Sunteți pe pagina 1din 31

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI

CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE ‘CAROL
DAVILA’ BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
• Definitie:
• Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu
toxicitate selectiva cu efect de distrugere a celulelor tumorale prin
inhibarea multiplicarii si cresterii acestora.
• Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia
biologica.
• Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata
rapida de multiplicare cum ar fi celulele maduvei hematogene,
mucoaselor sau celulele germinale.
• Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru
celulelor tumorale si cu efecte minime asupra celulelor normale.
• Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale
in diziunea celulara-AND, ARN, proteine implicate in diviziune.
• Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea
mecanismelor de apoptoza celulara.
• Istoria terapiei sistemice in cancer a început odată cu descoperirea
medicaţiei chimioterapice citotoxice.
• Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută asupra
celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazează pe diferenţa
cineticii creşterii tumorale dintre celulele tumorale şi cele normale,
chimioterapia fiind activă asupra ţesuturilor cu rată crescută de creştere
celulară precum, în general, tumorile maligne;
• Chimoterapia determină un grad de toxicitate asupra ţesuturilor
normale,în special cele cu regenerare rapida ( măduva hematogenă,
mucoase, tegumente şi fanere, gonade).
• Obstacolele esenţiale în acţiunea chimioterapiei anticanceroase se
datorează: dezvoltării fenomenului de chimiorezistenţă şi toxicităţii
secundare asupra ţesuturilor normale.
• Cea mai frecventă utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în
managementul bolii avansate şi metastatice, chimioterapia este utilizată
curent în boala metastatică.
• Chimioterapia adjuvantă este indicata la pacienţii care rămân cu risc
crescut de recidivă sau metastazare după ce boala malignă locală
detectabilă clinic a fost eradicată.
• La anumite cancere, administrarea chimioterapiei înaintea oricărui alt
tratament oncologic (terapie neoadjuvantă) poate determina creşterea
supravieţuirii şi/ sau conservarea organului afectat şi/sau a funcţiei sale.
• Istoric
• Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute
efectele toxice ale gazului de lupta azotiperita (nitrogen mustar) asupra
soldatilor si populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior
derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
• In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
• In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success
pana in zilele noastre in tratamentul cancerului mamar,
coriocarcinoamelor, sarcoamelor.
• La inceputul anilor ’60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de
catre Rosenberg in 1961) ceea ce a reprezentat un pas important in
tratamentul cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu
aveau sanctiune terapeutica.
• Spre sfarsitul anilor ’60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si
antraciclinele sunt introduce in practica clinica, pana in zilele noastre fiind
utilizate in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi cancerele
mamare, ovariene, sarcoame, limfoame.
• Inceputul anilor ’70 a reprezentat de asemenea un moment important in
dezvoltarea tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor,
Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in majoritatea tumorilor
solide.
Ciclul celular si punctele sale de control metafaza->anafaza
(Sunt toti cr. aliniati?)

G2->M NU->apoptoza
(Replicarea ADN a
m
completa?) p t
NU->apoptoza
mitoza

G2 inmeme G1

interfaza

S->G2
(mai multe faze S?) S

Da->apoptoza G1->S (ADN intact?)


NU->apoptoza
Mecanismele de actiune ale citostaticelor

• Cinetica tumorala
Celulele maligne subt caracterizate printro diviziune continua, autonoma,
independenta de factorii de inhibitie care controleaza populatia celulara
normala du=intrun tesut
Ritmul de crestere celular depinde de:
-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intrun tesut
-durata ciclului celular-timpul necesar al unei celule de a se dubla
-rata de pierdere celulara

Citostaticele actioneaza in functie de-structura chimica si mecanismul prin care


intervin in blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune
-in anumite faze ale ciclului celular
-in toate fazele diviziunii
-indiferent de fazele ciclului celular
Mecanisme de actiune ale citostaticelor
• Actiunea asupra celulelor in functie de fazele ciclul celular:

