Imunologie curs 4 Semestrul al II-lea

Reactiile de hipersensibilitate

Ne aducem aminte ca am discutat despre caracterele generale, conditiile favorizante; am

inceput sa discutam despre componentele ce cuprind antigenele declansatoare, despre FcεR si am
inceput sa discutam despre imunoglobuline si ne-am oprit aici.

Ce inseamna individul atopic?Este individul care are o predispozitie individuala de a dezvolta

o hiperproductie de IgE ca raspuns la un stimul antigenic normal, la care populatia normala nu
produce un raspuns imun, spre deosebire de un individ non-atopic care nu va dezvolta un raspuns
imun.

Vom discuta care sunt mecanismele care duc la activarea switch-ului izotipic ce determina
hiperproductia de IgE. Acum vom prezenta actorii, adica celulele si moleculele implicate.

Celulele.
Stiti ca productia oricarui tip de anticorpi se produce in urma unei cooperari intercelulare
intre APC, celule imunoregulatoare si celule efectoare. In cazul switch-ul izotpic, care produce
hipersecretia de IgE, vor contribui celulele prezentatoare ale determinatilor antigenici ale
alergenelor, va aduceti aminte ca am discutat data trecuta.
In cazul acesta vor fi celule dendritice cu dispozitie tisulara, cu rol imunoregulator si
imunomodulator: TH2, TH1, Ts dar si LB, cele care au monomeri de tip Igε, cu lant Hε , cunoscute si
sub numele de CD23+.
Celulele efectoare : LB care au imunoglobulina monomerica cu lant μ , de tip IgE.

Molecule implicate
O sa avem factori mediatori stimulatori si mediatori inhibitori.
1) Dintre mediatorii stimulatori o sa faca parte citokinele caracteristice subsetului TH2: IL4,
IL5 si IL13. Tot LTh2 sunt producatoare al unui factor activator al glicozilarii. Acest factor activator al
glicozilarii va stimula clivajul lui CD23 expus pe membrana LB si eliberarea acestuia in circulatie sub
forma CD23 solubila.
Va readuc aminte ca CD23 este cunoscut drept receptorul cu afinitate joasa pentru
imunoglobulina si este un FcεR2, iar structura sa presupune un cap C-terminal extramembranar de
tip lectinic cu functie de recunoastere. De asemenea are un locus unde se poate realiza clivajul
proteolitic ce va determina eliberarea in circulatie doar a partii capabile de recunoastere (partea
extramembranara), dar in forma sa solubila acest CD23 isi pierde capacitatea de recunoastere a
imunoglobulinei si va actiona asemenea unei citokine. Dupa ce va ajunge in forma sa activata care
presupune glicozilarea, glicolizarea realizandu-se sub actiunea acelui factor activator al glicozilarii.
2) Dintre mediatorii inhibitori o sa fie evident citokina caracteristica limfocitului TH1 care
este IFNγ si de asemenea limfocitele Ts vor fi cele capabile sa secrete factorul inhibitor al glicozilarii
care va bloca actiunea CD23 solubile.

Sa vedem cum arata povestea aceasta: o sa avem, evident, in conditii fiziologice, stimuli care
sunt factori stimulatori de sintezei de Ig2 //Ig2?!? Asa se aude la 11:01 – si oricum aici eu nu inteleg
ce vrea sa zica, o cam bate logica//ce vor proveni evident de la TH2. TH2 este atat sursa pentru IL4 si
pentru IL13 sub actiunea carora LB capabil sa secrete IgM va determina switch-ul pentru sinteza si
pentru secretia de IgE prin rearanjarea genelor care sintetizeaza domeniile constante ale lanturilor
Heavy-μ si se vor obtine domeniile constante ale lanturilor Heavy-ε.
 Tot TH2 este responsabila sa produca citokina 4 care contribuie la realizarea conditiilor
pentru actiunea enzimelor proteolitice ce vor permite eliberarea partii solubile ale CD23, eliberarea
in circulatie, iar acesta (CD23) va capata proprietati de citokina mai ales in forma activarii sale prin
glicozilare ce se va realiza sub actiunea factorului activator al glicozilarii produs de asemenea de
LTH2. Sub actiunea CD23-glicozilat se vor transmite stimuli activatori ai switch-ului izotipic din IgM
in IgE.
LB de tipε adica CD23 va contribui,va exercita un efect stimulator asupra switch-ului izotipic
prin producerea acelui CD23, a unui factor stimulator al acestui switch.// logica level over 9000, sau
poate imi explica si mie cineva ce vrea sa spuna 12:52//
Factorii inhibitori provin de la LTH1, IFNγ exercitand un efect inhibitor asupra switch-ului
izotipic din IgM in IgE, pe de o parte, iar pe alta parte LTs este sursa factorului inhibitor al glicozilarii
care va bloca actiunea CD23 solubile, din nou diminuandu-se stimulii care ar permite acest switch,
asa s-ar intampla in conditii normale, fiziologice. Conditiile fiziologie insemnau sa existe un echilibru,
o usoara preponderenta a bratului TH1, a subtipului TH1, ceea ce insemna ca aveam mai mult IFNγ si
aveam mai putina IL4 si mai putin factor activator al glicozilarii, care are ca sursa LTH2.

