia orin a y aumentan c
r
hipopotasemia Ia excrecion urinaria dear ones organicos end6genos (acido urico) y )>
:JJ
Acidosis hipercloremica ex6genos (acido acetilsali iii co); puede usarse en el tratamiento de Ia
Enfermedad hepatica o hiperuricemia o gota
renal grave El acido acetilsalicilico aume1 ta Ia concentracion plasmatica de
acetazolamida, Ia que pue e llevar a toxicidad en el SNC

DIURETICOS OSMOTICOS
Mecanismo: actiian como un osmol, filtrados en el glomerulo pero no reabsorbidos despues en Ia nefrona; ejercen una fuerza osm6tica intraluminal y limitan Ia reabsorci6n de agua a traves de los
segmentos hidropermeables de Ia nefrona

Manito I Edema cerebral
Presion intraocular elevada
Profilaxis de oliguria en Ia
insuficiencia renal aguda
Prueba de reto de inhalaci6n
bronquial
lrrigacion de Ia vejiga urinaria
Medicion de Ia eliminacion renal
Tromboflebitis, acidosis, convulsion, retenci6n Hipersensibilidad a manito!
urinaria, edema pulmonar, hiperpotasemia Anuria
Molestia toracica, molestia gastrointestinal, Deshidratacion grave
mareo, cefalea, desequilibrio de fluidos lnsuficiencia cardiaca,
y/o electrolitos, tos, rinitis, irritacion de congestion pulmonar
garganta o disfuncion renal tras
iniciar con manito I
Sangrado intracraneal
activo
Disfuncion renal
Edema pulmonar
Promueve una vigorosa natriuresis; requiere vigilancia cuidadosa del estado
delvolumen
La perdida excesiva de agua de Ia excrecion renal puede causar
hipernatremia no involuntaria
Se usa sabre to do para Ia reduccion rapida (emergente) de Ia presion
intracraneal en el traumatismo de cabeza, hemorragia cerebral omasa
cerebral sintomatica; tam bien se usa rara vez en el tratamiento del
sindrome de compartimiento
---- ------·

DIURETICOS DE ASA
Mecanismo: inhiben Ia reabsorciiin de sodio al inhibir de modo competitivo y reversible al cotransportador de sodio-potasio-cloro NKCC2 en Ia membrana apical (luminal) de las celulas de Ia rama
gruesa ascendente del asa de Henle; tambien reducen o eliminan Ia diferencia potencial transepiteliallumen-positiva

Furosemida lndicaciones compartidas: Sfndrome de Stevens-Johnson (solo
Bumetanida Edema relacionado con furosemida, bumetanida y torsemida);
Torsemida insuficiencia cardiaca, cirrosis trombocitopenia (solo furosemida, acido
Acido etacrinico hepatica a disfuncion renal etacrfnico y bumetanida); necr61isis
Solo furosemida y torsemida: epidermic a t6xica (solo furosemida y
Hipertension torsemida); eritema multiforme, anemia
Solo furosemida: aplasica (solo furosemida); pancreatitis,
Edema pulmonar agudo agranulocitosis (solo furosemida
y acido etacrfnico); encefalopatfa
(solo bumetanida); ototoxicidad (solo
furosemida y acido etacrfnico); taquicardia
ventricular (solo torsemida); perforaci6n
gastrointestinal, trastorno tromboemb61ico,
hepatotoxicidad (solo acido etacrfnico)
Desequilibrio electrolitico (solo acido
etacrfnico, furosemida y bumetanida);
hipotension, perdida de apetito, espasmo
vesical (solo furosemida); molestia
gastrointestinal, mareo, cefalea, azoemia
(solo bumetanida); poliuria, rinitis (solo
torsemida)
Contraindi ca ciones Bumetanida es - 40 veces mas potente que los otros diureticos de asa
compartidas: Furosemida, bumetanida y torsemida son sulfonamidas, mientras que el acido
Hipersensibilidad al etacrinico tiene una estructura quimica diferente
farmaco Tratamiento de primera linea para el aIivia agudo del edema pulmonar
Anuria y periferico en Ia insuficiencia cardiac a; los estados edematosos
Solo bumetanida: secundarios a presion oncotica disminuida de Ia hipoalbuminemia (como
Coma hepatica en Ia proteinuria nefrotica a Ia enfermedad hepatica) pueden tratarse con
Vaciamiento electrolftico dosis bajas de diureticos de asa
Solo acido etacrinico: Se usan tambien para contrarrestar los estados hipercalcemicos e
Diarrea hiperpotasemicos
Lactancia El acido etacrinico se usa en pacientes con alergia a sulfonamida
Enfermedad renal Los diureticos de asa reducen Ia excrecion de iicido urico par una
reabsorcion neta aumentada de acido uric a y pueden inducir gota

