Les analgésiques

ULUM/FMSS-III
Cours de Pharmacologie I
Dr. Joseph BERNARD jr.
 Pré-requis
• Notions de biochimie métabolique
– Métabolisme des éicosanoïdes
• Notions de neuro-endocrinologie
• Notions de physiologie nerveuse
• Notions d’anatomopathologie
– L’inflammation
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• Deux grandes catégories:
– Les ICOX ou AINS
– Les morphiniques ou enképhalomimétiques
Les ICOX ou AINS
Voie de la cyclo-oxygénase (COX)
 Les analgésiques

Fonctions des éicosanoïdes

International Journal of Interferon, Cytokine and Mediator Research 2011:3
 Les analgésiques
• Les médicaments modificateurs du
métabolisme de l’acide arachidonique
– Les inhibiteurs de la phospholipase A₂ (Les
glucocorticoïdes)
– Les inhibiteurs de la thromboxane synthase (à
l’étude)
– Les inhibiteurs des lipo-oxygénases (zileuton)
– Les inhibiteurs des cyclo-oxygénases (ICOX) ou
AINS
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• Les COX (cyclo-oxygénases) ou
prostaglandine H synthases
– Type 1 (COX-1), surtout présent au niveau de la
muqueuse gastrique;
– Type 2 (COX-2), présent au niveau de
l’endothélium vasculaire.
– Type 3 (COX-3), présent au niveau du SNC.
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http://www.respir.com/images/AINSMetabolAcideArachidonique.jpg
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• Les catégories d’ICOX:
– Les inhibiteurs mixtes des COX-1 et COX-2 ou AINS
conventionnels;
– Les inhibiteurs des COX-2 ou coxibs;
– L’inhibiteur préférentiel des COX-3 (Paracétamol).
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• Les inhibiteurs des cyclo-oxygénases ou AINS
• Effets utiles en thérapeutique :
– Effet anti-inflammatoire;
– Effet antalgique;
– Effet antipyrétique;
– Effet anti-agrégant plaquettaire avec diminution du
risque thrombo-embolique (bien connu pour l'aspirine
à faible dose);
– Effet hypocalcémiant (au cours des hypercalcémies);
– Effet inhibiteur du développement des tumeurs
coliques.
 Les analgésiques
• AINS (2)
• Pharmacocinétique
– Habituellement administrés par voie orale.
– Bonne biodisponibilité.
– Fixation aux protéines plasmatiques à 90%
environ.
– Demi-vie plasmatique variable.
– Elimination essentiellement rénale.
 Les analgésiques

P. N. Praveen Rao, EE. Knaus, J Pharm Pharmaceut Sci 11 (2): 81s-110s, 2008
 Les analgésiques

CM Herndon et al., Pharmacotherapy 2008;28(6):788–805

 Les analgésiques

P. N. Praveen Rao, EE. Knaus, J Pharm Pharmaceut Sci 11 (2): 81s-110s, 2008
 Les analgésiques
• AINS (3)
• Effets indésirables :
– Gastralgies, ulcérations gastroduodénales et saignements
digestifs attribués essentiellement à l'inhibition des COX-I;
– Prolongation de la grossesse (si l'AINS est pris par la
femme enceinte en fin de grossesse);
– Risque accru de troubles cardiovasculaires et rénaux chez
l'enfant si l'AINS est pris pendant la deuxième partie de la
grossesse (fermeture prématurée du canal artériel);
– Aggravation d'une insuffisance rénale par synthèse
insuffisante de prostaglandines vasodilatatrices pour
contrer l'effet vasoconstricteur des catécholamines et de
l'angiotensine.
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• AINS (4)
• Effets indésirables (2):
– Aggravation d'une insuffisance coronarienne.
– Diminution de la résistance de l'organisme vis-à-vis
d'un agent infectieux (microbe, parasite, etc.).
– La prescription d'un AINS au cours d'un état infectieux
non maîtrisé par un antibiotique ne semble pas
souhaitable.
– Augmentation du risque de saignements.
– Retard possible, en cas d'administration prolongée à
dose élevée, de la consolidation osseuse après
fracture.
 Les analgésiques
• AINS (5)
• Effets indésirables (3)
• L'utilisation prolongée, à fortes doses, de
paracétamol ou d'anti-inflammatoires non
stéroïdiens, à l'exception de l'aspirine,
augmenterait le risque d'apparition
d'insuffisance rénale tardive.
 Les analgésiques

