PROIECT LA GENETICA

2018

 Efectele factorilor teratogeni asupra produsului de conceptie

         Continutul teratologiei s-a largit treptat si a evoluat paralel cu achizitiile
dobandite in cunoasterea DEZVOLTARII EMBRIONARE. In prezent, teratologia a devenit
unul dintre cele mai interesante si importante domenii de cercetare ale medicinei teoretice si
practice, in care sunt angrenate mai multe specialitati de granita. Cresterea frecventei
malformatiilor congenitale in epoca civilizatiei actuale si progresele realizate in biologia
moleculara si genetica, au determinat extinderea factorilor cercetarii factorilor teratogeni si a
mecanismelor lor de actiune sau teratogenezei. In determinismul malformatiilor congenitale,
factorii teratogeni, genetici si de mediu, pot actiona independent, dar in cea m,ai mare masura
exercita actiuni conjugate. Prin mijloacele oferite de ingineria genetica, probabil, in
malformatiile cu determinare genetica sau aberatii patologice din molecule de AND, se vor
inlocui cu gene normale.

       Malformatiile congenitale au caracter universal. Ele se intalnesc la toate

organismele pluricelulare atat in lumea animala, cat si in cea vegetala, asupra carora
actioneaza factorii teratogeni.

     Cauzele care produc deficiente în dezvoltare nu sunt perfect determinate, în special

cele externe, un avort putând avea mai multe cauze. Ceea ce este important pentru ca avortul
spontan si / sau malformatia sa apara este ca factorul teratogen sa intervina în perioada de
crestere si diferentiere embrionara.

În general agentul teratogen actioneaza specific într-o anumita etapa de dezvoltare

si are o predilectie pentru un anumit organ, fiecare organ având o perioadã critica proprie.
 Figura. nr.1 . Perioadele critice ale organelor si sistemelor în decursul dezvoltarii
prenatale. In hasuri: perioadele de maxima sensibilitate; în alb: perioade cu sensibilitate
mai mica la agentii teratogeni (Andronescu).

În primele doua saptamâni de viatã intrauterinã, de la fecundare si pâna la formarea

celor trei foite germinative, dezvoltarea consta în special în procesul de proliferare. Celulele
rezultate sunt putin diferentiate si numai dupa aceasta data încep sa capete diferentieri
morfologice ce tin de factorii histochimici. Daca agentul teratogen actioneazã în primele doua
saptamâni poate cauza moartea blastocistului, respectiv discului embrionar sau poate afecta
un numãr redus de celule, caz în care celulele indemne pot asigura în continuare o dezvoltare
normala.

Genele mamei cât si cele ale embrionului pot influenta efectul agentului teratogen. Un
anumit agent teratogen aplicat într-un anumit stadiu specific al dezvoltarii determina numai
anumite malformatii.
 Daca malformatiile cauzate de doi agenti aplicati simultan sunt diferite înseamna ca ei
actioneaza la nivel de etape biochimice diferite ale metabolismului embrionar.

Daca tipul de malformatie rezultat este acelasi, înseamna ca efectul lor este
asemanator dar nu obligatoriu identic.

Dacã acelas agent are o actiune mai putin intensã, poate permite supravietuirea dar
altereaza evolutia normala a unui organ sau grupe de organe. Când actiunea agentului
teratogen este brutala urmeaza moartea embrionului sau fãtului si avort spontan.

            Factorii teratogeni pot fi clasificati didactic în factori genetici (ereditari, endogeni) si

de mediu (exogeni).

III. 1. Factori teratogeni genetici

            Dintre factorii teratogeni, cei genetici duc la aparitia de malformatii ereditare ca

rezultat al unor mecanisme biochimice la nivel subcelular sau la nivelul tesuturilor. Unele
malformatii pot fi asemanatoare cu cele cauzate de factorii externi, acestea din urma nefiind
însa transmisibile.

            Anomaliile cromozomale pot fi numerice sau structurale.

III. 1. 1. Anomalii cromozomiale numerice

Anomaliile cromozomiale de tip numeric pot fi aneuploidii, care constau în devieri în

plus sau în minus de la numãrul de 46 cromozomi 818b114i sau poliploidii ce prezintã mai
multe garnituri haploide.

