74.

Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt în general rezistenţi la acţiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au

identificat câteva substanţe chimice care inhibă fungii patogeni pentru specia umană, dar multe
dintre acestea sunt cu potenţial toxic pentru organismul uman. Introducerea în terapia
afecţiunilor fungice a derivaţilor azolici a fost un real progres datorită în principal efectului lor
mai intens şi a frecvenţei mai mici a reacţiilor adverse în comparaţie cu alte antifungice utilizate
tot sistemic. În plus, ele se pot administra oral, având eficacitate asupra infecţiilor fungice
sistemice.
Infecţiile umane de natură fungică au crescut ca incidenţă şi severitate în ultimii ani,
datorită progreselor în terapia anticanceroasă, a transplantelor medulare şi de organe precum şi a
bolilor infecţioase, cazuri în care se utilizează imunosupresoare sau antibiotice cu spectru larg.

74.1. Antifungicele sistemice

Amfotericina B, produsă de Streptomyces nodosus, este un antibiotic macrolidic

polienic. Reprezintă cel mai eficient tratament în micozele sistemice severe, în care se
administrează pe cale intravenoasă. În spectrul antimicotic sunt cuprinşi Aspergillus fumigatus,
Blastomyces dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum, Sporothrix shenci.
Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în funcţie de agentul patogen şi de
concentraţie. Molecula sa se leagă ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor fungice, cu
formarea unor pori membranari şi consecinţe toxice. Toxicitatea sistemică mare, în special
renală, a amfotericinei B se poate datora legării de colesterolul din compoziţia membranei
celulelor macroorganismelor. Recent s-au sintetizat preparate care conţin amfotericină B
condiţionată într-un înveliş lipidic (liposomi), care se fixează mai puţin pe membrana celulară a
organismului-gazdă, ceea ce ar permite folosirea de doze mai mari, cu o toxicitate mai mică. În
afara acţiunii antimicotice, amfotericina B are proprietăţi imunostimulante atât ale imunităţii
umorale, cât şi celulare. Semnificaţia clinică a acestor proprietăţi nu a fost încă precizată.
Rezistenţa la amfotericina B poate rezulta din scăderea cantităţii de ergosterol
membranar sau modificarea structurii sale, cu micşorarea capacităţii de legare a antibioticului.
Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se absoarbe puţin din tractul
gastrointestinal. Se leagă aproape 90% de proteinele plasmatice, se distribuie bine în ţesuturi, dar
puţin în LCR. Are un timp de înjumătăţire lung, de 15 zile. Pe lângă administrarea în perfuzie
intravenoasă lentă în micozele sistemice, se poate injecta intrarahidian în meningite, în diferite
cavităţi, în articulaţii sau în umori (intraocular, în keratite sau ulcere corneene micotice).
Amfotericina B, datorită spectrului său larg, este utilă în majoritatea infecţiilor micotice
severe, la pacienţii imunocompromişi. Deoarece are o toxicitate sistemică ridicată, în prezent se
utilizează în special în tratamentul iniţial, de inducţie, pentru a scădea rapid încărcătura fungică;
ulterior este înlocuită cu un derivat azolic, pentru tratamentul cronic sau pentru prevenirea
recidivelor. Se poate administra în monoterapie sau în asociaţie cu flucitozină, cu rezultate bune,
în meningita cu Candida sau Cryptococcus sau în candidoza sistemică.
Reacţiile adverse sunt numeroase: febră, frisoane, anorexie, greaţă, modificări
tensionale, aritmii, anemie, leucopenie şi trombocitopenie.
Flucitozina este înrudită chimic cu fluorouracilul (a se vedea fig. nr. 74.1.) Spectrul
antifungic este mai îngust decât al amfotericinei B cuprinzând majoritatea tulpinilor de
Cryptococcus neoformans şi parte din tulpinile de Candida. Flucitozina acţionează prin
intermediul fluorouracilului care se formează intracelular, la nivelul microorganismelor
sensibile. Celulele umane nu pot converti fluocitozina în 5-fluorouracil, ceea ce determină
toxicitatea sa selectivă pentru celulele fungice. Fluorouracilul inhibă timidilat-sintetaza,
împiedicând sinteza de ADN. Datorită rezistenţei care se dezvoltă frecvent în timpul
tratamentului, flucitozina se asociază uneori cu amfotericina B sau cu itraconazolul. Asocierea
cu amfotericina B este sinergică, deoarece aceasta creşte penetraţia intracelulară a flucitozinei
prin membrana alterată a celulei fungice.
Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se distribuie larg în ţesuturi, trece în
lichidul cefalorahidian şi se elimină în proporţie de 99% sub formă neschimbată, prin urină. Este
mai bine suportată decât amfotericina B, putând provoca, în special la doze mari, afectarea
măduvei hematopoietice şi toxicitate hepatică.
 Fig. nr. 74.1. Structura chimică a flucitozinei, ketoconazolului şI fluconazolului.