http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects
 Les analgésiques
• Aspirine ou ASA (Acide
Acétylsalicylique)
• ICOX-1 et 2.
• Agit comme un donneur
de groupe acétyle (CH₃-
CO-).
• Transformée en acide
salicylique, son
principal métabolite.
 Les analgésiques

L'acétyle se fixe sur un acide aminé d'une protéine endogène, le groupe -OH
d'un résidu sérine des cyclooxygénases qui sont ainsi inhibées d'une manière
irréversible.
http://frontal.univ-angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/res/meca_ASA.png
 Les analgésiques
• Aspirine (2)
• Actions:
– Anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique;
– Cardiovasculaire;
– Anticancéreuse.
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• Aspirine (3)
• Action anti-inflammatoire, antalgique et
antipyrétique
– À doses élevées (0,5 à 2 ou 3 g/jour);
– D'une manière générale, une fièvre inférieure à 39° ne
doit pas être traitée par un antipyrétique.
– Son utilisation comme antipyrétique ou antalgique
chez l'enfant doit être évitée:
• En général la fièvre a un effet antiviral bénéfique;
• L'aspirine parait augmenter le risque d'apparition du
syndrome de Reye.
 Les analgésiques
• Aspirine (4)
• Action cardiovasculaire
• À faible dose (50 à 150 mg/jour pour un adulte),
l’aspirine inhibe préférentiellement la cyclo-
oxygénase plaquettaire et réduit ainsi la
production des thromboxanes qui favorisent
l'agrégation plaquettaire
• Respecte au moins partiellement la
cyclooxygénase endothéliale responsable de la
synthèse des PGE et PGI₂ qui inhibent l'agrégation
plaquettaire.
 Les analgésiques
• Aspirine (5)
• Action anticancéreuse
• La majorité des études épidémiologiques
montrent que l'aspirine inhibe le développement
de certains cancers (cancer du colon, du poumon,
du sein).
• Son efficacité serait meilleure à des posologies
supérieures à celles qui sont utilisées en
cardiologie.
 Les analgésiques
AINS classiques, inhibiteurs des COX-1 et des COX-2
Classes chimiques Exemple(s)
Ibuprofène, kétoprofène, alminoprofène,
Dérives de l’acide propionique
fénoprofène, naproxène, oxaprozine
Dérivés de l’acide pyrrole carboxylique Tolmétine
Dérivés de l’acide phénylcarboxylique Flubiprofène Dérives
arylcarboxyliques
Dérivés de l’acide phénylacétique Diclofénac, acéclofénac
Dérivés de l’indole Indométhacine
Dérivés de la pyrazolone Phénylbutazone
Les fénamates Acide méfénamique
Les oxicams Piroxicam, ténoxicam, méloxicam
Prodrogue de l’acide naphthylacétique Nabumétone
Nature Reviews Drug Discovery 2, 179-191 (March 2003)
Médicaments en rhumatologie

COFER, Item 66 : Thérapeutiques antalgiques

 Les analgésiques

Métabolisme de l’ibuprofène
Journal of Biotechnology, Volume 157, Issue 3, 10 February 2012, Pages 417–420
 Les analgésiques

Mécanisme d’action des AINS à fonction carboxylique

http://frontal.univ-angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/res/class_AINS_1.png
Nature Reviews Drug Discovery 2, 179-191 (March 2003)
 Les analgésiques
• Coxibs
• AINS à activité COX-2
spécifique.
– Le rofécoxib (Retiré du
marché)
– Le célécoxib
– Le parécoxib
– L’etoricoxib
• Indications:
– Traitement des douleurs
de l'arthrose et de la
polyarthrite rhumatoïde.
 Les analgésiques