Ce se intampla la persoanele atopice? La acestea s-a constatat ca exista un numar crescut de

LTH2, vorbeam noi de conditiile care ar predispune la acest dezechilibru intre TH2 si TH1 – de 3 ori
mai multe LTH2 la persoanele atopice sau se fac de asemenea un numar crescut de LB CD23+ de 2
ori mai multe sau existenta unei expresii crescute a haplotipurilor HLA DR 2,3 si 5 care cresc
capacitatea de recunoastere a determinantilor antigenici expusi catre TH2 (deci stimulam TH2), deci
astea sunt rezultatele totale.
De asemenea la persoanele atopice s-a observat o diminuare a factorilor inhibitori ai switch-
ului izotipic IgM prin diminiuarea numarului de TH1, in consecinta avem si cantitati reduse de IFNγ;
vom avea diminuarea numarului de LTs si in plus CPA par sa expuna cantitati crescute de HLADRP8
care au o capacitate scazuta de a activa LTs.
Acesta este doar un model care incearca sa explice modificarile si acest dezechilibru si
aceasta amplificare a switch-ului izotipic din IgM in IgE. Nu se poate spune in totalitate ca exact asa
se realizeaza in realitate.

Celulele efectoare ale reactiei de hipersensibilitate de tip 1 sunt : Mastocite, bazofile si

eozinofile. Toate au in comun prezenta granulelor citoplasmatice care vor contine mediatori
preformati si de asemenea sunt capabile sa sintetizeze mediatori neoformati, care in urma
descarcarii acestora se vor produce manifestarile clinice din reactia de hipersensibilitate. Desi toate
au acest punct in comun exista diferente intre localizarile si tipul de mediator pe care il contin
granulele.

Mastocite
-reprezinta cele mai importante celule efectoare din reactia de hipersenibilitate
-au origine la nivelul MOH,
-maturizarea si-o desavarsesc la nivel tisular sub actiunea stem cell factori (CSP) si IL3
-nu reprezinta o populatie omogena, se diferentiaza in functie de localizarea lor,
constituentii granulelor citoplasmatice si tipul efectelor pe care le mediaza.
Astfel vom observa:
1) mastocite cu localizare preponderent la nivelul mucoaselor de la nivel GI si alveolelor
pulmonare
2) mastocite cu localizare preponderant conjuctivala la nivel cutanat si la nivelul stratului
submucos GI.
 -durata de viata a mastocitelor este cea mai lunga dintre cele 3 categorii de celule efectoare,
supravietuiesc saptamani – luni.
-functionare: evident ca avem receptori cu inalta afinitate pentru IgE, acestia sunt exprimati
in cantitate crescuta in mod constitutiv. Activarea lor se realizeaza prin cross-linkarea semnalelor
obtinute in urma recunoasterii de catre mai multe IgE-uri ale aceluiasi determinant alergenic expus
pe o structura. In urma activarii, in afara de ceea ce stim noi ca se intampla de obicei, stimularea
sintezei si secretiei unor mediatori, se intampla si degranularea granulelor ce contin mediatori
citoplasmatici preformati, acesta reprezentand momentul initial in aparitia efectelor biologice.

Bazofilele
-sunt asemenatoare mastocitelor,
-au originea in MOH
-se maturizeaza la acelasi nivel sub actiunea stimulatoare a IL3.
Fiziologic cea mai mare de cantitate de bazofile sa gaseste in circulatie, desi reprezinta <1%
din leucocite. In conditii de inflamatie sunt capabile sa ajunga intratisular unde contribuie la
producerea efectelor caracteristice reactiei de hipersensibilitate.
-durata de supravietuire este scurta, de cateva zile. Functioneaza pe baza recunoasterii de
catre receptori cu inalta afinitate pentru IgE, adica de tip 1, care sunt exprimati in mod constitutiv in
numar mare pe suprafata membranara a acestor celule, de asemenea se vor activa in urma crosslink-
arii semnalelor activatoare provenite in urma recunoasterii de catre IgE a determinantilor alergenici.
Si bazofilele vor face acelasi lucru, vor degranula continutul intracitoplasmatic.