• Citostatice fazo-specifice-dependente de ciclul celular


• Sunt foarte active intr-o anumita faza a ciclului celular. Expunerea celulelor
tumorale la o singura administrare nu este suficienta, determinand
uciderea unui numar redus de celule. O doza mai mare nu ucide mai multe
celule deoarece afecteaza doar celulele aflate in faza S sau M a ciclului
celular. Prin urmare pentru a distruge mai multe celule e nevoie de
administrari repetate pentru a permite mai multor celule tumorale sa intre
in fazele sensibile ale ciclului celular.
• Exemple de citostatice dependente de ciclul celular-agentii alkilanti
(ciclofosfamida, clorambucil), derivati de platina (cisplatin); antibiotice
antitumorale (dactinomicina, doxorubicina, idarubicina).
• Citostatice fazo-nespecifice-independente de ciclul celular
• Sunt active indiferent de fazele ciclului celular, actiunea lor nu depinde de
prezenta celulelor tumorale in ciclul de diviziune. Au eficienta si in faza G0.
• Exemple de citostatice independente de ciclul cellular-agenti alkilanti-
nitrogen mustar (mecloretamina), nitrozuree (lomustin, carmustin).
Mecanisme de actiune ale citostaticelor

• Distrugerea moleculei de ADN prin actiune directa, alterarea bazelor


azotate din structura ADN , in special guanina-agentii alkilanti
• Mimarea structurii unor metaboliti celulari esentiali – purinele,
pirimidinele, acid folic-ex. antimetabolitii (analogi purinici si
antipirimidinici, analogi de acid folic)
• Intercalarea intre bazele pereche ale ADN dc determinand desfacerea
spiralei ADN (antibiotice antitumorale-antracicline)
• Inhibarea topoizomerazei-enzima nucleara care regleaza topologia
helixului de ADN (topoizomeraza I-topotecan, irinotecan; topoizomeraza II-
VP-16, teniposid).
• Inhibarea fusului mitotic –agentii antimicrotubulari (derivati de vinca,
taxani)care se leaga de o tubulina, proteina care polimerizeaza pentru a
forma microtubulii fusului mitotic. Actioneaza numai in faza M si inhiba
mitoza prin blocarea celulei in metafaza.
Clasificarea citostaticelor
• Agentii alchilanti

• Cele mai vechi dintre citostatice (descoperiti cu peste 50 de ani in urma)

• Sunt si in prezent utilizate pe scara larga atat in leucemii, limfoame dar si


in tumorile solide.

• Contin grupe alkil capabile sa formeze legaturi covalente cu ADN ul celular.


Gruparile alkil-carboxil-, amino-, fosfat- se leaga de sediile bogate in
electroni ale ADN –ului si proteinelor.

• Sunt dependenti de proliferarea celulara dar nu sunt fazospecifici.

• Efectul antiproliferativ se manifesta prin actiunea asupra tuturor fazelor


ciclului celular, eficacitatea si toxicitatea rezultand din interactiunea cu
tesuturile inalt proliferative.
Agentii alchilanti cuprind sase clase majore:
a.derivati de azot mustar-mecloretamina, clorambucil melfalan, estramustin -
leucemii, limfoame.
b.oxazofosforine-ifosfamida, ciclofosfamida - cancere testiculare, sarcoame,
cancere mamare, osteosarcoame, cancere ovariene.
c.aziridine (derivati de etilen amina)-trietilenthiofosfamida - cancer mamar,
ovarian, vezica urinara, transplant medular.
d.alkil sulfonati-busulfan -transplant medular, leucemie cronica
e.triazine-dacarbazina, temozolomida-melanom, sarcoame, limfoame, tumori
cerebrale.
f.derivati de nitrozuree-BCNU, CCNU, ACNU, Fotemustina, Streptozotocin-
limfoame, tumori cerebrale, melanoame
• Citostatice de origine vegetala cu actiune pe microtubulii fusului de
diviziune
a. alcaloizi de vinca-vincristina, vinblastina, vindesina,
vinorelbina – cancer pulmonar, mamar
b. taxanii-paclitaxel, docetaxel – cancer mamar, ovarian,
pulmonar, ORL
c. Inhibitorii de topoizomeraza
Epipodofilotoxinele-etoposid, tenoposid-cancer pulmonar,
testicular
Analogii de camptothecin-irinotecan, topotecan-cancer colorectal,
col uterin, ovarian, pulmonar.
• Antimetaboliti
- Aminopterinul - primul antimetabolit - leucemiile acute inca din 1940.
- Treptat acesta a fost inlocuit de metotrexat - limfoproliferarilor maligne si
tumorilor solide cum ar fi cancerul mamar, sarcoame, boala trofoblastica
gestationala, cancerele sferei ORL, cancerul vezicii urinare.
Clasificare:
a.analogi purinici-azatioprina, pentostatin, mercaptopurina
b.analogi pirimidinici-5-fluorouracil, gemcitabina, floxouridina,
capecitabina –cancer colon, rect, pancreas, mamar, ORL, col uterin
c.antagonisti de acid folic-metotrexat, ralitrexed, trimitrexat, pemetrexed-
cancerul mamar, pulmonar cu celule mari, cancerul gastric, col uterin,
mezoteliom.
• Compusi de platina