Mécanisme d’action des AINS sulfonés

http://frontal.univ-angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/res/class_AINS_2.png
 Les analgésiques

Pharmacocinétique des ICOX-2

RT Mendes et al., Rev Bras Reumatol 2012;52(5):767-782
 Les analgésiques
• Coxibs (2)
• Avantages:
– Moins de troubles digestifs (douleurs gastriques,
ulcères);
– Ne déclencheraient pas de crise d'asthme chez
les asthmatiques chez lesquels les AINS non
sélectifs et l'aspirine le font, en détournant le
métabolisme de l'acide arachidonique vers les
leucotriènes, probablement par manque de PGE₂
qui normalement inhibe la 5-lipooxygénase.
 Les analgésiques
• Coxibs (3)
• Effets indésirables
• Cardiovasculaires: infarctus du myocarde
notamment.
• Dans la mesure où la COX-2 intervient dans
l'ovulation, l'implantation et peut-être
l'embryogenèse, les AINS de type COX-2 sont
déconseillés chez la femme enceinte:
– Dans les premiers mois de la grossesse;
– Au cours des derniers mois pour éviter de prolonger
anormalement la grossesse.
 Les analgésiques
• Le paracétamol ou
acétaminophène
• Dérivé du para-amino-phénol;
• Analgésique et antipyrétique;
• Pas de propriété anti-
inflammatoire;
• Inhibe préférentiellement la
COX-3 présente dans le
système nerveux central où il
pénètre bien;
• N'entraîne pas de lésions
gastriques.
 Les analgésiques
• Paracétamol (2)
• Pharmacocinétique
– Posologie habituelle: 0,5 à 1 g par prise;
– Biodisponibilité par voie orale presque complète;
– Demi-vie plasmatique d’environ 2 h;
• Indications:
– Prise en charge de la douleur
– Antipyrétique
 Les analgésiques
• Paracétamol (3)
• Métabolisé
essentiellement par
glucuronoconjugaison
et sulfoconjugaison du
groupe -OH fixé sur le
cycle benzénique.
Les analgésiques
En cas d'intoxication, en
absence d'une réserve
suffisante de glutathion
endogène qui le
neutralise, le
paracétamol est en
partie transformé en un
métabolite très toxique,
le N-acétyl-p-
benzoquinonéimine
(NAPQI).
 Les analgésiques
• Dérivés de la pyrazole
• ICOX-3
– La phénylbutazone
– La phénazone ou
antipyrine
– La noraminopyrine ou
noramidopyrine
– La noraminophénazone;
– Le métamizole (dérivé
de l’aminopyrine)
– Les coxibs (ICOX-2)

Int. Res J Pharm. App Sci., 2012; 2(3): 1-8

 Les analgésiques

MET: metamizol;
MAA: 4-methylaminoantipyrine;
AA: 4-aminoantipyrine;
FAA: 4-formylaminoantipyrine;
AAA: 4-acetylaminoantipyrine. Métabolisme du métamizole
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Volume 71, December 2012, Pages 173–178
 Les analgésiques

RM Botting, JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2006, 57, Supp 5, 113.124