Eozinofilele
-la fel ca bazofilele au originea si se maturizeaza la nivelul MOH sub actiunea stimulatoare a
IL3 si IL5
-se localizeaza tisular la nivelul mucoaselor GI, tract respirator, genitor-urinar
-durata de viata : de ordinul zilelor pana la saptamani.
Functioneaza pe acelasi principiu ca mastocitele si bazofilele, prin recunoastere de FcεR cu
afinitate inalta, deci tip 1. Activare prin crosslink-are, degranulare si eliberare de mediatori.

Tabel cu caracteristicele celor 3 tipuri celulare implicate in reactia de hipersensibilitate 1:

Retineti diferentele care se refera la situsurile de maturizare, doar mastocitele se
maturizeaza la nivelul tesutului conjunctiv, spre deosebire de eozinofile si bazofile. Mastocitele in
forma lor matura in marea lor majoritate nu se gasesc in circulatie, ci la nivelul tesuturilor
conjunctive, spre deosebire de bazofile si eozinofile care se gasesc in circulatie, iar eozinofilele pot sa
treaca si intratisular. Mastocitele au capacitatea de a prolifera, forma lor matura, spre deosebire de
bazofile si eozinofile. De asemenea, durata de viata diferita a acestor tipuri celulare, mastocitele au
durata cea mai lunga de viata. Factorii care stimuleaza dezvoltarea lor: stemm cell factor pentru
mastocite si IL3 este prezenta pentru mastocite si bazofile si eozinofile, dar specific pentru eozinofile
este IL5.

Discutam despre mecaniscul producerii HS de tip 1.

In principiu presupune existenta unui raspuns imun primar si a unui raspuns imun secundar.
Ambele sunt anormale. RI primar va juca rolul de etapa sensibilizatoare, iar RI secundar va
corespunde etapei efectoare.
La prima intalnire cu alergenul va parcurge traseul obisnuit, si anume: captare de catre APC,
prezentare catre TH2, dezvoltare de TH2. Ne aducem aminte de ce se dezvolta TH2? Vorbim despre
activarea limfocitelor T CD4+, spuneam ca teoretic se pot dezvolta 4 subtipuri si acestea erau Th1,
Th2, Th17, TH????? 26:50 si T regulator//zicea de 4 subtipuri si a enumerat 5?!?//, si spuneam ca
aceasta angajare, alegere a unui tip de dezvoltare se realizeaza sub influenta anumitor factori:
inductia- primele semnale care vin si vor determina diferentierea, cum se diferentiau? Va mai
aduceti aminte? Initial toate aveau acele seturi de citokine si se pot activa toate, dupa care se
activeaza numai IL2, dupa care sub influenta subtipurilor se realizeaza inductia si vor incepe sinteza
anumitor seturi de citokine caracteristice unui anumit subtip de LT.
La inducerea dezvoltarii spre directia TH2, contribuie prezenta alergenilor pe de o parte si pe
de alta parte prezenta citokinelor descarcate de catre APC specifice implicate in acest tip de reactie
de catre celulele dendritice epiteliale situate la nivelul mucoaselor, straturilor submucoase ; acestea
vor descarca citokine polarizate care vor determina angajarea dezvoltarii subseriei Th2, drept
urmare vor fi activate sinteza setului de citokine specific TH2: IL-A, IL5 , IL13 //cred ca inteleg eu
gresit dar acolo spune IL A? la 28:50//si va fi inhibata sinteza citokinelor celorlalte subseturi.
In inductie avem nevoie de alergen si de mediul citokinic produs de catre APC-urile care
participa la acest raspuns, avem angajare dupa care avem activarea sintezei setului specific si
inhibarea sintezei setului specific celorlalte subtipuri de LT, in plus avem amplificarea care se realiza
prin modificari de …………….29:40in sensul in care avem acetilari si metilari ale histonelor cu
rearanjamente sau remodelari ale cromatinei care vor determina posibiliatea dezvoltarii subsetului
deja angajat.
In concluzie: avem TH2, ce am spus mai departe, ce se va intampla? De aici pana aici am
discutat ca vom avea situatia in care LT care exprima IgM pe suprafata lor vor fi supuse stimulilor
care vor determina switch-ul izotipic din IgM in IgE,astfel incat avem o hiperproductie de IgE, va
reamintesc ca acest curs se realizeaza prin colaborarea a 3 categorii: celulele prezentatoare de
antigen, celule imunoreglatoare si celulele efectoare, respectiv LB. Rezultatul: vom avea o
hiperproductie de IgE care sunt specifice pentru alergenul respectiv. Daca va aduceti aminte cand
am discutat despre IgE, v-am spus ca au o particularitate- ca sunt citofile, ele nu vor sta in circulatie,
drept urmare tendinta lor actuala este de a atasa de receptorii pe care ii cunosc adica FcεRcu
afinitate inalta. La sfarsitul acestei etape, eram obisnuiti ca raspunsul imun primar sa se fi terminat
aici, la capitolul ‘am produs anticorpi’, noi ne terminam la sfarsitul etapei de sensibilizare unde
mastocitele care stim ca au in mod constitutiv hiperexpresie de receptori cu inalta afinitate
pentruIgM/E?? 31:45//nu inteleg daca este E sau M//care vor fi cuplati deja cu IgM-urile specifice
pentru alergenul declansator. Aceste mastocite se numesc amorsate sau armate, etapa ce se
numeste PREND?????!!!32:00 .

