Cardiomyopathies

optimiser la PEC par la génétique

Pr Philippe Charron
Centre de Référence pour les Maladies cardiaques héréditaires
CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

DIU Insuffisance cardiaque avancée, 12 octobre 2020

 Un cas clinique

I.

- DCM 58 y. (LV EF 32%)

II. - HTx 59 y.

III.

IV.
 Un cas clinique

I.
- AVB1 / AF (paroxysmal) at 42 y.,
- PM 53 y. (AVB3; normal LV EF)
II. - DCM 58 y. (LV EF 32%)
- HTx 59 y.

III.

IV.
 Un cas clinique
SD 26 y.

I.
- AVB1 / AF (paroxysmal) at 42 y.,
DCM - PM 53 y. (AVB3; normal LV EF)
II. PM - DCM 58 y. (LV EF 32%)
Death 62 y. PM - HTx 59 y.
ICD
+ +
PEC particulière selon le gène sous jacent?
- TTT spécifique ?
III.
PM
DCM
+ - Indication particulière du DAI?
- SVA at 31 y
- - AVB1 - Surveillance ≠ des apparentés?
+ at 39 y
- Discussion ≠ grossesse et transmission?
(PR 230 ms)
- Ech Nl
IV. 12 y,
ECG: PR 135 ms, HR 68/mn
17 y,
No symptoms
ECG: PR 160 ms, HR 56/mn
+ + - Echo: normal

15 y,
Echo: normal palpitations
ECG: PR 200 ms, HR 51/mn
Echo: normal

+ : heterozygous lamin A/C (LMNA) mutation

(IVS ex3 +1 a>g)
 Plan
 Aspects génétiques des Cardiomyopathies
 Les Cardiomyopathies et les gènes responsables
 Les enseignements de la génétique

 Test génétique
 Conseil génétique
 Le test moléculaire
 Impact médical du test génétique
 Impact non médical et procédure
 Cardiomyopathies : définition et classification

- Maladies du myocarde avec

anomalies structurales et
fonctionnelles, en l’absence de
maladie coronaire, d’hypertension, de
valvulopathie ou de cardiopathie
congénitale suffisante pour l’expliquer

- Classification en fonction de
caractéristiques structurales et Arythmogène VD
1/2000
1/2000
fonctionnelles

P. Richard, F Ader, P Charron.

EMC 2018;13(3):1-19

Elliott et al. Eur Heart J 2008;29:270-6

Epidémiologie & Place des Cardiomyopathies
Etude nationale exhaustive: registre hospitalier national PMSI

Lannou et al.
J Clin Med
2020
 Epidémiologie & Place des Cardiomyopathies
Registre hospitalier national PMSI

Lannou, …
Charron.
J Clin Med
2020
 CMPs: génétique moléculaire et clinique
P. Richard, F. Ader, P. Charron.
Génétique des cardiomyopathies héréditaires.
Encyl Médico Chir. - Cardiologie 2018;13(3):1-19
 Origine génétique fréquente
 Hétérogénéité génétique
 Recouvrement des gènes
 Transmission svt autosomique dominante
 Expression ♥ svt retardée (pénétrance liée à l’âge)
 Forme sporadique parfois/svt génétique
 Cardiomyopathie Dilatée
 Prévalence : 1/2500 (USA)
 Age de début : adolescence, adulte jeune
 Symptômes : dyspnée d’effort
 Diagnostic : échographie, bilan étiologique
 Complications : mortalité 30-50% à 5 ans,
1ère indication des greffes cardiaques
 Insuffisance cardiaque réfractaire
 Mort subite
 Traitement :
 Médicaments (insuf. cardiaque)
 Resynchronisation/DAI
Pinto Y…& Charron P.
 Transplantation cardiaque EHJ 2016;37(23):1850-8.
Génétique clinique des CMD
30-50% = CMD familiale et monogénique

Autosomique dominant
Autosomique récessif
Lié à l’X
Mitochondrial

Gènes de susceptibilité
Gènes modificateurs
50-70% = sporadique / multifactorielle Pharmacogénétique

Composante non génétique

 Hétérogénéité du phénotype
 Forme “classique” (le plus svt) : CMD isolée +++

 Association avec d’autres anomalies cardiaques :

 Défaut de conduction électrique (bloc A-V, dysfonction sinusale)
conduisant svt à appareillage PM, habituellement avant la CMD ++

 Association avec myopathie périphérique mineure:

 déficit moteur, amyotrophie mineure
 Infraclinique: élévation chronique des CPK plasmatiques

 Formes syndromiques (surdité, syd de Barth...)

 Hétérogénéité génétique des CMD
 Formes familiales : 25-35%
 Transmission: variable mais le + svt AD
 Origine génétique : 30-50% des cas
 Les gènes : > 40 gènes de divers systèmes:
cytosquelette (ex: dystrophine), sarcomère (ex: chaîne lourde b
myosine, titine); mb nucléaire (ex:lamines A/C); bande Z
(MLP); canal ionique (SCN5A)…
 Mutations : nombreuses, aucune ne prédomine (mutations
privées)
 Rendement des analyses génétiques dans une
famille de CMD :
~ 30-50 % (Sanger ou NGS), si CMD commune
>50%, si atypie: CMD + BAV (+/- myopathie, CPK)