DIURETICOS TIAZiDICOS
Mecanismo: inhiben Ia reabsorci6n de cloruro de sodio al actuar como antagonistas competitivos en el cotransportador de cloruro de sodio NCC en Ia membrana apical (luminal) de las celulas del
tubulo contorneado distal; promueven un aumento en Ia reabsorci6n de calcio transcelular en el tubulo contorneado distal
(")
Q)
Hidroclorotiazida Hipertension Arritmia cardfaca, sfndrome de Stevens- Contraindi ca ciones Agentes de prim era linea para el tratamiento de hipertension; tambien "C
Clorotiazida Estados edematosos adjuntos Johnson, necr61isis epidermica toxic a, compartidas: se usan en combinacion con agentes de asa para un efecto diuretico
;:;.·
c:
Bendroflumetiazida relacionados con insuficiencia pancreatitis, hepatotoxicidad (efectos Anuria sinergico en Ia insuficiencia cardiaca 0
Hidroflumetiazida cardiaca, cirrosis hepatica, adversos compartidos); hiponatremia, Hipersensibilidad a las Se us an para reducir Ia hipercalciuria en pacientes en riesgo de nefrolitiasis N
y (rara vez) para reducir Ia perdida de calcio urinario en Ia osteoporosis --'
Politiazida disfuncion renal, tratamiento con alcalosis metabolic a hipopotasemica, sulfonamidas
-n
Clortalidona corticosteroides y estrogenos glaucoma, disfunci6n renal (solo Solo metolazona: Hidroclorotiazida reduce Ia tolerancia a Ia glucosa y puede desenmascarar
Metolazona Sfndrome de Gordon (PHA2; hidroclorotiazida); lupus eritematoso Coma hepatica diabetes en pacientes en riesgo de metabolismo deficiente de glucosa
"'3
lndapamida pseudohipoaldosteronismo sistemico, coma (solo clorotiazida y No debe administrarse con agentes antiarritmicos que prolonguen el "''2_"'
tip a 2) bendroflumetiazida); agranulocitosis, intervale QT 0
<C
Cj'
anemia apia sica o hemolftica (solo En pacientes con diabetes insipida nefrogenica los diureticos tiazidicos
"'-
clorotiazida, bendroflumetiazida, pueden producir, paradojicamente, una modesta reduccion del flujo CD
OJ
indapamida y metolazona); edema urinario
Cil
pulmonar (solo clorotiazida); convulsion, Las tiazidas reducen Ia excrecion de acid a uric a par reabsorci6n neta <C
!:._
trombof/ebitis (solo metolazona) aumentada de acido uri coy pueden inducir ataques gotosos
"''"'
0~
Hipotensi6n, vasculitis, eritema, ::l
fotosensibilidad, hiperglucemia, "'-
CD
hiperuricemia, molestia gastrointestinal, <
2_
cefalea, vision borrosa, fatiga c:
3
CD
::l

...,
continua ::!:
 ....
RESUMEN DE FARMACOS: CAPiTULO 21 Farmacologia de Ia regulacion de volumen continua cion ...""
-o
FARMACO APLICACIONES CLiNICAS EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS ~
z
(")

DIURETICOS DEL TUBO COLECTOR (AHORRADORES DE POTASIO) ~

0
Mecanismo: espironolactona y eplerenona inhiben Ia acci6n de aldosterona al unirse a y prevenir Ia translocaci6n nuclear del receptor mineralocorticoide. Amilorida y triamtereno son inhibidores (/)
D
competitivos del canal de sodio ENaC en Ia membrana apical de Ia celula principal m
~
::rJ
Espironolactona lndicaciones compartidas: Sfndrome de Stevens-Johnson, necr61isis Contraindi ca ciones Los diureticos ahorradores de potasio son diureticos ligeros cuando se usan s:
)>
Eplerenona Edema relacionado con epidermica toxic a, acidosis metab61ica compartidas: solos, perc pueden potenciar Ia acci6n de diureticos de asa que actuan (")
0
insuficiencia cardiaca, cirrosis hiperpotasemica, hemorragia Anuria en forma proximal r-
0
hepatica (con a sin ascitis), gastrointestinal, granulocitopenia, lupus Hiperpotasemia Se usan a veces en combinaci6n con tiazidas para contrarrestar el efecto de G)
);'
a sfndrome nefr6tico sistemico eritematoso, cancer de mama (no lnsuficiencia renal aguda perdida de potasio de tiazida (")
Solo espironolactona: establecido) Solo eplerenona: Espironolactona tambien antagoniza al receptor andr6geno; esta reactividad )>
::rJ
Hipopotasemia Molestias digestivas (efectos adversos Usa concomitante de cruzada puede causar impotencia y ginecomastia en varones, perc D
0
Aldosteronismo primario compartidos), ginecomastia, somnolencia, fuertes inhibidores de confiere ventaja terapeutica en mujeres con acne e hirsutismo;
menstruaci6n anormal, impotencia (solo Ia CYP3A4 eplerenona tiene menos actividad antiandrogenica
:x;
(/)
(")
espironolactona) Usa concomitante de Se us an para tratar los estados alca16ticos hipopotasemicos secundarios a c
complementos de exceso de mineralocorticoides en insuficiencia cardiaca, insuficiencia s;:
::rJ
potasio a diunlticos hepatica y otros estados patol6gicos relacionados con el metabolismo
ahorradores de reducido de aldosterona
potasio Espironolactona y eplerenona reducen Ia mortalidad en pacientes con
Potasio serico > 5.5 insuficiencia cardiaca; el mecanisme puede estar relacionado con Ia
mEq/L inhibici6n de Ia fibrosis cardiac a que resulta de Ia via de senalizaci6n de
Diabetes tipo 2 con aldosterona paracrina
microalbuminuria

Amilorida Solo amilorida: Enfermedades del sistema hematopoyetico, Contra indica ciones Amilorida y triamtereno son farmacos de elecci6n para el tratamiento del
Triamtereno Hipertensi6n acidosis metabolic a hiperpotasemica compartidas: sind rome de Liddle, una rara forma mendeliana de hipertensi6n que deriva
lnsuficiencia cardiaca (efectos adversos compartidos) Hipersensibilidad al de mutaciones de ganancia de funci6n en las subunidades ENaC [3 a -y
Solo triamtereno: nefrotoxicidad (solo triamtereno) farmaco
Edema Oesequilibio electrolitico, dispepsia, cefalea Anuria
Usa concomitante con
agentes ahorradores
de potasio a
complementos de
potasio
Hiperpotasemia
Nefropatia diabetica
lnsuficiencia renal
Solo triamtereno:
Enfermedad hepatica

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