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Familias de proteínas y superfamilias

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CAPÍTULO 6 ■ AMINOÁCIDOS EN PROTEÍNAS 79

eliminación o inserción de bases en el ADN, o de cambios más grandes (ver Capítulo 14). En su mayor parte, el cromo humano
Para muchos alelos, la variación tiene una consecuencia fenotípica distinta que contribuye algunos ocurren como pares homólogos,
De acuerdo con nuestras características individuales, produce una disfunción obvia (un trastorno congénito con cada miembro de un par contiene
o enfermedad hereditaria), o aumenta la susceptibilidad a ciertas enfermedades. Un defectuoso ing la misma información genética. Un miembro
la proteína puede diferir del alelo más común en tan solo un aminoácido de la pareja se hereda de la madre y uno
eso es una sustitución no conservativa (reemplazo de un aminoácido con otro del padre Los genes están dispuestos linealmente
de polaridad diferente o tamaño muy diferente) en una región invariante. Tales mutaciones a lo largo de cada cromosoma. Un locus genético es un
podría afectar la capacidad de la proteína para llevar a cabo su función, catalizar un particular posición específica o ubicación en un cromosoma.
reacción, llegar al sitio apropiado en una célula, o ser degradado. Para otras proteínas, el Los alelos son versiones alternativas de un gen en un
Las variaciones parecen no tener importancia. dado locus. Para cada locus (sitio), tenemos dos
Variantes de un alelo que ocurren con una frecuencia significativa en la población. alelos de cada gen, uno de nuestra madre y
se conocen como polimorfismos . Hasta ahora en estudios del genoma humano casi uno de nuestro padre. Si ambos alelos de un gen
Un tercio de los loci genéticos parecen ser polimórficos. Cuando una variación particular son idénticos, el individuo es homocigoto para
de un alelo, o polimorfismo, aumenta en la población general a una frecuencia de este gen si los alelos son diferentes, él o ella
1%, se considera estable. El alelo drepanocítico es un ejemplo de un punto mutante. es heterocigoto para este gen. Will Sichel tiene
ción que es estable en la población humana. Su persistencia es probablemente atribuible dos alelos idénticos para la variante falciforme de
a la presión selectiva para el fenotipo mutante heterocigoto, que confiere algunos el gen de la globina que da como resultado la sustitución
protección contra la malaria. de una valina para un residuo de glutamato en el sexto
posición de la cadena de la globina. El está aquí-
B. Familias de proteínas y superfamilias homocigoto y tiene anemia falciforme.
Una familia homóloga de proteínas está compuesta de proteínas relacionadas con los mismos ancestros.
Individuos con un gen normal y uno
proteína tral. Grupos de proteínas con estructura y función similares, pero no idénticas. El alelo drepanocítico es heterocigoto. Son
Se llama a la nación que ha evolucionado del mismo gen después de que el gen fue duplicado. portadores de la enfermedad y tienen el rasgo de células falciformes.
Paralogs y se consideran miembros de la misma familia de proteínas. Una vez que un gen tiene
duplicado, un gen puede continuar realizando la función original, y el segundo
la copia puede mutar en una proteína con otra función u otro tipo de regulación.
Este proceso se llama evolución divergente . Familias muy grandes de pro- homólogos
Las teínas se denominan superfamilia , que se subdivide por nombre en familias de proteínas.
con la mayor similitud en estructura.
Los parálogos de una familia de proteínas se consideran proteínas diferentes y tienen
diferentes nombres porque tienen diferentes funciones. Todos están presentes en
El mismo individuo. Mioglobina y las diferentes cadenas de hemoglobina, para
ejemplo, son paralogs y miembros de la misma familia de globina que tienen similares,
pero no idénticas, estructuras y funciones. Mioglobina , un hemo intracelular

La hemoglobina de Will Sichel, la hemoglobina falciforme (HbS), comprende dos cadenas normales y dos cadenas de globina con la variante de células falciformes
( 22 S ) El cambio en la composición de aminoácidos de un glutamato a una valina en la cadena permite que HbS se separe de lo normal
hemoglobina adulta (HbA, o 2 2 A ) por electroforesis. En la electroforesis, una alícuota de sangre u otra solución que contiene proteínas es
aplicado a un soporte, como papel o gel. Cuando se aplica un campo eléctrico, las proteínas migran una distancia hacia el ánodo (polo negativo) o
cátodo (polo positivo) que refleja pequeñas diferencias en su carga neta. La electroforesis de la sangre de Will Sichel muestra que es homocigoto
para la variante de células falciformes, HbS, y ha aumentado la cantidad de hemoglobina fetal (HbF). Los individuos con rasgo de células falciformes son heterocigotos y tienen
tanto HbA como HbS, más pequeñas cantidades de HbF ( 2 2 ).
En individuos heterocigotos con rasgo de células falciformes, el alelo de células falciformes proporciona cierta protección contra la malaria. La malaria es causada por el parásito.
Plasmodium falciparum , que pasa parte de su ciclo de vida en los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos infectados de individuos con hemoglobina normal (HbA)
desarrollar protuberancias que se unen al revestimiento de los capilares. Este accesorio ocluye los vasos y evita que el oxígeno llegue a las células en el afectado
región, lo que resulta en la muerte celular. En individuos heterocigotos, la HbS en las células infectadas se agrega a fibras largas que hacen que la célula se distorsione. Estas
Las células distorsionadas que contienen el parásito de la malaria son reconocidas preferentemente por el bazo y se destruyen rápidamente, terminando así la vida del parásito.
En Will Sichel y otras personas homocigóticas con anemia falciforme, los glóbulos rojos falciformes con mayor frecuencia, especialmente bajo condiciones
iones de baja tensión de oxígeno (ver Capítulo 7). El resultado es una crisis vasooclusiva en la que las células falciformes obstruyen los capilares y evitan el oxígeno.
de llegar a las células (isquemia), causando dolor. La destrucción mejorada de las células falciformes por el bazo produce anemia. Por consiguiente,
el alelo drepanocítico es de poca ventaja para los individuos homocigotos.
Debido a que los individuos heterocigotos ocurren con mayor frecuencia en una población que los individuos homocigóticos, una ventaja selectiva en un heterocigoto-
El estado de gous puede superar una desventaja en un estado homocigoto, haciendo que la mutación se convierta en un polimorfismo estable en una población. Como un
En consecuencia, la frecuencia de anemia falciforme en partes de África ecuatorial en la que la malaria era endémica en el pasado es de 1 de cada 25 nacimientos. Migración
de África representa la alta frecuencia de anemia falciforme entre los negros en los Estados Unidos, que es aproximadamente 1/400 al nacer.

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias

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80 SECCIÓN II ■ FUNDAMENTOS QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA BIOQUÍMICA

1 55 10 15
Mioglobina glu ----- leu-ser-asp-gly-glu-trp-gln-leu-val-leu-asn-val-trp-gly-lys-val-

hemoglobina de cadena val-his-leu-thr-pro-glu-glu-lys-ser-ala-val-thr-ala-leu-trp-gly-lys-val-

hemoglobina de cadena val ----- leu-ser-pro-ala-asp-lys-thr-asn-val-lys-ala-ala-trp-gly-lys-val-

hemoglobina de cadena met-ser-leu-thr-lys-thr-glu-arg-thr-ile-ile-val-ser-met-trp-ala-lys-ile-

hemoglobina de cadena met-gly-his-phe-thr-glu-glu-asp-lys-ala-thr-ile-thr-ser-leu-trp-gly-lys-val-

HIGO. 6.10. Las estructuras primarias de una región en las proteínas de la globina humana. Para comparar el
estructura primaria de dos cadenas de polipéptidos homólogos, las secuencias se escriben de izquierda a
directamente desde el terminal amino al terminal carboxilo. Las secuencias están alineadas con
Programas informáticos que maximizan la identidad de los aminoácidos y minimizan las diferencias.
causado por segmentos que están presentes en una proteína y no en la otra. Brechas en la estructura
ture, indicado con guiones , se introducen para maximizar la alineación entre proteínas en
comparaciones de estructura. Se supone que coinciden con mutaciones que causaron una eliminación.
Las regiones de similitud de secuencia (identidad y sustitución conservadora) se indican mediante
barras de color . Dentro de estas regiones hay regiones más pequeñas de residuos invariantes que son exactamente
lo mismo de proteína a proteína. La mioglobina es una cadena polipeptídica única. El - y
-las cadenas son parte de la hemoglobina adulta (HbA) ( 2 2 ). La cadena es parte del hemo embrionario
globina ( 2 2 ). La cadena es parte de la hemoglobina fetal (HbF), 2 2 .

proteína presente en la mayoría de las células que almacena y transporta O 2 a las mitocondrias, es una
cadena polipeptídica única que contiene un sitio de unión a oxígeno hemo. A diferencia de,
la hemoglobina se compone de cuatro cadenas de globina, cada una con un enlace de oxígeno hemo
sitio presente en los glóbulos rojos; la hemoglobina transporta O 2 desde los pulmones
a los tejidos. Se supone que el gen de la mioglobina evolucionó a partir del gen dupli-
catión de la cadena de hemoglobina, que evolucionó a partir de la duplicación de
-cadena. La figura 6.10 compara una región de la estructura de la mioglobina y la
- y -cadenas de hemoglobina. Entre estas tres proteínas, solo 15 invariantes
están presentes residuos (idénticos), pero muchos de los otros residuos de aminoácidos son
sustituciones conservadoras.