Séquençage NGS des CMD communes : Seidman Cell 2001

gène titine TTN: 20-25% des CMD à lui seul! Fatkin Physiol Rev 2002
Pinto Y EHJ 2016
 Relations phénotype-génotype
CMD liées au gène LMNA (Lamines A/C)
Histoire naturelle des patients CMD
(12 mutations LMNA vs 93 pts) Taylor JACC 2003
- Phénotype spécifique :
- BAV précoce / dysfunction sinusale
et/ou TDR SV ou V
- CMD
- +/- myopathie
- Gène sous jacent :
- Gène des Lamines A/C (LMNA)
- Autosomique dominant
Défibrillateur préventif chez 19 pts (indication PM)
Fatkin et al., NEJM 1999;341:1715
- 42 ans; 14 H/ 5 F; FE VG 58%; FU 34 mois
→ Choc approprié chez 42% (8 pts)
Meune et al. NEJM 2006;354:209-210.

Mutation du gène des Lamines A/C :

→ suivi spécifique → PM et défibrillateur précoces
 Relations phénotype-génotype
CMD et gène de la dystrophine

 Transmission liée à l’X, localisation Xp21

 Gène DMD: dystrophine, mutations variés (courtes délétions)
 Phénotype : CMD et élévation CPK plasmatique ++ Muntoni et al, 1993
 Relations phénotype-génotype
CMD liées au gène TAZ (syndrome de Barth)

 X-linked disorder, ussually TAZ gene mutations

 Neonate Cardiomyopathy (DCM) & neutropenia,
+/- skeletal myopathy, growth delay

 French cohort: 22 patients, age 0-17 months (16

families, including 15 with a TAZ mutation)
 5-year survival: 51% (9 DCM related death, 2
sepsis death)
 Significant predictor of poor survival: severe
neutropenia (<0.5 109/l) and birth < year 2000
Cardiomyopathie Hypertrophique (CMH)
 Epidémiologie:
 Prévalence : 1/500
 1ere cause de mort subite chez le sportif < 35 ans

 Age de début : adolescence et adulte jeune, variable

 Symptômes : dyspnée, palpitations, douleurs thoraciques, syncope
 Diagnostic : ECG, echocardiographie

 Complications : mortalité 1-2 % par an

 Mort subite (TV/FV, à l’effort, entre 10 et 40 ans le plus svt)
 Insuffisance cardiaque (après 30 ans le plus svt)
 Traitement :
 Proscrire le sport (de compétition)
 Médicaments / Chirurgie / Alcoolisation / Défibrillateur

Veselka, Anavekar & Charron.

Lancet 2017
 CMH et génétique
Causes génétiques sarcomériques (30-60%) Causes génétiques non sarcomériques
(5-25%)

Veselka, Anavekar
& Charron.
Lancet 2017
389(10075):1253
 Cardiomyopathie Restrictive
 Définition : VG rigide, dysfonction diastolique ++
 Prévalence : rare ++
 Age de début : variable
 Symptômes : insuffisance cardiaque
 Diagnostic : échographie, cathétérisme cardiaque
 Complications : mortalité importante
 Données familiales/génétiques: mal connues

Génétique
 Forme primitive : gène troponine I (TNNI3), mode AD, CMD isolée
 Surcharge en desmine: gène desmine, mode AD, CMD + BAV + myopathie
 Amylose familiale : gène transthyrétine (TTR), mode AD, CMD + neuropathie
Acquise
 Amylose (AL; sénile)
 Maladies de surcharge; infitrative; fibrose endomyocardique; sarcoidose…
Cardiomyopathie Ventriculaire Droite Arythmogène

 Anatomopathologie: remplacement du tissu

musculaire par du tissu fibro-adipeux
 Prévalence : ~1/5.000
 Age de début : adolescence, adulte
 Symptômes : palpitations, syncope (évocateur à l’effort)
 Diagnostic : ECG, IRM, scintigraphie, angio VDt
 Complications :
 Mort subite (effort)
 Insuffisance cardiaque (dysfonction VD ou VG)
 Traitement :
 Proscrire le sport (de compétition)
 Médicaments / Ablation RF / Défibrillateur

Corrado D et al. NEJM 2017;5:376

Gandjbakhch E, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(7):784
 CVDA et génétique

 Origine génétique : dans tous les cas

 Formes familiales : 30-50% des cas
 Transmision: autosomique dominante (AR pour formes
syndromique type maladie de Naxos)
 Gènes : desmosomes surtout (plakophiline-2;
desmoplakine; plakoglobine; desmogléine 2,
desmocolline-2); récept. Ryanodine (RyR2); TGFb3
Gandjbakhch E, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(7):784

 Travail du réseau français (N = 135 cas index),

rendement génétique: 46%
 Plakophiline-2 (PKP2), mutations: 31%
 Desmogléine-2 (DSCG2), mutations: 10%
 Desmoplakine (DSP), mutations: 4,5%
 Desmocolline-2, mutations: 1,5%
 Plakoglobine (JUP), 0%
Fressart V,…& Charron P. Europace 2010; 12(6):861-8
Quels enseignements de la génétique ?
 La transmission de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire

No mutation No mutation

?
: mutation
: mutation

? Héritabilité ? Transmission ?
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance) → mutation de novo
(50% risque /enfants mais 0% / fratrie)
 La transmission AD de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire

No mutation

?
: mutation
: mutation

? Héritabilité ? Transmission ?
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance) → Pénétrance incomplète
 L’histoire naturelle revisitée par la génétique moléculaire
Age de début : pénétrance liée à l’âge
Exemple de la CMH
Diagnostic clinique de CMH
Effet de l’âge sur l’hypertrophie
N = 90 porteurs de mutation (10 familles)
(446 mutations carriers/166 families)

100
Penetrance (%)

80
60
Healthy
40 HCM
20
0
10-29 y. 30-49 y. ≥ 50 y.
Charron et al. Circulation 1997 Christiaans et al. EHJ 2011;32:1161
 Relations phénotype-génotype dans la CMD
CMD liées au gène LMNA (Lamines A/C)

Natural history of DCM patients European registry 269 mutation carriers FU 46 months
(12 LMNA mutations vs 93 pts) Taylor JACC 2003;41:771

↗mortality
 AVB
 VT/FV

→ 4 independent risk factors for malignant VA: :

- non sustained ventricular tachycardia,
 Analysis of survival in DCM patients
- LV EF < 45%,
 LMNA mutation carriers (N = 12) - Male
 DCM without LMNA mutation (N=93) - “Truncation” mutation
 Event free (D+Htx) survival at 45 y.: 45% vs 89% van Rijsingen, et al. J Am Coll Cardiol 2012

Lamin A/C gene mutation:  specific FU  early PM and DAI

 Pronostic de la CMH (sarcomérique) selon le gène
CMH
Troponin T Cardiac C protein

Bêta myosin heavy chain

Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058

Corrélations phénotype-génotype (dans la CMH)

→ Aide à la stratification du pronostic (mieux identifier les patients à haut risque)
→ Guider le choix thérapeutique (implantation de défibrillateur)
 Relations phénotype-génotype
dans la CVDA/DVDA
 Mutations de la desmogleine-2 (DSG2) :
 associées à dysfonction VG plus fréquente (p=0.002)

 Multiple mutations causales: chez 4% des135 patients

 association avec une mort subite plus fréquente (40% versus 5.3%,
p=0.047)
 tendance à une association avec dysfonction VG plus fréquente
(60% versus 19.3%, p=0.07).

Fressart et al,. Europace 2010; 12(6):861-8.

Hermida A et al. EJHF 2019;21:792-800
 Interactions Gène / Environement
La CMP du Peripartum et la CMD partagent
une prédisposition génétique
Dutch group: US network:
 6% of 90 DCM families present  NGS 43 genes in 172 PPCM women
PPCM
 Screening of relatives of 3 PPCM
identify DCM in relatives
 a TNNC mutation is identified in a
PPCM woman with familial DCM
Mutation
Suggest PPCM as an initial Tronquante
manifestation of familial DCM Titine
dans 15%

van Spaendonck-Zwarts et al. Circ 2010;121:2169

Ware JS et al. NEJM 2016;347(3):233
 Impact de la génétique
sur la prise en charge clinique
 Informer sur l’origine génétique (et ses csq)
 Organiser le bilan cardiaque familial
 Proposer un test génétique

Eur Heart J. 2010; 31(22):2715-26.

- Heart Failure Society of America practice guideline (USA). J Card Fail. 2009;15:83-97.
- Australia / New Zealand Council Writing Group Hear Lung Circ 2011;20(11):681-7.
- HRS/EHRA expert consensus statement. Heart Rhythm. 2011;8(8):1308-39.
- ACCF/AHA Guideline for HCM. Circulation, 2011, December 13.
 Conseil génétique dans les Cardiomyopathies
(1) INFORMER le patient et sa famille
(après avoir construit l’arbre généalogique ≥ 3 générations)

 Informer sur la maladie (histoire naturelle/expression retardée, possibles

complications, thérapeutiques)

 Informer sur l’origine génétique (probabilité ?, mode transmission et apparentés à risque,

expressivité variable)

 Le bénéfice d’un bilan cardiologique familial (apparentés)

 Chez les femmes, risque d’agravation pendant la Grossesse

 Informer et proposer un test génétique

 Donner les coordonnées d’associations de patients (Ligue contre la CMP), et de

source médicale d’information (site web centres de référence www.cardiogen.aphp.fr)
 (2) Organiser le bilan ♥ familial
(apparenté au 1er degré d’un pts malade, en l’absence de données génétiques disponibles)

CMH CMD CVDA CMR NCVG

Evaluation ECG, ECG, ECG, ECG, ECG,
cardiaque
Echocardiographie Echocardiographie Echocardiographie, Echocardiographie Echocardiographie
Holter-ECG,
ECG-HA
Age début 10 ans Enfance 10 ans 10 ans Néonatal
évaluation (sauf laminopathies: 10
ans)

Périodicité des - Tous les 1-3 ans - Tous les 1-3 ans
examens
avant 10 ans avant 20 ans
- tous les 1-2 ans - tous les 1-2 ans - tous les 1-2 ans
entre 10 et 20 - tous les 1-2 ans entre 10 et 20 entre 10 et 20
ans entre 10 et 20 ans ans
- tous les 2-5 ans ans - tous les 2-5 ans - tous les 2-5 ans - Tous les 2-5 ans
après 20 ans - tous les 2-5 ans après 20 ans après 20 ans après 20 ans
après 20 ans
Age arrêt 50-60 ans 50-60 ans 50-60 ans 50-60 ans 50-60 ans
évaluation