III. 1. 1. A. Aneuploidii

            Modificarile cromozomiale numerice au la baza, în cele mai multe cazuri, fenomenul

de nondisjunctie cromozomalã care poate avea loc atât în timpul gametogenezei cat si în
primele stadii ale clivãrii zigotului. Nondisjunctia poate avea loc în timpul primei diviziuni,
al celei de a doua sau în ambele diviziuni ale meiozei si are ca rezultat gameti neechilibrati
genetic; unii prezinta doi sau mai multi cromozomi omologi iar din altii lipsesc cromozomii
unor perechi. Când fenomenul vizeaza cromozomii sexuali, gametii anormali rezultati
determina aneuploidiile gonozomale.

            Daca nondisjunctia se produce în timpul primei diviziuni a meiozei ,perechea de

cromozomi omologi poate trece la una din celulele fiice . Prin fecundare rezulta gameti care
pot contine 47 cromozomi (trisomia) respectiv 45 cromozomi (monosomia).
            Daca nondisjunctia are loc în timpul celei de a doua diviziuni a meiozei, ea poate
genera tipuri de gameti XX, YY, Y, X, O (pentru sexul masculin) si XX, X, O (pentru sexul
feminin), care pot produce mai multe combinatii genotipice.

            Combinatiile posibile ale gametilor rezultati în urma nondisjunctiei cromozomale de

la nivelul unei diviziuni a meiozei sunt redate în tabelul numãrul nr.1.

Combinatii posibile ale gametilor                                                        Tabelul nr. 1

FM xx x y yy 0
xx xxxx xxx xxy xxyy xx
x xxx xx xy xyy x0
0 xx x0 y0 yy0 00

            Uneori nondisjunctia poate avea loc în timpul ambelor diviziuni ale meiozei; gametii
neechilibrati rezultati pot prezenta numeroase combinatii (Chita). Combinatiile posibile ale
gametilor rezultati în urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul ambelor diviziuni ale
meiozei sunt:

Combinatii posibile ale

gametilor                                                                             Tabelul nr. 2

FM xxy xxyy y x 0
xxxx xxxxxxy xxxxxxyy0 xxxxy xxxxx xxxx
xxx xxxxxy xxxxxyy xxxy xxxx xxx

x xxxy xxxyy xy xx x0
0 xxy xxyy y0 x0 00

            Se pare ca exista o corelatie între separarea timpurie sau târzie a cromozomilor, rata
nondisjunctiei cromozomale si tipul aneuploidiilor.

            Aneuploidiile pot fi de tip hiperdiploid (trisomii) sau de tip hipodiploid (monosomii).

Aceste defecte numerice pot interesa atât autosomii cât si cromozomii sexuali.

Trisomia constituie cea mai frecventa anomalie cromozomala numerica de tip

hiperdiploid întâlnita la om si reprezinta existenta în cariotip a unui cromozom suplimentar.
Este un efect al nondisjunctiei, survenita în cursul meiozei.

Cele mai frecvente trisomii autosomale sunt omogene; mai rar se evidentiaza trisomiile duble
sau în mozaic.Cele mai frecvente trisomii autozomale de tip hiperdiploid sunt: trisomia
21(sindromul Down), trisomia 18 (Sindromul Edwards,"Sindromul E"), trisomia
13( Sindromul Patau,Sindromul "D" ), trisomia 22 (Sindromul "cat-eye").

La nivelul cromozomilor sexuali cele mai frecvente anomalii cromozomale de numãr de tip
hiperdiploid sunt reprezentate de sindromul Klinefelter (Trisomia X; Cariotip 47,XXX ) si
Sindromul XYY.

Monosomia poate fi determinata prin pierderea unui cromozom în perioada de migrare din
anafaza. Daca monosomia se refera la un autosom, determina moartea in utero, produsul de
conceptie fiind eliminat ca avort spontan. Monosomii autosomale viabile nu se cunosc.
Singura monosomie viabila este aceea care se refera la cromozomul X la femei si determina
sindromul Turner( 45, X0 ).