C. Tejido y variaciones del desarrollo en la estructura de la proteína.

Dentro del mismo individuo, diferentes isoformas o isoenzimas de una proteína pueden ser
sintetizado durante diferentes etapas del desarrollo fetal y embrionario, puede
estar presente en diferentes tejidos, o puede residir en diferentes ubicaciones intracelulares.
Las isoformas de una proteína tienen la misma función. Si son isoenzimas (isoformas
de enzimas), catalizan las mismas reacciones. Sin embargo, las isoformas tienen algo
Diferentes propiedades y estructura de aminoácidos.

1. VARIACIÓN DE DESARROLLO

Las isoformas de hemoglobina proporcionan un ejemplo de variación durante el desarrollo.

La hemoglobina se expresa como la isoenzima fetal (HbF) durante el último trimestre de
embarazo hasta después del nacimiento, cuando se reemplaza con hemoglobina adulta (HbA). HbF
está compuesto por dos cadenas de polipéptidos de hemoglobina y dos de hemoglobina, en
contraste con HbA, que tiene dos y dos cadenas. Durante las etapas embrionarias
de desarrollo, cadenas con una composición de aminoácidos diferente, el embrionario -
y -cadenas, se producen (ver Fig. 6.10). Se cree que estas diferencias surgen
evolutivamente a partir de la mutación de un gen duplicado para producir, y la mutación de un
gen duplicado para producir. Las formas fetales y embrionarias de hemoglobina tienen
una afinidad mucho mayor por el O 2 que las formas adultas y, por lo tanto, confieren una ventaja en
Las bajas tensiones de O 2 a las que está expuesto el feto. En diferentes etapas de desarrollo
Además, los genes de globina específicos para esa etapa se expresan y traducen. (Esto es
discutido con más detalle en la Sección VI, Capítulo 44.)

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias

CAPÍTULO 6 ■ AMINOÁCIDOS EN PROTEÍNAS 81

2. ISOFORMAS ESPECÍFICAS DE TEJIDO Un infarto de miocardio (ataque cardíaco)

Proteínas que difieren un poco en la estructura primaria y las propiedades del tejido al tejido. es causado por un ateromatoso
demandar, pero que conservan esencialmente la misma función, se denominan isoformas específicas de tejido obstrucción o un espasmo severo en un
o isoenzimas . La enzima creatina quinasa (CK) es un ejemplo de una proteína que existe arteria coronaria que impide el flujo de sangre a
como isoenzimas específicas de tejido, cada una compuesta de dos subunidades con 60% a 72% Un área del músculo cardíaco. Por lo tanto, las células del corazón en este
secuencia de homología. La forma M se produce en el músculo esquelético, y la poli B región sufre de falta de oxígeno y sangre
las cadenas peptídicas se producen en el cerebro. Debido a que la proteína comprende dos sub- a base de combustible Porque las celdas no pueden generar
unidades, músculo esquelético, por lo tanto, produce un CK-MM, y el cerebro produce un BB ATP, las membranas se dañan, y
formar. El corazón produce ambos tipos de cadenas y, por lo tanto, forma un heterodímero, Las enzimas se escapan de las células a la sangre.
MB, así como los homodímeros. Dos isoenzimas CK más se encuentran en mitochon- La creatina quinasa (CK o CPK) es uno de estos
dria, una CK mitocondrial cardíaca y la isoforma "universal" que se encuentra en otros tejidos. enzimas La proteína está compuesta de dos sub
(En general, la mayoría de las proteínas que están presentes tanto en la mitocondria como en el citosolunidades, que pueden ser cualquiera de los músculos (M)
estar presente como diferentes isoformas.) La ventaja conferida a diferentes tejidos por o el tipo de cerebro (B). El formulario MB, que contiene
tener su propia isoforma de CK es desconocida. Sin embargo, isoenzimas específicas de tejido una subunidad M y una B, se encuentra principalmente en
tales como CK-MB son útiles para diagnosticar sitios de lesión tisular y muerte celular. músculo cardíaco. Se puede separar electro-
La estructura de las proteínas involucradas en la respuesta a las hormonas ha sido estudiada en fonéticamente de otras isoenzimas CK y la
mayor profundidad que muchos otros tipos de proteínas, y la mayoría de estas proteínas están presentes cantidad en la sangre utilizada para determinar si un miocardio
ent como varias isoformas específicas de tejido que ayudan a diferentes tejidos a responder de maneraSediferente
ha producido un infarto cardíaco. Al ingreso
a la misma hormona Una de estas proteínas presentes en las membranas celulares es el adenililo. al hospital, la CK total de Ann Jeina fue de 182 U / L
ciclasa , una enzima que cataliza la síntesis de adenos intracelulares 3,5-cíclicos (rango de referencia 38 a 174 U / L). Su MB frac-
ine monofosfato (cAMP) (Fig. 6.11). En tejidos humanos, al menos nueve iso diferentes ción fue del 6,8% (rango de referencia del 5% o menos
Las formas de adenilil ciclasa están codificadas por diferentes genes en diferentes tejidos. A pesar de del
quetotal de CK). Aunque estos valores son solo
tienen una homología de secuencia global del 50%, las dos regiones intracelulares ligeramente elevados, son típicos de la fase
participan en la síntesis de AMPc una secuencia consenso invariante con un 93% inmediatamente después de un infarto de miocardio.
identidad. Las diferentes isoformas ayudan a las células a responder de manera diferente a la misma hormona.
Myoglo- proporcionó información adicional
mediciones de bin y troponina T (TnT).
D. Variaciones de especies en la estructura primaria de la insulina
Las variaciones de especies en la estructura primaria también son importantes en medicina, como se ilustra
por la comparación de la insulina humana, de res y de cerdo. La insulina es una de las hormonas.
que está altamente conservado entre especies, con muy pocas sustituciones de aminoácidos
y ninguno en las regiones que afectan la actividad. La insulina es una hormona polipeptídica de
51 aminoácidos que se componen de dos cadenas de polipéptidos (Fig. 6.12). Es sintetizador
dimensionado como una cadena polipeptídica única pero se divide en tres lugares antes de la secreción para

Lado extracelular

M1 M2

Oligosacárido

Plasma
123456 7 8 9 10 1112
membrana

norte

C1 C2
Lado intracelular

HIGO. 6.11. Regiones invariantes en las isoformas de la adenilil ciclasa. Las regiones invariantes son
en el lado citosólico de la membrana en los bucles C1 y C2 que se muestran en rojo . Estos amino
los residuos ácidos participan en la función catalítica de la enzima, síntesis de 3,5-cíclico
monofosfato de adenosina (cAMP). La proteína también tiene varias regiones helicoidales que abarcan el
membrana (hélices M1 y hélices M2), representadas como tubos . Una cadena de oligosacáridos es
unido a un dominio extracelular. N es el término amino. (De Taussig R, Gilman AG.
Adenilil ciclasas unidas a la membrana de los mamíferos. J Biol Chem . 1995; 270 [1]: 1–4.)

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82 SECCIÓN II ■ FUNDAMENTOS QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA BIOQUÍMICA

Péptido C

15

Leu
LeuTyr
TyrGin
Gin

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias
Ser Leu
Leu
Ser
Ile Glu
Glu
Cys
Cys Es decir
10 Ser
Ser
S Asn
Asn
55 S Thr 20
+ Thr Tyr
Tyr
H3N Gly
Gly Ile
Se Val
Val Glu
Glu GinebraCys
GinebraCys Cys
Cys Cys Asn
Cys Asn COO - Una cadena
S S

55 S S 20 25 30
+
H3N Phe
Phe Val
Val Asn
Asn Gln
Gln Su
Su Leu
Leu Cys
Cys
Cys
Cys Gly
Gly Glu
GluArg
ArgGly
GlyPhe
PhePhe
PheTyr
TyrThr
Thr Pro Lys Thr Pro Lys Thr COO -
Gly Val
Val
Gly
Ser Leu B28 B29
Ser Leu
10 Su Tyr Cadena B
Su Tyr

Leu
Leu Val
Val Glu
Glu Ala
Ala Leu
Leu 15

HIGO. 6.12. La estructura primaria de la insulina humana. Los aminoácidos sustituidos en la insulina bovina (res) y porcina (porcina) se muestran en rojo .
La treonina 30 en el terminal carboxi de la cadena B se reemplaza por alanina tanto en la insulina de res como de cerdo. En la insulina de res, treonina 8 en el
Una cadena también se reemplaza con alanina y la isoleucina 10 con valina. Los residuos de cisteína, que forman los enlaces disulfuro (mostrados en azul )
manteniendo las cadenas juntas, son invariantes. En la insulina bioingeniería Humalog (insulina lispro), la posición de la prolina en B28 y la lisina en B29
está cambiado La insulina se sintetiza como una molécula precursora más larga, la proinsulina, que es una cadena polipeptídica. La proinsulina se convierte en insulina.
por escisión proteolítica de ciertos enlaces peptídicos ( líneas onduladas en la figura). La escisión elimina algunos aminoácidos y el aminoácido 31
Péptido C que conecta las cadenas A y B. La molécula de insulina activa, por lo tanto, tiene dos cadenas no idénticas.