 Donner support écrit / lettre à transmettre dans famille

Charron et al., ESC WG, Eur Heart J 2010
 Comment informer les apparentés?
(et organiser le bilan médical)
 Le médecin n’est pas autorisé à contacter directement les
apparentés (principe éthique, texte de lois)

 Le propositus (cas-index) a la responsabilité (morale et légale)

d’informer ses apparentés
 Processus facilité par la remise au propositus d’une lettre
d’information (que le patient va diffuser au sein de sa famille) voir www.cardiogen.aphp.fr

 Que faire si le patient ne souhaite pas contacter/informer ses

apparentés? (conflit entre principe d’autonomie du patient et la prévention médicale dans
la famille, perte de chance pour les apparentés)
 (3) Préconiser le test génétique
A/G

 Aide au diagnostic (positif/differentiel/étiologique)

 Aide au diagnostic précoce (test prédictif / présymptomatique)
 Stratification pronostique
 Aide au conseil/diagnostic prénatal (DPN)/ et DPI
 Séquençage haut débit:
une technologie novatrice,
(next generation sequencing NGS)
HiSeq2000 (Illumina®)
Genes/Exome/Genome sequencing

Analyse simultanée
Rapide
Coût réduit
 Séquençage haut débit
Pascale Richard
appliqué au diagnostic ciblé d’un Service de Biochimie
Hôpital Pitié-salpêtrière
panel de gènes dans les CMPs
Exemple: Cardiomyopathies
 Panel niveau 1: amplification simultanée des
5-6 gènes majeurs Multiplicom puis séquençage MiSeq
(MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, MYL2, +/- LMNA)
puis 12 gènes (incluant GLA, TTR)
 Puis, si négatif, Panel niveau 2: 70-80 genes
(CMPs) TruSight / Illumina
 Panel 3: 105 genes (CMPs & Arrhythmia)
 1800 exons or 2.5 Mb
 Technology: Nimblegen (capture) then Illumina HiSeq2000 (sequencing)
 Efficiency: capture of >95% sequences and mean depth cov. 1800 X
 Chez le patient
« cas index »:
- Panel de gènes
(séquençage haut débit)
orientés par le phénotype ++

- Analyse par labo agrée

avec expertise spécifique

- Probabilité d’identification <100%

(3-6 mois)
- avec confirmation du résultat
(par Sanger et sur 2e prélèvt)

-NB prescription par médecin

« connaissant la situation clinique, les csq familiales,
capable d’en interpréter les résultats, et qui doit
travailler avec une équipe de génétique clinique »
(Arrêté du 27 mai 2013 )

- Recueil du consentement et Signature

attestant le recueil…
 Chez un « apparenté »
- Analyse ciblée (Sanger) de la mutation familiale
- Par labo agrée avec expertise sur le gène
- Avec confirmation du résultat (2e prélèvt)
- Résultat binaire: présence ou pas de la mutation (4-6 sem)
- Prescription par médecin au sein d’une équipe
pluridisciplinaire déclarée au Ministère de la Santé
Impact médical du test
génétique dans les
cardiomyopathies
 1. Test génétique à visée diagnostique

• Identifier une maladie rare, avec impact

thérapeutique (Fabry, maladie mitochondriale…)
 outils du bilan étiologique ++
Ne pas passer à côté d’une PEC spécifique

• Affirmer une orgine génétique devant une forme

sporadique de cardiomyopathie
 Causes non sarcomériques de CMH
 Chez l’enfant (registre USA: 855 enfants CMH <18 ans) :
25% avec cause identifiée non sarcomérique (total: 42
maladies distinctes):
 9% syndromes malformatifs (syndrome de Noonan: 34% ++)
 9% maladies métaboliques (maladie de Pompe: 78% ++)
 7% maladies neuromusculaires (ataxie de Friedreich: 87% ++)
Colan et al, Circ. 2007;115:773

 Chez l’adulte (<10%?) :

 Maladie de Fabry (gène GLA), Hagege AA, Heart 2011;97(2):131
 Maladie de Danon (gène LAMP-2), Charron P, Heart 2004;90(8):842
 AMP kinase PRKAG2, Charron P, Europace 2007;9(8):597
 Amylose Transthyrétine (gène TTR), Rapezzi C, THAOS. ESC 2012
  Exemple de la maladie de Fabry

Liée à l’X, gène GLA, Points clés de la PEC

 Diagnostic: dosage d’alpha-
déficit alpha-galactosidase
galactosidase (♂>30 ans) ou
 Forme systémique: acroparesthésies,
hypohidrose, cornée verticillée,
sequençage direct (♀)
angiokeratomes, insuffisance rénale,  Transmission: conseil génétique
CMH, AVC modifié (lié à l’X)
 Ou « variant cardiaque isolé variant »,
 Thérapeutique spécifique :
HVG concentrique modérée, PR court
ou trouble conduction Enzymothérapie substitutive
 Risque d’insuffisance rénale
terminale
Fréquence de la maladie de Fabry :
- 1,5% in ♂ (392 pts), Hagege et al. Heart 2011;97:131-136.
- 1,8% in ESC registry (681 pts) Elliott P, Charron P et al. Eur Heart Journal 2016; 37:164-173
  Exemple de l’amylose TTR
Amylose TTR (transthyrétine)
sénile/sauvage ou génétique
(mode autosomique dominant)
 Prévalence dans la CMH: mal
connue, 5% dans une étude
génétique française récente
Damy T, Eur Heart J 2016;37:1826
 Prévalence dans l’insuffisance
cardiaque à FE préservée: 13%
dans une étude récente espagnole
Gonzalez-Lopez EHJ 2015;36(38):2585
Points clé de la PEC
 Diagnostic: scintigraphie osseuse
(99mTechnetium labelled phosphate),
IRM, biopsie, génétique
 Thérapie spécifique?
transplantation hépatique +/- cardiaque;
tafamidis, diflunisal? siRNA?
Rapezzi et al., Nat Rev Cardiol 2010
& Dungo et al. Heart 2012
 Reco de PEC dans la CMD
Modalités du bilan étiologique et implications

