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INTRODUCCIÓN ................................ ................................ ................................ ................................ ............. 7

IMPLICACIONES DE LAS CANALOPATÍAS ................................ ................................ ................................ ... 8
ALGUNAS CANALOPATÍAS DE ESPECIAL INTERÉS ................................ ................................ ................ 10
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PATOLOGÍAS VETERINARIAS ASOCIADAS A CANALOPATÍAS ................................ ............................... 15
LAS CANALOPATÍAS COMO CAUSA DE LA APARICIÓN DE RESISTENCIAS A FÁRMACOS ................... 16


 

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La existencia de mecanismos específicos de transporte a través de la mem-
brana celular fue demostrada en 1881 por Sidney Ringer, quien observó que la
contracción espontánea del corazón aislado podía mantenerse durante largos
períodos de tiempo si se perfundía con una solución que contenía proporciones
bien definidas de Na+, Ca2+ y K+. Walter Nernst postuló, en 1888, la naturaleza
iónica de los potenciales eléctricos biológicos. En 1912, Julius Bernstein propuso
que la electronegatividad intracelular se debía a la salida del K+ de la célula. Alan L.
Hodgkin y Andrew F. Huxley (Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1963),
demostraron Ȅempleando en sus estudios axones gigantes de calamarȄ que los
canales iónicos permiten el flujo pasivo de los iones a favor de su gradiente de
concentración química y de su permeabilidad en la membrana, así como el hecho
que la entrada de Na+ generaba una corriente interna que despolarizaba la mem-
brana. Tal modificación del campo eléctrico puede producir alteraciones
conformacionales en las proteínas estructurales de la membrana, cambios que
obligan a los canales iónicos a adoptar distintas configuraciones, que facilitan o
impiden el paso de iones a través del poro conductor.

Tradicionalmente, el conocimiento sobre la función de los iones en la activi-

dad eléctrica de las membranas celulares estaba limitado a sistemas de modelos.
Esta dependencia de los estudios fisiológicos al empleo de modelos animales se
disolvió en 1982, año en que se logró clonar por vez primera un canal iónico: la
subunidad Ƚ del receptor de acetilcolina. Desde entonces los avances en biología
celular y genética molecular han permitido identificar un número continuamente
en aumento de genes animales y humanos que codifican las proteínas constitutivas
de los canales iónicos o las que los regulan. El descubrimiento de patologías ligadas
a mutaciones en estos genes ha estrechado la relación de la Biología con la Medi-
cina clínica y la Veterinaria. Dichas enfermedades han recibido el nombre genérico
de canalopatías. Este término fue acuñado por E. P. Hoffman en 1995, cuando estu-
diaba enfermedades musculares con sintomatología paroxística, como la paramio-
tonía periódica y las miotonías.

Las canalopatías han sido analizadas con gran detalle aplicando técnicas
electrofisiológicas, herramientas farmacológicas (toxinas, bloqueantes o anticuer-
pos específicos, enantiómeros, etc.) y mutaciones dirigidas encauzadas a caracteri-
zar las corrientes en los canales nativos y mutados para, así, conocer su importan-
cia funcional. El estudio de las canalopatías ha ayudado a entender mecanismos
fisiopatológicos celulares que antes eran desconocidos. Las mutaciones de los
canales iónicos que se han descubierto suelen estar asociadas a fenotipos
característicos, especialmente a los transmitidos de forma autosómica dominante
con alta penetrancia. Las que producen alteraciones muy graves suelen ser
incompatibles con la vida, por lo que no han si do tan profundamente estudiadas.

