Dezvoltarea și evaluarea unui dispozitiv de recunoaștere a imaginii de inteligență artificială (AI) pentru

îmbunătățirea screeningului și managementului cancerului de col uterin în țările cu venituri mici și medii

Acronim: Evaluarea vizuală sistematică și automată a colului uterin (SAVE-Cervix)

STRATEGIA CERCETĂRII

1. Introducere

Cancerul de col uterin este o boală a populațiilor sărace și nerecunoscute. La nivel global este al 4-lea cel
mai frecvent cancer la femeile cu peste 300.000 de decese pe an; La nivel global, o moarte are loc la
fiecare două minute de la cancerul de col uterin; 85% din cazuri apar în regiuni mai puțin dezvoltate.1
Chiar și în țările dezvoltate, precum SUA, disparitatea dintre populațiile cu venituri mici și cele cu
venituri mari este izbitoare.2 India contribuie la aproape un sfert din sarcina globală a cancerului de col
uterin. Lipsa unui test de screening mai bun și a unui algoritm de management eficient este acum
recunoscută ca un impediment serios pentru ambiția eliminării cancerului de col uterin, în special în
setările cu resurse limitate. Screeningul trebuie să fie precis, punctul de îngrijire, fezabil, sigur, acceptabil
și accesibil. De asemenea, serviciile de diagnostic și tratament necesită îmbunătățiri semnificative.
Întreaga cale de gestionare a screeningului la necesitățile de tratament trebuie completată în cel mai
mic număr de vizite.

1.1 Lacunele în cadrul practicilor curente de screening în LMIC: Există numeroase dovezi din partea
țărilor cu venituri mari, care au implementat sistematic și au asigurat calitatea programelor bazate pe
populație folosind citologie la fiecare doi până la cinci ani și că un astfel de program va produce cu peste
70% reducerea incidenței a cancerului de col uterin.3. Oarecum previzibil, același succes nu a fost
replicat în LMIC-uri, unde acoperirea femeilor în programele de screening de cancer de col uterin este
abisală. O estimare a OMS raportează că mai puțin de 20% dintre femeile cu vârste cuprinse între 25 și
64 de ani din țările în curs de dezvoltare au fost vreodată examinate. Totuși, calitatea și acoperirea
screeningului cancerului de col uterin trebuie îmbunătățite în mod semnificativ.

1.1.1 Testele curente de screening nu sunt perfecte. Citologie: Screening-ul citologic este mai puțin
posibil în LMIC-uri din cauza mai multor dificultăți bine documentate. Prudenta tehnicienilor și
patologilor calificați în citologie, lipsa infrastructurii de laborator și dificultățile în asigurarea serioasă și
strictă a asigurării calității sunt unele dintre provocările pentru screeningul bazat pe citologie în LMIC-
uri. Au fost încercate o varietate de abordări alternative de screening 5.6 HPV: testarea HPV va înlocui
și / sau va completa citologia ca instrument principal de screening în multe țări dezvoltate pentru femei
cu vârsta peste 30 de ani. Într-un mare grup randomizat controlat randomizat, Sankaranarayanan și
colegii de la IARC au demonstrat că o singură rundă de testare HPV a fost superioară citologiei sau VIA și
a fost capabilă să reducă mortalitatea prin cancer de col uterin cu aproape 50%, chiar și într-un cadru cu
resurse reduse.7 În 2014, OMS a recomandat Testarea HPV ca instrument principal de screening pentru
toate țările care și-ar putea permite și susține testele de detectare a HPV8. Dezavantajul major al testării
HPV (în afară de costurile ridicate) este rata ridicată fals pozitivă și necesitatea unui test de triaj adecvat
pentru femeile cu test pozitiv. În timp ce în țările dezvoltate citologia este cel mai frecvent test de triaj,
țările în curs de dezvoltare trebuie să depindă de VIA cu toate imperfecțiunile sale de a tria femeile
pozitive cu HPV. VIA: Studiile transversale multicentrice conduse de IARC au demonstrat o sensibilitate a
VIA care a fost superioară celei citologiei și cu specificitate acceptabilă.6 Pe baza rezultatelor unui RCT
(studiu randomizat de control) realizat de IARC, care demonstrează reducerea semnificativă a
mortalității cu screening VIA , OMS a recomandat VIA ca test de screening al cancerului de col uterin
adecvat pentru țările cu resurse limitate. Natura punctului de îngrijire a testului permite legătura
screeningului cu tratamentul. Este de obicei cunoscut sub numele de „testare și tratare”. VIA are mai
multe limitări și „performanța relativ scăzută a testului” a fost descrisă de Basu et alfrom IARC.9
Sensibilitatea testului este, în cel mai bun caz, moderată. Valoarea predictivă pozitivă pentru detectarea
leziunilor de grad înalt poate fi de până la 5% .9 Natura subiectivă a testului înseamnă că există o variație
substanțială între observatori, iar lipsa de documentare face ca asigurarea calității VIA să fie o sarcină
descurajantă.