• 1970 - cisplatinul - utilizat pe scara larga atat in limfoproliferarile maligne


cat si in majoritatea tumorilor solide. Alaturi de cisplatin, oxaliplatinul si
oxaliplatinul si-au dovedit eficienta atat in monoterapie cat si in tratament
asociat intr-o serie de tumori maligne cum ar fi tumorile pulmonare,
mamare, sarcoame, tumori testiculare, tumori ale vezicii urinare, tumori
digestive, tumori ovariene, tumori ale sferei ORL.
• derivatii de platina pot fi utilizati cu succes ca tratament de
radiosensibilizare concomitent radioterapiei in cancerele de col, tumorile
sferei ORL sau cancere pulmonare.
• Actiunea antitumorala apare prin formarea de legaturi covalente
bifunctionale cu AND ul celular. Legaturile covalente se pot forma si cu
subcomponente celulare caproteine, lipide, ARN, sau ADN mitochondrial.

• Antibiotice antineoplazice
• antracicline-dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina–
cancer mamar, ovarian, gastric, sarcoame.
• nonantracicline-antibiotice din clasa antracendionelor cu structura
asemanatoare antraciclinelor -mitoxantron, mitomicina C, bleomicina –
leucemii, limfoame, tumori cu celule germinale
• Antibiotice care interfera cu transcriptia-dactinomicina
Agentii alkilanti Derivati de azot mustar mecloretamina, clorambucil, melfalan

Oxazofosforine ciclofosfamida, ifosfamida

Derivati de etilen amina thiotepa

alkilosulfonati busulfan

Citostatice de origine vegetala Actiune pe microtubulii fusului de alcaloizi de vinca (VCR,VNB, Vinblastin),
diviziune taxani (PTX, DTX), derivati din
epipodofilotoxina (VP16, Tenoposid)

Inhibitori de topoizomeraza I analogi de camptothecin-irinotecan,


topotecan
Agentii pseudoalkilanti Analogi str. ai purinelor dacarbazina

Derivati de nitrozuree fotemustina, CCNU, BCNU, streptozocina

Antimetaboliti Antagonisti de acid folic MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor mercaptopurina, azatioprina, fludarabina

Derivati de platina cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Antibiotice Interfera cu transcriptia dactinomicina

Antracicline si analogi doxorubicina, epirubicina, mitoxantron

Cu actiune partial alkilanta mitomicina


Principiile asocierii citostaticelor

• In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de doua sau mai


multe citostatice) trebuie sa se urmareasca urmatoarele obiective:
• -efect antitumoral maxim
• -toxicitati reduse
• -spectru larg de actiune
• -sa previna aparita celulelor rezistente
• -sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de
chimioterapie
• -sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de
instalare a rezistentei
• - sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea
dozei
• -sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune
Contraindicatiile chimioterapiei
• -boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
• -gravide
• -bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca,
hepatica deprimata
• -depresie, lipsa de cooperare
• -varstnici, persone debilitate
• -copii sub 3 luni
• -coagulopatii, infectii severe.
• anemie
• insuficienta medulara
Chimioterapia in tratamentul multimodal

• Initiala (de inductie)


• Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele,
coriocarcinomul, tumorile testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica,
tumori metastatice.

• Adjuvanta
• Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al
tumorii fie chirurgical fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile
ca tratament de consolidarea tratamentului initial, scopul fiind prelungirea
intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta.
Se administreaza postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon,
tumorilor testiculare, sarcoame, cancere ovariene.

• Neoadjuvanta
• Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la
operabilitate. Reduce riscul de matastazare la distanta. Se administreaza in
cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame,
limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.
• Paliativa
• Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status
bun de performanta, fara alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si
hematologice, care pot tolera bine tratamentul, scopul fiind nu unul
curativ ci prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a vietii.

• Asocierea chirurgie-chimioterapie
• Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale. Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul
• Asocierea chimio-radioterapie

• Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza
efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si prin
impiedicarea repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.