Etapa urmatoare se numeste etapa efectoare si presupune existenta unui RI secundar, adica
la o noua intalnire cu acel alergen, acesta va fi recunoscut de catre IgE expuse pe suprafata
mastocitelor, drept urmare a acestei recunoasteri prin crosslink-area semnalelor se va produce
activarea mastocitelor. In urma activarii, primul raspuns este degranularea si exocitoza granulelor cu
eliminarea continutului granulelor citoplasmatice a mediatorilor preformati si neoformati, drept
urmare se vor putea produce reactiile mediate de catre acesti mediatori.
Activarea mastocitelor, diferenta dintre atopici si non atopici
1)Atopicii –au pe suprafata mastocitelor la sfarsitul etapei de sensibilizare IgE specifice
pentru acelasi determinant antigenic, care la o reintalnire cu aceste determinant antigenic va
recunoaste, va aduceti aminte structura liniara a receptorului care presupune existenta
determinantilor antigenici liniari astfel incat sa permita recunoasterea, in urma recunoasterii de
catre mai multe IgE-uri a aceluiasi determinat alergenic expus pe acelasi alergen, va determina
atingerea nivelului?…………… 33:59 crosslinkam semnalele si activam mastocitele, asta spre deosebire
de o persoana normala.
 2)Non-atopicii.Persoana normala, chiar daca are IgE-uri, productia de IgE-uri va fi specifica
pentru determinanti antigenici diferiti, ca produs IgE-ul sa zicem, nu este hiperproductie, va avea o
cantitate redusa de IgE-uri, chiar daca recunosc determinatii antigenici, nu vor atinge valoarea prag
=>nu crosslinkam semnalele=>nu activam mastocitele. Ce se intampla? In urma recunoasterii,
semnalul activator, va aduceti aminte ce v-am spus, asta e structura receptorului de tip μ, care
presupunea lantul α ,β care era cel care asigura legatura cu lanturile γ care contineau titan?? 35:00.

Nu mai insist asupra modalitatii de transducere a semnalului activator, dar trebuie retinut ca
exista 3 cai de transmitere a semnalului :
1)pe calea fosfolipazei C-γ-fosfatitidil-inositol-diacilglicerol se vor transmite semnale care vor
determina mobilizarea granulelor citoplasmatice si fuzionarea acestora cu membrana celulara si in
felul acesta se va exocita continutul granulelor citoplasmatice cu eliberarea mediatorilor preformati,
dintre acestia caracteristic pentru mastocit este histamina .
2)pe calea MAC-kinazelor:
-fosfolipaza A2 va activa calea de producere a mediatorilor lipidici care au drept produsi
finali prostaglandine si leucotriene, acestia fiind implicati in medierea vasodilatatiei vasculare si a
contractiei musculaturii netede.
-tot pe calea kinazelor se transmite semnalul activator catre factorul de transcriptie nuclear
care va determina activarea sintezei citokinelor si chemokinelor caracteristice. Ce citokine credeti ca
vor secreta mastocitele? De obicei secreta prima data propria lor citokina, de care au nevoie, adica
IL4, ulterior vor secreta si IL5.

