Domeniul colinergic

Substanţe cu acţiune asupra sistemului colinergic

Sistemul nervos parasimpatic foloseşte doar acetilcolină (ACh) ca mediator. ACh acționeaza pe două
tipuri de receptori: muscarinici si nicotinici.
Transmisia se face în două etape:
• neuronul preganglionar eliberează ACh la nivelul formațiunilor ganglionare, când sunt stimulate.
ACh acționeaza pe receptorii nicotinici ai neuronului postganglionar
• neuronul postganglionar eliberează ACh care stimulează receptorii muscarinici ai organului
efector

Mediaţia de tip colinergic este caracteristică următoarelor tipuri de sinapse :

 sinapse centrale
- sinapse interneuronale (nicotinice)
 sinapse somatice
- placa motorie terminala (nicotinice)
 sinapsele SN vegetativ:
- sinapse neuroefectorii (muscarinice)
- parasimpatice (fibre postganglionare)
- simpatice - glande sudoripare
- sinapse interneuronale (nicotinice)
- ganglioni
- medulosuprarenala (fibre preganglionare)

Etapele funcţionale ale mediaţiei colinergice:

1
1) Sinteza acetilcolinei:
 se realizează în butonul terminal al axonului fiind rezultatul reacţiei dintre colina şi acetil-
coenzima A , reacţie catalizată de colinacetiltransferaza sintetizată în ribozomii din corpul
neuronilor colinergici:

2) Depozitarea acetilcolinei:
 acetilcolina sintetizată este înmagazinată în vezicule sinaptice care care conţin fiecare 1000-
50.000 molecule de acetilcolină, care echivalează cu o cuantă.
 veziculele sunt sintetizate în corpul neuronal de unde ajung în butonul terminal prin intermediul
fluxului axonal.
3) Eliberarea acetilcolinei: se realizează prin:
 eliberare spontană a unei cantităţi constante de o cuantă; eliberarea sincronă prin impuls nervos a
peste 100 cuante de acetilcolină, proces strict condiţionat de ionul de Ca²+.
 acetilcolina se eliberează din veziculele sinaptice prin exocitoza, după cuplarea prealabilă a
veziculelor cu o zonă specializată a membranei presinaptice.
4) Interacţiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici:
 acetilcolina şi alţi esteri ai colinei generează răspunsuri asemănătoare cu cele ale muscarinei şi
nicotinei prin fixarea de 2 tipuri de receptori:

a) receptorii muscarinici – 5 subtipuri M1 – M5

- Sunt stimulaţi specific de Muscarina, un alcaloid extras din Amanita Muscaria şi alte
specii de ciuperci;
- Este prototipul stimulării colinergice lipsită de efecte nicotinice.

Receptori M1
- SNC
- Ganglioni
- Terminatii presinaptice
Receptori M2
- Miocard
Receptori M3
- Glande exocrine
- Muschi netezi
- Endoteliu vascular
Receptori M4
- SNC
Receptori M5
- SNC
- Glande salivare

*Receptorii muscarinici sunt receptori in serpentină cuplati cu proteina G.

→ Stimularea Receptorii M1 si M3 - stimuleaza fosfolipaza C => mesageri secunzi: IP3,
2
 DAG, Ca2+ => excitatie (acelasi mesager secund ca si receptorii 1).
→ Stimularea receptorilor M2 si M4 - inhibitie a adenilatciclazei:
- scadere a mesagerului secund AMPc => inhibitie
- deschidere canale K => ieșire K din celula => hiperpolarizare => inhibitie

b) Receptorii nicotinici

- Receptorii nicotinici deservesc un canal ionic şi sunt acţionaţi specific de nicotină.

- Sunt două subtipuri de receptori nicotinici:

 Neuronali (NN)
- SNC
- Ganglioni (simpatici şi parasimpatici)
- Medulosuprarenală
 Musculari (NM)
- Placă motorie

*Activarea receptorilor nicotinici - se deschid canalele de Na+ si Ca²+ → excitaţie.