 Les analgésiques
• Phénylbutazone
• Indications
– Traitement de la spondylarthrite ankylosante
lorsque les autres AINS sont inefficaces.
• Relativement peu utilisée en raison des
agranulocytoses qu'elle peut provoquer.
 Les morphiniques ou
enképhalinomimétiques
 Les analgésiques
• Neuropeptides
• peptides jouant le rôle de
médiateurs ou de
neuromodulateurs dans
le cerveau et dans
l'intestin.
• Dérivent par hydrolyses
successives de 3
précurseurs:
– La pro-opio-mélanocortine
(POMC);
– La proenképhaline;
– La prodynorphine.
 Les analgésiques
Les types de neuropeptides
A effet antalgique A effet algésique
Les enképhalines ou opioïdes endogènes La substance P
Les endorphines La neurotensine
Les dynorphines La nociceptine ou orphanine, qui agit sur
L’endomorphine-1 un récepteur appelé ORL1 (Opioid
Receptor-Like-1).
L’endomorphine-2
 Les analgésiques
• Endorphines
• Opioïdes formés de 15 à 30 acides aminés.
• Enképhalines:
– Opioïdes formés de moins de 10 acides aminés.
– Les principales sont la leu-enképhaline et la met-
enképhaline.
– Les macrophages et les lymphocytes les synthétisent,
notamment lors d'une inflammation.
– Activent divers types de récepteurs du système nerveux
central.
– Inactivées par des enképhalinases.
– Les inhibiteurs des enképhalinases entraînent une
augmentation de leur concentration tissulaire.
 Les analgésiques
• Récepteurs morphiniques
• Centraux et périphériques.
• Récepteurs les mieux décrits :
– Récepteurs μ (mu), aussi appelés MOP (Mu Opioid Peptid
receptor), dont l’activation entraîne analgésie, dépression
respiratoire, constipation, dépendance, myosis, hypothermie.
– Récepteurs κ (kappa) ou KOP (Kappa Opioid Peptid receptor),
qui activés provoquent analgésie, sédation, myosis.
– Récepteurs δ (delta) ou DOP (Delta Opioid Peptid receptor), .
– Récepteurs NOP (Nociceptin/Orphanin FQ Peptid receptor)
• L'analgésie par les morphiniques peut provenir de
l'activation des récepteurs μ et κ;
• La dépendance provient de l'activation des récepteurs μ.
http://titan.medhyg.ch/mh/formation/Images/33497_4.gif
 Les analgésiques

http://fds.oup.com/www.oup.com/pdf/13/9780199236640_chapter1.pdf
 Les analgésiques

http://www.aagbi.org/sites/default/files/64-Pharmacology-of-Opioids-part-I.pdf
 Les analgésiques