1.1.2 Tehnologiile de triaj trebuie să fie mai simple și mai precise. Colposcopia este investigația standard
de aur pentru femeile cu test pozitiv într-un program bazat pe citologie. Chiar și în programele bazate pe
detectarea HPV, femeile pozitive pe test necesită evaluare colposcopică. Cu toate acestea, studiul
realizat de Basu și colaboratorii din IARC au evidențiat natura subiectivă a colposcopiei și lipsa sa relativă
de sensibilitate, în special în programele bazate pe non-citologie.10 De altfel, deoarece vaccinarea HPV
începe să reducă numărul de leziuni cu adevărat precanceroase și pe măsură ce testarea HPV devine
testul de screening acceptat, femeile menționate pentru colposcopie vor avea o prevalență relativ
scăzută a anomaliei adevărate, prin care colposcopia diagnostică va fi mai dificilă. Există o nevoie tot mai
mare și urgentă a unei tehnologii de diagnostic mai exacte și obiective pentru a înlocui sau îmbunătăți
colposcopia. Mai mult, expertiza colposcopică este limitată în multe LMIC-uri. Protocoalele eficiente de
formare și asigurare a calității pentru colposcopie ar fi mult facilitate dacă ar exista o capabilitate fiabilă
de captare și stocare a imaginilor. Acest lucru este cu atât mai relevant în programele de screening în
care diagnosticul de colposcopie este utilizat pentru a lua decizii de tratament („colposcopie și tratare”).
VIA poate fi utilizat pentru a tria femeile pozitive cu HPV la colposcopie și / sau biopsie. Din nou, aceleași
limitări ale VIA menționate anterior pot împiedica utilizarea sa optimă ca test de triaj.

1.1.3 Alegerea metodei de tratament este subiectivă și predispusă la erori. Deși într-o tara de resurse
ridicate, decizia de a trata se bazează, de regulă, pe un examen colposcopic și un raport ghidat de
biopsie, multe paradigme alternative (de exemplu, colposcopie și tratare, testare și tratare etc.) sunt
disponibile atât pentru setări cu resurse mari cât și pentru resurse reduse. Colposcopia este, de
asemenea, crucială pentru a decide alegerea tratamentului (excizia sau ablația). Pentru a minimiza riscul
supra-tratamentului și a morbidității sale rezultate și pentru a reduce riscul de sub tratament, este
necesar, de asemenea, să cunoaștem tipul zonei de transformare (TZ) (Bornstein et al 2012). Alegerea
este importantă din mai multe motive, nu numai creșterea morbidității ulterioare legate de sarcină,
asociată cu excizia în profunzime inutilă a TZ, dar și riscul de eradicare inadecvată a TZ-urilor mari sau
endocervicale atunci când se utilizează metode ablative. La VIA și chiar colposcopie, SCJ (prin urmare,
tipul de TZ) este uneori dificil de definit. Ar fi extrem de valoroasă dezvoltarea unei metode fiabile și
precise nu numai pentru a recunoaște leziunile CIN de grad înalt, ci și pentru a determina locația SCJ și,
prin urmare, de tipul TZ.

Într-o tara „testare și tratament”, femeile pozitive sunt tratate imediat. Cu toate acestea, alegerea
corectă a tratamentului se bazează pe capacitatea furnizorului de a identifica corect dimensiunea și
amploarea leziunii și tipul de TZ, iar această evaluare depinde în mare măsură de experiența și expertiza
furnizorului. Pe scurt, identificarea vizuală a caracteristicilor TZ și detectarea anomaliilor pe colul uterin
este o parte integrantă a screeningului și a tratamentului cancerului de col uterin, indiferent de testul de
screening. Colposcopia și VIA suferă de subiectivitate ridicată și variabilitate între observatori și este
extrem de dificilă în ceea ce privește controlul calității. Obiectivitatea și acuitatea inteligenței artificiale
(AI) au interpretat imagini de înaltă rezoluție capturate cu un dispozitiv adecvat pot rezolva aceste
deficiențe.

1.2 Inteligența artificială sau algoritmi de date mari pentru recunoașterea imaginii: Inteligența artificială
(AI) a pătruns în multe discipline științifice, nu în ultimul rând în medicină. Pe măsură ce puterea
software-ului computerului a crescut, dimensiunea hardware-ului a scăzut. Pe măsură ce acuitatea
camerelor a crescut, dimensiunile lor s-au diminuat. Pe măsură ce lățimea de bandă a internetului și
capacitatea de stocare electronică s-au îmbunătățit, „furtuna perfectă” a evoluat, care este acum
capabilă să ofere sisteme de recunoaștere a imaginilor cu adevărat exacte într-un hardware foarte mic,
independent de stocare și să includă date clinice complete și sisteme de gestionare a imaginilor.
Enhanced Computerised Colposcopic Examination (ECCE) (redenumit ca n-AVE (NSV Automtated Visual
Evaluation) este un dispozitiv de analiză a imaginii diagnostice și de calculare, conceput pentru a aplica
AI în screeningul leziunilor de col uterin, diagnostic și selecție a metodei de tratament. Dispozitiv
independent și refolosibil, această tehnologie ar putea înlocui și / sau completa abordările actuale de
screening și triaj vizual în LMIC-uri. De asemenea, poate anula necesitatea expertizei colposcopice
individuale. AI poate fi, de asemenea, utilizată inovativ pentru instruirea furnizorilor de servicii și ca
mijloc de control de calitate.

1.2.1 De ce acest dispozitiv este necesar în special în LMIC? Metodele actuale de screening de col uterin
sunt defecte, în special metodele vizuale (VIA și VILI) cele mai frecvent utilizate în multe LMIC-uri, unde
apar cele mai multe decese de cancer de col uterin și cancer de col uterin. Deși motivele pentru aceasta
sunt multiple, este nevoie urgentă de a dezvolta o metodă ieftină, obiectivă, reutilizabilă și fiabilă de
depistare a femeilor pentru cancerul de col uterin, care poate fi efectuat de orice furnizor de servicii
medicale. Orice test sau dispozitiv de screening sau triaj nou ar trebui să aibă caracteristici de test
superioare tehnologiilor existente și nu ar trebui să necesite echipamente sau expertiză de laborator. De
asemenea, o nouă metodă de screening suficient de precisă poate nega necesitatea unui test de triaj și,
eventual și să promoveze „testare și tratare”. Există o nevoie urgentă de a îmbunătăți selecția opțiunilor
de tratament pentru femeile pozitive. De asemenea, trebuie abordate probleme de instruire și control al
calității. În cele din urmă, există avantaje evidente ale evaluării telemetrice a imaginilor de înaltă
calitate, realizate de la distanță de către experți centralizați, atât pentru serviciile, cât și pentru
programele de formare. n-AVE este un dispozitiv și sistem care intenționează să satisfacă toate aceste
aspirațiile. Un singur examen n-AVE poate completa screeningul, triajul (unde testarea HPV este testul
primar), diagnosticul și decizia de tratament la o ședință, un avantaj uriaș pentru LMIC-uri. Tehnologia
are, de asemenea, o relevanță ridicată pentru tarile cu resurse ridicate care încearcă să îmbunătățească
diagnosticul și managementul femeilor pozitive la test.