Mediatorii preformati sunt cei care se gasesc in granulele citoplasmice:

1)histamina are rol in cresterea permeabilitatii vasculare si stimularea contractiei
musculaturii netede,
2) de asemenea printe mediatorii preformati exista si enzime,proteaze cum ar fi mutaza,
hidrolazele acide, catepsina G si carboxipeptidaza.
Daca va aduceti aminte despre catepsina si carboxipeptidaza, am mai vorbit si am spus ca
sunt implicate in degradarea structurilor microbiene, pe de alta parte de data aceasta nu avem de
degradat structuri microbiene si vom produce leziuni tisulare ale tesutului propriu pe de o parte si pe
de alta parte pot sa produca remodelari…..????? 38:20 daca se gasesc spre exemplu la nivelul cailor
respiratorii.

Mediatorii lipidici majori finali.

-Prostaglandina B2 determina vasodilatatie, bronhoconstrictie dar are si efect chemotactic
pentru neutrofile.
-Leucotrienele C4, D4 si E4 de asemnea sunt implicate in stimularea bronhoconstrictiei si
cresterea permeabilitatii vasculare,ce este important si trebuie sa retineti este ca sunt implicate in
stimularea secretiei de mucus.
-Factorul activator plachetar - in afara de bronhoconstrictie si cresterea permeabilitatii
vasculare are si un efect chemotactic pentru leucocite.
Prin aceste activitati ale mediatorilor lipidici ne dam seama ca acestia vor contribui la
producerea si intretinerea inflamatiilor locale
- Citokinele produse de catre mastocit sunt:
 IL3 care va produce proliferarea mastocitelor.
 IL 4 si IL13 vor determina hiperproductia si vor antrena in continuare switch-ul izotipic si vor
determina hiperproductia de IgE, si in plus vor determina hiperproductia secretiei de mucus.
 IL5 este cea care va determina producerea si activarea eozinofilelor
 si mai avem TNF si MonocyteInflamatoryProtein1α (MIP 1α). Aceste 2 citokine sunt implicate in
intretinerea inflamatiei si mai ales in reactiile tardive.
Ce ne-am dat seama pana acum?
Ca vom avea un decalaj in timp in urma descarcarii acestor mediatori, ceea ce inseamna ca si
efectele clinico-biologice vor fi decalate in timp, si s-a demonstrat ca reactiile de clinice asociate cu
reactiile de hipersensibilitate de tip 1 prezinta 2 momente:
- o reactie imediata care incepe la cateva secunde dupa contactul cu alergenul. Care
contact? Incepand de la al doilea cand avem deja mastocitele armate. La cateva minute,
dureaza maxim 9 ore si atinge maximul in jumatate de de ora, iar aceasta reactie se
bazeaza pe descarcarea mediatorilor preformati de catre mastocite si bazofile.
- Dupa aceea putem sa intalnim efectele tardive care se datoreaza descarcarii mediatorilor
eozinofilelor si TH2. Acestea incep tot acolo, de la manifestarile clinice primare si pot sa
dureze cateva zile.

Manifestarile imediate.
Debuteaza in scurt timp si se datoreaza manifestarilor histaminei si arata, ne aducem aminte
ce produce histamania – cresterea permeabilitatii vasculare deci vom avea edem si eritem si
vasodilatatie. Aici este administrata histamina, o sa vedeti cand primiti slideurile, o sa vedeti ca se
vad diferentele //e vorba despre niste poze// – este un eritem localizat si un martor negativ care
este administrarea de solutie salina, unde nu se vede nici o reactie. Durata maxima a acestor
manifestari clinice este de o ora, aceasta se intampla datorita faptului ca histamina are T1/2 foarte
scurt.
Aceste manifestari clinice pot fi reproduse in totalitate prin administrare normal de
histamina. Pe aceasta baza, are o aplicatie practica: testarea sensibilizarii la alergen.
Test diagnostic- dintre testele cutanate cele mai cunoscute sunt Skin Prick Test (SPT).
Presupune utilizarea unor alergeni purificati, izolati, standardizati in concentratii foarte mici care vor
fi administrati in scopul de test clinic pe fata anterioaraa antebratului. Se va administra cu varful unei
lantete, se aplica o picatura din solutia de alergen pentru testare si se provoaca o intepatura care sa
permita intrarea in contact a mastocitelor de la nivel subcutanat cu alergenul pe care l-am introdus.
In acest fel noi intentionam sa provocam o reactie alergica redusa si controlata. Asta inseamna ca
trebuie sa obtinem un rezultat in 20 de minute, asta inseamna ca trebuie sa citim care este
dimensiunea eritemului- ar trebui sa fie supradenivelat, sa aiba o anumita dimensiune >4mm si sa
fie comparat cu un martor pozitiv si unul negativ. Martorul pozitiv care credeti ca va fi? Histamina,
iar cel negativ este reprezentat de solutia salina sau solutia cel mai corect este sa existe dizolvantul
in care se administreaza sau se realizeaza solutia de antigene de testat.//46:06logica 0//