III. 1. 1. B. Poliploidii

            Poliploidiile conduc la avorturi spontane; cea mai frecventa fiind triploidia (69
cromozomi). Poliploidia are ca mecanisme fie lipsa de separare a globulului polar secundar
de ovocit II, fie fecundarea simultanã a ovocitului II de catre doua spermii.

III. 1.2. Anomalii cromozomiale de structura

            Anomaliile cromozomiale de structura se produc prin fracturarea cromozomilor sub

actiunea agentilor exogeni (virusuri, radiatii, agenti chimioterapici). Anomalia rezultata
depinde de ceea ce se petrece cu piesele dislocate, putând fi urmarea unui proces de:
translocatie, deletie, cromozom în "inel", duplicatie, inversie, isocromozom.

III. 2. Factori teratogeni exogeni

Factorii exogeni probabili sunt multipli dar putini sunt cei care provoaca cu
certitudine avorturi spontane (tabelul nr. 3).

Actiunea factorilor teratogeni

externi                                                                      Tabelul nr. 3

Factori teratogeni exogeni Modificãrile induse

Agenti Factori amputatii mecanic ale membrelor embrionului
fizici mecanici: coalescente si
bride
Radiatii ionizante modificari de tip microcefalie, retard mintal si
întârzierea cresterii, precum si o rata înalta a
în primele 14 saptamâni de patologiei de tip leucemic în caz de  expunerea
sarcina. acuta, la doze mari,
Hipertermie retardul cresterii, afectare SNC(hipotonie, retard
mintal), malformatii faciale si anomalii minore
în decursul primului ale membrelor(sindactilia).
 trimestru
Agenti Alcool 30 ml/zi retard mintal
chimici Alcool 100 ml/zi întârzierea cresterii fetale; malformatii craniene si
ale sistemului nervos central, dismorfii faciale
Medicamente, subst. anomalii ale fetei , ale sistemului nervos si ale
chimice, anticonvulsante inimii
Tetraciclina malformatii ale membrelor, anomalii dentare
Sulfamide anomalii ale sistemului nervos si ale viscerelor
hipoglicemiante
Aminopterina avort ,anomalii majore ale sistemului nervos si
fetei
Vitamina A exces sau avort, anencefalie, despicãturi ale fetei, buzei,
deficit palatului;
Compusii organici de Hg anencefalie, spina bifida
si ai metalelor grele;
Nicotinã prematuritate sau hemoragie în timpul sarcinii
LSD si marijuana anomalii ale membrelor si ale sistemului nervos
central

Heroina retard mintal sever si diverse malformatii

congenitale.
Hormonii masculinizarea organelor genitale externe ale
fetilor feminini
Progestativele de sintezã
Insulina , în doze mici nu este consideratã ca teratogenã
Chimioterapia antimitotica avortul spontan, moarte in utero, malformatii
în perioada organogenezei osoase si uro-genitale,
Boli Diabet insulino-
malformatii cardiace, renale, digestive, osoase,
materne dependent ale sistemului nervos; complexitatea
malformatiilor direct proportionala cu nivelul
glicemiei
Fenilcetonurie retard mintal(92%), microcefalie, defecte
cardiace
Boli Rubeolã microcefalie, retard mintal si motor,
materne meningoencefalita, leziuni cardio-vasculare,
infectioas cataracta, cecitate, leziuni retiniene, surditate
e neuro-senzoriala
Infectia cu citomegalvirus micro- si hidrocefalie, corioretinita, calcificari
cerebrale, retard mintal, hepatosplenomegalie
Infectia cu virus uman Avort, retard de crestere, microcefalie,
simplex tip2 în primul corioretinita, calcificari cerebrale
trimestru de sarcina
Toxoplasmoza în cursul avort spontan, deces perinatal, anomalii de
primului trimestru crestere; triada caracteristica: corioretinita,
hidro/microcefalie, calcificari cerebrale, retard
 psihomotor
Sifilis Avort, nastere prematura, deces intrauterin,
hepatosplenomegalie, icter, anemie, distrofie
metafizara,
Varicela / zona zoster Malformatiile congenitale musculo-scheletice,
neurologice, hipoplazie unilaterala cuprinzând
în cursul primului trimestru bratul, mandibula sau hemitoracele, rash
de sarcina hemoragic
Parotidita epidemica fibroelastoza endocardica, malformatii
oculare,  auriculare, leziuni uro-genitale
Infectia cu moartea fetala în 40% din cazuri; malformatii
enterovirusuri(Coxsakie cardiace, hepatita, pneumonie, necroza glandei
B) suprarenale

            În ultimele decade este recunoscuta cresterea ratei avorturilor spontane si a malform
atiilor congenitale determinate de factorii de mediu (Raff R.).