Pinto et al. EHJ, 2016 Jun 14;37(23):1850-8

Diagnostic étiologique dans la CMD

Pinto et al., EHJ 2016

 Examples de signes atypiques à rechercher dans
la CMD  enquête étiologique poussée
Sign, symptom:
Finding Specific diseases to be

Intellectual disability
Sensorineural deafness
Visual impairment
Gait disturbance
Myotonia (involuntary muscle
contraction with delayed
relaxation)
Muscle weakness
Palpebral ptosis
considered
Dystrophinopathies
ECG:
Mitochondrial diseases
Myotonic dystrophy Finding Specific diseases to be
FKTN mutations
considered
Epicardin mutation
Mitochondrial diseases A-V block Laminopathy;
Emery Dreifuss 1;
CRYAB (polar cataract) Myocarditis;
Type 2 myotonic dystrophy Sarcoidosis;
(subcapsular cataract) Desminopathy;
Dystrophinopathies Myotonic dystrophy (Steinert)
Sarcoglycanopathies
Myofibrillar myopathies Low P wave amplitude Emery Dreifuss 1 & 2
Myotonic dystrophy (type 1 and
Type 2) Atrial standstill Emery Dreifuss 1 & 2
“Posterolateral Dystrophin-related cardiomyopathy;
infarction” Limb-girdle muscular dystrophy;
Dystrophinopathies
Sarcoidosis
Sarcoglycanopathies
Laminopathies
MyotonicDystrophy
Desminopathy Low QRS voltage + “atypical ARVC withbiventricularinvolvement
Mitochondrial disease RBBB”
Extremely low QRS PLN mutation
amplitude

Echo, MRI, biology etc…

Pinto et al., EHJ 2016
Reco / diagnostic étiologique dans la CMD

Pinto et al.,
EHJ 2016
Bilan familial complémentaire
si CMD familiale/genetique

Pinto et al., EHJ 2016

2. Test génétique pronostique
 2. Test génétique pronostique
CMH
mutation-positive HCM vs no mutation
(total 512 pts, 52% with mutation,
99% sarcomeric gene mutations)

 SCD more important in TNNT2 vs MYBPC3

families
Circ Cardiovasc Genet 2012;5(2):156 & 2012;5(1):10

 Poor prognosis in HCM pts with sarcomeric

mutation vs non-sarcomeric mutation (unknown
CV death: HR 2.82, p=0.002
cause) HF death: HR 6.3, p=0.004
Olivotto I, Mayo Clin Proc 2008;83:630 SCD death: HR 2.88, p=0.015
 Poor prognosis in patients with multiple mutations
Van Velzen, AJC 2016;118:881
Richard P, Circulation 2003 Biagini E, Am J Cardiol 2014;114:769
 Quand mettre un défibrillateur dans les CMD par
mutation des lamines A/C (gène LMNA) ? CMD
van Rijsingen et al. J Am Coll Cardiol 2012 Whabi K et al. Circulation 2019
269 porteurs de mutation, suivi 46 mois 444 pts (dérivation) + 145 pts (réplication), suivi 3,6 & 5,1 ans

 Modelisation of risk of life-threatening ventricular

 Registre européen pour identifier les facteurs
prédictifs de mortalité rythmique:
→ 4 facteurs de risque indépendants:
 tachycardie ventriculaire ns,
 Fraction d’éjection VG < 45%,
 Sexe masculin
 Mutation de type “tronquante”
(Ins-del/nonsense/splice site)
DAI raisonnable si 2 critères présents
tachyarrhythmia (LTVTA):
 Derivation sample, C-index of the model was
0.776 and calibration slope 0.827.
 External validation sample, C-index 0.800 and
calibration slope 1.082.
 A 5-year estimated risk threshold ≥7% predicted
96.2% of LTVTA
 and net reclassified 28.8% of patients with
LTVTA compared with the guidelines-based
approach.
Les gènes à mauvais pronostique / CMD
 morbi-mortalité plus importante si gène lamines A/C
(LMNA) avec risque rythmique ++ si mutation tronquante
van Rijsingen et al. J Am Coll Cardiol 2012

 Pronostic plus sévère si gène FLNC (filamine C)

avec risque rythmique ++ si mutation tronquante
Ader et al. Clin Genet. 2019;96(4):317

 Pronostic plus sévère si gènes LMNA, RBM20 ou

PLN avec risque rythmique notamment
Kayvanpour et al. Clin Res Cardiol. 2017;106(2):127
 3. Test génétique prédictif (chez les apparentés)
DCD 50 a., pb cardiaque

I. CMD, CMD, Dg 53 a.
Dg 52 a. DCD 60 a., post TC
Mut + Mut +
Mut +
II. CMD, Dg 53 a.
DCD 57 a.
CMD, TC 49 a.
DCD 58 a.

III.
43 a. 39 a.

Quel risque ? Quelle surveillance ?