2. INOVAȚIE

Deoarece AI are potențialul de a „citi” în mod obiectiv și precis imaginile clinice și datorită îmbunătățirii
dramatice a acuității senzorului de cameră, calea de a concepe sisteme puternice de analiză
computerizată bazate pe imagini de înaltă calitate și selectate. Într-un studiu publicat recent de către
National National Cancer Institute (NCI), evaluarea vizuală automată (AVE) a cervigramelor de înscriere a
identificat cazuri cumulate de pre-cancer / cancer cu o acuratețe mai mare decât interpretarea originală
a cervigramei sau citologia convențională.11 Compania Neo Sense Vector (NSV), Delaware, SUA,
producătorul n-AVE a recrutat o echipă centrală de experți în disciplinele relevante din domeniul
ingineriei, opticii și analizei computationale. Această echipă este completată de colaborarea continuă și
strânsă cu consultanți experți în colposcopie și oncologie ginecologică.n-AVE găzduiește un set modern
de senzori și optici integrat cu software inteligent conceput pentru colectarea, afișarea și interpretarea
imaginilor relevante.

În special:

1. Imagini de înaltă calitate: n-AVE include un senzor CMOS specializat (3,4 megapixeli) cu iluminare LED
luminoasă (alb, albastru și verde) care ajustează automat intensitatea luminii pentru a asigura captarea
imaginilor de înaltă calitate.

2. Zoom: zoom-ul digital cu ecran tactil va permite lucrătorilor din asistența medicală să se apropie cu
ușurință de anomalii și limitele specifice ale epiteliului cu risc (adică Zona de transformare).

3. Focalizarea imaginii: Zona de transformare (TZ) este epiteliu de suprafață și este atât curbată cât și
asimetrică în situația sa variată pe suprafețele ecto și endo-cervicale. În imaginile realizate cu
colposcope convenționale și în orice cadru de vedere, multe zone ale TZ sunt în afara focalizării,
deoarece nu se încadrează în domeniul focal al obiectivului. n-AVE conține lentile și optici lichide cu
focar variabil care permit o adâncime suficientă a câmpului, asigurându-se că o imagine focalizată a
colului uterin este întotdeauna disponibilă pentru captare. Prin aplicarea unei tensiuni foarte mici pe o
lentilă lichidă cu focar variabil, curbura lentilei lichide poate fi modificată acolo unde interfețează cu alt
lichid. Aceasta duce la o schimbare a distanței focale a obiectivului. În acest fel, distanța focală și
distanța de lucru a unei singure lentile adaptabile sunt modificate aproape instantaneu și cu exactitate,
fără a fi necesară încorporarea unor piese voluminoase suplimentare.

4. Imagistica cu bandă îngustă cu LED-uri verzi și albastre: n-AVE folosește principiile imagisticii cu bandă
îngustă cu captarea automată a imaginilor folosind atât iluminare LED verde (530 nm) cât și albastru
(415 nm). Iluminarea cu bandă îngustă cu LED-uri verzi și albastre, care au caracteristici de iluminare
spectrală mai restrânse, produc imagini de contrast mai ridicate ale vasculaturii subiacente, prin
cartografierea mai precisă a benzilor de absorbție albastră și verde a hemoglobinei. , facilitând captarea
imaginii a vasculaturii epiteliale la diferite adâncimi. Imagistica cu bandă îngustă a fost deja folosită
pentru a imagina alte organe, de exemplu, identificarea celulelor displazice din colonul pacienților cu
colită ulcerativă și în diferențierea între țesutul benign și malign în epiteliul vezicii urinare, din nou prin
evaluarea modelelor vaselor de sânge.

5. Ergonomie: Camerele utilizate în setările VIA sunt adesea ținute cu o singură mână, compromitând
stabilitatea, iar claritatea imaginii capturate n-AVE a fost proiectată ergonomic pentru o utilizare
eficientă și eficientă de către orice practicant medical. Este ușor de utilizat eficient.

A. Dispozitivul n-AVE are o lățime de 25 cm și cântărește aproximativ 1,5 kg (figura 1). Găzduiește bine
toate opticile și senzorii necesari pentru captarea și interpretarea imaginilor. Captarea imaginii (sau
aparatului foto) este de la distanță la monitor și găzduită într-o orbă mică (fig. 1b).

b. Software-ul încorporat controlează eficient optica, eliminând nevoia de butoane externe și carcasă.

c. n-AVE va putea efectua examene colposcopice sau VIA într-un dispozitiv mobil, dar stabil, cu o calitate
a imaginii mult superioară și cu capacitatea de a interpreta în mod obiectiv și fiabil imaginile capturate.

d. Stabilitatea este asigurată prin fixarea modulului mai mic, detașabil (sau orb) care conține LED-urile
senzorului + LED (figura 1b) pe canapeaua de examinare cu un braț manevrabil. Acest lucru asigură că
mâinile examinatorului sunt libere și că imaginile realizate de dispozitiv sunt clare și clare, fără
compromisuri legate de mișcare.