III.3. Etiologia avortului spontan

Cauzele care duc la aparitia avortului spontan sunt multiple; factorii pot fi favorizanti
si determinanti, originea lor putând fi: cauze ovulare, cauze materne si cauze externe. O mare
varietate de agenti etiologici pot fi implicati în declansarea avortului: factori genetici, infectii
microbiene, virotice si parazitare, agenti traumatici, stãri alergice, disfunctii hormonale,
ginecopatii diverse, intoxicatii profesionale sau cu substante abortive, carente nutritionale etc.

III.3.1.Cauze ovulare

Dintre cauzele ovulare cele mai importante sunt: anomaliile genetice, anomaliile
gametilor, tulburãrile endocrine, anomaliile de placentatie.

Anomaliile genetice sunt cele mai frecvente cauze ale avortului spontan. Zigotul
anormal apare ca urmare a unei anomalii în procesul de meiozã, sau ca urmare a diviziunii
cromozomiale în absenta diviziunii citoplasmatice. Anomaliile cromozomiale cele mai
frecvent întâlnite sunt: trisomia autosomalã triploidã, monosomia X, tetraploidia, rearanjarea
structuralã a cromozomilor.

Anomaliile morfofiziologice ale gametilor determinate de diversi factori (fizici,

chimici, infectiosi, metabolici) determinã aparitia unui produs de conceptie neviabil care este
apoi expulzat.

Tulburãrile endocrine care pot fi fãcute responsabile de aparitia avortului sunt:

deficienta progesteronicã, deficienta tiroidianã, diabetul zaharat, hipersecretia androgenicã.

Deficienta progesteronicã reprezintã un factor etiologic responsabil pentru aparitia

avortului spontan precoce, cunoscut fiind rolul progesteronului în mentinerea deciduei si în
nutritia produsului de conceptie. Dacã secretia de progesteron a corpului galben este
insuficientã endometrul este deficitar pregãtit pentru nidatie. Dezvoltarea deficitarã a
trofoblastului produce o micã cantitate de HCG care determinã dezvoltarea insuficientã a
corpului galben, iar productia de estrogeni si progesteron va fi insuficientã în vederea
mentinerii unei decidue normale.

În timpul formãrii placentei normale arteriolele spiralate suferã modificãri adaptative

caracterizate prin pierderea structurii musculoelastice normale a peretelui arterial si înlocuirea
cu un material fibrinoid ce contine celule trofoblastice. Absenta acestor modificãri
fiziologice, anomaliile de placentatie se asociazã frecvent cu avortul spontan cu cariotip
normal sau anormal.

III.3.2.Cauze materne

O tulburare localã sau generalã în organismul femeii poate determina tulburãri în

nidatia oului sau în evolutia lui. Cauzele materne responsabile de aparitia avortului spontan
pot fi împãrtite în cauze locale si cauze generale. Cauzele locale sunt reprezentate de
afectiuni uterine si afectiuni anexiale.

Cauze materne de avort

spontan                                                                        Tabelul nr.4

Cauze materne generale

Afectiuni ale sistemului declansarea contractiilor uterine.
nervos
Afectiuni ale sistemului
endocrin

Insuficienta estrogenicã, întreruperea sarcinii în procentaj de 30 - 35%.