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 En la actualidad se tiene constancia de que las mutaciones de los canales de
Na+, Ca2+, K+ y ClȂ dependientes de voltaje son causantes de más de 30 enfermeda-
des genéticas diferentes con cuadros clínicos muy variopintos que incluyen epilep-
sias, miotonías, ataxias, parálisis musculares, degeneración neuronal, sordera,
taquicardias y arritmias cardíacas, hipertermia maligna, hipoglucemia, diabetes
insípida, las insuficiencias del transporte transepitelial de la fibrosis quística, el
síndrome de Bartter Ȅcaracterizado por hiperplasia del aparato yuxtaglomerular
e hiperaldosteronismoȄ, la formación de cálculos renales y la osteopetrosis, entre
otras patologías. A todo ello habría que añadir las canalopatías debidas a mutacio-
nes en canales activados por receptores, ligandos endógenos o fuerzas físicas, que
son responsables de enfermedades tan conocidas como la fibrosis quística o los
síndromes de Liddle y de Bartter tipo IV. La función de los canales no sólo puede
afectarse por causas genéticas, sino que también pueden deberse a agentes exóge-
nos, como la tetradotoxina (TTX), presente en las vísceras de algunos peces, que
bloquea específicamente los canales de Na+ neuronales y, por ende, impide la
generación de potenciales de acción.

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Los canales iónicos desempeñan un papel fisiológico preponderante en el
funcionamiento de los músculos estriado y cardíaco, de las sinapsis neuromuscula-
res y de las neuronas del sistema nervioso, del oído interno y de la retina. Por tanto,
las mutaciones de los genes que codifican los canales iónicos se traducen en in-
crementos o disminuciones del flujo iónico, por lo que se verán alteradas diversas
funciones celulares. La merma de funcionalidad acarrea, habitualmente, una
enfermedad recesiva (v. gr. en la enfermedad de Bartter o en la fibrosis quística).
No obstante, ya que los canales están constituidos por varias subunidades, puede
que algunas de las piezas mutadas no se acoplen a la perfección con las nativas y
que ejerzan un efecto negativo dominante. Se ha observado que esta reducción de
la función puede aminorar el flujo iónico en más de un 50% del esperado en un
individuo sano. Esta pérdida de función puede llegar a ser de hasta un 75% en un
canal dimérico (canales de ClȂ) o un 90% en canales tetraméricos (p. ej. canales de
K+). Asimismo, en función de la presencia o ausencia de estos efectos, las distintas
mutaciones que pudiera sufrir un mismo gen pueden provocar una enfermedad
dominante o recesiva. Éste es el caso del gen que codifica para el canal de ClȂ, en el
que una mutación puede producir una miotonía congénita dominante (enfermedad
de Thomsen) o recesiva (enfermedad de Becker). Con todo, estas discriminaciones
no son categóricas, pudiendo haber mutaciones con efectos dominantes en unas
familias y recesivos en otras.

Por otro lado, las mutaciones que ocasionan un incremento de la función del
canal se heredan de manera dominante. Esto es lo que ocurre con las mutaciones
de los canales de Na+, que se relacionan con la inhibición del proceso de inactiva-
ción, con alteraciones en la dependencia al voltaje de este proceso o a un desfase
en el acoplamiento de la activación y la inactivación. El aumento de la función del
canal se asocia a un fenotipo dominante, pues es suficiente con que una baja
proporción de canales de Na+ no se inactiven para que se origine una excesiva
despolarización del potencial de membrana, lo que conduce a una actividad repeti-
tiva y parálisis muscular. Las mutaciones de los canales de Na+ neuronales y

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musculares cardíacos y esqueléticos se asocian a varios tipos de epilepsia, arrit-
mias y paramiotonía, respectivamente, mientras que las de los canales de Na+
epiteliales causan la hipertensión arterial del síndrome de Liddle. Tanto el detri-
mento funcional asociado a la aparición de mutaciones en genes codificantes para
los canales neuronales de K+ y ClȂ como el incremento de función debido a
mutaciones en los genes de los canales neuronales de Na+ provocan hiperexcitabili-
dad neuronal y epilepsia, ya que ambas anomalías contribuyen a la despolarización
desmedida del potencial de membrana de las neuronas.

A pesar de todo esto, el estudio de las canalopatías ha permitido llevar a

cabo una serie de avances científicos, a saber:

a) c Descubrir los mecanismos involucrados en la fisiología de los procesos

patológicos de base genética.

b)c Conocer el papel funcional de los canales de Na +, Ca2+, K+ y ClȂ en condicio-

nes fisiológicas normales y patológicas.

c)c Analizar la relación entre topología y función de las distintas subunidades

que conforman la estructura de los canales iónicos.

d)c Diseñar pruebas de diagnosis genética mucho más sensibles y específicas

que las previamente utilizadas.