Efectele biologice ale histaminei asa cum le-am discutat:

-la nivel cutanat prin stimularea terminatiilor senzitive se stimuleaza recept H1 si se va
produce…….46:35.
-la nivel vascular creste permeabilitatea, vasodilatatie ce duce in final la aparitia de edem,
- musculatura neteda: =>la nivel bronsic avem contractie cu brohospasm,
=>la nivel intestinal vom avea hipermobilitate cu spasme, aceasta va
produce in cazul existentei unui alergen, cresterea peristaltismului in ambele directii, asta inseamna
ca pe de o parte va produce varsatura, iar pe cealalta parte diaree.
- mucoasa => mucoasa respiratorie - vom avea hipersecretie de mucus si edem,
=>iar la nivel gastric hipersectrie.
Singurul care stimuleaza receptorii H2 sunt cei de la nivel gastric si vor produce arsuri.
 Reactia intarziata.
De aceasta data celulele efectorii principale sunt eozinofilele. Reactia este mult amplificata,
este mediata de mediatorii de neoformatie produsi de eozinofile. Durata de 4-12 ore si chiar peste.
Din punct de vedere histopatologic, presupune atat degranularea mastocitara cat si degranularea
continutului eozinofilelor. Manifestarile clinice din reactia intarziata pot sa fie reproduse partial prin
administrare de TNF-α. Ce esteTNF-α, ce mediaza? Inflamatia.
Mediatorii eozinofilici: vom avea aceleasi categorii:
-mediatorii de preformatie, cei mai importanti sunt proteinele toxice:proteina bazica
majora, proteina eozinofilica cationica. Ambele sunt implicate in indepartarea peretului celular al
cui? Parazitii? Helminti si protozoare. In plus ambele declanseaza degranularea mastocitelor.
-a doua categorie de componente ale mediatorilor preformati ai eozinofilelor sunt enzime:
peroxidaza care degradeaza peretii celulari si colagenaza si lizofosfolipaze care sunt implicate in
producerea leziunilor tisulare ale celulelor gazdei dar si remodelari.
Mediatorii lipidici majori secretati de catre eozinofile cunt leucotrienele care fac
bronhoconstrictie, cresc permeabilitatea vasculara si produc mucus.
Citokinele: =>avem IL3 si IL5 si factorul stimulator al granulocitelor/macrofagelor care
vor determina cresterea productiei si activarea eozinofilelor.
=>avem IL8 si IL10 care au rol de a amplifica prin actiunea lor chemotactica,
recruteaza leucocite la situsul imflamator, amplifica inflamatia.
=>avem Monocyte Inflamatory Protein 1α,RANTES (Regulated by Activation
Normal T-cell Expressed and Secreted) si o toxina, toate au actiune proinflamatorie, intretin
inflamatia cronica.

Manifestarile care influenteaza, factorii care influenteaza manifestarile clinice ale alergiei.
Spunem asa:

1) primul lucru la care trebuie sa ne gandim este ca celulele efectoare principalele sunt
mastocitele, dupa cum am spus exista diferente intre manifestarile clinice si asta se
datoreaza diferitelor tipuri de mastocite implicate in reactie. Asa cum am mai spus avem
mastocite conjunctive, si avem si mastocite mucoase care se gasesc la nivelul
mucoaselor.
2) Al doilea lucru care influenteaza este alergenul - calea de administrare, calea de
patrundere in organism a alergenului, modul de administrare si doza.
 In cazul in care alergenul patrunde direct in circulatie, in ce situatie putem sa
avem aceasta?
a)Administrare de medicamente,
b) Cand discutam despre categoriile de alergeni data trecuta, am
spus ca veninurile de insecta (albina, viespe, furnica), intra direct in
circulatie.
Odata patruns in circulatie, in cazul in care avem mastocitul acoperit cu IgE, o sa
avem ce? Mai vorbim de medicamente, care intra in doze precise, veninul intra in alta
categorie. Vom avea declansarea, descarcarea mediatorilor mastocitari in circulatie ceea
ce inseamna ca vom avea manifestari sistemice.
 Calea de administrare subcutanata, este suficienta doza scazuta. Celule efectoare
vor fi mastocitele conjunctive. Intrarea subcutanata va determina manifestari
localizate, prin descarcarea mediatorilor la nivel cutanat. Care ar fi? Eritem,
(Wilem… se numeste in mod tipic 53:50) eruptia care are caracteristici
particulare: este rosie, este imprecis delimitata, este denivelata si pare dura,
 Urticaria este caracterizata prin faptul ca eruptia este fugace, nu este aici, nu este
fixa, azi e aici, maine e in alta parte.
 Urmatoarea modalitate de administrare a alergenului este prin inhalare. Si prin
aceasta metoda este suficienta o cantitate redusa de alergen. Celulele efectoare
sunt mastocitele nazale. In urma activarii acestora,degranularii acestora, se va
produce descarcare de amine biogene, bronhoconstrictie. Ce mai avem acolo?
Mediatori lipidici daca se descarca vom avea mucus, si de asemenea manifestari
pe vase, ducand la aparitia de edeme.
 In fine, situatia particulara a alergenelor alimentare. Acestea sunt introduse in
organism prin ingestie. Ne asteptam sa activeze mastocitele de la nivelul
mucoasei, submucoasei GI, primul rezultat este activarea peristaltismului, mai
apare edem, dar mai avem o situatie,atentie, alergenele alimentare sunt capabile
sa treaca in circulatie, acesta este motivul pentru care ele sunt capabile sa dea
reactii sistemice, iar dintre acestea cel mai periculos este socul anafilactic, dar la
fel de bine dau si urticarie //paul a vazut la semiologie pe unu care a mancat
peste si avea urticare// Apoi trebuie sa demonstram ca exista aceasta
sensibilizare, nu numai sa banuim ca exista.

In acest moment bolile cu mecanism de hipersensibilitate de tip 1 pot sa fie clasificate in

functie de manifestarile clinice in:
1)Boli sistemice
2)Boli localizate.
1)Dintre bolile sistemice face parte socul anafilactic. Alergenele declansatoare sunt cele
introduse in organism prin circulatie: medicamentul si veninul dar si aeroalergene dar si de tipul
celor alimentare pot sa produca soc anafilactic.
Ruta de administrare este direct in circulatie sau intestinala.
Efectorii sunt mastocitele conjunctivale din imediata apropiere a vaselor de sange.
Mediatorii sunt preformati si neoformati.
Efecte produse de histamina – creste permeabilitatea vaselor, edemul poate sa fie va
aduceti aminte, unde putea sa fie cel mai periculos? Glotic, care se poate finaliza cu decesul. Ce mai
poate sa fie? Vasodilatatie cu hipoTA si la nivelul musculaturii netede din caile respiratorii inferioare
putem observa bronhospasm.
2)Boli localizate in functie de organul tinta:
 mucoasa GI: clinic varsaturi crampe si diaree
 mucoasa respiratorie – produse de aerogene, rinita alergica cu congestie si cu
stranut, astm, wheezing, tuse, dispnee, durere toracica
 cutanat putem sa avem eczema sau dermatita atopica, edem, eritem, prurit,
urticarie.

Astmul

Astmul este sindrom clinic-biologic caracterizat clinic prin dispnee paroxistica de tip
expirator. Este declansata de contactul alergenilor cu mucoasa bronsica. Efectorii sunt mastocitele
de la nivelul cailor respiratorii inferioare.

Pentru criza acuta de astm mediatorii sunt preformati, cei mastocitari, dar numai ganditi-va
putin ca astmul nu seamana ca evolutie cu urticaria de exemplu, deci intervine altceva. Consecinta
imediata a declansarii, degranularii mastocitelor este o obstructie, numai ca astmul este o boala cu
evolutie prelungita. Predispozitia genetica, in mod particular pentru astm, in afara de acele locusuri
genice asociate cu atopia in general,va rog sa retineti ADAM33, aceasta molecula este o
metalorproteinaza. S-a demonstrat ca modificari de tip mutatii la nivelul ei asociate cu predispozitie
crescuta pentru dezvoltarea astmului. Modificari la nivelului receptorului β2 adrenergic si modificari
la nivelul 5 lipooxigenazei au fost asociate atat cu predispozitia de dezvoltarea astmului dar si cu
rezultat prost la tratament.
Raspunsul acut din astm: celulele efectoare sunt mastocitele de la nivelul mucoaselor dar si
de la nivelul conjunctivelor. Cum se produce patrunderea alergenului la nivelului epiteliului bronsic?
Ne aducem aminte cum patrunde, deja stiti, ajunge sa gaseasca mastocitele armate, ca urmare a
croslinkarii, in urma recunoasterii vom activa aceste mastocite, degranularea va determina
eliberarea mediatorilor de preformatie.
Trebuie retinut ca se elibereaza si mediatori de neoformatie, citokine. Citokinele vor
intretine un focar inflamator. Ne aducem aminte ca avem de a face cu citokine cu efect chemotactic.