Bilan génétique chez ascendants atteints : mutation Thr1019Asn

dans le gène MYH7 (chaîne lourde b de la myosine)
Quelle CAT chez consultante ?
 Cas n° 3. Conseil génétique / CMD et risque chez apparentés
DCD 50 a., pb cardiaque

I. CMD, CMD, Dg 53 a.
Dg 52 a. DCD 60 a., post TC
Mut + Mut +
Mut +
II. CMD, Dg 53 a.
DCD 57 a.
CMD, TC 49 a.
DCD 58 a.

III.
43 a. 39 a.
Bilan cardiologique (43 a.): echo et ECG normaux
Cs génétique pluridisciplinaire: test génétique non souhaité / poursuite surveillance cardio.

Bilan cardiologique (45 a.): aS; écho: VG 53 mm, FE 49%, → test génétique: mutation +
Bilan cardiologique (+6m.) DE II; écho: VG 54 mm, FE 30%, BNP 711, PAPs 41 mmHg → ttt

Bilan cardiologique (+6m.): DE I; écho: VG 53 mm, FE 45%, BNP 137, PAPs <35 mmHg
Impact médical du diagnostic génétique prédictif
Si Mutation identifiée dans la famille (chez le cas index)

- Pas de suivi médical ++

Test génétique chez - Pas de risque de transmission à la desendance ++
l’apparenté « sain »
Dépistage précoce
Pas de de l’expression
mutation cardiaque
Suivi médical ++
Présence (Echo, ECG…) Mise en place
d’une traitement
Discuter restriction sportive (IEC si CMD aS)
mutation (CMH, DVDA) (discussion Def si CMH)
Surveillance descendance
Prévention
Décès cardiaque ++
Conseil génétique / CMD et risque chez apparentés
DCD 50 a., pb cardiaque

I. CMD, CMD, Dg 53 a.
Dg 52 a. DCD 60 a., post TC
Mut + Mut +
Mut +
II. CMD, Dg 53 a.
DCD 57 a.
CMD, TC 49 a.
DCD 58 a.

III.
43 a. 39 a. Mut -
Mut + Mut +
 4. Test génétique & Grossesse

 Le risque maternel si CMP:  Le risque fœtal:

 Surcharge de volume
 ↑ FC
 Santé générale du foetus
 ↑ débit cardiaque
 Accouchement prématuré en
 ↓ résistance vasculaires cas de décompensation
 Hypercoagulabilité maternelle précoce
 Toxicité médicamenteuse
 Sur-risque hémodynamique, (AVK…)
rythmique, thrombo-embolique  Retard de croissance &
hypoglycémie sous bêta
 Risque des médicaments bloquant
obstétricaux (inhibiteurs calciques,  IEC contre indiqués
corticoïdes, cytotec, nalador, ocytocine)
 Transmission de la CMP +++
 Grossesse chez des femmes
avec diverses cardiomyopathies
43 G chez 36 F avec CMP à la Pitié-Salpêtrière, Paris
(28 CMH, 10 CMD, 3 CVDA, 1 NCVG, 1 TIC: tachycardia-induced)

 Event. CV maternels majeurs:  Prédiction par score CARPREG:

 score = 2  67% complications
 N=15 (35%)
 score = 1  36% complications
 3 décès maternels (7%): 2 chez CMD (IC à 32s,  score = 0  31% complications
MS 5 j post partum) et 1 chez CMH (MS inaugurale à
36s)  Autres scores moins discriminants
 7 Insuf Card. Aigue (4 chez CMD, 2 chez CMH, 1 (score Zahara, score WHO modifié, FEVG seule, etc)
chez TIC)
 3 TVns / TVs (avec DAI ou ablation post partum, 2 Facteurs prédictifs de complications :
chez CMH, 1 chez CVDA) - F sans PEC pluridisciplinaire précoce
 1 dyspnée sévère + 1 ↘FE VG (CMH) - F avec CMD
- score CARPREG

Billebeau G, …, Charron P.
Arch Cardiovasc Dis. 2018 ;111(3):199-209
 Conseil prénatal et diagnostic prénatal
 Avis sur le risque de transmission à la descendance et sur la
façon de réduire ce risque
 Discussion d’un DPN diagnostic prénatal / IMG
 Prélèvement en début de grossesse (amniocentèse ou biopsie
de trophoblastes, 10-16 sem grossesse)
 Envisageable “si la maladie est d’une particulière gravité, et
reconnue comme incurable”
 Techniquement possible si la mutation est connue chez le
parent cardiologiquement atteint
 Enjeux médicaux, éthiques et psychologiques complexes
 Cardiomyopathies: Gravité indéniable, mais variabilité de
l’expression, possible début tardif, et thérapeutique disponible
(mais svt lourde: défib., greffe)

 Discuter les alternatives

 Adoption, donneur de gamète, diagnostic pré-implantatoire
 Conseil prénatal et diagnostic prénatal
I.

II.
DC/IC TC DC/IC TC TC Sui. MS DC/IC
49 a. 59 a. 44 a. 49 a. 60 a. 49 a. 50 a. 53 a.

III.

32 a.

IV. TC MS MS
24 a. 16 a. 15 a.

2 a.