6. Senzorul este reglabil: recunoscând că ecranul este vizualizat cel mai confortabil într-un unghi
ascendent față de utilizator în timpul examenului, în același timp în care senzorul și optica necesită o
vizualizare directă a colului uterin, dispozitivul a fost proiectat astfel încât senzorul ( Figura 1b) poate fi
poziționată independent și stabil pentru vizualizarea directă a colului uterin, lăsând astfel mâinile
operatorului liber. Ecranul (figura 1a) poate fi așezat pe orice suprafață plană și înclinat confortabil spre
utilizator cu o clapetă robustă în spatele dispozitivului.

7. Captarea informațiilor dinamice: n-AVE, spre deosebire de VIA sau colposcopie de imagini statice, are
încorporate capacități de înregistrare video. n-AVE poate realiza videoclipuri în timp ce captureaza
simultan imagini statice cheie fără căi optice separate. Înregistrarea video a unui examen poartă
informații dinamice vitale, cum ar fi rata de absorbție a acidului acetic, care nu este întotdeauna
capturată de imagini statice.

8. Standardizare: Recunoscând importanța standardizării pentru analiza și diagnosticarea imaginilor

consecvente, software-ul integrat în n-AVE va determina utilizatorul să capteze imagini relevante într-un
proces secvențial automatizat, care să includă momentul preluării acidului acetic. Întregul proces
durează mai puțin de două minute. Acest lucru asigură că imaginile adecvate, relevante și de înaltă
calitate ale colului uterin sunt luate pentru o analiză mai precisă prin intermediul software-ului de calcul
integrat al n-AVE.

9. Interfață ușor de utilizat: Există o serie de circumstanțe și instruire pentru lucrătorii din domeniul
sănătății în LMIC-uri, iar n-AVE este conceput pentru a sprijini utilizatorul cu mai puțin experiență în
timpul VIA sau colposcopie. n-AVE vine cu o interfață de utilizator unică, ușor de utilizat, care ghidează
utilizatorul printr-o serie de solicitări de ecran clar pentru a captura imagini cheie în timpul examenului.
Procesul, odată început, este automatizat și nu necesită utilizatorului să ia decizii cu privire la momentul
în care să capteze o imagine. Imaginile relevante sunt afișate utilizatorului la sfârșitul procedurii. Aceasta
include imagini făcute înainte, în timpul și după aplicarea acidului acetic, imagini ale SCJ și după
aplicarea iodului Lugol.

10. Analiza imaginii: În dispozitivul n-AVE, imaginile colectate sunt analizate în continuare prin algoritmi
instruiți care afișează caracteristici cervicale importante, cum ar fi zone cu o absorbție de acid acetic
relativ mai mare, ca adnotări asupra imaginilor dobândite (figura 2). Aceste imagini adnotate ajută la
obiectivarea performanței de diagnostic a VIA sau colposcopie. Mai mult, identificarea clară a joncțiunii
squamo-columnara și, prin urmare, tipul TZ, va permite precizia în alegerea metodei de tratament.
2.1 Conținut afișat

ECCE va oferi utilizatorului final o interfață cu următoarele caracteristici afișate pe ecran

• Identificarea colului uterin și a orificiului colului uterin;

• Imagini cu bandă îngustă captate cu iluminare de lumină albastră / verde;

• Identificarea joncțiunii squamo-columnare (când este vizibila) și tipul TZ;

• Modificări ale gradului de alb în timp după aplicarea acidului acetic; Gradul prevăzut de anomalie a
epiteliului TZ cervical;

• Locul precis al celui mai grav grad de anomalii epiteliale.

Figura 2: După capturarea imaginilor cu ECCE în timpul unui screening de col uterin, anumite imagini pot
fi afișate . Aceasta include contururi și hărți de culoare care reflectă gradul de modificări de acetoalbe.

2.2 Starea actuală a sistemului AI. Rețelele neuronale (NN) sunt utilizate în mod obișnuit pentru
problemele de clasificare a imaginilor și sunt din ce în ce mai utilizate pentru a ajuta diagnosticul
medical, cum ar fi în clasificarea tumorilor benigne sau maligne la plămâni, cancer de piele 13in, 14 și în
depistarea anomaliilor cardiologice.15 Totuși, lipsa datelor medicale etichetate cu exactitate cu care să
se antreneze NN-uri pentru anumite probleme medicale (de exemplu, pentru a detecta o anomalie) este
o barieră mare. În timp ce depozite mari de imagini pot fi disponibile în unele cazuri, lipsește etichetarea
relevantă a acestor imagini. Echipa noastră este poziționată în mod unic prin parteneriate cu experți în
domeniu care au o experiență vastă în evaluarea colului uterin pentru a putea eticheta cu exactitate
imagini cervicale, care pot fi folosit pentru a antrena modele. Echipa IARC va fi condusă de Dr. Partha
Basu, Dr. Rengaswamy Sankaranarayanan și prof. Walter Prendiville, toti având experiență vastă în VIA,
colposcopie diagnostică și tratamentul leziunilor premaligne. Pentru a facilita „instruirea” sistemului,
echipa a dezvoltat o interfață grafică de utilizator (GUI) de etichetare pentru a permite eficient până la
trei experți în domeniu să adnoteze cu exactitate imagini cervicale dezavantajate cu etichetele
relevante. În această GUI, experții sunt capabili să se autentifice cu datele de acreditare
corespunzătoare, să încarce un set de imagini dezidentificate și să le vizualizeze în interfață, în timp ce îi
atribuie o gamă de etichete și scoruri.

