TESTER BRCA/HRD DANS LE CANCER

DE L’OVAIRE
Pr Eric Pujade-Lauraine
Université Paris Descartes
AP-HP, Hôtel-Dieu
 Message à rapporter à la maison

 Toute femme avec un cancer de l’ovaire doit faire un test

de recherche de mutation BRCA1 et BRCA2 !

Le temps est venu pour incorporer la génétique dans

la pratique de l’oncologie gynécologique
Pourquoi faire un test BRCA chez les
femmes atteintes de cancer de
l’ovaire?
Le statut BRCA1/2 a une importance pronostique
OVAR16 trial (pazopanib first-line)
Median PFS in placebo arm

BRCA1/2 positive = 30.3 mos

BRCA 1/2 mutation
BRCA1/2 negative = 14.1 mos

P Value
Placebo arm HR=0.48 P=0.0031
BRCA +vs- (0.29, 0.78)
BRCA 1/2 wt

4 Harter P, et al. Presented at IGCS Nov 2014

La mutation germinale de BRCA1/2 prédit
la sensibilité au platine

90
80 Platinum sensitive
70 Refractory/resistant
60
Percentage

50
40
30
20
10
0
Germline Mutation No HR Mutation

Pennington P, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775.

 La présence d’une mutation BRCA

Permet d’offrir la
possibilité d’un
traitement très efficace
en cas de rechute
tardive!
 HR=0.18

Rechute tardive (> 6 mois) ayant de nouveau

répondu à un traitement par platine Ledermann J et al. Lancet Oncol 2104, 2016
 Survie sans Progression dans NOVA (niraparib)
gBRCAm BRCAwt HRD-positive BRCAwt HRD-negative
PFS
PFS PFS
Median Hazard Ratio
Median Hazard Ratio Median Hazard Ratio
(95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI)
Treatment (Months) p-value Treatment (Months) p-value Treatment (Months) p-value
Niraparib 21.0 0.27 Niraparib 9.3
0.38 Niraparib 6.9 0.58
(N=138) (12.9, NR) (N=71) (5.8, 15.4) (N=92) (5.6, 9.6)
(0.173, (0.361, 0.922)
Placebo 3.7 (0.231, 0.628) Placebo 3.8
Placebo 5.5 0.410)
(N=65) (3.8, 7.2) (N=44) (3.3, 5.6) p=0.0001 (N=42) (3.7, 5.6) p=0.0226
p<0.0001

100 100 100

Niraparib Niraparib Niraparib

Progression–free Survival (%)

Progression–free Survival (%)

Placebo Placebo
Placebo
Progression–free Survival (%)

75
75 75

50 50
50

25 25
25

0 0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time Since Randomization (months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time Since Randomization (months)
Time Since Randomization (months)

HRD = test MyChoice de MYRIAD from Mirza M, ESMO Oct 2016

Est-ce que la mutation BRCA influence
la sensibilité aux traitements ciblées?
L’efficacité du Bevacizumab n’est pas
dépendant du statut BRCA

Norquist BS, et al. SGO 2016

Les tumeurs avec mutation BRCA pourraient être
plus sensible aux immune check-point inhibitors

Les tumeurs avec mutation de BRCA

• Sont plus riches en CD8+TILS
• Et présente un taux plus élevé de gènes impliqués dans la
réponse immune en raison d’une plus grande instabilité
génétique

11 Clarke B et al. Mod Pathol 2009; 22:393-402

 Tester les patientes atteintes de
cancer de l’ovaire: quelles patientes?
 ? ?
3 2
 Uniquement pour les patientes avec une
histoire familiale?
Percentage of BRCA Mutation Carriers Who Lack a
Family History

L’histoire familiale n’est pas un

Walsh et al 27%
Soegaard et al 54%
Malander et al 8%

critère suffisant!
Risch et al 37%
Alsop et al 44%
Song et al 39%

Environ 35% to 40% des patientes avec mutation BRCA1/2

N’ont pas d’histoire familiale
Walsh T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:18032–18037; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Malander S, et al. Eur J
Cancer. 2004;40:422–428; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694–1706;
Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Song H, et al. Hum Mol Genet. 2014;23(17):4703–4709.
 Uniquement pour les jeunes patientes?
BRCA1/2 - BRCA1 + BRCA2 +
Alsop et al 60 y 53 y 60 y

Soegaard et al 61 y 49 y

L’âge n’est pas un critère suffisant!