The Clinical Journal of Pain, Vol. 18, No. 4, Supplement 2002

 Les analgésiques

http://www.aagbi.org/sites/default/files/64-Pharmacology-of-Opioids-part-I.pdf
 Les analgésiques
• Récepteurs aux opioïdes
(2)
• Couplés aux protéines G;
• Agissent par l'intermédiaire
de leurs sous-unités α et
ßγ;
• Conduisent à des effets
différents:
– Réduction de la libération
des neurotransmetteurs par
la fermeture des canaux
calciques présynaptiques
voltage-dépendants.
– Hyperpolarisation cellulaire
par l’ouverture des canaux
potassiques postsynaptiques
 Les analgésiques
• Classification des enképhalomimétiques:
– Directs
– Indirects
• Le principal enképhalomimétique est la
morphine.
 Les analgésiques
• La morphine
• Extraite de l'opium qui
est obtenu par incision
des capsules du pavot.
• A été à l'origine de la
découverte des
récepteurs
enképhalinergiques et
des enképhalines, et
Papaver somniferum
non l'inverse.
http://www.stormhat.dk/pix/papaver-somniferum-seed-pod.jpg
 Les analgésiques
• Morphine (2)
• Métabolite actif de
plusieurs substances :
– Codéine;
– Codéthyline ou
éthylmorphine;
– Pholcodine;
– Héroïne.
 Les analgésiques
• Effets de la morphine
• A dose thérapeutique, environ 10 mg par injection
intraveineuse ou intramusculaire, la morphine a les
effets suivants:
– Effet analgésique;
– Effet comportemental;
– Effet sur la respiration;
– Effet oculaire;
– Effet sur l’appareil cardiovasculaire;
– Effet sur l’appareil digestif;
– Effets hormonaux (neuro-endocriniens);
– Tolérance et dépendance.
 Les analgésiques
• Effet analgésique
• L'analgésie est le principal effet.
• Calme la plupart des syndromes douloureux.
– Elle augmente le seuil de perception de la douleur;
– Elle modifie la perception douloureuse; pour certains
malades, la douleur est toujours présente, mais la
morphine entraîne un certain détachement vis-à-vis d'elle.
– Elle diminue les réactions à la douleur.
• L'action analgésique après administration parentérale
systémique dure de 4 à 6 heures et résulte de son
action à plusieurs niveaux : cérébral, médullaire,
périphérique.
 Les analgésiques
• Effet comportemental
• L'administration de morphine à dose
thérapeutique entraîne:
– Chez un malade qui souffre intensément:
• Une diminution ou une disparition de la douleur;
• Une somnolence avec une certaine euphorie;
• Une impression de bien-être;
• Une indifférence aux ennuis .
– Chez un sujet normal, non dépendant et qui ne
souffre pas, ses effets sont plutôt désagréables : il y a
dysphorie avec anxiété, nausées, vomissements.
 Les analgésiques
• Effet sur la respiration
• Cette dépression respiratoire s'explique par une
diminution de la sensibilité des centres
respiratoires au CO₂.
• L'abaissement de la concentration d'oxygène
devient le principal stimulant des centres
respiratoires.
• Dans ces conditions, l'oxygénothérapie peut
favoriser l'apparition d'apnées.
• L’utilisation de la morphine en cas d'insuffisance
respiratoire est alors contre-indiquée.
 Les analgésiques
• Effet oculaire
• La morphine provoque un myosis qui persiste
même à l'obscurité.
• Le myosis est la conséquence de la stimulation
des récepteurs μ et κ, stimulation qui conduit à
une activation du parasympathique.
• Au cours d'intoxication à la morphine et chez les
morphinomanes, les pupilles sont punctiformes.
 Les analgésiques
• Effet sur l'appareil cardiovasculaire
• A dose thérapeutique, la morphine a peu
d'effets sur l'appareil circulatoire chez le
malade couché.
• Chez un sujet debout, une vasodilatation,
peut-être liée à une libération d'histamine,
peut donner une hypotension orthostatique.
 Les analgésiques
• Effet sur l'appareil digestif
• Par ses effets sur les récepteurs centraux et
périphériques:
– Diminution du péristaltisme digestif (gastrique et
intestinal) et la sécrétion hydrique, ce qui entraîne
une constipation.
– Effet spasmogène sur les voies biliaires (sphincter
d'Oddi), les uretères et la vessie.
– Les nausées et les vomissements induits par la
morphine sont dus à la stimulation de la
chemoreceptor trigger zone (CTZ) et non à l'effet
spasmogène direct.
 Les analgésiques
• Effets hormonaux (neuro-endocriniens)
• Essentiellement hypothalamo-hypophysaires
– Diminution de la sécrétion de LH, FSH, ACTH;
– Augmentation de la sécrétion de prolactine par
réduction de l'action de la dopamine.
 Les analgésiques
• Tolérance et dépendance
• Tolérance
– Se traduit par une diminution de ses effets lors des
administrations répétées.
• Dépendance
– À la fois psychique et physique.
– Se développe rapidement.
– Semble provenir d'une activation du système
dopaminergique qui est étroitement lié au système
enképhalinergique.
 Les analgésiques
• Dépendance (2)
• L'arrêt brutal de la morphine chez un
morphinomane se traduit par un état de manque
psychique et physique.
• Les symptômes apparaissent environ 8 à 12
heures après l'arrêt : anxiété, appréhension,
lacrymation, rhinorrhée, toux, sueurs,
hyperthermie, insomnie, céphalées, mydriase,
hypertension, nausées, hypersalivation et
diarrhée.
 Les analgésiques
• Dépendance (3)
• Se manifeste aussi chez le nouveau-né lorsque
sa mère prenait de la morphine avant
l'accouchement.
• À la naissance, on observe chez l'enfant
hyperactivité, cris, tremblements, respiration
accélérée, diarrhée, fièvre, traduisant l'état de
manque.
 Les analgésiques
• Administration
• En cas de douleurs aiguës, la voie d'administration
habituelle de la morphine est la voie parentérale à la
dose de 10 mg, renouvelable.
• En cas de douleurs chroniques, la morphine peut
s'administrer par voie buccale, bien que sa
biodisponibilité soit faible, de l'ordre de 25%.
• Cette faible biodisponibilité, compensée par une
augmentation de la posologie, provient d'une
absorption incomplète et d'une métabolisation lors du
premier passage hépatique.
 Les analgésiques
• Demi-vie:
– Demi-vie plasmatique de l'ordre de 2 à 3 heures
– Durée d'action de 4 à 5 heures.
• Biotransformation:
– Métabolisée essentiellement par conjugaison:
• En dérivés actifs comme la morphine-6-glucuronide.
• En dérivés inactifs dont la morphine-3-glucuronide.
• Élimination:
– Urinaire, sous forme inchangée et surtout sous forme
de métabolites conjugués.
 Les analgésiques