 « CMH maligne » dans la famille:  La femme (II.1) du couple :

 3 morts subites (15 à 50 ans) 30 ans, forme bénigne de CMH

 3 DC par Insuf. Card. Cong. (44 à 53 ans)  Sa mère (I.2): DCD après TC (60 ans)
 4 Transpl. Cardiaques (24 à 60 ans)
 1ere fille (III.1): 2 ans et CMH
 Test réalisé (amniocentèse)
 Gène: MYH7, mutation Arg403Leu mutation
 Pre-implantation genetic
diagnosis (PGD)
 Performed in various cardiac diseases including
(DCM/LMNA), 18 PGD cycles, transfert for 15,
pregnancy in 9 → 7 diseases-free births

Kuliev A, et al. Reprod Biomed Online.

Max. sept 2014 2012 Apr;24(4):443-53
5. Génétique & perspectives thérapeutiques
 Emergence de thérapeutique spécifiques
dans l’amylose cardiaque TTR

Castano et al.

ATTR-ACT study. Maurer et al. NEJM 2018

 Nouvelles approches pharmacologiques inhibant la
contractilité du sarcomère et prévient l’HVG chez la souris
Green EM et al., Science 2016;351:617

 MYK-461:
 ↘ Contractilité par↘ activité
ATPase de la myosine
cardiaque MHC
 Modèle murin de CMH (R403Q,
R719W, R453C):
 ↘ HVG (ou prévient)
 ↘ fibrose
Essai clinique (MYK-461) chez l’homme  phase 3 débutée en 2018/2019

Essai clinique (MYK-491) dans la CMD phase 2 en 2020

 Mavacamten for treatment of symptomatic
obstructive hypertrophic cardiomyopathy
(EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind,
placebo-controlled, phase 3 trial
 251 HCM patients with an LVOT gradient ≥ 50 mm Hg and NYHA class II-III symptoms
were enrolled (mavacamten, n=123 or placebo, n=128).
 37% of patients on mavacamten versus 17% on placebo met the primary
endpoint: 1·5 mL/kg per min or greater increase in (pVO2) and at least one NYHA class reduction or a 3·0
mL/kg per min pVO2 increase without NYHA class worsening (95% CI 8·7 to 30·1; p=0·0005).

 Patients on mavacamten: had greater reductions in post-exercise LVOT

gradient (-36 mm Hg, 95% CI -43·2 to -28·1; p<0·0001), greater increase
in pVO2 (+1·4 mL/kg per min, 0·6 to 2·1; p=0·0006), and improved
symptom scores (KCCQ-CSS, p<0·0001). 65% of patients in the
mavacamten group improved by at least one NYHA class vs 31% in the
placebo group (95% CI 22·2 to 45·4; p<0·0001).
Olivotto I. et al. Lancet 2020;396:759
Perspectives thérapeutiques: corriger le défaut génétique

Utilisation CRISP-Cas9

Nature 2017;
548(7668):413-419
 Les principes généraux du test génétique

Enjeux complexes:
 Médicaux
Principes associés à la pratique du test génétique
 Sociaux
 Professionnels  Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé
tout prélèvement sanguin, et par une équipe habilité pour le test
prédictif)
 Ethiques
 Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-
 Conflicts entre même)
principes/personnes/société  Recueil par écrit du consentement (et attestation de
recueil par le médecin)
 Psychologiques  Liberté (respect du droit de savoir, et du droit de ne pas savoir)

 Pour le sujet  Analyse moléculaire dans un laboratoire habilité

 Résultat donné à la personne concernée, en consultation
 Pour les relations individuelle
au sein de la famille  Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers:
notamment sa famille, l’employeur, les compagnies d’assurance)
La procédure en pratique au CHU Pitié-Salpêtrière

 Prise en compte des dimensions à la fois médicale

psychologique et socio-professionnelle du test génétique
prédictif
 Equipe pluridiscplinaire composée systématiquement du
cardiologue, du généticien clinicien, de la psychologue (+/-
pédopsychiatre, assistante sociale…)
 Procédure par étapes successives pour prendre en compte la
dimension temporelle du conseil génétique

Charron et al. J Med Genet, 2002;39:741-746

 Aspects médico-légaux du test génétique prédictif
Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000
Conditions de prescription et communication des résultats
« Le consentement…doit être libre et éclairé par une information préalable...
et donné par écrit »
« Chez une personne asymptomatique…la prescription …ne peut avoir lieu
que dans le cadre d ’une consultation médicale individuelle…effectuée par
un médecin oeuvrant au sein d ’une équipe pluridisciplinaire rassemblant
des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit…être déclarée
au ministre chargé de la santé »
« Le médecin consulté délivre une attestation… (qui) est remise au praticien
agrée réalisant l ’examen »
« le compte rendu d ’analyse…signé par un praticien responsable agréé…doit
être adressé exclusivement au praticien prescripteur des examens
génétiques »
« Le médecin prescripteur ne doit communiquer les résultats de l ’examen…
qu’à la personne concernée…(et) dans le cadre d ’une consultation
médicale individuelle »
 Psychosocial impact of predictive genetic testing in
hereditary heart diseases: the PREDICT study
Self-report questionnaires in 517 adults undergoing predictive testing for cardiac hereditary diseases

level of anxiety (STAI score)