Risch et al

Malander et al
56 y

59 y
51 y

57 y
57 y

Song et al 59 y 52y 57y

Au moins 25% des patientes porteuses de mutation BRCA1/2

ont plus de 60 ans
Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767;
Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1694–1706; Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428;
Seulement pour les patientes atteintes d’un
cancer séreux de haut grade?
Frequency of germline BRCA mutation

Le type histologique (excepté

Total Endo- Clear
Serous Mucinous
population metrioid Cell

Alsop et al 14.1% 16.6% 8.4% 6.3% NA

mucineux) n’est pas un critère

Risch HA et al

Soegaard M et al
13.2%
5.8%
18.0%
5.4%
7.1%
5.4%
7.1%
9.1%
0%
0%

suffisant!
Jacobi CE et al 13.9% 10.8% 0% 0% 0%
Malander S et al 8% 7.6% 13.0% 12.5% 0%

Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654‒2663; Risch HA, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1694‒1706;
Soegaard M, et al. Clin Cancer Rev. 2008;14:3761–3767; Jacobi CE, et al. Genet Med 2007;9:173‒179;
Malander S, et al. Eur J Cancer. 2004;40:422–428; Pennington KP et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775.
Recommendations St Paul de Vence pour la
recherche de mutation BRCA (2016)
• La recherche de mutation BRCA doit être proposée
– À toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
(ou de la trompe ou péritonéal primitif) séreux ou
endométrioide de haut grade, indifférencié,
carcinosarcome ou à cellules claires.
– Quel que soit l’âge ou l’histoire familiale
 Comment rechercher une mutation de BRCA?

Germinale: génétique Somatique: genetique

héréditaire tumorale
 Implications pour la famille  Pas d’implications directe pour la
 Test sur un tissu normal (sang, salive) famille
 Test sur la tumeur
Fréquence des mutations somatiques BRCA
Frequency of somatic
Population
mutations
Hennessy et al 235 unselected epithelial 5%
ovarian cancers
TCGA network 489 high-grade serous 6.3%
ovarian cancers
Alsop et al 1001 nonmucinous 6%
ovarian cancers
Pennington et al 390 ovarian carcinomas 7%
Ledermann et al 265 high-grade, recurrent ovarian carcinomas, 7%
platinum-sensitive
Hennessy BT, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3570–3576; The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2011;474:609–615; Alsop K, et al. J
Clin Oncol. 2012;30:2654–2663; Pennington P, et al. Clin Cancer Res. 2014;20:764–775;
Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15:852–861.
 AMM

“Monotherapie pour le traitement de maintenance des pateintes

adultes atteintes d’un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, la
trompe ou du péritoine primitif avec une mutation BRCA germinale
et/ou somatique en rechute sensible qui sont en réponse (réponse
complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine”
Quand rechercher une mutation
BRCA?
 Example de cas: première rechute sensible
1st line Platinum-sensitive
relapse

Surgery
Chemotherapy

CA-125

PFI: 12 months

PFI, platinum-free interval

Quel circuit pour le test BRCA?
Aujourd’hui
 Diagnostic
Conseil onco-
génétique Recommandations
de l’INCA
gBRCA
2017
14-20%

Résultat
positif Résultat
négatif

sBRCA
5-11%

Résultat Résultat
positif négatif
 GREAT project
in Ovarian Cancer

(GREAT: Gene HRR Extensive ovArian cancer Testing)

Thibault de la Motte Rouge

 GREAT project (n=4500 pts)
Diagnostic cancer épithélial ovaire avancé (stade FIGO IIB-IV)

TEST
Patiente TUMORAL
Pathologiste
Conseiller en
génétique
Information
Consentement Plateformes somatiques

tBRCA positif tBRCA & HRD

+famille tHRD positif négatifs

Cx oncogénétique Protocole olaparib

Caractérisation
Evaluation efficacité
moléculaire/immuno?
olaparib : à la rechute
 Objectifs de GREAT
 Confirmer la fiabilité du test tumoral BRCA

 Simplifier la prise en charge de la patiente

 Economiser le temps médecin en oncogénétique

 Contribuer à développer un test HRD et proposer aux patientes un traitement par

olaparib pour celles qui en ont sont exclues

 Rentrer en oncologie gynécologique dans la médecine moderne de précision

MERCI!!!