5) Bioinactivarea acetilcolinei şi a esterilor de colină se realizează prin intervenţia sistemului

colinesterazic, care include:
 acetilcolinesteraza – prezentă în neuronii colinergici, sinapse colinergice, hematii şi alte
ţesuturi
 pseudocolinesterazele – din plasmă, ficat, intestin, piele, celule gliale şi alte ţesuturi
În final, rezultă colina, care este reciclată în procesul de sinteză al acetilcolinei şi acidului acetic, care
este degradat prin ciclul Krebs.
6) Recaptarea acetilcolinei in terminaţiile nervoase presinaptice.

Efectele acetilcolinei

EFECTE MUSCARINICE

1. Efecte cardiovasculare:
= La nivelul cordului → inhibiţie (stimulare M2)
 nodul sinoatrial: scade rata depolarizării diastolice spontane şi se întârzie atingerea pragului de
declanşare a potenţialului de acţiune, ducând la scăderea frecvenţei cardiace (efect inotrop
negativ);
 scade forţa de contracţie a miocardului; scade durata PA;
 nodul atrio-ventricular (NAV): scade viteza de propagare a stimulului şi creşte durata perioadei
refractare;
 supresia automatismului fibrelor Purkinje, concomitent cu creşterea pragului pentru declanşarea
fibrilaţiei ventriculare;
 inhibă acţiunea stimulatoare a catecolaminelor asupra cordului;
= La nivelul vaselor → vasodilataţie în toate teritoriile vasculare prin stimularea receptorilor M3 de la
nivelul endoteliului vascular (prin NO).
2. Efecte gastro-intestinale:
3
= Prin stimularea receptorilor M3.
stimulează secreţia gastrică prin acţiune directă asupra celulelor secretorii;
facilitează eliberarea gastrinei de către celulele mucoasei antrale, amplificând indirect secreţia
gastrică;
intensifică activitatea motorie digestivă cu creşterea tonusului, a amplitudinii contracţiilor şi
peristalticii tubului digestiv cu relaxarea concomitentă a structurilor sfincteriene;
poate determina şi explica greţurile, vărsăturile, colicile intestinale, defecaţiile;
3. Efecte respiratorii:
= Prin stimularea receptorilor M3.
 stimulează musculatura netedă din structura bronhiilor (bronhoconstricţie) şi activitatea
secretorie a glandelor traheo bronşice;
 bronhospasmul şi hipersecreţia bronşică determină sindromul de obstrucţie bronşică;
4. Efecte asupra tractului urinar:
= Prin stimularea receptorilor M3.
 stimulează peristaltica ureterală ;
 contractă detrusorul vezical cu scăderea capacităţii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea
zonei trigonului şi sfincterului vezical intern favorizându-se, astfel, micţiunea;
5. Efecte oculare:
= Prin stimularea receptorilor M3.
 mioză prin contracţia fibrelor circulare ale irisului;
 stimulează contracţia muşchilor ciliari cu accentuarea consecutivă a convexităţii cristalinului
şi focalizare pentru vedere la mică distanţă;
 creşte permeabilitatea canalelor Schlemm şi a spaţiului Fontana, cu facilitarea evacuării
umorii apoase şi scăderea presiunii intraoculare;
6. Efecte asupra glandelor exocrine:
= Prin stimularea receptorilor M3.
 stimulează secreţia glandelor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare;

Muscarina:
 alcaloid extras din Amanita Muscaria şi alte specii de ciuperci ;
 este prototipul stimulării colinergice lipsită de efecte nicotinice ;
 intoxicaţia cu ciuperci din specia Amanita Muscaria, se caracterizează printr-o
simptomatologie variată ce se instalează în 20 – 30 minute de la ingestie, şi care constă în
exagerarea efectelor de tip muscarinic:
 digestive: sialoree, greţuri, colici abdominale, vomă, diaree
 respiratorii: bronhospasm, hipersecreţie traheo-bronşică
 cardio-vasculare: bradicardie, hipotensiune arterială
 vizual: mioză, tulburări de acomodare
 efecte neuropsihice: iritabilitate, agitaţie, halucinaţii, delir.
 uneori decesul apare prin insuficienţă respiratorie şi cardiocirculatorie.
 tratamentul constă în administrarea de atropină şi susţinerea funcţiilor vitale.