Las canalopatías representan un modelo clínico-experimental excelente

para estudiar el mecanismo de acción de los fármacos y para plantear nuevas
estrategias terapéuticas específicas Dza la cartadz, fundamentadas en los efectos (au-
mento o disminución de función) de la m utación causante de la enfermedad. En los
últimos años se han diseñado fármacos que modulan la actividad de los canales de
Na+ para controlar la hiperexcitabilidad neuronal y el dolor neuropático, agonistas
de los canales activados por ATP para el tratamiento de la cardiopatía isquémica y
de un considerable número de inhibidores de los canales de K+ codificados por el
gen ƒ para el tratamiento de las arritmias cardíacas (véase el apartado
Síndrome del QT largo). Además, el hallazgo de que las mutaciones en los genes
ƒ  y ƒ , que codifican las subunidades Ƚ de algunos canales de K+, son el
origen de la epilepsia neonatal ha permitido diseñar un nuevo fármaco antiepilép-
tico, la retigabina, que actúa como un agonista específico de estos canales; a su vez,
el descubrimiento de que las mutaciones del gen  del canal de ClȂ se asocian a
la osteopetrosis sugiere que los bloqueadores específicos del mismo podrían ser de
interés en el tratamiento de esta enfermedad.

Finalmente, las canalopatías tienen otro punto de interés farmacológico, ya

que permiten conocer no sólo el mecanismo de acción de numerosos fármacos
(anestésicos locales, antiarrítmicos, benzodiazepinas, anticonvulsivantes, analgési-
cos, antihelmínticos, etc.), sino también esclarecer las causas de la cada vez más
habitual aparición de cuadros de resistencia a algunos de ellos. Éste es el caso de
las resistencias a fármacos antihelmínticos (véase el apartado Las canalopatías
como causa de la aparición de resistencias a fármacos) e insecticidas, que suponen
un importante y creciente problema sanitario, sobre todo en Veterinaria.

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brana apical de las células epiteliales del páncreas, las glándulas sudoríparas y
salivales, el pulmón, el intestino y el tracto reproductivo. El análisis de ligamiento
localizó al gen en el cromosoma 7q31. Está organizado en 27 exones que codifican
para un transcrito de 6,5 kb, con algunas formas de ayuste alternativo del mRNA.
El canal de ClȂ presenta dos subunidades de seis dominios transmembrana cada
una. Las subunidades están separadas entre sí por una región citoplasmática con
un sitio de unión a nucleótidos (NBF1,
 

 *  ) y un dominio
regulador R. La proteína presenta, además otro dominio de unión a nucleótidos
(NBF2) en el extremo C-terminal, también citoplasmático. Estos sitios de unión les
permiten ser activados por ATP o por fosforilación por quinasas dependientes de
cAMP o de cGMP.

Las más de 1300 mutaciones diferentes observadas en 

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acuerdo al efecto que cause, a saber:

a) c La inhibición de la síntesis de una proteína completa.

b)c La interrupción del procesamiento de la proteína.

c)c La disminución en la regulación del canal de ClȂ.

d)c La reducción de la conductancia de dicho canal.

e)c El descenso en la cantidad de la proteína CFTR normal.

Los defectos genéticos subyacentes incluyen mutaciones de modificación

del marco de lectura, mutaciones sin sentido, mutaciones del ayuste del RNA y
deleciones. La mutación más frecuente, que es la deleción de un codón de fenilala-
nina en la posición 508 (ȟF508) , comprende alrededor del 66% de los pacientes.
En Europa, su participación varía entre el 88% hallado en el norte y el 50% en Ita-
lia (30% en Turquía). Otras mutaciones relativamente frecuentes G542X (2,4%),
G551D (1,6%), N1303K (1,3%) y W1282X (1,2%) En la población judía asquenazí,
G452X corresponde al 12% y G551D al 3% de los paci entes de fibrosis quística. En
cierta medida, el tipo de mutación predice la gravedad de la enfermedad. Las for-
mas más graves se asocian a la homocigosidad para ȟF508 y la heterocigosidad
para ȟF508/G551D y ȟF508/G542X. Se encuentra una variable polimórfica en un
40~50% de los pacientes con CBAVD o bronquiectasias diseminadas.