În prezent, acesta include tipul TZ, caracteristicile epiteliale relevante pentru anomaliile cervicale și
localizarea celei mai grave zone de anomalii suspectate. În plus, orice impresii și note de expert pot fi
înregistrate și salvate. Orice alte date asociate cu imaginea (cum ar fi citologia, histologia și virologia)
sunt populate automat dintr-o foaie de calcul care conține aceste informații. O bază de date menține în
siguranță aceste informații dezafectate, captând toate notele și etichetele pentru utilizarea ulterioară în
formarea diferitelor modele. Recunoscând că experții pot atribui diferite scoruri sau etichete pentru
unele imagini, echipa a implementat un sistem de asigurare a calității în GUI, care permite experților să
noteze și să compare în mod independent una din zece imagini pe care fiecare le-a notat. Acest lucru
permite experților și echipei să evalueze nivelul divergenței prezente în diferite scoruri și pentru ca
experții să convergă pe etichetarea sa. Este important, în acest fel, echipa să aibă capacitatea de a folosi
imaginile cervicale colectate de la ECCE pentru a oferi continuu mai multe date de antrenament pentru a
îmbunătăți modelele dezvoltate.

Am utilizat un mare depozit de imagini cervicale achiziționate de Institutul Național al Cancerului (SUA)
din patru studii și tari diferite, pentru a dezvolta algoritmi capabili să caracterizeze caracteristici
importante relevante în determinarea normalității sau anormalității zonei de transformare a colului
uterin. O rețea neuronală a fost instruită pe mii de imagini. Imaginile de înaltă calitate pot fi
achiziționate de n-AVE în explozii și în diferite condiții de iluminare. În prezent sunt dezvoltați algoritmi
pentru a extrage cadre optime din acestea care conțin regiunea de interes (ROI) a colului uterin, cu un
nivel ridicat de focalizare. Claritatea poate fi evaluată folosind procesarea imaginii care atribuie un scor
în funcție de nivelul de claritate (sau de neclaritate) prezentat de un ROI din imagine. Prin compararea
acestui scor cu cadrele vecine din captura, se poate extrage o imagine cu o claritate mai mare. Pentru a
realiza modele mai robuste, care sunt instruite pe un set mai mare de imagini, echipa a experimentat
diferite tehnici de mărire a imaginilor. Aceasta include o aplicare aleatorie a rotirii imaginii într-o gamă
de unghiuri, flipuri verticale și orizontale și adăugarea unui nivel de zgomot aleatoriu. De asemenea,
echipa a experimentat măsura în care puteți mări un set de imagini. Echipa intenționează să aplice acele
tehnici care funcționează bine pentru imagini adunate prospectiv.

Un clasificator de rețele neuronale convoluționale antrenat pe imagini care conțin ROI relevant și date
histologice asociate este capabil să clasifice o zonă de transformare cervicală a) grad normal / scăzut sau
b) anormal de înaltă calitate cu un anumit nivel de încredere. În prezent, este capabil să facă acest lucru
cu următoarele metrici pe imaginile de test din banca de imagini NCI a patru încercări diferite, imagini
nevăzute de modelul instruit (Tabelul 1).

Trial 1 Trial 2 Trial 3 Trial 4

# of images in training set 6,534 950 31,320 3,264

# of images in test set 728 106 3,490 364

Sensitivity 78% 70% 66% 62%

Specificity 83.5% 68% 84.5% 75%

Accuracy 81% 69% 75% 68%

Tabelul 1: Caracteristicile unui model instruit care compară predicțiile sale la un test testat cu
histopatologie cunoscută

Imaginile care sunt folosite pentru a antrena și testa modele trebuie să aibă un adevăr de bază asociat
cu acestea - în acest caz, adevărul de bază sunt datele histopatologice asociate. Aproximativ 90% din
imaginile cu histologie asociată au fost folosite pentru a antrena un model, în timp ce restul de 10% au
fost rezervate pentru a testa modelul. Valorile de sensibilitate și specificitate de mai sus au fost obținute
pentru un model care a fost instruit pe puțin peste 21.000 de imagini unice din fișierele de imagini ale
NCI, mărite la aproximativ două ori această dimensiune și testate pe un set mai mic nevăzut de model.
Hu și colegii 11 au publicat recent un studiu observațional al învățării profunde și evaluarea automată a
imaginilor cervicale pentru screeningul cancerului folosind același set de imagini. Aceștia au raportat o
zonă sub curbă (ASC) de 0,91 ca dovadă a conceptului. Ne propunem să ne bazăm pe această experiență
folosind imagini colectate prospectiv din lume reală și camere de ultimă oră și software de calcul pentru
a oferi un instrument de screening, triaj și diagnostic superior în sfera leziunilor cervicale, precancerului
cervical

2.3 Ipoteza și setările studiului. Dispozitivul necesită o ajustare fină pentru a putea discrimina cu
exactitate între gradul normal / scăzut și gradul înalt sau cancerul. Ipotezăm că antrenarea acestui
clasificator pe mai multe imagini, în special, imagini direcționate în mod specific capturate de dispozitiv,
va îmbunătăți exactitatea și generalizarea acestuia pentru a prezice anormalitatea colului uterin în
imagini noi colectate din diferite tari și locații. Modelul actual va fi testat ca un dispozitiv de screening și
diagnostic combinat în testari reale de teren pentru a identifica leziunile de grad înalt, biopsia directă și
pentru a ajuta la luarea deciziilor de tratament. Aceste date de referință privind eficacitatea ne vor ajuta
să îmbunătățim în continuare algoritmul de inteligență artificială.