Unfavourable changes in professional and/or

family life were observed in 12.4% (PCo) (change in
sporting activities, change in the relationship of the couple, in
professional plans, complicated an application for a bank loan)
Few regrets about PGT were expressed (2.3%
Pco)
Bordet C, … Charron P. J Clin Med 2020;9:1365
level of anxiety increased between pre-test and
result appointments (p<0.0001), returned to
baseline after the result (PCo)
History of depression or high baseline anxiety
were more likely to develop anxiety after PGT
result (p=0.004 and p<0.0001), whatever it was
 Structuration nationale

Plan « Maladies rares » du Ministère de la Santé

Plan n°1 (2004-) label Centres de référence
Plan n°2 (2011-) inclut l’organisation des filières

 Centres de référence Maladies rares:

 Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires ou rares,
Multi sites APHP (Ambroise Paré, Bichat, HEGP, Mondor, Necker, Pitié-Salpêtrière),
Thématique: cardiomyopathies et troubles du rythme Paris
site web: www.cardiogen.aphp.fr
Coordinateur du centre: philippe.charron@aphp.fr
 PEC et Equipe pluridisciplinaire
Paris

Site coordinateur Pitié-Salpêtrière

CHU Pitié-
Salpêtrière R. Isnard A. Redheuil
Cardiologie Radiologie P. Cluzel
F. Pousset
CHU médicale P. Charron IRM
Ambroise Paré
Rythmologie F. Hidden-Lucet
Anatomie P. Fourret
CHU Bichat E. Gandjbakhch Pathologique
C. Maupain F. Lamari
Chrirurgie S. Varnous
Biochimie
CHU HEGP thoracique métabolique
P. Leprince
M. Dommergues
CHU Génétique Maternité J. Nizard
C. Bordet
Mondor clinique (conseiller génétique) E. Villard
P. Charron S. Garnier
CHU Psychologue Inserm N. Neyroud
S. Staraci P. Guicheney
Necker U1166
A. Curjol
Génétique P. Richard
ARC (chef projet)
www.cardiogen.aphp.fr moléculaire JF Pruny
V. Fressart
F. Ader
coordinateur Ph. Charron
 Les acteurs de la Filière nationale de santé

• 4 Centres de référence 3 thématiques:

CMP: cardiomyopathies
TDR: troubles du rythme
CCC: cardiopathies congénitales complexes
Hôpital Pitié Salpêtrière Paris – Pr. Philippe CHARRON (CMP & TDR)
5 Sites constitutifs : APHP Ambroise Paré, Bichat, HEGP, Henri Mondor, Necker
Hôpital Nantes – Pr. Vincent PROBST (TDR)
1 Site constitutif : CHU Bordeaux

Hôpital Lyon - Pr. Philippe CHEVALIER (TDR)

Hôpital Necker Paris – Pr. Damien BONNET (CCC)

3 Sites constitutifs : CHU de Bordeaux, HEGP,
Centre Chirurgical Marie-Lannelongue,

• 64 Centres de compétence (métropole et Outre-mer)

• 11 Associations de patients

• 5 Laboratoires médicaux de diagnostic génétique

4 Laboratoires de recherche (Inserm/CNRS)

• Collège des cardiologues libéraux ; des MG; UNFCV,

• Société Française de cardiologie;
• Société Française de génétique humaine www.filiere-cardiogen.fr
Filière nationale de santé
CARDIOGEN www.filiere-cardiogen.fr

Le défibrillateur
un ange gardien au quotidien

Document réalisé avec le soutien financier

de l’Agence nationale de sécurité du
médicament et des produites de santé
(ANSM) dans le cadre d’un appel à projet
compétitif (2015)

DIU sur les maladies Webinar: 5e sur Amylose

cardiaques héréditaires: TTR, 17 avril 2019
Créé en 2017-2018
Recherche clinique
Une base de données unique
pour l’ensemble de la filière
CARDIOGEN !
Journées annuelles de la filière CARDIOGEN: 01-02 avril 2021, Paris
 Fiches d’Urgence Orphanet
 CMH http://www.orphanet-urgences.fr/

 CVDA/DVDA
 Dystrophie Duchenne
 Fiche régulation SAMU
 Etc…
 Don d’organe
 Les pièges
 PEC pré-hospitalière
 PEC hospitalière
 Anesthésie, etc…
 Conclusions
ww.cardiogen.aphp.fr

 Les Cardiomyopathies sont très fréquemment d’origine

génétique, avec une transmission le + svt autosomique dominante
et une expression cardiaque retardée
 Bilan familial cardiaque (ECG/écho) systématique, à partir de 10
ans surtout, à répéter tous les 1 à 5 ans selon l’âge
 Pousser + loin le bilan étiologique (surtout si signes cliniques
atypiques)
 Intérêt du test génétique à ≠ niveaux de la PEC, avec 2
indications privilégiées: le bilan étiologique et la surveillance
familiale
 Bilan par une équipe expérimentée et pluridisciplinaire
 Sources d’information

 Centre de référence Maladies rares (Paris),

label Plan Maladies rares n°1:
 Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires,
Paris, www.cardiogen.aphp.fr
Paris
Coordinateur du centre: philippe.charron@aphp.fr
ww.cardiogen.aphp.fr
Paris multi-site: A. Paré, Bichat, HEGP, Mondor, Necker, Pitié-Salpêtrière
 22 Centres de compétence en région

 Filière nationale de santé CARDIOGEN,

label Plan Maladies rares n°2, coordinateur: Ph Charron www.filiere-cardiogen.fr

 Ligue contre la Cardiomyopathie

Association de patients www.ligue-cardiomyopathie.com