Aunque la insulina bovina (de res) es forman el péptido C y la molécula de insulina activa que contiene las cadenas A y B.
idéntico a la insulina humana en aquellos El plegado de las cadenas A y B en la estructura tridimensional correcta es
residuos de aminoácidos esenciales para promovido por la presencia de una intracadena y dos enlaces disulfuro intercadena
actividad, los residuos de aminoácidos que están en el formado por residuos de cisteína. Los residuos invariantes consisten en los residuos de cisteína.
Las regiones variables pueden actuar como antígenos y estimulantes.
participan en enlaces disulfuro y los residuos que forman la superficie de la insulina
tarde la formación de anticuerpos contra bovinos molécula que se une al receptor de insulina. Las sustituciones de aminoácidos en bovinos
insulina. En consecuencia, la tecnología del ADN recombinantey la insulina porcina (que se muestra en rojo en la figura 6.12) no se encuentran en los aminoácidos que afectan
Las niques se han utilizado para la síntesis de su actividad En consecuencia, la insulina bovina y porcina se utilizó durante muchos años para
insulina, idéntica en estructura a la insulina nativa, El tratamiento de la diabetes mellitus. Sin embargo, incluso con solo unos pocos aminoácidos diferentes
como Humulin (insulina de acción intermedia) ácidos, algunos pacientes desarrollaron una respuesta inmune a estas insulinas.
(Consulte el Capítulo 17 para obtener información sobre recombi-
tecnología de ADN nant .) Aunque Di Abietes IV. AMINOÁCIDOS MODIFICADOS
aún no había experimentado una respuesta alérgica Después de que se haya completado la síntesis de una proteína, algunos residuos de aminoácidos en el
para su insulina de res, el costo de Humulin es ahora la secuencia primaria puede modificarse adicionalmente en reacciones catalizadas por enzimas que
suficientemente bajo que la mayoría de los pacientes han sido agregar un grupo químico, oxidar o de otro modo modificar aminoácidos específicos en el
cambió de insulina de res a sintética proteína. Debido a que la síntesis de proteínas ocurre por un proceso conocido como traducción , estos
formas de insulina humana. Los cambios se denominan modificación postraduccional . Más de 100 publicaciones diferentes
se han encontrado residuos de aminoácidos traduccionalmente modificados en proteínas humanas.
Estas modificaciones cambian la estructura de uno o más aminoácidos específicos en un
proteína de una manera que puede cumplir una función reguladora, apuntar o anclar la proteína
en membranas, mejorar la asociación de una proteína con otras proteínas, o apuntarlo para
degradación (Fig. 6.13). Las modificaciones postraduccionales generalmente ocurren una vez que
tein ya se ha plegado en su conformación tridimensional.
A. Glicosilación
Los oligosacáridos (pequeñas cadenas de carbohidratos) se unen a las proteínas mediante
Enlaces N o enlaces O (véase la figura 6.13). Se encuentran oligosacáridos ligados a N
unidos a las proteínas de la superficie celular, donde protegen a la célula de la proteólisis o
Un ataque inmune. En contraste, un O enlace glucosídicos es una forma común de unir
oligosacáridos a los grupos serina o treonina hidroxilo en proteínas secretadas.
El glucógeno polisacárido intracelular está unido a una proteína a través de un
Enlace O- glucosídico a una tirosina. La adenilil ciclasa es un ejemplo de enzima

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CAPÍTULO 6 ■ AMINOÁCIDOS EN PROTEÍNAS 83

Adición de carbohidratos
O- glucosilación: OH de ser, thr, tyr, N- glucosilación: NH 2 de asn
O
H
O CH 2 CAROLINA
CHDEL
2 NORTE
O O
ser asn
norte norte

C.A. C.A.

Adición de lípidos
Palmitoilación: SH interna de cys Myristoylation: NH de N-terminal gly

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias
O O O

H3C (CH 2 ) 14 C S CH 2 H3C (CH 2 ) 12 C norte CH 2 C

H
cys gly

Prenilación: SH de cys
O
Cys C
OCH 3
SH
O
CH 3 CH 3 Cys C
OCH 3
CH 3 CC CH 2 (CH 2 C C CH 2 ) 2 S
H H

Regulación
Fosforilación: OH de ser, thr, tyr Acetilación: NH 2 de lis, N-terminal
O O

CH 2 O PAGSO - CH 3 C norte CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
H
ser O-
lys
ADP-ribosilación: N de arg, gln; S de cys
+
O O NH 2
H
Adenina CH 2 O PAGSO PAGSO CH 2 CN CH 2 CH 2 CH 2
O O
O- O-
arg
H
HO OH HO OH

Aminoácidos modificados
Oxidación: pro, lys Carboxilación: glu
O

norte CH C
CH 2
Pro H2C CH 2 glu
C CH
- COO
H OH COO -

4-hidroxiprolina γ- carboxiglutamato
residuo

HIGO. 6.13. Modificaciones postraduccionales de aminoácidos en proteínas. Algunos de los comunes

Se ilustran las modificaciones de aminoácidos y los sitios de unión. Se muestra el grupo agregado
en rojo . Debido a que estas modificaciones están catalizadas por enzimas, solo un aminoácido específico en el
La secuencia primaria está alterada. R – O– representa carbohidratos adicionales unidos al primer
carbohidrato. En la N- glucosilación, el azúcar adjunto suele ser N- acetilglucosamina ( N- Ac).

Página 6

84 SECCIÓN II ■ FUNDAMENTOS QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA BIOQUÍMICA

esto se modifica postraduccionalmente (ver Fig. 6.13). Tiene una cadena de oligosacáridos.
unido a la porción externa de la proteína.

B. Acilación Grasa o Prenilación

Muchas proteínas de membrana contienen un grupo lipídico unido covalentemente que interactúa
hidrofóbicamente con lípidos en la membrana. Los grupos palmitoilo (C16) a menudo son
unido a las proteínas de la membrana plasmática, y el grupo miristoilo (C14) a menudo está unido
a proteínas en las membranas lipídicas de vesículas intracelulares (ver Fig. 6.13). El farnesilo
el grupo (C15) y el grupo geranilgeranilo (C20) se sintetizan a partir de los cinco carbonos
unidad de isopreno (pirofosfato de isopentenilo, ver Fig. 5.1A) y, por lo tanto, se denominan
isoprenoides . Estos están unidos en un enlace tioéter a un residuo de cisteína específico de
ciertas proteínas de membrana, particularmente proteínas involucradas en la regulación.

C. Modificaciones regulatorias
Varias bacterias patógenas pro- Fosforilación, acetilación y adenosina difosfato (ADP) -ribosilación de
Duce toxinas bacterianas que son residuos de aminoácidos específicos en un polipéptido pueden alterar la unión por ese residuo
ADP-ribosil transferasas (NAD - y cambiar la actividad de la proteína (ver Fig. 6.13). Fosforilación de un –OH
glicohidrolasas). Estas enzimas se hidrolizan grupo de serina, treonina o tirosina por una proteína quinasa (una enzima que transfiere
El enlace N- glucosídico de NAD y transferencia un grupo fosfato de ATP a una proteína) introduce un gran, voluminoso, negativamente
la porción ADP-ribosa a un aminoácido específico

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residuo en una proteína en la célula humana afectada.
La toxina del cólera AB, una toxina pertussis y un dip-
La toxina theria son todas ADP-ribosil transferasas.
B. Familias de proteínas y superfamilias
grupo cargado
la adenilil quecontiene
ciclasa puede alterar la actividad
residuos de serinade
enuna proteína.
la porción Algunas de
intracelular delas isoenzimas de
la proteína
que puede ser fosforilada por una proteína quinasa. Acetilación reversible que ocurre en
Los residuos de lisina de las proteínas histonas en el cromosoma cambian su interacción con
los grupos fosfato de ADN con carga negativa. ADP-ribosilación es la transferencia
de una ADP-ribosa de NAD a un residuo de arginina, glutamina o cisteína en
una proteína diana en la membrana (principalmente en leucocitos, músculos esqueléticos, cerebro,
y testículos). Esta modificación puede regular la actividad de estas proteínas.