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La epilepsia es uno de los desórdenes neurológicos con más amplia distri-
bución, llegando a afectar cerca del 0,5~1 % de la población mundial, estimándose
que más de 50 millones de personas en el mundo presentan algún tipo de este tras-
torno. De acuerdo con la clasificación más actual, las epilepsias se caracterizan por
alteraciones crónicas, recurrentes y paroxísticas en función de las áreas corticales
y subcorticales implicadas. De este modo, muchas crisis epilépticas se manifiestan
a través de alteraciones sensitivas, emocionales o cognitivas. El evento más dramá-
tico de algunos cuadros de epilepsia es la crisis epiléptica, que está asociada a la
actividad hipersincrónica y repetitiva de un agrupamiento neuronal de la corteza
cerebral y de estructuras del hipocampo, cuya distribución anatómica y duración

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de su actividad determinan la naturaleza de la crisis, pudiendo incluir desarreglos
cognitivos o de la consciencia, movimientos involuntarios, automatismos de
comportamiento o manifestaciones autonómicas, sensoriales y psíquicas.

Se han propuesto varias hipótesis explicar la causa de la epilepsia idiopática,

incluyendo alteraciones en varios sistemas de neurotransmisores, como en los de
la glicina, glutamato y GABA (ácido ɀ-amino-butírico). Otros mediadores, como el
óxido nítrico, han sido implicados en la fisiopatogénesis de la epilepsia. Se sabe
también de la importancia del receptor postsináptico de glutamato del tipo NMDA
(N-metil-D-aspartato), que produce alteraciones paroxísticas despolarizantes
capaces de originar descargas epilépticas en la epileptogénesis. Más recientemente,
los receptores de glutamato del tipo AMPA (Ƚ-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol)
han sido identificados como diana para la supresión de crisis epilépticas dada su
capacidad de modular la transmisión glutamatérgica. También la excitabilidad
intrínseca del sistema nervioso, que está íntimamente controlada por la abertura o
bloqueo de canales iónicos dependientes de voltaje y que son regulados por el in-
flujo de cationes hacia el interior de la neurona, tienen un papel importante en la
deflagración de las crisis.

Los mecanismos celulares de la excitabilidad neuronal y propagación de las

señales eléctricas en las neuronas cerebrales son de gran importancia funcional y
patológica. A partir de estudios sobre alteraciones en la permeabilidad de canales
iónicos fue posible considerarlos como nuevos blancos terapéuticos para fármacos
antiepilépticos en estudio, tanto los controlados por voltaje como por ligandos. La
tendencia es considerar que la mayoría de los síndromes epilépticos son canalopa-
tías, principalmente de los canales de Ca2+, Na+, K+ y ClȂ.

Los canales de Na+ dependientes de voltaje son uno de los principales

responsables de la rápida despolarización de la membrana neuronal presente
ampliamente y de forma desordenada en los procesos epilépticos. Las mutaciones
en las subunidades Ƚ formadoras del canal y de las subunidades accesorias Ⱦ de
estos canales en el sistema nervioso central fueron descubiertas en algunas formas
de epilepsias, como las mutaciones en los genes que codifican las subunidades Ƚ
SNC1A y Ⱦ SNC1B, que producen epilepsia generalizada así como convulsiones
febriles. Estos canales representan un importante sitio de unión para varios fárma-
cos antiepilépticos: hidantoína, carbamazepina, ácido valproico y lamotrigina, en-
tre otros. Las mutaciones en el gen de la subunidad SNC2A de los canales de Na +
dependientes de voltaje están involucradas en la epilepsia neonatal familiar be-
nigna. Las mutaciones en estos receptores son heterogéneas y varias propiedades
de estos canales son alteradas, aunque todas provocan ganancia de función y au-
mento de la corriente de Na+, lo que provoca hiperexcitabilidad neuronal.