In raspunsul de tip cronic, atunci celulele efectoare principale sunt eozinofille, si pot sa fie
considerate si limfocitele TH2 celule efectoare datorita citokinelor pe care le secreta si care amplifica
raspunsul. Raspunsul este inflamatie cronica, se asociaza cu leziuni tisulare, importanta este
descarcarea de chemokine care intretin inflamatia cronica si ne aducem aminte ca mediatorii
preformati ai eozinofilelor contribuiau de asemnea la degranularea mastocitelor. Deci practic avem 2
tipuri de mediatori care fiecare actioneaza, iar raspunsul se amplifica.

Din punct de vedere clinic, si evolutiv astmul poate avea 3 faze:

1) astmul usor, intermitent, este caracterizat prin crize rare, de intensitate redusa, intre crize
nu avem nimic
2) astmul moderat, caracterizat de crize mai frecvente, 1-2 pe saptamana. De data aceasta
la testarile de spirometrie o sa evidentiem semne de hipereactivitate bronsica.
3) astmul sever se caracterizeaza prin crize severe, mai mult de 3 pe saptamana, grave, de
lunga durata, intre crize, avem semne clare de disfunctie ventilatorie ; de data aceasta nu mai avem
numai disfunctie ventilatorie obstructiva ci este si restrictiva si apare insuficienta respiratorie.
Cum credeti ca sunt produse? Dupa ce am discutat despre mecanisme, care credeti ca sunt?
Ce face diferenta intre asta si asta (dintre usor si mediu)? Isi revine la normal respectiv nu isi revine
normal, inseamna ca avem bronhoconstrictie care este latenta, mai redusa ca intensitate, deci nu
mai revine la normal, asta cui credeti ca se datoareaza? Care reprezinta substratul? Eozinofilele sunt
cele care sunt celule efectoare in acest moment, este inflamatie cronica, mentinerea inflamatiei
cronice. In plus se accentuaeaza crizele acelea si apar ca urmare a degranularii mastocitare.
Deci in astmul intermitent bronhosmasmul care initial era ireversibil ,brohnospasmul …..???
1:05:03 este in astmul moderat iar, bronhospasmul terminal este in astmul sever.
Crizele se agraveaza in urma eliberarii constante de chemokine care intretin raspunsul inflamator.

Consecinte:
1)Eozinofilele, intial au efect pozitiv, contribuie la indepartarea alergenului local, efectul
negativ se datoreaza descarcarii de proteina bazica majora si specii reactive de oxigen care produc
leziuni tisulare.
2) Neutrofilele care sunt atrase sub actiunea IL8 si leucotrienei B4 au efecte negative
datorita faptului ca descarca specii reactive de oxigen.
3)Trombocitele atrase de factorul activator plachetar, efectele negative sunt mediate de
specii reactive de oxigen, de TGF-β care produce remodelare …..1:06:10 colagen si de trombocitele
care agregandu-se produc obstructie si necroza locala.
 Tratamentul, in general al bolilor mediate de reactii de HS tip 1. Dupa ce am vazut procesul,
cum se deruleaza, unde am putea sa il intrerupem? Am putea sa intrerupem legarea imunoglobulinei
la receptor. Cum am putea face asta? Fie sa interceptam imunoglobulinele circulante, fie sa
recunoasca altceva, sa recunoasca receptorul de inalta afinitate si sa il blocheze, acest lucru se poate
face cu anticorpi monoclonali anti- IgE, acestea fiind produsele care sa gasesc deja pe piata.
O alta categorie de tratament: inhibarea sintezei de imunoglobuline prin imunoterapie,
singura terapie disponibila in acest moment care poate sa vindece evolutia, restul fiind intreruperi
locale, dupa ce inhibam eliberarea mediatorilor mastocitari, daca mai intai trebu ie sa ii am,
corticosteroizi locali si stabilizatorii de membrane mastocitara. Inhibarea actiunii mediatorilor-
blocarea histaminei, blocam inflamatia prin corticosteroizi, sa avem antagonisti ai receptorilor
leucotrienelor.
Gandind procesul in totalitate, ne gandim si etapele la care se poate bloca procesul.