D. Otras modificaciones postraduccionales de aminoácidos

Varias otras modificaciones postraduccionales de las cadenas laterales de aminoácidos alteran la actividad.
ity de la proteína en la célula (ver Fig. 6.13). Carboxilación del -carbono de gluta-
el mate (carbono 4) en ciertas proteínas de coagulación de la sangre es importante para unir el coágulo
a una superficie Los iones de calcio median este apego al unirse a los dos negativamente
grupos carboxilo cargados de glutamato y dos grupos cargados negativamente adicionales
proporcionado por fosfolípidos en la membrana celular. Colágeno, un abundante extra fibroso
proteína celular, contiene el aminoácido oxidado hidroxiprolina. La adición de la
El grupo hidroxilo a la cadena lateral de la prolina proporciona un grupo polar extra que puede participar
en enlaces de hidrógeno entre las cadenas de polipéptidos de la proteína fibrosa.

E. selenocisteína
HSe CH 2 CH COO -
El inusual aminoácido selenocisteína se encuentra en algunas enzimas y se requiere
+
NH 3 por su actividad (Fig. 6.14). Su síntesis no es una modificación postraduccional,
Selenocisteína sin embargo, pero una modificación a la serina que ocurre mientras la serina está ligada a un único
ARNt (ver Capítulo 15). La selenocisteína se inserta en la proteína tal como está
HIGO. 6.14. Selenocisteína siendo sintetizado

COMENTARIOS CLINICOS

Will Sichel. Will Sichel fue tratado durante 3 días con parenteral (intra-
vascular) narcóticos, hidratación e inhalación nasal de oxígeno para su
crisis vasooclusiva Los dolores severos difusos de las crisis de células falciformes resultan
por oclusión de pequeños vasos en varios tejidos, causando daño a las células
por isquemia (bajo flujo sanguíneo) o hipoxia (bajos niveles de oxígeno). Vaso-oclusión
ocurre cuando las moléculas de hemoglobina falciforme (HbS) en los glóbulos rojos se polimerizan
en la luz de los capilares, donde la presión parcial de O 2 (P O 2 ) es baja. Esta

Página 7

CAPÍTULO 6 ■ AMINOÁCIDOS EN PROTEÍNAS 85

La polimerización hace que los glóbulos rojos cambien de un disco bicóncavo a un

forma de hoz que no puede deformarse para pasar a través de la luz capilar estrecha. los
Las células se agregan en los capilares y obstruyen el flujo sanguíneo.
Los síntomas agudos de Will disminuyeron gradualmente. Había persistido su dolor intenso, parcial ...
se habrían considerado las transfusiones de sangre de intercambio, porque no hay otra efectiva
La terapia está actualmente disponible. Los pacientes con anemia de células falciformes experimentan células falciformes
crisis periódicamente, y el médico de Will lo instó a buscar ayuda médica siempre que
Los síntomas reaparecieron. Una vez estabilizado, Will fue tratado con terapia de hidroxiurea,
que aumenta la producción y concentración de hemoglobina fetal (HbF) en rojo
células de sangre. Como las moléculas de HbF no participan en la hoz, aumentan sus niveles
dentro de los glóbulos rojos disminuye la frecuencia de crisis dolorosas de células falciformes.

Cal Kulis El Sr. Kulis tiene cistinuria, un trastorno relativamente raro, con un
prevalencia que oscila entre 1 en 2,500 y 1 en 15,000 nacimientos, dependiendo
sobre la población estudiada. Es una enfermedad genéticamente determinada con una enfermedad
modo recesivo plexivo de herencia resultante de mutaciones alélicas. Estas mutaciones
conducen a una reducción en la actividad de las proteínas de transporte de células tubulares renales que normalmente
transportar cistina desde la luz tubular hacia las células tubulares renales. El transporte de la
aminoácidos básicos (lisina, arginina y ornitina, un aminoácido que se encuentra en la urea
ciclo, pero no en proteínas), a menudo también se ve comprometida y aparecen en la orina.
Debido a que la cistina se produce por oxidación de la cisteína, el tratamiento conservador de
la cistinuria incluye la disminución de la cantidad de cisteína dentro del cuerpo y, por lo tanto,
La cantidad de cistina finalmente filtrada por los riñones. Reducción de cisteína
los niveles se logran restringiendo la metionina en la dieta, lo que contribuye a su sulfato
piel a la vía para la formación de cisteína. Para aumentar la cantidad de cistina que
permanece en solución, se aumenta el volumen de líquido ingerido diariamente. Cristalización
de cistina se previene aún más alcalinizando crónicamente la orina. Finalmente drogas

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/14
23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias
puede administrarse para mejorar la conversión de cistina urinaria en más soluble
compuestos. Si estas medidas conservadoras no logran evitar la continuación de cálculos de cistina
formación, los cálculos existentes pueden eliminarse mediante una técnica quirúrgica que involucra
Fractura sónica de las piedras. Las piedras fragmentadas pueden pasar espontáneamente o
pueden extraerse quirúrgicamente más fácilmente debido a su tamaño más pequeño.

Di Abietes. El tratamiento de Di Abietes se cambió por primera vez a múltiples diariamente.

inyecciones de Humulin en lugar de insulina de res. Humulin ahora es masivo
producido por técnicas de ADN recombinante que insertan el ADN humano El interruptor en posición de amino
secuencias para la insulina cadenas A y B en la Escherichia coli o genoma de la levadura los ácidos en lispro no afectan la
(ver Capítulo 17). Las cadenas de insulina que se producen se extraen de acción de esta insulina sintética en
los medios y tratados para formar los enlaces disulfuro apropiados entre las cadenas. células porque no está en una invariante crítica
Debido a que los costos han disminuido para la producción de las insulinas humanas sintéticas, tienenregión, pero afecta la capacidad de la insulina para
reemplazó la insulina de cerdo y la insulina de res altamente antigénica. atar zinc. Normalmente, la insulina humana es secretada
El médico de Di le recomendó que también tomara Humalog, una insulina. del páncreas como un hexámero de zinc en el que
preparación que contiene lispro, un análogo de insulina bioingeniería de acción ultrarrápida en seis moléculas de insulina están unidas al zinc
qué lisina en la posición B29 se ha movido a B28 y prolina en B28 ha sido átomo. Cuando se inyecta insulina de zinc, la unión
movido a B29 (por lo tanto, lispro) (ver Fig. 6.12). Con lispro, Di podrá cronometrar al zinc disminuye la absorción del subcu-
sus inyecciones de esta insulina de acción rápida minutos antes de su consumo de sitio de inyección taneo (debajo de la piel). Lispro
comidas que contienen carbohidratos, en lugar de tener que acordarse de darse un no puede unir zinc para formar un hexámero, y por lo tanto
inyección de insulina 1 hora antes de una comida. Di ahora está tomando una inyección de insulina deseacción
absorbeprolongada
mucho más rápido que otros
un día (lantus) y tres inyecciones de Humalog antes de las comidas cada día. insulinas

Ann Jeina. La Sra. Jeina continuó siendo monitoreada en el cuidado cardíaco.

unidad. Al ingreso, sus niveles sanguíneos de creatina quinasa (CK) estaban elevados
(182 U / L en comparación con un rango de referencia de 38 a 174 U / L), y el
la fracción músculo-cerebro (MB) fue alta con 6.8% del total (referencia 5% de
el total). Su CK total continuó aumentando (228 U / L 12 horas después de la admisión

Página 8

86 SECCIÓN II ■ FUNDAMENTOS QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA BIOQUÍMICA

Creatina quinasa y 266 U / L a las 24 horas), al igual que su fracción de MB (8% a las 12 horas y 10.8% a
isoenzimas en sangre 24 horas). Dentro de las 2 horas posteriores al inicio de un infarto agudo de miocardio, el MB
CK-3 La forma de CK comienza a filtrarse de las células del corazón que fueron lesionadas por el problema isquémico
MM impuesto. Estos niveles séricos crecientes de la fracción MB (y, por lo tanto, de la CK total)
alcanza su pico 12 a 36 horas más tarde y generalmente vuelve a la normalidad en 3 a 5 días
desde el inicio del infarto (fig. 6.15). Además de las mediciones de CK, su
También se analizó la sangre para detectar mioglobina y la isoforma cardíaca de troponina T (TnT),
una proteína involucrada en la contracción muscular (ver Capítulo 7).