Această strategie de cercetare include colectarea prospectivă de imagini de la aproximativ 15.000 de

femei din 6 centre de studiu (vezi mai jos pentru detalii). Fiecare caz va contribui cu cel puțin 5 imagini.
Un spectru complet de imagini necesare va fi capturat pentru fiecare caz, iar acestea vor fi folosite
pentru a instrui în continuare algoritmii folosiți în dispozitiv. În plus, echipa intenționează să testeze
modul în care informațiile suplimentare adunate de n-AVE care lipsesc în datele retrospective (de
exemplu, rata de aceto-albire, împreună cu imaginile cu bandă îngustă) pot fi incluse în algoritmii săi de
învățare automată pentru a îmbunătăți sensibilitățile de predicție și specificitatea. Aplicația de notare va
fi dezvoltată în continuare pentru a include etichetarea corespunzătoare a SCJ în imagini prospective.
Algoritmul va fi, de asemenea, instruit cu banca de imagini a IARC cu diagnostic cunoscut de
histopatologie.

Apoi, dispozitivul AVE în forma sa actuală va fi evaluat într-un studiu prospectiv multi-centric și comparat
cu testarea oncogenă a HPV atât în testarea de screening cât și cu colposcopie în testarea de triaj și
diagnostic. Acceptabilitatea, fezabilitatea și ușurința de utilizare a noului dispozitiv vor fi, de asemenea,
determinate din studiul pe teren.

3. ABORDARE. Acest program de cercetare își propune să dezvolte și să evalueze în mod cuprinzător un
dispozitiv de captare a imaginilor de diagnostic și analiză computațională (n-AVE) și își propune să
îmbunătățească semnificativ 3 stadii de diagnostic în programul actual de screening pre-cancer de col
uterin, care sunt screeningul, triajul pentru femeile pozitive și precizia de diagnostic a colposcopiei.
Echipamentele vor avea relevanță pentru screeningul cancerului de col uterin, atât în medii cu venituri
mici cât și în venituri mari.

n-AVE a fost dezvoltat cu aporturi tehnice de la mai mulți colposcopiști de top de pe glob, inclusiv Dr.
Walter Prendiville, inventatorul LLETZ. În urma evaluării, revizuirii și notării imaginilor retrospective
stocate de către trei colposcopiști seniori independenți, a devenit evident că pentru a crea un dispozitiv
de diagnostic excelent, sistemul AI trebuie să abordeze următoarele cerințe de diagnostic: 1. Confirmați
câmpul vizual de plasare precis; 2. Identificați joncțiunea squamo-columnara (SCJ) și astfel zona de
transformare (TZ); 3. Efectuați o evaluare cronologică a absorbției acidului acetic; 4. Direcționati
examinatorul spre cea mai grea zonă a anomaliilor epiteliale; 5. Corectarea automat pentru focalizarea
imaginii, lumină și flashback; 6. Evaluează modelele vaselor și anomaliile tisulare pe baza imaginilor cu
contrast ridicat ale vasculaturii tisulare obținute prin imagistica cu bandă îngustă (iluminare cu LED-uri
albastre / verzi); 7. Prezentarea acestor constatări într-un afișaj extrem de ușor de utilizat; 8. Previzuiți
cu exactitate gradul de anomalie epitelială acolo unde este prezent și în sfârșit, 9. Captați și stocați în
timp real toate imaginile video și imaginile statice.

n-AVE este un dispozitiv practic și ușor de utilizat. Ar trebui să fie ieftin, mic, ușor, robust și extrem de
manevrabil, astfel încât să poată fi utilizat atât ca instrument de screening, ținut de o mână liberă, fie
atașat la un braț mobil, dacă este necesară o evaluare diagnostică și un tratament ghidat. Strategia
noastră de cercetare a fost concepută pentru a răspunde tuturor acestor cerințe și pentru a efectua în
sfârșit o testare pe teren a dispozitivului și pentru a determina eficacitatea acestuia în diferite contexte
de screening, triaj și diagnostic.

3.1 Evaluarea eficacității n-AVE printr-un studiu clinic pe teren Versiunea actuală a dispozitivului n-AVE
va fi evaluată printr-un studiu de teren pragmatic în India, Thailanda și Bangladesh ca dispozitiv de
screening, triaj și diagnostic.

3.1.1 Obiectivele acestui studiu sunt:

● Pentru a determina caracteristicile testului n-AVE in contextul de screening: *

o Pentru a estima sensibilitatea și specificitatea n-AVE pentru a detecta neoplazia intraepitelială

cervicală (CIN) 2 sau mai rău (HSIL), comparativ cu testarea HPV cu risc ridicat, unde ambele sunt o
tehnici de screening primar.

● Pentru a determina caracteristicile testului n-AVE într-un context de triaj: *

o Pentru a estima și compara sensibilitatea și specificitatea n-AVE pentru a detecta CIN 2 sau mai puțin
comparativ cu colposcopie ca tehnică de triaj a femeilor pozitive cu HPV.

● Pentru a compara valoarea relativă a n-AVE ca instrument de diagnostic la femeile pozitive *

o Să compare eficacitatea n-AVE cu colposcopia în discriminarea corectă între CIN 2+ și leziunile CIN de
grad normal / scăzut la femeile HPV + ve.

o Evaluarea eficacității n-AVE în definirea corectă a tipului de zonă de transformare și deci eligibilitate
pentru ablație sau excizie) la femeile care necesită tratament.

* Fiind un test obiectiv, o singură constatare de examinare a n-AVE poate fi utilizată pentru evaluarea
tehnologiei în contexte de screening, triaj și diagnostic.

3.1.2. Studiul va fi implementat în tari de screening în India și clinici de colposcopie din Thailanda și
Bangladesh. Siteurile de studiu indian (All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, Chittaranjan
National Cancer Institute, Kolkata, PRAYAS, Pune, Adyar Cancer Institute, Chennai) evalueaza prin
screening femei de 30 de ani de 59 de ani care folosesc testarea HPV. În aceste centre, femeile pozitive
sunt evaluate cu colposcopie înainte de tratament. Prezentul studiu va fi integrat în aceste programe de
screening existente.