Insuficienta progestativã,
Insuficienta
globalã, Hiperandrogenia
Afectiuni ale sistemului
hematopaetic
Anemiile cronice produc avortul prin moartea embrionului sau fãtului
datoritã hipoxiei
Purpura hemoragicã hemoragii placentare
Incompatibilitatea factorului moartea produsului de conceptie printr-un conflict grav
RH anticorp-antigen;  avort repetat.
Afectiuni ale aparatului
respirator
 Bronsita si astmul pot produce avortul, fie prin declansarea contractiilor
uterine fie prin moartea fãtului datoritã hipoxiei
Afectiuni ale aparatului
 circulator
 Cardiopatiile grave hemoragii placentare prin tulburãri circulatorii pelviene
decompensate
Afectiuni ale aparatului
urinar
 Nefritele cronice produc frecvent leziuni placentare (hemoragii, infarcte).
Cauze materne locale

Afectuni ale aparatului genital

Malformatii uterine determinã avortul prin declansarea contractiilor ca rezultat
al inacapacitãtii de extensie a uterului
Infectii cronice (endometrita): determinã fixãri defectuoase si fragile ale oului
Tumori (fibromul uterin) avortul prin reducerea extensibilitatii muschiului
Incompetentã cervico-istmicã relaxare a istmului si colului.
Modificãri anatomice ale Anomalii în dezvoltarea oului prin compresiune sau
miometrului (fibrom, excitabilitate crescutã prin distensie
insuficientã dezvoltare a
miometrului)

Afectiunile uterine responsabile de aparitia  avortului spontan sunt: anomaliile

anatomice ale uterului, endomtritele, incontinenta cervicoistmicã, modificãri anatomice ale
miometrului.

Anomaliile uterine congenitale, cum ar fi uterul septat, uterul bicorn, sunt asociate cu
avorturile spontane precoce, datoritã vascularizatiei deficitare cãtre produsul de conceptie
când nidatia se face la nivelul septului sau datoritã iincontinentei cervicoistmice frecvent
asociate cu aceste anomalii.

Anomaliile uterine dobândite, cum ar fi sinechia uterinã, se caracterizeazã prin

obliterarea cavitãtii uterine secundare tesutului de fibrozã care se formeazã, dezvoltarea
embrionului fiind imposibilã datoritã endometrului atrofic care înconjoarã aceste aderente.

Endometritele împiedicã nidare si dezvoltarea oului grefat.

Incontinenta cervicoistmicã congenitalã sau secundarã unor avorturi sau nasteri

anterioare determinã deschiderea cavitãtii uterine, ruperea membranelor si expulzia
produsului de conceptie.

Modificãrile anatomice ale miometrului (fibromul, insuficienta dezvoltare a

miometrului) pot determina fie anomalii în dezvoltarea oului prin compresiune si lipsa
extensibilitãtii, fie o excitabilitate crescutã prin distensie.

Afectiunile anexiale care pot determina aparitia avortului sunt: inflamatiile anexiale
sau tumorile anexiale.
 Cauzele generale materne responsabile de aparitia avortului sunt: bolile infectioase,
bolile endocrine materne, factorii imunologici.

Bolile infectioase determinã întreruperea sarcinii prin: moartea produsului de

conceptie, leziuni placentare sau ale mucoasei uterine, hipertermie. În sarcinã, infectia pe cale
ascendentã a cavitãtii uterine se întâlneste de obicei în trimestrul mijlociu si numai rareori în
primele sãptãmâni de gestatie.

Istmul uterin realizeazã în primul trimestru de sarcinã o separare anatomicã si

histologicã a cavitãtii uterine fatã de canalul endocervical, împiedicând astfel invazia cãtre
flora microbianã cervicalã a unei sarcini normal inserate. Între sãptãmâna a 12-a si a 18-a de
gestatie, prin expansiunea si reducerea în înãltime a istmului, membranele placentare pot fi
plasate în apropierea sursei de infectie facilitând astfel propagarea germenilor microbieni.

Infectiile duc la aparitia avortului, fie pe cale ascendentã (mycoplasma hominis,

ureoplasma urealyticum, strptococi grup b, escherichia coli), fie pe cale hematogenã
(parvovirusul, virusul varicelo-zosterian, virusul rubeolei, toxoplasma gondii, virusul
herpetic, treponema palidum, listeria monocytogenes, chlamydia trachomatis, mycoplasma
hominis).

Bolile endocrine materne responsabile de aparitia vaortului sunt: disfunctii tiroidiene,

diabetul, hipergonadismul, disfunctii ale glandelor suprarenale.

Deficienta tiroidianã (hipotiroidia) sau excesul hormonilor tiroidieni (hipertiroidia)

pot fi responsabile, în anumite cazuri, de avorturile repetate.