EFECTE NICOTINICE:

→ Ganglioni vegetativi:
- stimulare simpatica si parasimpatica
4
- stimulare medulosuprarenală
→ Placa motorie:
- stimulare
→ Sinapse din SNC:
- stimulare

Modalitati de interferare medicamentoasa a functiei sinapselor colinergice:

1) Inhibarea sintezei de acetilcolina cu ajutorul: metilcolina, hemicolina care impiedica recaptarea

colinei in butonul terminal.

2) Modificarea procesului de eliberare a acetilcolinei:

• Stimulare
- Ca²+
- veninul de paianjen vaduva neagra
• Inhibitie
- Mg²+
- toxina botulinica
- betabungarotoxina (serpii Cobra)

3) Impiedicarea inactivarii acetilcolinei

- medicamente anticolinesterazice

4) Actiune la nivelul receptorilor:

► Medicamenente agoniste
- parasimpatomimetice (sinapsa terminală)
- nicotinice (ganglioni)
- curarizantele depolarizante (placa motorie)
► Medicamente antagoniste
- parasimpatolitice (sinapsa terminala)
- ganglioplegice (ganglioni)
- curarizante antidepolarizante (placa motorie)

Clasificarea medicamentelor sistemului colinergic dupa locul de actiune:

I. Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale:

• Parasimpatomimetice
- cu acţiune directă
- cu acţiune indirectă (anticolinesterazice)
• Parasimpatolitice
II. Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar:
- Nicotinice
- Ganglioplegice
III. Medicamente cu actiune la nivelul placii motorii:
- Curarizante
5
 • Curarizante antidepolarizante
• Curarizante depolarizante

I.A.a Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale:

• Parasimpatomimetice
- cu acţiune directă

• Acetilcolina
• Carbacol
• Betanecol
• Pilocarpina

ACETILCOLINA

Se inactivează rapid.
Efecte farmacologice:
- efectele stimularii receptorilor muscarinici si nicotinici =˃ multe efecte nedorite
Indicatii:
- limitate – în tratamentul glaucomului

BETANECOL

Asemanator cu actilcolina dar nu este inactivat de acetilcolinesteraza.

Efecte farmacologice:
- acţiune predominant muscarinică: contractia musculaturii netede a vezicii urinare si a
tubului digestiv
Indicatii:
- atonie gastrică postoperatorie
- atonie vezicală postoperatorie
Reactii adverse:
- stimulare vagală excesivă

CARBACOL

Nu este inactivat de acetilcolinesteraza, este activ aproximativ o oră.

Efecte farmacologice:
- acţiune muscarinică si nicotinică:
• cardiovasculara
• gastrointestinala
• medulosuprarenala ( determina eliberare de adrenalina)
• ochi → mioza
Indicatii:
- agent miotic in oftalmologie (determina scurgerea umorii apoase, folosit in tratamentul
glaucomului)

PILOCARPINA

6
Alcaloid extras din specii ale genului Pilocarpus, cu efecte predominante de tip muscarinic.

Efecte farmacologice
→ actiuni asemanatoare cu ale acetilcolinei cu predominantă muscarinică
→ la nivelul ochilor:
• Mioza - contractia muschiului circular al irsiului
• Creste convergenta cristalinului - contractia muschiului ciliar circular
• Creste drenarea umorii apoase - scade tensiunea oculara - tratamentul
glaucomului
Indicaţii:
- glaucom – aplicaţii locale
- intoxicatie acută cu atropină
Reactii adverse:
- bronhoconstrictie
- hipersalivatie
- bronhoree
*Antidotul în intoxicaţia cu pilocarpină = Atropina

I.A.b Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale:

• Parasimpatomimetice
- cu acţiune indirectă (anticolinesterazice)

Sunt medicamente care prelungesc prezenţa la nivelul sinapsei a acetilcolinei eliberate din terminaţiile
nervoase colinergice, prin inhibarea acţiunii hidrolizante a colinesterazelor.