COMENTARIOS BIOQUIMICOS
CK-2
MEGABYTE Bases de datos de enzimas y proteínas. Grandes bases de datos de proteínas.
–Ve + ve estructura se ha ensamblado para recopilar datos de varios laboratorios
alrededor del mundo. La Biblioteca Nacional de Medicina mantiene un sitio web,
Normal PubMed, que cataloga la literatura médica y un motor de búsqueda que le permite
para buscar artículos de referencia por tema o autor (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).
CK-3 Desde el menú, puede ingresar una base de datos de proteínas o una base de datos de estructura directamente.
MM Estas bases de datos están vinculadas, por lo que puede escribir el nombre de una proteína, como humana
cadena A de hemoglobina, obtenga una lista de contribuyentes para secuenciar datos y recupere un
secuencia de aminoácidos completa para muchas proteínas. Puede vincular a PubMed para encontrar
artículos recientes sobre la proteína, o puede vincular a la base de datos de estructura. Un pro-
gramo llamado Cn3D se puede descargar desde este sitio que le permite ver tres
versiones dimensionales de las estructuras proteicas.
CK-2 Estas bases de datos son solo algunas de las más de 500 bases de datos biológicas que tienen
MEGABYTE ensamblado para recopilar e intercambiar información biológica en las áreas de ADN,
ARN, genómica, mapeo de genes y estructura de proteínas. El primer número de la revista.
de Nucleic Acid Research cada año proporciona una descripción de los disponibles actualmente
bases de datos biológicas Su objetivo es proporcionar información que pueda relacionar un particular
Secuencia de ADN o mutación a la proteína involucrada, a su función y a la pato-
–Ve + ve
consecuencias lógicas de una sustitución particular de aminoácidos, al comparar proteínas
Paciente 24 horas después que tienen elementos funcionales similares.
infarto de miocardio ¿Estas bases de datos serán de alguna utilidad para el médico en ejercicio o para la práctica?
HIGO. 6.15. Separación electroforética de estudiante de medicina orientado? Muy pocos estudiantes querrán hacer modelos de proteínas.
enzimas séricas de creatina quinasa (CK) de un Sin embargo, los estudiantes y los médicos pueden desear usar la búsqueda de literatura en PubMed

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23/9/2019
adulto normal sano y de un paciente que
tuvo un infarto de miocardio las 24 horas previas
Ously CK cataliza la transferencia reversible
de un fosfato de ATP a creatina para formar
fosfocreatina y ADP. La reacción es un
parte importante del metabolismo energético en el corazón
músculo, músculo esquelético y cerebro. Tres dif
Existen diferentes formas del dímero: BB (o CK-1)
encontrado en el cerebro, MB (o CK-2) encontrado solo en
corazón (indicado en rojo ) y MM (o CK-3),
se encuentra solo en el esqueleto y el músculo cardíaco.
B. Familias de proteínas y superfamilias
como parte de su enfoque de la medicina basada en evidencia. También pueden desear usarlo
para rastrear definiciones o conocimiento fundamental sobre temas particulares. Por lo tanto, un movimiento
ha comenzado a vincular los libros de texto de ciencias biomédicas y básicas con PubMed.
Conceptos clave
• Las características únicas de una proteína, incluida su estructura plegada tridimensional, están dictadas por
su secuencia lineal de aminoácidos, denominada su estructura primaria.
• Las estructuras primarias de todas las diversas proteínas humanas se sintetizan a partir de 20 aminoácidos.
dispuestos en una secuencia lineal determinada por el código genético.
• Cada secuencia de tres bases (nucleótidos) dentro de la región de codificación de un gen (el código genético) especifica
qué aminoácido debe estar presente en una proteína. El código genético se discute más a fondo en el Capítulo 12.
• Todos los aminoácidos contienen un carbono central unido a un grupo de ácido carboxílico, un grupo amino, un
hidrógeno, y una cadena lateral, que varía entre los 20 aminoácidos diferentes.
• A pH fisiológico, los aminoácidos son zwitteriones; el grupo amino está cargado positivamente y el
el carboxilato tiene carga negativa.
• En las proteínas, los aminoácidos se unen en polímeros lineales llamados cadenas de polipéptidos a través de enlaces peptídicos, que
se forman entre el ácido carboxílico de un aminoácido y el grupo amino del siguiente aminoácido.
• Las cadenas laterales de aminoácidos se pueden clasificar por polaridad (cargadas, hidrófobas no polares o
sin carga polar) o características estructurales (alifáticas, cíclicas o aromáticas).
• Dependiendo de sus características de la cadena lateral, ciertos aminoácidos se agrupan para excluir el agua.
(efecto hidrofóbico), mientras que otros participan en enlaces de hidrógeno. La cisteína puede formar disulfuro
enlaces, mientras que los aminoácidos cargados pueden formar enlaces iónicos.

Página 9

CAPÍTULO 6 ■ AMINOÁCIDOS EN PROTEÍNAS 87

Tabla 6.2 Enfermedades discutidas en el Capítulo 6

Trastorno o Genética o
Condición Comentarios ambientales

Célula falciforme Genético Reemplazo de un solo aminoácido en la sexta posición de la

anemia -cadena de hemoglobina, que conduce a una alteración de E6V (en su lugar
de ácido glutámico en la posición 6, una valina está en su lugar).
Cistinuria Genético Incapacidad para transportar adecuadamente la cistina, lo que lleva a su acumulación
mulación en el riñón y la formación de cálculos renales.
Tipo 1 Ambos Comprender la estructura de la insulina y cómo es
diabetes absorbido en los sitios de inyección, permite diversas formas de
insulina para ser sintetizada que es rápida o lenta
absorbido. Esto proporciona a los pacientes diabéticos tipo 1 un
variedad de opciones de tratamiento.
Miocardio Ambos Principalmente factores ambientales, que pueden exacerbarse
infarto por condiciones genéticas. La liberación de iso- específicos del corazón
zymes en la circulación es diagnóstico de un ataque al corazón.

• Los aminoácidos en las proteínas pueden modificarse por fosforilación, carboxilación u otras reacciones después de
la proteína se sintetiza (modificaciones postraduccionales).
• Las alteraciones en el código genético pueden conducir a mutaciones en la estructura primaria de la proteína, lo que puede
afectar la función de la proteína.
• Proteínas con la misma función pero pueden existir diferentes estructuras primarias (isoformas e isoenzimas)
en diferentes tejidos o durante diferentes fases de desarrollo.
• Las enfermedades discutidas en este capítulo se resumen en la Tabla 6.2.

PREGUNTAS DE REVISIÓN — CAPÍTULO 6

1. En un polipéptido a pH fisiológico, enlace de hidrógeno B. La arginina es un aminoácido básico que se une a la

puede ocurrir entre cuál de los siguientes?
A. Las cadenas laterales de un residuo de leucina y un residuo de lisina.
B. Las cadenas laterales de un residuo de aspartilo y un gluta-
residuo de myl
C. El terminal -amino group y el terminal
-grupo carboxilo
D. El grupo amida en el enlace peptídico y un aspartilo.
cadena lateral
E. Los grupos –SH de dos residuos de cisteína
4. Las proteínas quinasas fosforilan las proteínas solo en ciertos hidroxilos
2. ¿Cuál de los siguientes muestra la secuencia lineal de
átomos unidos por enlaces covalentes en un esqueleto peptídico?
A. –N – C – C – N – C – C – N – C – C
B. –N – C – O – N – C – O – N – C – O–
-grupos de ácido carboxílico en los terminales N de insu-
cadenas lin.
C. La arginina es un aminoácido hidrofóbico voluminoso grande que
complejos con leucina y fenilalanina en insulina.
D. La arginina forma enlaces disulfuro con la cisteína.
residuos que mantienen unidas las cadenas A y B.
E. La arginina tiene una cadena lateral que forma enlaces peptídicos.
con los terminales carboxilo de las cadenas de insulina.
grupos en cadenas laterales de aminoácidos. Cuál de los siguientes
¿Todos los grupos de aminoácidos contienen grupos hidroxilo de cadena lateral?
A. Aspartato, glutamato y serina
B. Serina, treonina y tirosina.