În ceea ce priveste diabetul existã încã controverse cu privire la rolul diabetului

insulino-dependent în aparitia avortului spontan. Unele cercetãri evidentiazã faptul cã
diabetul nu este o cauzã de avort spontan precoce. Alti autori sunt de pãrere cã diabetul creste
riscul de avort spontan.

Hiperandrogenismul matern este o cauzã rarã de avort. Hipersecretia androgenicã

produce o disfunctie de corp galben.

Sindromul ovarelor polichistice caracterizat printr-o hipersecretie de LH are un efect

negativ asupra corpului galben, avorturile spontane apãrând mult mai frecvent la pacientele
cu aceastã afectiune.

Posibilitatea unei respingeri imunologice a produsului de conceptie este o explicatie

din ce în ce mai frecvent utilizatã în special în cazul avorturilor spontane recurente (Kliman).

Sunt douã mecanisme care pot explica avortul imunologic: mecanismul autoimun si
mecanismul alogenic. Mecanismul autoimun este mecanismul prin care un rãspuns celular
sau umoral este directionatîmpotriva unei tinte de la nivelul gazdei. Anticorpii
antifosfolipidici (anticorpii lupici anticoagulanti, anticorpii anticardiolipinici, anticorpii ce
determinã rezultate fals pozitive la testele pentru sifilis) actioneazã asupra trombocitelor si
endoteliului vascular determinând distrugerea vascularã, trombozã, distructie placentarã
urmatã de avort si moarte fetalã.

Mecanismul alogenic considerã cã embrionul uman este un transplant alogenic care

este tolerat de mamã datoritã unor mecanisme care împiedicã respingerea fetalã. Aceste
mecanisme sunt: factorii de histocompatibilitate, factorii blocanti circulanti, factorii supresori
locali, anticorpii antileucocitotoxici materni sau antipaterni. În avortul spontan recurent este
posibil ca aceste mecanisme sã fie dezorganizate astfel încât mecanismul de rejet de grefã sã
rãmânã activ.

În procesul normal de placentatie ia parte un mecanism imun ce blocheazã rãspunsul

imun matern ce tinde sã respingã trrespingã trofoblastul invaziv partial non-self (Fainberg
1991, Sibai 2000). Când acest mecanism reuseste se instaleazã toleranta imunologicã cu
progresia normalã a sarcinii. Când mecanismul nu reuseste se ajunge la avort spontan iar
când nereusita este numai partialã se ajunge la preeclampsie/eclampsie si/sau retard al
cresterii intrauterine. Majoritatea cazurilor de asa-zisã insuficientã placentarã sunt de fapt
cazuri de insuficientã vascularã maternã, în care mecanismele de tolerantã imunologicã joacã
un rol important.

Experimental Cohen si Nedzel au produs avort la cobai prin injectare de antiser de

iepure fatã de proteinele placentare la cobai. Leziunile microscopice ale placentei sunt
similare cu cele întâlnite de obicei în avortul spontan uman. Serul sanguin recoltat de la
femeia cu avorturi habituale, dã reactia de precipitare pozitivã cu proteinele placentei la
termen, reeditând astfel in vitro fenomenul observat experimental.

Dupã Hertig, 4% din totalitatea avorturilor sunt avorturi habituale. Riscul unui avort
spontan creste proportional cu numãrul avorturilor anterioare: 20% dupã un avort, 23% dupã
douã avorturi, 26% dupã trei, etc., independent de vârsta gravidei.

III.3.3.Cauze externe

Factorii de mediu extern pot determina o serie de modificãri în organismul gravidei,

care au ca rezultat moartea fetalã sau care pot declansa contractii uterine cu expulzia
produsului de conceptie. Dintre acesti factori se pot enumera: carentele alimentare;
intoxicatiile exogene (saturnism, alcoolism, tabagism, consum de droguri), traumatismele.
 BIBLIOGRAFIE

https://corpultau.wordpress.com/2013/01/09/sistemul-nervos-central/

http://bacbioro.weebly.com/analizatorul-acustic

Manual de biologie clasa a XI a editura corint, Dan Cristescu, Carmen Salavastru

http://www.medtorrents.com/blog/analizatorul_auditiv_anatomie_si_fiziologie