Azolii sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral şi au o toxicitate mai
redusă asupra organismului uman în comparaţie cu antifungicele discutate anterior. De aceea,
încă de la introducerea lor în terapeutică în 1980, azolii au jucat un rol important în terapia
sistemică a infecţiilor cu fungi.
Azolii sunt compuşi sintetici şi pot fi imidazoli sau triazoli, în funcţie de atomii de azot
de la nucleul azolic (a se vedea fig. nr.74.1). Imidazolii sunt reprezentaţi de ketoconazol,
miconazol, clotrimazol şi econazol. Ultimele trei substanţe se utilizează în prezent doar în
terapia topică, iar ketoconazolul, datorită efectului toxic hepatic, este din ce în ce mai puţin
administrat oral, fiind preferată calea de administrare locală. Din clasa triazolilor fac parte
itraconazolul, voriconazolul şi fluconazolul, utilizaţi frecvent în terapia sistemică a afecţiunilor
fungice.
Activitatea lor antifungică derivă din reducerea sintezei de ergosterol, componentă
esenţială a membranei celulare fungice, datorită inhibării 14-α-sterol-demetilazei de la nivelul
sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor. Specificitatea lor de acţiune derivă din
afinitatea mai mare pentru enzimele fungice decât pentru cele umane. Imidazolii au un grad mai
redus de specificitate în comparaţie cu triazolii, de aceea au o incidenţă crescută a reacţiilor
adverse şi a interacţiunilor medicamentoase. Totuşi, mecanismul de acţiune al azolilor nu
conferă o specificitate de acţiune antimicrobiană de tipul celei întâlnite la chimioterapicele
antibacteriene, astfel încât pot determina o serie de reacţii adverse.
Au un spectru larg de acţiune, ce cuprinde multe specii de Candida, Cryptococcum
neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis,
dermatofiţi şi chiar Aspergillus. Rezistenţa antifungică la azoli este în creştere datorită selectării
de mutanţi rezistenţi prin utilizare crescută.
Reacţiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburări
gastrointestinale minore. Pot creşte enzimele hepatice şi uneori determină hepatită toxică,
fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicaţiei.
Prin inhibiţia izoenzimelor citocromului P450 (în special CYP 3A4) poate scădea
formarea testosteronului şi a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecţii
microbiene, putând creşte concentraţia plasmatică a unor medicamente asociate, prin reducerea
metabolizării lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice orale, ciclosporină,
terfenadină, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de generaţie nouă, tip terfenadină,
astemizol sau cu cisapridă, poate creşte riscul apariţiei unor aritmii grave, mai ales de tipul
torsadei vârfurilor. Azolii nu se administrează la femeile gravide şi care alăptează.
Ketaconazolul a fost primul azol sistemic introdus în practica clinică, dar datorită
toxicităţii sale relativ mari, prin selectivitate mică asupra sistemului enzimatic cromozomial
bacterian, este din ce în ce mai mai puţin folosit sistemic, fiind utilizat în prezent mai mult în
aplicaţii topice.
Itraconazolul este un triazol hidrosolubil activ oral sau intravenos, recomandat în micoze
sistemice grave, în afecţiuni dermatologice, oftalmologice şi ginecologice produse de dermatofiţi
şi levuri. Se absoarbe optim atunci când se administrează imediat după o masă principală.
Datorită legării marcate de proteinele plasmatice are un timp de înjumătăţire lung, de
aproximativ 20 de ore, după o doză unică. Se concentrează bine la nivel tisular, dar foarte puţin
în salivă şi LCR. În candidozele orale se administrează în doze de 100 mg pe zi, timp de 15 zile.
Fluconazolul este un triazol hidrosolubil, activ atât pe cale orală, sub formă de capsule
sau suspensie orală, cât şi pe cale intravenoasă. Are o biodisponibilitate bună după administrarea
orală, absorţia nefiind influenţată de alimente. Are un timp de înjumătăţire plasmatic lung, de
aproximativ 30 de ore, motiv pentru care se administrează în doze unice zilnice, pe perioade
variabile de timp. Este activ pe levuri (genul candida, etc) şi pe dermatofiţi.
Fluconazolul este antimicoticul de elecţie în tratamentul sistemic al candidozelor
sistemice, orale sau cutaneomucoase, inclusiv a celor rezistente la imidazoli sau antibiotice
polienice (nistatina). Fluconazolul se poate utiliza şi profilactic, pe termen lung, pentru
prevenirea stomatitelor candidozice la pacienţi HIV pozitivi (cu maladia SIDA). Dozele utilizate
sunt de 100-200 mg/zi.
Griseofulvina este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este activă pe cale
orală în tratamentul dermatofiţiilor pielii glabre sau ale părului şi unghiilor produse de genul
Epidermophyton, Microsporum şi Tricophyton rubrum. Acesta din urmă răspunde slab la alte
antimicotice
Are efect fungistatic prin interferarea funcţiei microtubulilor sau a sintezei acizilor
nucleici de către celula fungică. După administrarea orală, se absoarbe de două ori mai bine dacă
este condiţionată sub o formă micronizată şi dacă se administreză împreună cu grăsimi. Deoarece
se distribuie preferenţial şi se concentrează în ţesuturile bogate în keratină (piele, unghii),
griseofulvina este utilă în tratamentul sistemic al dermatofiţiilor pe perioade lungi de timp (chiar
6 luni în onicomicoza piciorului).
 Reacţiile adverse constau în special în alergii, fotosensibilizări, tulburări neuropsihice.
Griseofulvina este teratogenă şi carcinogenă pe animalele de laborator.
Terbinafina este un derivat alilaminic sintetic, cu spectru antimicotic larg. Este fungicid
şi interferă cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei fungice. Consecutiv, se
acumulează scualen, care este toxic pentru microorganism. Se concentreză în ţesuturile bogate în
keratină (piele, sudoare, sebum şi unghii). Se administrează pe cale orală, în doză unică zilnică
(comprimate de 250mg), în tratamentul dermatofiţiilor, în special al onicomicozelor, pe perioade
lungi de timp, de 12-14 săptămâni sau în puls-terapie.
Reacţiile adverse sunt rare, putând determina uşoară iritaţie gastrointestinală şi cefalee.
Nu afectează sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu prezintă interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
Echinocandinele sunt cea mai recent autorizată clasă de antifungice şi au o structură
complexă, formată din peptide ciclice legate de un lanţ lung de acizi graşi. Sunt active în
principal pe diferite specii de Candida, Aspergillus, Pneumocystis şi Histoplasma. Acţionează la
nivelul peretelui celulei fungice prin inhibarea sintezei de beta-glucan, care este crucial pentru
sinteza peretelui celular şi menţinerea echilibrului osmotic. Va rezulta distrugerea celulei
fungice, cu efect fungicid. Principalele substanţe aflate în uz clinic sunt capsofungina,
micafungina şi anidulafungina şi se administrează, în scop terapeutic sau profilactic, doar pe
cale intravenoasă în candidozele sistemice sau cutaneomucoase, singure sau în asociere cu alte
antifungice.