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C. –N – C – C – O – N – C – C – O – N – C – C – O– C.
D. Treonina, fenilalanina
Lisina, arginina y arginina.
y prolina.
D. –N – H – C – C – N – H – C – C – N – H – C – C–
E. –N – H – C – O – H – N – H – C – O – H – N – H – C – C– E. alanina, asparagina y serina

3. Las diferentes preparaciones de insulina de Di Abietes contienen 5. La actividad de una proteína se altera cuando un lado de serina particular
algo de insulina complejada con protamina que se absorbe La cadena está fosforilada. ¿Cuál de los siguientes amino
lentamente después de la inyección. La protamina es una preparación proteicaLas sustituciones de ácido en esta posición podrían conducir a un permanente
de esperma de trucha arco iris que contiene pepina rica en arginina ¿No se altera la actividad enzimática normal?
mareas que se unen a la insulina. ¿Cuál de los siguientes proporciona A. S → E
La mejor explicación para la formación compleja entre prot- B. S → T
amina e insulina? C. S → Y
A. La arginina es un aminoácido básico que se une a la nega- D. S → K
Cadenas laterales de aminoácidos cargadas positivamente en insulina. E. S → L

Página 10

7 Relaciones estructura-función en proteínas

Las enfermedades pueden ser causadas por cambios
en la estructura de la proteína que afecta la
capacidad de la proteína para unirse a otros mol-
ecules y llevar a cabo su función. Ellos pueden ser
causado también por cambios conformacionales en pro-
teínas que afectan su solubilidad y degradabilidad
ity. En amiloidosis / AL, cadenas de inmunoglobulina
formar un agregado de proteína insoluble llamado
amiloide en órganos y tejidos. Enfermedad de Alzheimer
facilidad y polineuropatía amiloide familiar son
enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por
La deposición de amiloide. Resultado de enfermedades priónicas
del plegamiento incorrecto y la agregación de un normal
proteína celular Incluso en la anemia falciforme,
la mutación en la hemoglobina afecta principalmente
la estructura cuaternaria de la hemoglobina y
su solubilidad, y no su capacidad para unir oxígeno.
Se pueden formar una multitud de proteínas diferentes a partir de solo 20 aminoácidos comunes
ácidos porque estos aminoácidos se pueden unir en un enorme
variedad de secuencias determinadas por el código genético. La secuencia de amino
ácidos y su estructura primaria determina la forma en que una proteína se pliega en un
Estructura tridimensional única, que es su conformación nativa. Una vez
está plegado, la estructura tridimensional de una proteína forma sitios de unión para
otras moléculas, dictando así la función de la proteína en el cuerpo. En
Además de crear sitios de unión, una proteína debe plegarse de tal manera que sea
flexible, estable, capaz de funcionar en el sitio correcto de la célula y capaz de
siendo degradado por enzimas celulares.
Niveles de estructura proteica. La estructura de la proteína se describe en términos de
cuatro niveles diferentes: primario, secundario, terciario y cuaternario (Fig. 7.1).
La estructura primaria de una proteína es la secuencia lineal de aminoácidos en
la cadena polipeptídica La estructura secundaria consiste en regiones locales de
cadenas de polipéptidos formadas en estructuras que se estabilizan mediante una repetición
patrón de enlaces de hidrógeno, como las estructuras regulares llamadas -helices y
-hojas. La rigidez de la cadena principal del péptido determina los tipos de segundos
estructura aria que puede ocurrir. La estructura terciaria implica el plegamiento de la
elementos estructurales secundarios en una conformación tridimensional general.
En proteínas globulares como la mioglobina , la estructura terciaria generalmente se forma
un núcleo hidrófobo densamente empaquetado con cadenas laterales de aminoácidos polares en el
fuera de. Algunas proteínas exhiben estructura cuaternaria , la combinación de dos
o más subunidades , cada una compuesta de una cadena de polipéptidos.
Dominios y pliegues. La estructura terciaria de una proteína globular puede ser
formado por dominios estructurales , regiones de estructura que se pliegan independientemente.
Se pueden unir múltiples dominios para formar una proteína funcional. Dentro
un dominio, una combinación de elementos estructurales secundarios forma un pliegue, como
como el pliegue de unión a nucleótidos o un pliegue de actina . Los pliegues se definen por su
similitud en varias proteínas diferentes.
Estructura cuaternaria. Ensamblaje de subunidades de polipéptidos globulares en un
El complejo de múltiples subunidades puede brindar la oportunidad de vinculación cooperativa
de ligandos (p. ej., oxígeno [O 2 ] que se une a la hemoglobina), forman sitios de unión para
moléculas complejas (p. ej., unión de antígeno a inmunoglobulina) y aumentar
Estabilidad de la proteína. Las cadenas polipeptídicas de proteínas fibrosas como
el colágeno está alineado a lo largo de un eje, tiene elementos repetitivos y son extensibles
unidos de forma activa entre sí a través de hidrógeno y enlaces covalentes.
La Unión del ligando. Las proteínas forman sitios de unión para moléculas específicas, llamadas
ligandos (p. ej., adenosina trifosfato [ATP] u O 2 ), o para otra proteína.
La afinidad de un sitio de unión por su ligando se caracteriza cuantitativamente por
una constante de asociación o afinidad (K a ) (o su constante de disociación [K d ] , en

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias
cualPlegamiento
Kd 1 /deK proteínas.
una ) . La estructura primaria de una proteína dicta el camino
que se pliega en su estructura terciaria, que es una conformación estable que es
idéntico a la forma de otras moléculas de la misma proteína (es decir, su origen

88

Página 11

CAPÍTULO 7 ■ ESTRUCTURA - RELACIONES DE FUNCIÓN EN PROTEÍNAS 89

Alanina

Glicina

Serina

Valina

Leucina

Lisina

Glicina

Valina

Primario Secundario Terciario Cuaternario

HIGO. 7.1. Niveles de estructura en una proteína.

conformación ). Las chaperoninas actúan como plantillas para superar la cinética y

barrera termodinámica para alcanzar una conformación estable. Proteínas priónicas
causar enfermedades neurodegenerativas al actuar como plantilla para el plegamiento incorrecto.
El calor, el ácido y otros agentes hacen que las proteínas se desnaturalicen , es decir, se desarrollen
o replegar y perder su conformación tridimensional nativa.

LA SALA DE ESPERA

Will Sichel , que tiene anemia falciforme, fue readmitido en el hospital

con síntomas que indican que estaba experimentando otra célula falciforme
crisis (ver Capítulo 6).

Anne Jeina es una mujer de 54 años que llegó al hospital 4 días.

Hace aproximadamente 5 horas después de que ella comenzó a sentir dolor en el pecho (ver
Capítulo 6). En la sala de emergencias, el médico había extraído sangre para
la medida de mioglobina; creatina quinasa, fracción músculo-cerebro (CK-MB); La prueba más simple para detectar pro-

y subunidad de troponina T cardíaca (cTnT). Los resultados de estas pruebas tuvieron teína en la orina es el uso de específicos

portó el diagnóstico de un infarto agudo de miocardio (IM), y la Sra. Jeina fue tiras reactivas de prueba. Las tiras son

hospitalizado recubierto con azul de tetrabromofenol, tamponado

a pH 3.0. Con proteínas, el tinte indicador no es

Amy Lloyd es una mujer de 62 años que presentó debilidad, más largo como sensible a los cambios en el pH a diferencia de

fatiga, agrandamiento de la lengua (macroglosia) y edema. Ella tenía signos y La ausencia de proteínas. Un color amarillo indica

síntomas de insuficiencia cardíaca, incluidas anomalías electrocardiográficas. esa proteína no es detectable; como niveles de proteína
aumentar, el color amarillo cambia, yendo
Los estudios iniciales de laboratorio mostraron una creatinina sérica de 1.9 mg / dL (rango de referencia
[mujeres] 0.5 a 1.1 mg / dL), lo que indica insuficiencia renal leve. Un análisis de orina indicado a verde, luego a verde azulado. Este es un útil

una proteinuria moderada y numerosos glóbulos blancos en el sedimento urinario. prueba cualitativa (que detecta principalmente suero

Posteriormente fue diagnosticada con amiloidosis / AL secundaria a una célula plasmática. albúmina), pero para ser más cuantitativo, diferente

discrasia La amiloidosis es un término que abarca muchas enfermedades que comparten una enfermedad. colorantes, que reaccionan específicamente con particular

mon característica, el depósito extracelular de proteínas fibrilares insolubles patológicas Se utilizan cadenas laterales de aminoácidos. Diferente

llamado amiloide , en órganos y tejidos. En la enfermedad de Amy Lloyd , amiloidosis / AL, Se requieren pruebas para detectar la presencia de un

el amiloide se deriva de cadenas ligeras de inmunoglobulina (amiloidosis AL-5, luz- proteína específica en la orina o sueros, y estos

relacionado con la cadena). será discutido en capítulos posteriores.

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90 SECCIÓN II ■ FUNDAMENTOS QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA BIOQUÍMICA

Di Abietes regresó al consultorio de su médico para una visita de rutina para monitorear
su tratamiento (véanse los capítulos 4, 5 y 6). Su médico le extrajo sangre por un
determinación de hemoglobina A1C (HbA1c) (pronunciada hemoglobina A-1-c).
El laboratorio informó un valor del 8,5%, en comparación con un rango de referencia normal.
de 5.8% a 7.2%.

I. CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL TRIDIMENSIONAL

ESTRUCTURA
La conformación general de una proteína, la posición particular del lado del aminoácido
cadenas en espacio tridimensional, determina la función de la proteína.