• Administrarea concomitenta CHT-RT


• Chimioterapia este administrate in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind
limitate de toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii -tumori de sfera ORL,
rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau
tumorilor de sfera ORL prin administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De
asemenea radioterpia se poate administra concomitent cu chimioterpie in perfuzie
continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in cancerul
rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.

• Administrarea secventiala
Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei
chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati
reduse fata de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor pulmonare
sau limfoamelor.
• Modalitati de administrare a chimioterapiei

• Intramuscular-(ex. metotrexat).
• Intravenos – reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor-
(ex. taxanii, antracicline, saruri de platina).
• Intravenos perfuzie continua – cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administraea de doze mai mari cu toxicitati reduse precum si
expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
• Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
• Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex.
bleomicin).
• Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care
permite expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex.
capecitabina, etoposidul).
• Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera
nutritive a tumorii (ex. lipiodol in chemoembolizarea tumorilor hepatice).
• Intratecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).
• Legile lui Skiper
• Au fost enuntate pe baza unor studii efectuate pe linii celulare leucemice
murine, toate celulele aflandu-se in diviziune, cresterea celulara fiind
exponentiala:
• Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmare o doza de citostatic
distruge un numar constant de celule, indiferent de numarul total de
celule existent la momentul initierii tratamentului. O singura administrare
nu va distruge toate celulele tumorale fiind necesare mai multe
administrari.
• Citostaticele prezinta o cinetica de ordinul unu, deci in functie de numarul
de celule distrus la fiecare administrare de doza se poate calcula numarul
total de celule din tumora si numarul de cicluri de tratament necesare
distrugerii tuturor acestor celule.
• O singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne care pot
duce la decesul gazdei.
• Exista o relatie invers proportional intre numarul de celule tumorale si
raspunsul la tratamentul citostatic.
• Cresterea gompertziana
• Gompertz a aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide umane
este diferita de cea logaritmica descrisa de Skiper la modelele murinice,
cresterea celulara fiind lenta la inceput deoarece sunt mai putine celule in
diviziune, rata de crestere rapida aparand mai tarziu in evolutia tumorilor
maligne. Ulterior rata de crestere stagneaza din nou, multiplicarea celulara
este lenta pana la atingerea volumului tumoral care determina moartea
gazdei.

crestere exponentiala

1012 celule---------------------------------------------

109 celule ------------------------------------ca cresterea gompertziana


Prag de dg (1cm)

Cancer Cancer Moartea


nedetectabil detectabil gazdei
• Ipoteza Goldie-Coldman
• Modelul Goldie-Coldman este un model matematic care sugereaza ca
procesul prin care celulele tumorale sufera o mutatie catre un fenotip
chimiorezistent este dependent de instabilitatea genetica intrinseca.
Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone rezistente depinde de
rata de multiplicare celulara si de dimensiumile tumorii. Conform acestei
ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu volum tumoral de 1
cmc (109 celule) pot contine cel putin o clona celulara rezistenta la
chimioterapie. Prin urmare, teoretic cea mai mare sansa de a vindeca o
tumora maligna este de a administra o asociere de cel putin doua
citostatice, deoarece rezistenta se instaleaza diferit si la distanta, pentru
fiecare dintre citostatice, avand mecanisme diferite de instalare a
rezistentei.
• In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile foarte mici
la care nu au aparut inca clone cu rezistenta la citostatice si daca se
asociaza doua sau mai multe citostatice cu mecanisme diferite de instalare
a rezistentei.
Efectele secundare ale chimioterapiei
Efectele secundare imediate ale Efectele secundare pe termen scurt Efectele pe termen lung
chimioterapiei ale chimioterapiei (cumulative) ale chimioterapiei