74.2. Antifungicele utilizate local

Unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol), a

antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B), a antibioticelor macrolidice (natamicina) sau
compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina, terbinafina sau tolnaftatul sunt utilizate şi pe cale locală în
tratamentul infecţiilor superficiale fungice cauzate de diferite specii de candida, dermatofiţi sau
Pityrosorum orbiculare.

74.2.1. Derivaţii azolici topici

Ketoconazolul, primul azol sistemic introdus în practica clinică, se utilizează în prezent

din ce in ce mai puţin în administrare sistemică, datorită toxicităţii sale relativ mari. De aceea se
foloseşte mai mult în aplicaţii topice, sub formă de cremă 2%, ovule vaginale de 400 mg,
şampon 2%. Este indicat în diverse dermatofitii, în candidoze mucoase şi cutanate, în pitiriazis
versicolor, în dermatita seboreică, în diverse tricofiţii (pityriazis capitis).
Miconazolul este utilizat aproape exclusiv local, în diverse forme farmaceutice – cremă
2%, gel 2%, cremă vaginală 2%, ovule vaginale de 50 mg, capsule vaginale de 1200 mg, lavandă
vaginală 2%, supozitoare vaginale de 200 mg. Este indicat în candidoze cu diverse localizări
cutanate sau mucoase. În candidoza orofaringiană se utilizează sub formă de gel 25 mg/ml
aplicat câte 5 ml la 6 ore interval sau sub formă de comprimate bucale pentru supt 250 mg, tot la
6 ore interval, timp de 2 săptămâni. Are avantajul că nu se absoarbe digestiv, deoarece după
absorbţie ar avea o toxicitate sistemică mare. Miconazolul este indicat şi în cheilita angulară
precum şi în infecţiile candidozice cutaneo-mucoase recidivante la persoane imunodeprimate. Ca
reacţii adverse locale, poate determina arsuri, maceraţii, roşeaţă cutanată sau prurit.
Econazolul este un alt derivat imidazolic pentru uz local, cu spectru larg de activitate pe
dermatofiţi, levuri şi unii germeni Gram-pozitiv. Este indicat în infecţiile genitale mixte,
micotice şi bacteriene, sub formă de cremă, ovule sau spumă.
Izoconazolul este un imidazol cu spectru larg de acţiune, asemănător econazolului,
utilizat pentru candidoze cutanate şi mucoase.
Clotrimazolul este un antimicotic fungicid cu spectru larg, activ pe dermatofiţi şi levuri;
la concentraţii mari este şi antibacterian, fiind activ pe Corynebacterium minutissimum
(eritrasma), pe diferiţi germeni Gram pozitiv (streptococi, stafilococi) precum si pe Trichomonas
vaginalis. Se foloseşte exclusiv local, iar absorbţia sistemică este nesemnificativă. Este
condiţionat sub formă de spray 1%, soluţie 1% în propilenglicol, pudră 1%, cremă 1%,
comprimate vaginale de diferite concentraţii. În candidoza orofaringiană se administrează sub
formă de comprimate bucale a 10mg, care se dizolvă lent în gură, realizând concentraţii
fungistatice pentru mai multe ore. Se dau 5 comprimate pe zi timp de 14 zile.