Las primeras evidencias de la posible participación de los canales de Ca2+

dependientes de voltaje en las epilepsias proviene de la constatación de que las
disminuciones acentuadas en la concentración extracelular de este ión puede crear
actividad epiléptica en ciertos tejidos cerebrales y estructuras del hipocampo. Con
todo, la magnitud de esta participación depende de neuronas específicas de esas
regiones cerebrales. Se sabe que el incremento agudo del influjo de Ca 2+ es impor-
tante para mantener la hiperexcitabilidad refleja que tiene lugar en los procesos
convulsivos. Además, la observación de que la activación de canales de Ca2+ puede

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 inducir alteraciones en la expresión génica sugiere una participación de manera
crónica en la epilepsia. Estas alteraciones crónicas pueden ser estructurales y/o
induciendo muerte celular.

Actualmente, se han descrito seis subtipos de canales de Ca2+ dependientes

de voltaje: L, N, P, Q, R y T, de los cuales, al menos, tres (N, P y Q) están implicados
en el control de la liberación de neurotransmisores en las sinapsis, como acetilco-
lina y serotonina y, además, el del tipo T tiene un papel importante en las descar-
gas rítmicas de las crisis epilépticas generalizadas de ausencia. En este contexto,
los canales de Ca2+ dependientes de voltaje son altamente relevantes en los proce-
sos funcionales del sistema nervioso. Por ejemplo, la entrada de Ca2+ presináptica
se asocia a la liberación de estos neurotransmisores y a la entrada postsináptica de
los mismos con la despolarización sustentada de la neurona. En la epilepsia del
lóbulo temporal, la proteína calbidina D-28K actúa bloqueando la acción del Ca2+
en las vesículas sinápticas por reducción de la concentración intracelular de este
ión. La depleción de esta proteína provoca excitabilidad en ciertas regiones del
hipocampo, originando la hiperestimulación de los canales de Ca2+ dependientes
de voltaje y permitiendo la recurrencia de crisis epilépticas. Asimismo, el bloqueo
de los canales de Ca2+ puede producir varios efectos en el funcionamiento neuro-
nal:

a) c Bloqueo de los canales tipo T(está asociado al tratamiento de las crisis de

ausencia).
b)c Bloqueo de los canales tipo L(está asociado al control de crisis parciales).
c)c Bloqueo de canales de Ca2+ puede prevenir la liberación de neurotransmiso-
res excitadores como el glutamato.
d)c El bloqueo de estos canales disminuye la concentración de los iones Ca2+ en
el citoplasma neuronal, reduciendo la posibilidad de daño celular exci-
totóxico.

Otra familia de canales iónicos dependientes de voltaje que ha resultado ser

importante en los procesos epilépticos son los canales de K+. Más precisamente, lo
que la literatura científica ha descrito es la involucración de estos canales en la
modulación de la actividad eléctrica, en el desencadenamiento de crisis epilépticas
y su importancia como diana de fármacos anticonvulsivantes. Los canales de K+
dependientes de voltaje participan de la repolarización e hiperpolarización de la
membrana que sigue a las alteraciones paroxísticas de la despolarización, evitando
la repetición del potencial de acción. Las mutaciones en los genes responsables de
la formación de los canales de potasio provocan disminución de la repolarización,
generando una hiperexcitabilidad. Un ejemplo ya descrito de estas alteraciones es
la participación de los canales de potasio dependientes de voltaje KCNQ2 y KCNQ3,
que cuando se encuentran modificados, principalmente en el dominio C-terminal,
reducen la corriente de potasio en un 30~60 % del flujo normal. La alteración de
estos canales es causante de la fisiopatogenia del síndrome de la epilepsia autosó-
mica dominante benigna familiar. Los canales KNCQ están relacionados con
corrientes de tipo M, que reciben este nombre porque son inhibidas por la activa-
ción de receptores muscarínicos de la acetilcolina. Estas corrientes tienen que ver
con la regulación de la excitabilidad subumbral de las neuronas y su capacidad de
respuesta a las señales sinápticas. Esta regulación de la excitabilidad neuronal
probablemente explica por qué una pequeña pérdida de corrientes M es suficiente

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para originar epilepsia. Un estudio realizado con un derivado de la benzoiltripta-
mina, con propiedad anticonvulsivante en roedores, mostró la participación de
canales de K+ del tipo Maxi-K, en células GH3, y que su activación puede contribuir
a la reducción de la excitabilidad neuronal y reducir la capacidad epileptogénica.