Durerea la locul perfuziei Anorexia Supresia măduvei osoase


Discomfort, senzaţia de rece de-a lungul Greaţa, vărsăturile hematogene
traiectului venos Stomatita, mucozita (leucopenie/trombopenie/ane
Eritem cutanat de-a lungul traiectului Senzaţie de rău mie)
venos Supresia maduvei osoase Alopecia
Eritem facial Sindrom gripal incluzând febra Reacţiile
Hipersalivatie Cistita, hematuria cutanate:rash,pigmentare
Hiperlacrimatie Constipaţia Onicomicoza
Eritem generalizat Diaree Fibroza pulmonară
Hipotensiune Astenie Tromboflebita
Reacţii de hipersensibilizare Insuficienţa cardiacă
Artralgii
Soc anafilactic congestivă
Mialgii Disfuncţia hepatică
Toxicitatea renală
Disfunctii gonadale:
amenoreea, sterilitatea,
posibile leziuni
*Exista clasificarea OMS a toxicitatilor 0-absenta cromozomiale
post chimioterapie, fiecare toxicitate fiind Tulburari neurologice:
1-usoara
gradata de la 0 la 4. neuropatia periferică, ileus
2-moderata paralitic, atonia vezicii
3-severa urinare, depresie, cefalee
4-intolerabila Carcinogeneza-a2a neoplazie
• Mecanismele rezistentei la citostatice
• Au fost descrise mai multe mecanisme ale rezistentei la citostatice cum
ar fi: alterarea expresiei genelor- aparitia unei singure sau mai multor
mutatii (mutatii AND, amplificari, deletii), cresterea repararilor leziunilor
AND, proteinelor si membranelor, inactivarea citostaticului si metabolitilor
intermadiari, scaderea activarii metabolice, descresterea
influxului/efluxului de citostatic, existenta barierelor farmacologice si
anatomice-ex. Bariera hematoencefalica, cresterea inactivarii citostaticului
in celulele normale.

A. Rezistenta multidrog mediata de MDR-1


• Apare prin activarea unui complex celular de excretie membranara care
determina eliminarea substantelor citotoxice din interiorul celulei maligne
in exterior. Acest proces depinde de proteina p-170 care apare la niveluri
crescute in celulele tumorale chimiorezistente si care este codificata de o
familie de gene numite MDR-multi drug resistance. Proteina p-170 poate fi
identificata in tesuturi normale-adrenal, renal, jejun, colon, testicul,
cerebral. Este o glicoproteina transmembranara de 170 kDa, ATP
dependent. Rezistenta mediata de gena MDR1 poate aparea la citostatice
cum ar fi antraciclinele, alcaloizii de vinca, taxani, unele antibiotic
antitumorale. Citostaticele nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170
sunt sarurile de platina, metotrexatul, ciclofosfamida.
B. Rezistenta la apoptoza
• Apoptoza reprezinta mecanismul mortii celulare. Citostaticele determina
apoptoza prin alterarea AND ului celulei tumorale. Rezistenta la apoptoza
reprezinta cel mai important mecanism al rezistentei la citostatice.
• Inactivarea genelor care induc apoptoza sau activarea genelor
antiapoptoice duc la chimiorezistenta.
• Inactivarea genei supresoare p53
• Gena p53 induce apoptoza celulelor cu alterari ADN. Are rol cheie in fazele
G1,2 ale ciclului celular la actiunea agentilor citotoxice care induc
alterarea ADN (metotrexat, 5 fluorouracil, fludarabina, hidroxiuree).
Inactivarea acestei gene permite supravietuirea celulelor tumorale sub
actiunea agentilor citotoxici.
• Supraexpresia genelor Bcl2, BclXI
• Bcl2 este o gena supresoare a apoptozei. Supraexpresia sa duce la
inhibarea apoptozei conferind rezistenta la unele citostatice care lezeaza
AND ul. (etoposid, cisplatin, bleomicin). BclXI este un omolog functional si
structural al Bcl2, supraexpresia sa conferind de asemenea rezistenta la
citostatice.
• Influentarea apoptozei prin caile SAPK (proteinkinaza activate de stress)
• Activarea SAPK este necesara pentru moartea celulara in cazul unor
categorii de stress cellular cum este chimioterapia. Inhibarea activarii
SAPK are rol protector asupra celulelor tumorale conferind rezistenta la
terapia cu antracicline si etoposid.
• Caspazele
• Sunt cistein protease care intervin in faza finala a procesului mortii
celulare. Caspazele implicate in apoptoza sunt 3,6,7,8,9 si isi exercita
efectul prin intermediul proteinelor implicate in semnalul de transmitere,
proteuinele citoscheletului si proteinele de reaparare a AND. Activarea
caspazelor depinde de caile extrinseci si intrinseci ale apoptozei. Calea
intrinseca este o cale mitochondrial dependent mediate de proteina Bcl2.
Expunerea la agenti citotoxici determina distrugerae membrane
mitocondriale ceea ce duce la eliberarea citocromului c care se leaga de
Apaf-1, asociere care confera chimio-radiorezistenta.
C. Rezistenta multidrog asociata modificarii enzimelor de detoxifiere
intracelulara
• Se realizeaza prin prezenta intracelulara a unor enzyme de detoxifiere care
sunt implicate in mod normal in metabolismul compusilor intermediari.
Glutation transferazele determina conjugarea compusilor electrofilici
hidrofobi la glutation. Modificarea acestor enzime conduce la rezistenta la
citostaticele metabolizate de glutation-melfalan, clorambucil,
ciclofosfamida, cisplatin, mitoxantron.