Clasificare după durata de actiune:

● Cu actiune reversibilă:
- Neostigmina, Endorfoniul
- Anticolinesterazicele folosite in boala Alzheimer
● Cu actiune ireversibilă:
- Parationul
- Izofluorofatul
- Ecotiopatul

● Anticolinesterazice cu actiune reversibilă

NEOSTIGMINA

Efecte farmacologice:
- stimulare colinergică muscarinică si nicotinică
Indicatii:
• Hipotonia gastrică
• Constipaţie
• Stimularea micţiunii
• Miastenia gravis (boală imună în care se formează anticorpi pentru receptorii nicotinici) -
• Intoxicatii cu substante antidepolarizante
7
Reactii adverse:
- colici, diaree
- hipersalivatie
- bronhospasm

Contraindicaţii:
 obstrucţii mecanice ale tubului digestiv sau căilor urinare
 peritonită
 astm
 insuficienta cardiaca
 sarcina
 boala Parkinson

ENDORFONIU

Efecte farmacologice:
- actiune similara cu neostigmina pe musculatura striata
- nu are actiuni muscarinice

Indicatii:
• Diagnosticul miasteniei gravis

ANTICOLINESTERAZICE FOLOSITE ÎN BOALA ALZHEIMER

Patogenie boala Alzheimer

- Ipoteza colinergică - diminuare a sintezei de acetilcolină 
- Ipoteza alterării și acumulării de proteină "tau“ - in interiorul neuronilor se constituie agregate de
proteine 
- Ipoteza acumulării de beta-amiloid

Neurotransmitatorii implicati in boala Alzheimer:

Acetilcolina (rol in memorizare si invatare)
Acidul glutamic (efect excitotoxic neuronal)

Tratamentul Bolii Alzheimer - rezultate slabe

*Anicolinesterazicele cu selectivitate cerebrala cresc cantitatea de acetilcolina necesara memorarii si

invatarii.
Exemple

- Donazepil (Aricept cp. 5, 10 mg)

- Rivastigmina (Exelon cp. 1,5, 3 mg)
- Galantamina (Reminyl cp. 8, 16, 24 mg)

*Memantina (Ebixa cp. 10 mg) = antagonist necompetitiv al receptorilor pentru glutamat NMDA (N-
metil-D-aspartat).
8
● Anticolinesterazice cu actiune ireversibilă

- Sunt reprezentate de compuşii organofosforici, care inhiba ireversibil colinesteraza.

- Sunt folositi ca insecticide, substante toxice de lupta (Tabun, Sarin, Soman), si mai rar ca
medicamente.
- Acţionează prin blocarea procesului de hidroliză enzimatică a acetilcolinei cu acumularea acesteia la
nivelul structurilor colinergice.

PARATIONUL

- Insecticid (FURADAN)
- Este transformat prin metabolizare la nivelul ficatului in paraoxon.

Semnele intoxicatiei cu compusi organofosforici = criza colinergică:

 expunerea oculară produce mioză, congestie conjunctivală, spasm ciliar, perturbarea
acomodării la distanţă ; odată cu absorbţia sistemică se instalează midriaza
 expunerea inhalatorie determina rinoree, congestia mucoasei căilor respiratorii, apoi
insuficienţă respiratorie, datorită bronhospasmului, laringospasmului şi hipersecreţiei
bronşice.
 ingestia toxicului determină anorexie, greaţă, vomă, crampe abdominale, diaree.
efectele produse la nivelul SNC, sunt: confuzie, vorbire dificilă, abolirea reflexelor
osteotendinoase (ROT) , respiraţie Cheyne-Stokes, convulsii generalizate, comă, deprimarea
centrului respirator şi cardiovascular
 decesul apare minute-ore prin insuficienţă respiratorie, prin edem pulmonar acut (EPA) şi
paralizia muşchilor intercostali şi a diafragmului, la care se adaugă insuficienţa
cardiocirculatorie.
Măsurile care se impun în intoxicaţiile cu compuşi organo-fosforici:
• Generale:
- decontaminarea
- menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii
- susţinerea mecanică a respiraţiei şi administrarea de O2
- combaterea convulsiilor ( Diazepam 5 – 10 mg,i.v.)
- perfuzii cu plasma
- combaterea şocului
• Specifice:
- Atropină 2 – 4 mg i.v., apoi 2 mg la 5 – 10 minute, până la dispariţia semnelor de intoxicaţie
colinergica
- Antidot (Reactivatori de acetilcolinesterază): Obidoxima (Toxogonin) in primele 72 de ore
Obidoxima intră in competitie cu anticolinesterazicul ireversibil respectiv paraoxonul pentru
acetilcolinesteraza nou sintetizată. Obidoxima se leagă reversibil de acetilcolinesterază, de
aceea cănd se disociază incepe procesul normal de metabolizare al acetilcolinei.