În Thailanda, studiul va fi implementat la clinica de colposcopie de la Institutul Național Thai de Cancer

(NCI), unde femeile cu test HPV pozitiv și citologie sunt destinate colposcopiei. Centrul de colaborare din
Bangladesh este Bangabandhu Seikh Mujib Medical University (BSMMU), iar studiul va fi implementat la
unitatea de colposcopie unde sunt examinate femeile pozitive cu testul VIA.

3.1.3. Selectarea participanților la studiu Femeile care participă la clinicile de screening din India vor fi
invitate să participe, cu condiția să îndeplinească următoarele criterii de includere și excludere;

Criterii de includere

• Fără test cervical în ultimii 3 ani

• Între 30 și 59 de ani

• Înțelege și semnează un formular scris de consimțământ informat

Criteriu de excludere

• Refuzul de a lua parte din orice motiv

• Menstruație sau sarcină

• Incapacitatea de a înțelege studiul

• Precancer cervical anterior sau cancer

Femeile care participă la centrele de colposcopie din Thailanda și Bangladesh vor fi invitate să participe,
cu condiția să îndeplinească următoarele criterii de includere și excludere;

Criterii de includere

• Pozitiv la oricare dintre testele de screening

• Între 30 și 59 de ani

• Înțelege și semnează un formular scris de consimțământ informat

Criteriu de excludere

• Refuzul de a lua parte din orice motiv

• Menstruație sau sarcină

• Incapacitatea de a înțelege studiul

• Precancer cervical anterior sau cancer

3.1.4. Instruirea furnizorilor de teste: Fiecare dintre furnizorii de studiu (prelevatori și colposcopiști) care
participă la acest studiu vor efectua o instruire unu la unu în utilizarea n-AVE și vor primi o „parcurgere”
scrisă și digitală în utilizarea n AVE . Aceștia vor primi pregătire de perfecționare pentru obținerea de
probe cervicale pentru testul HPV sau efectuarea colposcopiei (după caz).

3.1.5. Proceduri de studiu: Femeile eligibile vor fi abordate de un asistent social instruit care va explica
obiectivele și procedurile de studiu. Vor fi recrutate femei complet informate și cu consimțământ liber.
Istoricul socio-demografic, medical și reproductiv, istoricul screeningului cervical și rezultatele testelor
de laborator vor fi înregistrate folosind un formular de raport de caz dedicat.

Odată recrutată la studiu, în cadrul testari de screening (site-urile de studiu indian), femeia va fi
examinată de către un lucrător de sănătate instruit care, după practica obișnuită, va expune colul uterin
cu un speculul de auto-static. Un eșantion din colul uterin va fi colectat cu o perie într-un mediu de
colectare corespunzător (STM pentru testul hibrid Capture II sau test CareHPV). În urma colectării
eșantionului, un clinician instruit va ajusta n-AVE device și va aduce colul uterin pentru a se focaliza pe
ecran între 4 și 6 ori de mărire. Imaginile zonei de transformare a colului uterin vor fi obținute înainte și
după curățarea cu soluție salină normală. Acest pas va urmează examinarea colului uterin după aplicarea
acidului acetic 5% timp de un minut. Măriri corespunzătoare vor fi utilizate pentru a permite delimitarea
SCJ. În cele din urmă, după aplicarea iodului Lugol, imaginile cu colul uterin vor fi capturate cu ajutorul
sistemului / dispozitivului n-AVE. AI integrat în n-AVE va interpreta imaginile și va decide cu privire la
locația SCJ, tipul de TZ, prezența leziunilor anormale, cel mai potrivit loc pentru biopsie și decizie
referitoare asupra tratamentului ablativ (pe baza tipului TZ, dimensiunea și gradul leziunii) Clinicianul va
documenta independent vizibilitatea și locația SCJ, tipul TZ, scorul suedez, cel mai potrivit loc pentru
luarea biopsiei (dacă există alte anomalii) și decizia tratamentului prin ablație. La sfârșitul examinării,
clinicianul va lua cel puțin o biopsie de pe cel mai anormal loc determinat de el / ea pe baza scorului
suedez (> = 5). Clinicianul in urma examinari va salva toate informațiile colectate de sistemul n-AVE până
la sfârșitul studiului. Probele de col uterin vor fi testate pentru HPV oncogenic prin test hibrid Capture II
la laboratoarele instituționale.

Toate femeile HPV + vor fi trimise pentru colposcopie de rutină, dacă biopsia nu a fost deja luată la
prima vizită. Dacă nu este vizibilă nici o leziune, biopsiile vor fi obținute de la orele 12 și 6 cele mai
apropiate de SCJ. Conform practicii de rutină, colposcopiștii vor înregistra locul biopsiilor luate. Pacientul
va fi administrat pe baza constatării colposcopiei și / sau a histopatologiei și conform protocolului local
de management.

La clinicile de colposcopie din Thailanda și Bangladesh, toate procedurile de mai sus vor fi efectuate de
colposcopiști instruiți, cu excepția faptului că nu va exista nicio colecție de probe pentru testul HPV.

3.1.6. Metode de analiză statistică: Mărimea eșantionului pentru acest studiu de validare timpurie a fost
determinată empiric. Ne propunem să testam 15.000 de femei cu test HPV pe site-urile indiene. Având
în vedere pozitivitatea medie a HPV a 6% și 20% PPV a testului HCII pentru a detecta leziunile CIN 2+ (așa
cum s-a arătat în studiile IARC anterioare), ne așteptăm să detectăm aproximativ 180 de CIN 2+ dintre
cele 4 site-uri de studiu indian. Colposcopia din clinicile din Thailanda și Bangladesh sunt de așteptat să
recruteze 1.000 de femei pozitive la care așteptăm să detectăm aproximativ 200 de cazuri de CIN 2+. În
plus, cel puțin 200 de femei cu cancer de col uterin vor fi recrutate la pacienții externi ai CNCI și AIIMS.
Formulările standard vor fi utilizate pentru a calcula caracteristicile performanței testului (sensibilitate /
specificitate). Pentru compararea caracteristicilor de performanță ale testului de mai sus, se va folosi
testul cu ranguri semnate cu perechi potrivite Wilcoxon care testează egalitatea perechilor de observații
potrivite. Pentru a evalua cele trei obiective care vor evalua eficacitatea n-AVE ca instrument de
diagnostic, proporția țintă de succes va fi ≥90% pentru fiecare dintre cele trei obiective.