En cuanto a los receptores de los principales neurotransmisores inhibidores,

el GABA y la glicina, que ejercen su rápido efecto inhibitorio a través de canales de
ClȂ, recientemente han sido descubiertos dos genes afectados relacionados con la
epilepsia. Las mutaciones del gen de la subunidad ɀ2 del receptor GABA-A
(GABRG2) fueron identificadas en la epilepsia con crisis de ausencia infantil y
convulsiones febriles generalizadas. Las mutaciones en el gen de la subunidad Ƚ1
del receptor de la glicina causan hiperecplexia, también llamada dolencia de los
zurdos, que es una enfermedad genética rara caracterizada por hipertonía muscu-
lar y hiperreflexia en neonatos. En su diagnosis, es confundida a menudo con la
epilepsia.

Se han desarrollado nuevos fármacos antagonistas de los receptores NMDA

y AMPA, como el felbamato y el topiramato, respectivamente, que han mostrado
resultados prometedores en la atenuación de la epileptogénesis a pesar de presen-
tar efectos adversos desagradables que dificultan su indicación clínicas. Los
receptores NMDA son altamente permeables al Ca2+ y contribuyen en la propaga-
ción del potencial de acción excitador. Esta dependencia del Ca2+ para la liberación
de las vesículas sinápticas de glutamato ha permitido el descubrimiento de nuevas
dianas moleculares para los fármacos antiepilépticos, como la gabapentina y el
leviracetam. Ciertos estudios han identificado la proteína a la que se une la
gabapentina, que es la subunidad Ƚ2-Ɂ del canal de Ca2+, otra posible diana es la
proteína SV2A, ambas relacionadas con la liberación de vesículas sinápticas de
glutamato. Un estudio realizado con ratones Ducky mostró que las mutaciones
deletéreas en el gen YY+ que codifica la proteína Ƚ2-Ɂ, promueven una ma-
yor susceptibilidad al Ca2+ al inicio de las crisis epilépticas.c

Las mutaciones en los genes de los receptores nicotínicos parecen estar

relacionados con la epilepsia del lóbulo frontal autosómica dominante nocturna.
Las mutaciones en los genes &Y y &,, que alteran la secuencia de
aminoácidos de los receptores transmembrana, disminuyen la respuesta a acetilco-
lina dependiente del Ca2+ y ese efecto promueve la excitabilidad durante el sueño,
lo que puede generar crisis epilépticas.

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En los últimos años se ha demostrado que las canalopatías pueden
desempeñar un papel central en diversas patologías veterinarias, tales como la
parálisis hiperpotasémica periódica del caballo, las miotonías congénitas descritas
en ratas, cabras, perros schnauzers y pollos, el síndrome del estrés porcino, la
distrofia muscular progresiva hereditaria de las ovejas o las mutaciones espontá-
neas que provocan resistencia a fármacos contra helmintos y artrópodos. Todo
este conocimiento ha permitido diseñar nuevas estrategias diagnósticas y nuevos
tratamientos Dza medidadz, más específicos que los anteriormente utilizados. Así, las
canalopatías han dejado de ser un concepto hermético manejado por los

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.)c
 electrofisiólogos y han entrado de pleno derecho en la clínica veterinaria diaria.
Últimamente se han analizado las secuelas genéticas que puede implicar la cría
selectiva e intensiva de ciertos fenotipos en algunas razas de animales, sobre todo
de cerdos y caballos. En esta última especie se han descrito varias patologías
hereditarias, como la parálisis hiperpotasémica periódica, la abiotrofia cerebelosa,
la osteocondriosis, la mieloencefalopatía equina degenerativa y la inmunodeficien-
cia de los caballos árabes. Estos cuadros clínicos, junto al síndrome de estrés por-
cino, la miotonía congénita de ratas, cabras y perros, y las mutaciones espontáneas
que aparecen en las distintas cepas de ratones de laboratorio han ampliado el
conocimiento sobre las canalopatías.