IZOFLORAFATUL

Mecanism de actiune:
9
 - Se leaga ireversibil de acetilcolinesterază => pierdere din lant a unei grupari izopropil => imbatrinire a
aceticolinesterazei (6-8 ore) => imposibilă ruperea legaturii dintre acetilcolinesteraza si anticolinesterazic
de catre antidot.
Antidot:
- Pralidoxima - intra in competitie cu anticolinesterazicul ireversibil respectiv izoflorafat pentru
acetilcolinesteraza nou sintetizată. Pralidoxima se leagă reversibil de acetilcolinesterază, de
aceea cănd se disociază incepe procesul normal de metabolizeze al acetilcolinei.
Efecte farmacologice:
- stimulare de tip colinergic
- paralizie motorie a diafragmului
- convulsii
Indicatii:
- unguent oftalmic pentru glaucomul cu unghi inchis

ECOTIOPATUL

Asemanator Izoflorafatului.

I.B Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale:

• Parasimpatolitice

• Atropina
• Scopolamina
• Butilscopolamina (Scobutil)
• Propantelina
• Pirenzepina (Gastrozepina)
• Bromură de ipratropium (Atrovent)
• Tiotropina (Spiriva)

ATROPINA

Alcaloid extras din Atropa belladona (mătrăgună).

Efecte farmacologice:

 Musculatura netedă:
• Antispastic:
- gastrointestinal - scade motilitatea (contraindicata inainte de
un examen radiologic baritat)
- cai biliare
- tract urinar – poate fi admninstrată în colica ureterală
 Glande exocrine:
• Scade secretia:
- salivara (xerostomie)
- nazală
- bronsica
- gastrică
*Efectul dureaza 3-4 ore.
10
 Ocular:
• efecte inverse fata de pilocarpină:
- midriază cu fotofobie şi dispariţia reflexului fotomotor
- cicloplegie - relaxează muşchiul ciliar, cristalinul fiind adaptat pentru vederea la distanţă
- scade drenarea umorii apoase - creşterea tensiunii intraoculară – contraindicata la bolnavii
cu glaucom
 Cardiovascular:
- tahicardie
- creste viteza conducerii atrioventriculare
- suprima reflexele vagale cardioinhibitorii
- vasodilatatie prin actiune directa
 Acţiuni reduse la nivelul SNC:
- stimularea respiratiei
- antivomitiv
- antiparkinsonian.

Indicatii:
- antispatic pentru cai biliare si renale
- colon iritabil
- oftalmologie – tratamentul unor irite si pentru examen fund de ochi
- cardiologie – bradicardie
- preanestezie – pentru a determina o scadere a secretiei bronsice
- antidot pentru substante parasimpatomimetice

Efecte secundare:
- uscăciunea gurii, tulburări de deglutiţie, tulburări de vedere
- midriaza cu cicloplegie şi fotofobie
- tahicardie, palpitaţii, aritmii
- constipaţie
- retentie urinară

Tratament intoxicatie acuta:

- Antidot – Fizostigmina, Neostigmina, Pilocarpina
- Impachetari umede

11
Farmacografie:
- fiole de sulfat de atropina
- pulbere de beladona
- extract de beladona
- tinctura de beladona

SCOPOLAMINA

Alcaloid asemanator cu atropina dar care are si alte efecte:

- blocheaza memoria de scurta durată
- sedativ psihomotor puternic
- antivomitiv in kinetoze
- mai putin potenta pe cord

Indicatii:
- rau de miscare
- stari de agitatie
- preoperator pentru blocarea memoriei de scurta durata

BUTILSCOPOLAMINA (SCOBUTIL)

- parasimpatolitic foarte activ pe tractul digestiv

- indicat in afectiuni spastice biliare sau digestive

PROPANTELINA

PIRENZEPINA (Gastrozepin)

 selectivitate pe receptorii muscarinici M1, situaţi la nivel plexului nervos al stomacului

folosită foarte rar ca antisecretor in ulcerul gastric si duodenal
 lipsită de efecte adverse centrale

BROMURA DE IPRATROPIUM (Atrovent)

- Indicată în BPOC şi astm bronşic

TIOTROPINA (Spiriva)

- Indicată în BPOC şi astm bronşic

II.A Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar:

- Nicotinice

NICOTINA

Alcaloid extras din nicotina tabacum.