74.2.2. Alte antifungice utilizate local – antifungicele polienice

Amfotericina B, în administrare locală, se foloseşte pentru tratamentul infecţiilor

micotice oro-faringiene. Are un maxim de activitate la un pH cuprins între 6 şi 7,5. Are un
spectru larg de acţiune antifungică, pe specii de Candida, Histoplasma, Cryptococcus
neoformans. Nu se absoarbe de la nivelul pielii sau al mucoaselor şi nici din tractul gastro-
intestinal. În diferite candidoze acute sau cronice ale cavităţii bucale sau faringiene, precum şi în
stomatitele cronice, se administrează sub formă de comprimate sau suspensie bucală, 10-100 mg
la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
În tratamentul cheilitelor angulare sau a candidozelor cutanate se administrează sub
formă de cremă, unguent sau loţiune în concentraţie 3%, care se aplică de 3-4 ori pe zi.
Amfotericina B, în aplicaţii topice, poate determina fenomene iritative locale.
Nistatina (stamicin) este un antibiotic macrolidic polienic care se utilizează doar local,
datorită toxicităţii sale ridicate. În afară de acţiunea pe multiple specii de Candida, nistatina este
activă pe Histoplasma, Cryptococcus, precum şi pe dermatofiţi (Epidermophyton,Tricophyton,
Microsporum).
Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se poate utiliza pentru a scădea
colonizarea intestinului cu specii de Candida, mai ales la pacienţii imunodeprimaţi sau după
tratamente prelungite cu antibiotice cu spectru larg.
În prezent, există o nouă formă de condiţionare a nistatinei, sub formă încapsulată în
lipozomi, care asigură o toxicitate sistemică redusă, fiind astfel activă ca agent antifungic
sistemic. În plus, se pare că acţionează şi pe specii de Candida rezistente la amfotericina B.
Nistatina este utilizată în principal în tratamentul infecţiilor candidozice ale mucoaselor,
pielii, tractului gastrointestinal şi ale vaginului. Este medicamentul de ales în diferitele infecţii
candidozice ale mucoasei bucale (moniliază orală, stomatită candidozică, stomatită peridentară).
Pentru aceste indicaţii se administrează sub formă de suspensie 100000 u.i/ml din care 2-3 ml se
ţin în gură timp de 5 minute şi apoi se înghit. Tratamentul se repetă la 6 ore, minim 10 zile şi 48
ore după remisia simptomatologiei. În stomatita peridentară se utilizează unguentul cu nistatină
(100000 u.i/g) aplicat pe suprafaţa gingivală la 6 ore interval.
Are efecte adverse minore, din sfera gastrointestinală, care apar după administrarea orală
(greţuri, vărsături, diaree). Principala reacţie nedorită o constituie gustul amar, neplacut.
 Natamicina (pimafucin) este un antibiotic macrolidic cu acţiune fungicidă. Se leagă
ireversibil de componenta sterol a membranei celulare cu distrugerea microorganismelor fungice.
Are un spectru larg de acţiune pe levuri (candida, dermatofiţi, Trichomonas vaginalis,
Aspergillus). Se foloseşte exclusiv local şi nu se absoarbe sistemic după administrarea orală. Este
condiţionată sub formă de cremă 2%, loţiune, ovule vaginale de 150mg, comprimate orale a
100mg sau preparate pentru uz oftalmic (unguente oftalmice sau colire în concentraţie 5%). Este
utilizată în infecţii fungice cutanate, orofaringiene, vaginale, oculare, etc.