4.0 Instruirea rețelei neuronale convoluționale (CNN) cu imaginile colectate prospectiv

Imaginile colectate prin intermediul procesului de teren vor fi dezidentificate și vor fi împărtășite unui
grup de colposcopiști cu experiență (care nu vor fi implicați în procesul de teren și vor independenti de
rezultatele procesului de teren) la IARC (Dr. Partha Basu, Dr. Walter Prendeville și Dr. Rengaswamy
Sankaranarayanan) pentru a instrui sistemul. În timp ce „antrenează” sistemul, colposcopiștii experți vor
nota imaginile cervicale dezactivate cu etichete relevante folosind interfața grafică de utilizator (GUI) de
etichetare. Acestea includ tipul TZ, locația și caracteristicile celei mai proaste zone și parametrii scorului
suedez (Strander et al 2005). Sistemul de asigurare a calității din GUI permite experților să noteze și să
compare în mod independent imaginile pe care fiecare le-a notat, evaluând astfel nivelul de divergență
și facilitând convergența etichetării. Diagnosticul consensual și etichetele vor fi introduse în sistemul AI.

Aplicația de notare va fi dezvoltată în continuare pentru a include etichetarea SCJ, determinând astfel
tipul TZ crucial și facilitând etichetarea expertă a acestei caracteristici în imaginile colectate prospectiv.
90% din imaginile colectate prospectiv în faza I vor fi folosite pentru a antrena / valida iterațiile
sistemului AI și restul pentru a testa sistemul „instruit” prin estimarea caracteristicilor testului în raport
cu punctele finale histopatologice și revizuirea expertă a imaginilor. Diagnosticul consensual al unui grup
de experți privind tipul de TZ și adecvarea tratamentului ablativ va fi utilizat ca „standard de aur” pentru
a valida capacitatea AI de a detecta acești parametri.

5.0. CONSIDERAȚII ETICE

Studiul va fi implementat în urma aprobării comitetelor de etică în domeniul cercetării umane a IARC și a
fiecărui centru colaborator. Un asistent social instruit sau un investigator va explica subiecților potențiali
că sunt invitați să participe la un proiect de cercetare, obiectivele și procedurile cercetării, beneficiile
posibile și prejudiciile datorate participării la cercetare, cerințele pentru timp suplimentar și lipsa unei
compensații bănești pentru participare. I se va explica în mod clar că participarea lor este pur voluntară
și pot refuza să participe sau să plece fără a atribui niciun motiv și că nu le va compromite îngrijirile de
rutină. Participanților li se va acorda timp adecvat pentru a pune întrebări și discutați cu familia și
prietenii înainte de a decide. Femeia va fi recrutată numai după obținerea consimțământului informat
scris.

Toate femeile vor fi examinate și evaluate prin teste standard de detectare a HPV, colposcopie (folosind
colposcopul de rutină sau sistemul n-AVE) și histopatologie (dacă este necesar). N-testul AVE este
singura intervenție suplimentară care va fi folosită cu participanții la acest studiu. Cu toate acestea, nu
se va întreprinde nicio intervenție pe baza diagnosticelor n-AVE, deoarece acestea nu vor fi disponibile
până la sfârșitul studiului. Participanții la studiu vor avea beneficiile participării la un program de
screening. Posibilul rău (disconfort) acestora se datorează timpului suplimentar consumat de testul n-
AVE (~ circa 5 minute pe test).

Datele generate pentru fiecare participant vor fi utilizate doar în scopuri de cercetare și niciun pacient
nu va fi identificat în comunicări, publicații sau prezentări viitoare. Se va asigura că niciun individ nu
poate fi identificat și riscul de confidențialitate este redus la minimum prin asigurarea faptului că fiecare
set de date trimis către IARC este lipsit de identificatori personali. Bazele de date vor fi criptate și
protejate prin parolă cu acces numai la investigatorii autorizați. În afară de anchetatori, numai agențiile
de reglementare vor avea acces la înregistrări și baze de date.

5.1 Importanța cunoștințelor care trebuie obținute

Acesta este primul studiu care a evaluat recunoașterea imaginii cancerului de col uterin bazat pe
inteligență artificială într-un studiu real pe teren. Dacă studiul are succes și ipotezele noastre confirmate,
studiul va avea un impact major asupra programelor de screening în tarile LMIC în ceea ce privește
fezabilitatea, accesibilitatea, accesibilitatea și eficacitatea. LMIC-urile se confruntă cu multe provocări în
implementarea screeningului cancerului de col uterin datorită naturii subiective a testului de screening
(citologie și VIA), sensibilitatea scăzută a testelor (citologie și VIA), valori predictive pozitive scăzute ale
testelor (test VIA și HPV) și multe provocări ale implementării verificării diagnostice cu colposcopie și
histopatologie. Acest dispozitiv ușor portabil, cu facilități de examinare a colului uterin, capturarea
imaginilor și diagnosticul de tip anormal și TZ la o singură examinare poate potențial depăși aceste
dificultăți operaționale și va îmbunătăți semnificativ legătura dintre screening și tratament.