Mecanism de actiune:
12
• Stimulare a receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor simpatici si parasimpatici
- la doze mici (initial) – stimularea membranei postsinaptice – depolarizare – excitatie
- doze mari (dupa stimulare) – membrana inexcitabila – paralizie ganglioni vegetativi

Efecte farmacologice
► La doze mici:
a) ↑ creste tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă prin eliberarea de catecolamine din
medulosuprarenala
► La doze mari (prin paralizia ganglionilor vegetativi)
a) ↓ tensiunea arterială
b) ↓ peristaltismul

II.B Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar:

- Ganglioplegice

Mecanism de actiune:
- blocare a receptorilor nicotinici ganglionari → nu se mai produce depolarizarea membranei
postsinaptice → paralizie a ganglionilor vegetativi
Efecte farmacologice:
- multiple - medicamentele nu sunt folosite în practica medicală.

TRIMETAFAN

Singurul ganglioplegic folosit, dar extrem de rar.

Indicatii:
- HTA ce determina edem pulmonar acut (EPA)
- anevrismul disecant de aorta
- hipotensiune controlata – in anumite interventii chirurgicale

Efecte secundare:
- hipotensiune arteriala ortostatica brutala → colaps
- furt sangvin in ateroscleroza

III. Medicamente cu actiune la nivelul placii motorii:

- Curarizante

Curara – extract brut din Chondodendron Tomentosum

= Curarizantele sunt blocante neuromusculare cu acţiune periferică.
Clasificare in functie de locul acţiunii:

1. Relaxante musculare centrale

- Diazepam
- Baclofen
2. Relaxante musculare periferice
a) Directe pe musculatura – Dantrolen (scade eliberarea Ca2+ din teticulul endoplasmic) si

13
 impiedicate cuplarea excitaţiei cu contracţia şi efectele metabolice asociate
b) prin receptorii nicotininici (NM)
- Antagonisti ai receptorilor nicotinici – curarizante antidepolarizante
- Agoniste ale receptorilor nicotinici – curarizante depolarizante

Efecte farmacologice ale curarizantelor:

- placa motorie - inhibitie
- fus neuromuscular inhibitie
- ganglioni vegetativi – actiune ganglioplegica
- actiune histamino-eliberatoare

Indicatii:
- Interventii chirurgicale – relaxare musculara – mai ales in interventii pe abdomen.
- Pacienţii trebuie intubaţi şi ventilaţi mecanic.

Efecte adverse periculoase:

- Apnee

III.A Medicamente cu actiune la nivelul placii motorii:

- Curarizante
• Curarizante antidepolarizante

TUBOCURARINA, GALAMINA (Flaxedil)

PANCURONIU (Pavulon)

Mecanism de acţiune şi efecte farmacologice:

Doze mici
- blocare receptori NM → inhibitie depolarizare → inhibitie contractie
- actiune antagonizată de anticolinesterazice - neostigmina
Doze mari
- blocare canale ionice → inhibitie depolarizare → inhibitie contractie
- actiune neantagonizată de anticolinesterazice

Succesiunea instalării paraliziei:

Produc succesiv hipotonie, atonie şi, în final, paralizia musculaturii striate

• sunt interesate în ordine:
- musculatura oculară
- musculatura capului şi gâtului
- musculatura extremităţilor superioare şi inferioare
- muşchii abdominali şi toracali
- diafragmul
• recuperarea funcţiilor respectă ordinea în sens invers.

14
III.B Medicamente cu actiune la nivelul placii motorii:
- Curarizante
• Curarizante depolarizante

SUXAMETONIU/SUCCINILCOLINA (Lysthenon), DECAMETONIU

Mecanism de actiune:
- se fixeaza pe receptorii NM ai placii terminale → depolarizare → prelungirea
depolarizarii → inexcitabilitate

15