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Las infestaciones por helmintos son un problema de salud pública de gran
magnitud e interés creciente, no sólo por los cuadros patológicos que originan en
humanos y animales, sino por las indudables consecuencias económicas que
conllevan. Pese a esto, en los últimos años se ha producido un progresivo au mento
de las cepas de parásitos internos resistentes a los antihelmínticos clásicos,
particularmente en los pequeños rumiantes. El problema es particularmente grave
en el ganado ovino y caprino (donde han aparecido resistencias en los nemátodos

- 
, .  ,
-
  ,   y
-) y de menor importancia en el vacuno Ȅaunque ya han apare-
cido resistencias en  , ƒ
-, . y
-)

/Ȅ y en el equino Ȅcon resistencias en - Ȅ, sin que
se haya ofrecido una explicación válida para este fenómeno. Como resultado, el
tratamiento de las infecciones producidas por  
 en la oveja representa en
la actualidad un serio problema en numerosos países y no se sabe si en un futuro
inmediato las resistencias alcanzarán cifras similares en el ganado vacuno. De todo
lo anterior se deduce necesidad de profundizar en el conocimiento de los mecanis-
mos genéticos implicados en la resistencia a antihelmínticos. Estas resistencias
pueden deberse a diversas causas:

a) c El fármaco no alcanza concentraciones suficientes a nivel de su receptor.

b)c Disminuye la expresión del receptor en el nemátodo y/o aumentan los

mecanismos enzimáticos implicados en la degradación del fármaco.

c)c Se reduce la afinidad del receptor por el fármaco.

d)c Se modifican las vías de señalización que acoplan la activación del receptor
con la función biológica.

Son varios los fármacos antihelmínticos cuyo mecanismo de acción implica

la abertura selectiva de canales iónicos modulados por ligandos endógenos
localizados en la membrana de las células nerviosas y musculares de los nemáto-
dos. Actualmente se sabe que las resistencias a avermectinas y a los agonistas de
los receptores nicotínicos se asocian, respectivamente, a mutaciones en los canales
de ClȂ activados por glutamato y en los canales catiónicos asociados al receptor

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 neuronas de la mayoría de invertebrados, pero no en las de los mamíferos
(tampoco se expresa en cestodos y tremátodos, por lo que la ivermectina no es efi-
caz contra estos parásitos).

En nemátodos y artrópodos, los canales GluCl son pentámeros formados por

dos subunidades Ƚ y tres subunidades Ⱦ. Hasta la fecha se han aislado de  

las subunidades Ƚ1, Ƚ2 y Ƚ3, de 52,5 kDa cada una, y, al menos, una subunidad Ⱦ,
de 49,9 kDa. Cada subunidad Ƚ presenta un largo dominio N -terminal extracelular,
seguido de cuatro dominios transmembrana (M1 a M4) y un corto dominio C-
terminal. Entre los dominios M2 y M3 se dispone una secuencia de aminoácidos
que puede ser fosforilada por la proteinquinasa C. La expresión en oocitos de 0
)
 de homómeros formados por subunidades Ƚ de  
 produce cana-
les de ClȂ sensibles a ivermectina, pero no al glutamato, mientras que los canales
formados tras la expresión de subunidades Ⱦ sólo son sensibles a glutamato;
cuando las subunidades Ƚ y Ⱦ se expresan juntas se forma un canal GluCl activado
por ambos fármacos. Estos resultados indican que el glutamato se une a las
subunidades Ⱦ (podría existir un segundo punto de unión en las subunida des Ƚ que
no produjera la apertura del canal), mientras que la ivermectina se une a las
subunidades Ƚ.

En Y, el glutamato activa de forma reversible los canales GluCl y

produce un marcado aumento de la conductancia del ClȂ, hiperpolariza el potencial
de membrana de la musculatura somática del parásito, disminuye la excitabilidad
celular y produce una parálisis flácida que conduce a la pérdida de movilidad y,
finalmente, a la eliminación fecal del parásito. Se han descrito puntos específicos
de fijación para la 3H-ivermectina en las membranas de  
, existiendo una
buena relación entre la fijación del fármaco y su acción antihelmíntica. Los efectos
de la ivermectina como agonista de los canales GluCl se bloquean por picrotoxina y
ácido flufenámico. Este mecanismo de acción común explica por qué aparecen
resistencias cruzadas entre los distintos miembros de la familia de las avermecti-
nas. Además, a concentraciones 10~100 veces inferiores a las que inhiben la
movilidad del parásito, las avermectinas pueden inhibir la actividad muscular
faríngea, lo que impide la alimentación del nemátodo y produce una depleción de
los niveles celulares de ATP, conduciendo a la muerte del helminto.