A. Descripciones de la estructura de la proteína.

Las proteínas generalmente se agrupan en clasificaciones estructurales principales: proteínas globulares,
proteínas fibrosas y proteínas transmembrana. Las proteínas globulares suelen ser solubles
en medio acuoso y se asemejan a bolas irregulares. Las proteínas fibrosas son geo-
métricamente lineal, dispuesta alrededor de un solo eje, y tiene una estructura de unidad repetitiva.
Otra clasificación general, las proteínas transmembrana , consiste en proteínas que
tener una o más regiones alineadas para cruzar la membrana lipídica (ver Fig. 6.11). ADN
Las proteínas de unión, aunque son miembros de la familia de proteínas globulares, a veces son
se clasifican por separado y se consideran en el Capítulo 16.
La estructura de las proteínas a menudo se describe de acuerdo con niveles llamados primarios,
estructura secundaria, terciaria y cuaternaria (ver Fig. 7.1). La estructura primaria
es la secuencia lineal de residuos de aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos para formar
una cadena polipeptídica La estructura secundaria se refiere a estructuras recurrentes (tales
como la estructura regular del hélice) que se forma en regiones localizadas cortas del
cadena polipeptídica. La conformación tridimensional general de una proteína es su
estructura terciaria . La estructura cuaternaria es la asociación del polipéptido sub-
unidades de una manera geométricamente específica. Las fuerzas involucradas en un plegamiento de proteínas.
en su conformación final son principalmente interacciones no covalentes. Estas interac-
Las opciones incluyen la atracción entre moléculas cargadas positiva y negativamente.
(interacciones iónicas), el efecto hidrofóbico, enlaces de hidrógeno y van der Waals
interacciones (la atracción no específica entre átomos estrechamente empaquetados).
H O R2 H H

B. Requisitos de la estructura tridimensional.

norte C C norte
C norte C C
H H
R1 H O R3
-O
Resonancia
+
C formar
norte
HIGO. 7.2. El esqueleto peptídico. Porque
la naturaleza de resonancia del enlace peptídico, el
C y N de los enlaces peptídicos forman una serie de
planos rígidos Rotación dentro de la torsión permitida
los ángulos pueden ocurrir alrededor de los enlaces unidos
al -carbon. Las cadenas laterales son trans a
entre sí, y alternar arriba y abajo del
cadena peptídica. El enlace peptídico real es un
híbrido entre las formas de resonancia mostradas,
resultando en una carga negativa parcial en el
oxígeno de carbonilo, una carga positiva parcial en
el nitrógeno y el carácter de doble enlace parcial
para el enlace peptídico mismo.
La estructura tridimensional general de una proteína debe cumplir ciertos requisitos.
para permitir que la proteína funcione en la célula o en el medio extracelular del
cuerpo. El primer requisito es la creación de un sitio de enlace específico para
solo una molécula, o un grupo de moléculas con propiedades estructurales similares. los
Los sitios de unión específicos de una proteína generalmente definen sus funciones biológicas. El tres-
la estructura dimensional debe exhibir los grados de flexibilidad y rigidez requeridos
para llevar a cabo su función específica. Cierta rigidez es esencial para la creación de
sitios de unión y para una estructura estable (es decir, una proteína que es excesivamente flexible
podría ser disfuncional). Sin embargo, un grado apropiado de flexibilidad y movilidad
Su estructura permite que la proteína se pliegue a medida que se sintetiza y se adapte a medida que
une otras proteínas y moléculas pequeñas. La estructura tridimensional debe
tener una superficie externa que sea apropiada para su entorno (p. ej., citoplasmática
las proteínas necesitan tener aminoácidos polares en la superficie para permanecer solubles en un
ambiente acuoso). Además, la conformación también debe ser estable, con
poca tendencia a volverse a plegar en una forma que no puede cumplir su función o
que precipita en la célula. Finalmente, la proteína debe tener una estructura que pueda ser
degradado cuando está dañado o ya no es necesario en la celda. Casi todas las regiones.
en la secuencia de aminoácidos, la estructura primaria, participa en el cumplimiento de uno
o más de estos requisitos a través de las propiedades químicas de los enlaces peptídicos
y las cadenas laterales de aminoácidos individuales.

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Página 13

CAPÍTULO 7 ■ ESTRUCTURA - RELACIONES DE FUNCIÓN EN PROTEÍNAS 91 91

II LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DEL PÉPTIDO H O

COLUMNA VERTEBRAL O
R

Los aminoácidos en una cadena polipeptídica están unidos secuencialmente por enlaces peptídicos
C
entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amida del siguiente H
norte
H

aminoácido en la secuencia (Fig. 7.2). Por lo general, el enlace peptídico asume un trans C

configuración en la que se ubican los carbonos sucesivos y sus grupos R en O

H
norte R
lados opuestos del enlace peptídico. R

El esqueleto del polipéptido puede doblarse de una manera muy restringida. El péptido C norte

el enlace en sí es un híbrido de dos estructuras de resonancia, una de las cuales tiene doble
H

carácter de enlace, de modo que los grupos carboxilo y amida que forman el enlace deben O
permanezca plano (ver Fig. 7.2). Como consecuencia, la cadena principal del péptido consiste en H

R
Una secuencia de planos rígidos formados por los grupos peptídicos (ver Fig. 7.2). Sin embargo,
O
La rotación dentro de ciertos ángulos permitidos (ángulos de torsión) puede ocurrir alrededor del enlace norte
C

entre el grupo -carbon y -amino y alrededor del vínculo entre el O

H

-carbono y el grupo carbonilo. Esta rotación está sujeta a restricciones estéricas. H C

H

que maximizan la distancia entre los átomos en las diferentes cadenas laterales de aminoácidos R
norte

y prohibir los ángulos de torsión (rotación) que colocan los átomos de la cadena lateral demasiado cerca de C

El uno al otro. Estas restricciones de plegado, que dependen de los aminoácidos específicos.
H
H
norte R
O
presente, limite las estructuras secundarias y terciarias que se pueden formar a partir de
cadena polipeptídica. R
H
C
norte
III. ESTRUCTURA SECUNDARIA H O

Las regiones dentro de las cadenas de polipéptidos forman estructuras recurrentes y localizadas conocidas como H

estructuras secundarias Las dos estructuras secundarias regulares llamadas -helix y R C

O
la hoja contiene elementos repetitivos formados por enlaces de hidrógeno entre átomos norte
H

de los enlaces peptídicos. Otras regiones de la cadena polipeptídica forman formas irregulares, no
estructuras secundarias competitivas, como bucles y bobinas. H

O
C
R
norte H

A. El Helix
El hélice es un elemento estructural secundario común de las proteínas globulares, mem- C H
R
dominios que abarcan la membrana y proteínas de unión al ADN. Tiene una conformación rígida y estable. H norte
mación que maximiza el enlace de hidrógeno mientras mantiene la rotación permitida
ángulos del esqueleto del polipéptido. El esqueleto peptídico del hélice está formado
por enlaces de hidrógeno entre cada átomo de oxígeno de carbonilo y la amida hidro- R
H

gen (N – H) de un residuo de aminoácido ubicado cuatro residuos más abajo en la cadena

(Fig. 7.3). Por lo tanto, cada enlace peptídico está conectado por enlaces de hidrógeno al péptido
une cuatro residuos de aminoácidos delante de él y cuatro residuos de aminoácidos detrás de él en
La secuencia de aminoácidos. El núcleo de la hélice está apretado, maximizando así
ing energías de asociación entre átomos. Las cadenas laterales trans de los aminoácidos. HIGO. 7.3. El hélice. Cada oxígeno de un
proyecte hacia atrás y hacia afuera desde la hélice, evitando así el impedimento estérico el grupo carbonilo de un enlace peptídico forma un
con el esqueleto del polipéptido y entre sí (Fig. 7.4). Es importante enlace de hidrógeno (indicado por los puntos negros )
con el el
tenga en cuenta que la prolina, debido a que su nitrógeno es parte de su estructura cíclica, no puede formar átomo de hidrógeno unido a un nitro-
gen átomo en un enlace peptídico cuatro aminoácidos
ángulos de enlace apropiados para caber dentro de un hélice. Por lo tanto, la prolina se conoce como una "hélice
más lejos a lo largo de la cadena. El resultado es un altamente
disyuntor "y no se encuentra en las regiones helicoidales de las proteínas. Estructura compacta y rígida.

B. -Hojas
-Sábanas son un segundo tipo de estructura secundaria regular que maximiza hidro-
unión de gen entre las cadenas principales de péptidos mientras se mantiene el tor- permitido
ángulos de sion. En las hojas, el enlace de hidrógeno generalmente ocurre entre regiones de
hebras polipeptídicas vecinas separadas alineadas paralelas entre sí (Fig. 7.5A).
Por lo tanto, el oxígeno carbonílico de un enlace peptídico está unido por hidrógeno al nitrógeno
de un enlace peptídico en una cadena adyacente. (Este patrón contrasta con el hélice,
en el que los enlaces de hidrógeno del esqueleto peptídico se encuentran dentro del mismo
filamento). La unión óptima de hidrógeno se produce cuando la lámina se dobla (se pliega) para formar
- sábanas plisadas.