Métabolisme de la morphine
Biochemical Pharmacology, Volume 81, Issue 10, 15 May 2011, Pages 1248–1254
 Les analgésiques
• Les analgésiques morphiniques
– Les dérives de la phénylpipéridine
– Les dérivés de la diphénylpropylamine
 Les analgésiques
• Les dérivés de la
phénylpipéridine
– La mépéridine ou
péthidine
• Utilisés en anesthésie:
– Le fentanyl
– L’alfentanil
– Le sulfentanil
 Les analgésiques
• Les dérivés de la
phénylpropylamine
– Tramadol
– Dextromoramide
– Méthadone
– Dextropropoxyphène
 Les analgésiques
• Tramadol
• Actif par voie buccale.
• Efficacité proche de celle de
la codéine et du
propoxyphène.
• Transformé dans
l'organisme en un
métabolite actif, l'O-
desméthyltramadol.
• Agit sur les récepteurs
opioïdes de type μ.
• Inhibe la recapture de
noradrénaline et de
sérotonine.
 Les analgésiques
• Analgésiques
morphiniques à effets
agonistes et
antagonistes
– Pentazocine
– Nalbuphine
– Buprénorphine (dérivé
de la thébaine)
 Les analgésiques

Tableau d’équianalgésie des opioïdes

http://www.hcplive.com/conferences/painweek-2013/Equianalgesic-Opioid-Dosing-Calculation-Isnt-Simple-Math
 Les analgésiques
• Les
antagonistes
morphiniques
– Naloxone
– Naltrexone
(transformée
en β-naltrexol)
– Nalorphine
– Nalméfène
 Les analgésiques
• Indications
• Douleurs aiguës
– Coliques hépatiques et néphrétiques.
– Leur action spasmogène doit être évitée par
l'administration d'un antispasmodique.
– Infarctus du myocarde.
– Œdème aigu du poumon.
• Douleurs chroniques
– Chez les cancéreux, lorsque les antalgiques de type
paracétamol ne suffisent plus.
– On utilise le plus souvent la morphine elle-même.
 Les analgésiques
• Indications (2)
• Douleurs per et postopératoires, dont celles
des interventions obstétricales.
• Dans ce dernier cas, la morphine s'administre
souvent par voie péridurale.
• Traitement de la toxicomanie:
– La méthadone et la buprénorphine peuvent être
utilisés comme substituts de la morphine et de
l'héroïne.
 Les analgésiques
• Effets indésirables
• Constipation, effet indésirable le plus fréquent, surtout
chez les personnes âgées.
• Dépression respiratoire, surtout chez l'insuffisant
respiratoire.
• Dépendance conduisant à la toxicomanie.
• Disparition, possible mais discutée, de signes
abdominaux évocateurs du diagnostic d'une affection
nécessitant une intervention chirurgicale.
• Effet «spasmogène» au niveau des voies biliaires,
pouvant être évité par l'administration d'un
antispasmodique.
 Les analgésiques
• Une intoxication par un morphinique se
manifeste par la triade :
– Dépression respiratoire;
– Pupilles punctiformes;
– Troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au
coma.
 Les analgésiques
• Sources:
• Pharmacorama:
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Eicosanoidesa5.p
hp
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Neuropeptides.p
hp
• Pharmacology 2000:
– http://www.pharmacology2000.com/Inflammation/inflam1.htm#Nons
teroidal Anti-inflammatory Drugs
• Biochimie de Harper:
– Chapitres 15 et 23
• http://frontal.univ-
angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/co/Module_AINS.ht
ml