Las primeras resistencias a las avermectinas aparecieron hace unos 17 años

en el ganado caprino, siendo los parásitos en los que mayor número de resistencias
aparecen los de los géneros , 
- y
-
. Estas
resistencias son multigénicas, autosómicas dominantes y no ligadas al sexo. Están
asociadas a mutaciones de los genes que codifican las subunidades del canal GluCl
y a alteraciones en las glucoproteínas P.

En los últimos años,  
 ha servido para profundizar en el mecanismo

implicado en la resistencia a antihelmínticos. Se han identificado tres genes, ),
) y ) , implicados en la sensibilidad a la ivermectina y que codifican,
respectivamente, las subunidades Ƚ1, Ƚ2 y Ƚ3 del canal GluCl. Las subunidades Ƚ1
y Ƚ3 se localizan a nivel neuronal, mientras que las subunidades Ƚ2 y Ⱦ se expresan,
además, en el músculo faríngeo. En  
 se han identificado otros tres ge-
nes, dos de ellos ortólogos a los de  
; también se ha identificado el gen )

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 en Y y secuencias similares en filarias. No obstante, aún se desconocen los
genes que codifican las subunidades Ƚ y Ⱦ en muchos otros parásitos.

La ivermectina penetra a través de la cutícula del nemátodo, estando regu-

lado su paso por los genes +* (*
*), cuya mutación podría reducir
la sensibilidad del nemátodo al fármaco. Una vez en el interior del parásito, la
ivermectina actúa sobre las subunidades Ƚ1 y Ƚ3 del canal GluCl, que se localizan
en la membrana de las neuronas extrafaríngeas, y sobre la Ƚ2, localizada en el
músculo faríngeo, aumentando la conductancia al ClȂ y produciendo una
hiperpolarización del potencial de membrana. La sola activación de los canales
neuronales no es suficiente para que la ivermectina ejerza su acción nematocida;
para ello es bien necesario activar también la subunidad Ƚ2 o bien que la
hiperpolarización se transmita a través de las uniones estrechas ()1

)
codificadas por los genes 
) y 
)2 de las neuronas intercalares. Cada uno de
los genes codificantes de las subunidades del canal GluCl confieren independiente-
mente una alta sensibilidad al helminto por la ivermectina, por lo que las mutacio-
nes en cada uno de ellos no conllevan resistencia a la misma, aunque una mutación
simultánea de los tres sí que reduce la sensibilidad a este fármaco unas 4000 veces.
Así pues, la explicación más convincente de la resistencia a la ivermectina es la
aparición de mutaciones en todos los genes que codifican las subunidades del canal
GluCl del nemátodo. Aún así, podrían participar otros mecanismos tales como la
destrucción de las neuronas intercalares o la mutación de los genes 
) y 
)2
que codifican las uniones estrechas, cambios en los niveles de expresión de los
canales GluCl (ésta es muy inferior en los huevos que en el nemátodo adulto) o la
disminución de la afinidad de los receptores por la ivermectina. Aunque en estu-
dios iniciales llevados a cabo en  
 no se había podido demostrar que las
resistencias se asociasen a alteraciones en la unión de la ivermectina a su receptor
en el GluCl, más recientemente se ha demostrado que en formas resistentes de  

 o de

 disminuyen los puntos de unión de alta
afinidad y aumentan los de baja afinidad para la ivermectina. Además, resulta
interesante la observación de que la subunidad Ⱦ de los canales GluCl no está pre-
sente en formas resistente de  
; dado que esta subunidad se halla en el
músculo faríngeo del parásito, su ausencia podría explicar la reducción de la poten-
cia nematocida de la ivermectina.

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