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92 SECCIÓN II ■ FUNDAMENTOS QUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA BIOQUÍMICA

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias
R R La hoja plegada (como
se describe comopor
paralela si las cadenas
la misma dirección se define sus terminales aminodey polipéptidos se ejecutan en
carboxi), y anti
R paralelos si corren en direcciones opuestas. Los filamentos antiparalelos son a menudo iguales
R
cadena de polipéptidos plegada sobre sí misma, con simples vueltas de horquilla o recorridos largos
de cadena polipeptídica que conecta las cadenas. Las cadenas laterales de aminoácidos de cada
cadena de polipéptidos alternan entre extenderse por encima y por debajo del plano de la
R
-hoja (ver Fig. 7.5). Las láminas paralelas tienden a tener residuos hidrófobos en ambos
lados de las sábanas; las láminas antiparalelas generalmente tienen un lado hidrófobo y un hidro-
R
R lado filico. Con frecuencia, las hojas se retuercen en una dirección. El patrón de enlace de hidrógeno
es ligeramente diferente dependiendo de si uno examina un paralelo o un antiparalelo
-hoja (ver Fig. 7.5B). En una lámina antiparalela, los átomos involucrados en el hidrógeno
R
R los enlaces son directamente opuestos entre sí; en una hoja paralela, los átomos involucrados
en el enlace de hidrógeno están ligeramente sesgados uno del otro, de modo que un amino
HIGO. 7.4. Una vista hacia abajo del eje de un hélice.
el ácido está unido por hidrógeno a otros dos en la cadena opuesta.
Las cadenas laterales ( R ) sobresalen de la hélice.
El impedimento estérico ocurre si entran C.Estructuras secundarias no repetitivas
sus radios van der Waals entre sí y una
la hélice estable no se puede formar. -Helices y hojas plegadas son patrones de estructura regular con una repetición
elemento: la formación ordenada de enlaces de hidrógeno. En contraste, curvas, bucles y
los giros son estructuras secundarias irregulares que no tienen un elemento repetitivo de
formación de enlaces de hidrógeno. Se caracterizan por un cambio abrupto de dirección.
y a menudo se encuentran en la superficie de la proteína. Por ejemplo, -turns son regiones cortas
que generalmente implican cuatro residuos de aminoácidos sucesivos. A menudo se conectan
hebras de láminas antiparalelas (Fig. 7.6). La superficie de las proteínas globulares grandes.
generalmente tiene al menos un bucle omega: una estructura con un cuello como el griego capital
letra omega ().

UNA

NH 3
terminal

COOH
terminal

si
H O H O

NH 3 norte C norte C COOH

terminal C norte C norte C terminal

O H O H O

H O H O

NH 3 norte C norte C COOH

terminal C C terminal
norte norte

H O H O

HIGO. 7.5. A. Una hoja con pliegues. En este caso, las cadenas están orientadas en direcciones opuestas (antiparalelas). Las flechas grandes muestran la dirección de
El terminal carboxi. Las cadenas laterales de aminoácidos ( R ) en una cadena son trans entre sí, y se alternan por encima y por debajo del plano de la hoja,
que puede tener una cara hidrófoba y una cara polar que se une al enlace de hidrógeno. B. Patrón de enlace de hidrógeno con hebras paralelas.

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CAPÍTULO 7 ■ ESTRUCTURA - RELACIONES DE FUNCIÓN EN PROTEÍNAS 93

D. Patrones de estructura secundaria

La figura 7.7 es un dibujo tridimensional de un dominio globular en el soluble
enzima lactato deshidrogenasa (LDH). Ilustra la combinación de segundo
Elementos estructurales arios para formar patrones. Este dominio LDH es típico de globular R2
O

proteínas, que promedian aproximadamente el 31% de estructura helicoidal y aproximadamente 2 3

norte
Hojas con 28% de pliegues (con una amplia gama de variaciones). Las hélices de globular
H H
los dominios tienen una extensión promedio de aproximadamente 12 residuos, correspondientes a norte O
aproximadamente de tres a cuatro vueltas helicoidales, aunque muchas son mucho más largas. los

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23/9/2019 B. Familias de proteínas y superfamilias
-las hojas, representadas en diagramas por una flecha para cada filamento, son un promedio de seis H norte
residuos largos y seis hilos de ancho (2 a 15 hilos). Al igual que la hoja en el LDH O

dominio, generalmente giran hacia la derecha en lugar de quedar planos (ver Fig. 7.7). Más 1
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dominios globulares, como este dominio LDH, también contienen motivos. Los motivos son rela-
arreglos relativamente pequeños de estructura secundaria que se reconocen en muchas
proteínas diferentes; por ejemplo, algunos de los filamentos están conectados con -helices
para formar el motivo estructural HIGO. 7.6. -Giro. Los cuatro aminoácidos resi-
Los segmentos de polipéptidos restantes que conectan las hélices y las hojas son cuotas que forman el giro (también llamado horquilla)
se dice que tiene una conformación de bobina o bucle (ver Fig. 7.7). Aunque algunos de los bucle) se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno,
Los segmentos de conexión reconocidos en muchas proteínas han recibido nombres (como que hacen de esta una estructura extremadamente estable.
Los carbonos C de los aminoácidos son num-
los bucles), otros segmentos como los de este dominio LDH parecen desordenados
Bered en la figura.
o irregular Estas regiones no regulares, generalmente llamadas bobinas , nunca deberían ser
referidas como "bobinas aleatorias". No son verdaderamente desordenadas ni aleatorias; ellos
se estabilizan a través de enlaces de hidrógeno específicos dictados por la secuencia primaria
de la proteína y no varían de una molécula de la proteína a otra Una biopsia renal utilizada en el diagnóstico.
misma proteína hermana de la enfermedad de Amy Lloyd mostró
Las bobinas irregulares, bucles y otros segmentos suelen ser más flexibles que el depósitos amorfos en los glomérulos.
hélices relativamente rígidas y láminas plegadas. A menudo forman regiones articuladas que Cuando se tiñe con tinte rojo de Congo, estos depósitos
Permitir que segmentos de la cadena polipeptídica se muevan a medida que un compuesto se une o seapareció
muevarojo con microscopía de luz ordinaria
a medida que la proteína se pliega alrededor de otra molécula. y exhibió fluorescencia verde manzana cuando
visto en luz polarizada. Esta tinción es char-
IV. ESTRUCTURA TERCIARIA Acterístico de la estructura de fibrilla amiloide, que es
La estructura terciaria de una proteína es el patrón de plegamiento de la estructura secundaria compuesto de hojas repetidas alineadas ortog-
elementos en una conformación tridimensional, como se muestra para el dominio LDH en solo (perpendicular) al eje de la fibra.
Figura 7.7. Como se ilustra con ejemplos en el siguiente texto, este tridimensional Varias enfermedades implican la deposición de un
La estructura nacional está diseñada para servir a todos los aspectos de la función de la proteína. CreaFibra amiloide característica. Sin embargo, en cada
sitios de unión específicos y flexibles para ligandos (los compuestos que se unen), ilustrados De estas enfermedades, el amiloide se deriva de
con actina y mioglobina. La estructura terciaria también mantiene residuos en el una proteína diferente que ha cambiado su conformidad
superficie apropiada para la ubicación celular de la proteína, residuos polares para citosólicos mation (estructura tridimensional) a la de
proteínas y residuos hidrofóbicos para proteínas transmembrana (ilustrado con el la estructura de hoja repetida amiloide. Una vez
comienza la deposición amiloidea, parece pro-
2- receptor adrenérgico). La flexibilidad es una de las características más importantes de la proteína.
estructura. Aunque cada porción de cada aminoácido en una proteína se dedica a ceden rápidamente como si la fibrilla misma fuera promovida
uniéndose al resto de la proteína, al agua o a un ligando, las proteínas no tienen Formación y depósito de más fibrillas.
estructuras La estructura tridimensional es flexible y dinámica, con rapidez (un fenómeno llamado "siembra"). Lo diferente
movimiento fluctuante en la posición exacta de las cadenas laterales y dominios de aminoácidos. presentaciones clínicas en cada una de estas enfermedades
Estas fluctuaciones son como movimientos o sacudidas que pueden ocurrir sin desplegarse. resultado de diferencias en la función de la
Permiten que los iones y el agua se difundan a través de la estructura y proporcionan alternativas proteína nativa y el sitio de deposición amiloide.
conformaciones para la unión del ligando. Las fuerzas que mantienen la estructura terciaria son
enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones de van der Waals, el efecto hidrofóbico,
y formación de enlaces disulfuro.

A. Dominios en la estructura terciaria

La estructura terciaria de las proteínas complejas grandes a menudo se describe en términos de
regiones físicamente independientes llamadas dominios estructurales . Usualmente puedes identificar
dominios del examen visual de una figura tridimensional de una proteína, como
como la figura tridimensional de la G-actina que se muestra en la Figura 7.8. Cada dominio es
formado a partir de una secuencia continua de aminoácidos en la cadena de polipéptidos que son

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