D. Modificari ale enzimelor tinta


• Aceste modificari pot fi calitative sau cantitative, de exemplu amplificarea
genica a DHFR (dihidrofolat reductazei) tinta metotrexatului sau cresterea
cantitativa a timidilat sintetazei enzima implicate in rezistenta la 5FU.
E. Modificari ale metabolismului citostaticelor
• Rezistenta apare prin scaderea activarii metabolice intracelulare a
antimetabolitilor (antipurinici, antipirimidinici) pin inhibarea kinazelor si
fosforiltransferazelor sau prin cresterea inactivarii citostaticului sau a
metabolitilor intermediary prin dezaminare, cresterea reductazei ce
metabolizeaza metotrexatul, metabolizarea de catre glutation a agentilor
alkilanti, cresterea actiunii deaminazei care dezactiveaza cytarabina,
cresterea actiunii peroxidazei care inactiveaza doxorubicina.

F. Rezistenta multidrog mediata prin topoizomeraze


• Topoizomerazele sunt enzyme nucleare care care catalizeaza modificari in
structura secundara, tertiara sau cuatenara a AND, catalizeaza clivarea
monocatenara topoizomeraza I si bicatenara –topoizomeraza II si
faciliteaza reunirea lanturilor in complexe clivabile. Au rol cheie in
replicarea, transcrierea si recombinarea AND. Complexele clivabile AND –
proteice formate sunt stabilizate de citostaticele antitopoizomerazice
perturband repararea, replicarea si transcrierea ADN. Rezistenta la
citostatice este data de modificari cantitative (scaderea nivelului) sau
calitative (mutatii) ale acestor enzime. Citostaticele AT-II stabilizeaza cuplul
ADN – enzima blocand al doilea timp, realipirea lanturilor AND clivate
initial. In celulele aflate in faza G0 care nu sunt in diviziune, exista o
scadere fiziologica a nivelelor de T-II. Aceste celule sunt rezistente la AT-II.
G. Cresterea capacitatii de reparare a AND
• Acest mecanism este implicat in rezistenta la agenti alkilanti si este
reprezentat de amplificarea genei AND-polimerazei B implicate in
repararea AND, amplificarea genelor c-ras si c-fos si amplificarea MGMT
(metilguanin-AND-metil transferaza o reparaza implicate in rezistenta la
nitrozouree si DTIC).

H. Cauze farmacologice
• Anomalii in acumularea si distributia intracelulara a citostaticelor-prin
influx scazut datorita alterarii proteinelor transportoare (metotrexaat,
saruri de platina, melfalan); prin efflux crescut; prin sechestrarea
intracitoplasmatica a citostaticelor prin prezenta citoplastelor (vezicule
intracelulare cu pH acid cu membrane proprie in care sunt concentrate
citostaticele si eliminate apoi prin fuziune cu membrane plasmatica-
doxorubicina, alcaloizii de vinca).
• Sanctuarele farmacologice-bariera hematoencefalica (perete endothelial
continuu al capilarelor cerebrale cu jonctiuni foarte stranse)-are
permeabilitate selective dependent de energie, in timp ce capilarele
sistemice permit trecerea oricarei molecule < 30000 KDa. Pentru a difuza
pasiv prin BHE citostaticele trebuie saaiba GM <200 Kda, neionizabile si
liposolubile. Etoposidul este liposolubil dar cu molecula voluminoasa.
NItrozureele, ciclofosfamida, cisplatinul difuzeaza mai usor. Antraciclinele
nu difuzeaza deorece au greutate molecular mare, sunt hidrosolubile si se
leaga de proteinele plasmatice.
Mecanismele rezistentei la citostatice
• Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie

• Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului


la tratament, intervalului liber de boala si supravietuirii. Apreciere
raspunsului la tratamentul citostatic se face dupa minim 2 serii de
tratament.
• Raspunsul tumoral poate fi:
• RC-raspuns complet-disparitia complete a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice pentru un interval de minim 4 saptamani.
• RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai mult
de 50% timp de cel putin 4 saptamani.
• BS-boala stationara-reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorale, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
• BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau
aparitia de noi leziuni.