ANTIANEMICELE

Hematopoieza reprezintă procesul de formare a celulelor sanguine (eritrocite, leucocite

şi trombocite) la nivelul măduvei osoase, proces care necesită constant 3 nutrienţi esenţiali:
fier, vitamina B12 şi acid folic, precum şi factori de creştere hematopoietică (proteine care
reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor hemato-poietice).
Anemia este definită prin scăderea concentraţiei hemoglobinei (Hb) sub valorile
normale acceptate pentru o persoană de o anumită vârstă şi gen. Există numeroase cauze de
anemie, dar o cauză frecvent întâlnită este deficitul de fier, care determină o anemie hipocromă
(hemoglobină scăzută) şi microcitară (hematii palide,cu dimensiuni mici), aşa-numita anemie
feriprivă.
În ceea ce priveşte deficitul de vitamină B12 sau de acid folic, în această situaţie apare
o eritropoieză megaloblastică caracterizată prin apariţia unor precursori anormali ai
eritrocitelor, numiţi megaloblaşti. Aceşti megaloblaşti sunt celule mari cu un nucleu
disproporţionat de tânăr în comparaţie cu citoplasma eritroblastului, ceea ce denotă un
asincronism evident de maturaţie între nucleu şi citoplasmă. Datorită acestor megaloblaşti,
anemiile determinate de deficitul de vitamină B12 sau acid folic se mai numesc anemii
megaloblastice.

Fierul
Fierul este răspândit în întreg organismul, atât extracelular, cât şi intracelular. Deoarece forma
ionizată este toxică, fierul se găseşte fie:
 înglobat în gruparea hem a unor hemoproteine: hemoglobină, mioglobină, citocromi,
 legat de proteine: transferină, feritină sau hemosiderină.

Cantitatea totală de fier din organism este de aproximativ 4 grame, din care cea mai mare
parte (70%) este conţinută de hemoglobina din hematii. Cantităţi mai mici de fier (10%) se
găsesc în mioglobina din fibrele musculare şi la nivelul enzimelor respiratorii ale tuturor
celulelor. Depozitele (feritina şi hemosiderina) conţin o cantitate redusă de fier (10-20%), în
timp ce la nivelul plasmei se găseşte o cantitate infimă de fier sub formă de transferină. Cea
mai mare parte a fierului circulant provine din distrucţia zilnică a hematiilor senescente, care
eliberează astfel aproximativ 20 mg de fier. Restul fierului circulant provine din formele de
depozit şi din cantitatea absorbită intestinal.

Absorbţia fierului se face la nivelul duodenului şi jejunului proxirnal. În mod normal, zilnic
se absoarbe 5-10% din fierul ingerat, adică 0,5-1 mg/zi, dar în funcţie de necesităţile
organismului şi de nivelul depozitelor, proporţia de fier absorbit poate creşte până la 30%.
Fierul se găseşte în foarte multe alimente, dar în special în produsele de origine animală. Fierul
din produsele de origine animală se absoarbe foarte uşor, deoarece este preluat sub formă hem
(Fe-hem) de către un transportor special numit HCP1 (heme carrier protein 1) situat pe
suprafaţa luminală a celulelor intestinale. La nivel enterocitar, Fe2+ va fi eliberat din molecula
hem.
Absorbţia fierului din produse vegetale (Fe non-hem) este mai dificilă, deoarece în aceste
produse fierul se găseşte sub formă ferică (Fe3+). Pentru a se putea absorbi, fierul non-hem
(Fe3+) din alimente şi din sărurile anorganice este transformat de către o feroreductază în ion
feros (Fe2+). Fe2+ traversează suprafaţa luminală a celulelor intestinale cu ajutorul unui
transportor special (DMTl - divalent metal transporter).
La nivel enterocitar, fierul absorbit (Fe2+) poate urma diferite căi, în funcţie de necesităţile
organismului:
1
  dacă necesarul de fier este scăzut, fierul este stocat sub formă de feritină la nivel
intestinal cu limitarea transferului acestuia la nivel plasmatic;
 dacă depozitele de fier sunt reduse şi necesarul de fier este crescut, fierul va fi
transferat în plasmă şi transportat către măduva hematoformatoare sub formă de
transferină (o β-globulină specifică care leagă 2 molecule de fier).

Depozitele de fier se găsesc în special la nivelul ficatului, splinei şi măduvei

hematoformatoare sub formă de feritină şi hemosiderină, de unde fierul este eliberat în funcţie
de necesităţile organismului.
Eliminarea fierului - nu există mecanisme specifice de eliminare a fierului. Cantităţi
mici de fier (sub 1 mg) se pierd prin exfolicrea celulelor intestinale şi la nivel biliar sau urinar.
Deoarece capacitatea organismului de a elimina fierul este extrem de limitată, reglarea
nivelului fierului din organism se realizează prin ajustarea corespunzătoare a absorbţiei
intestinale în funcţie de necesităţile organismului.

În tratamentul anemiei feriprive se pot utiliza preparate orale sau injectabile de fier.
Este foarte important ca, în paralel cu terapia cu fier, să se aplice tratamentul etiologic adecvat
al anemiei feriprive prin tratarea ţintită a cauzei anemiei (sângerări cronice, deficit de aport,
sindrom de malabsorbţie etc.). Există situaţii când se recomandă administrarea profilactică a
fierului, cum este cazul gravidelor în trimestrele II şi III de sarcină sau în cazul copiilor aflaţi
în perioada de creştere, când necesarul de fier este crescut.
În anemia feriprivă, necesarul de fier se va calcula în funcţie de valoarea
hemoglobinei. Pentru creşterea cu 1 gram a nivelului hemoglobinei sunt necesare 150 mg de
fier. Astfel, pentru fiecare gram de hemoglobină lipsă se vor administra 150 mg fier, la care se
vor adăuga 400-1000 mg fier pentru refacerea depozitelor.
După începerea tratamentului cu fier este important ca tratamentul să fie monitorizat.
După 5-10 zile de la începerea tratamentului cu fier apare criza reticulocitară, care
demonstrează o intensificare a hematopoiezei. Absenţa crizei reticulocitare orientează spre un
alt diagnostic (sindrom de malabsorbţie, deficit de eritropoietină etc.) şi poate impune
modificarea terapiei cu fier. În paralel cu criza reticulocitară se observă o creştere a
hemoglobinei şi a sideremiei, iar continuarea corectă a tratamentului va duce şi la o refacere
adecvată a depozitelor de fier din organism.
Preparatele orale de fier sunt utilizate cel mai des în tratamentul anemiei feriprive, cu
condiţia ca pacientul să nu prezinte contraindicaţii la terapia orală (sindrom de malabsorbţie,
ulcer gastroduodenal etc.). Se utilizează sărurile feroase (Fe2+) pentru a facilita absorbţia
fierului: sulfatul feros (ferrogradumet, tardyferon) sau gluconatul feros, care se găsesc sub
formă de drajeuri sau comprimate. Pentru copii se preferă utilizarea siropurilor sau a soluţiilor
administrate sub formă de picături(complex polimaltozat feros - Ferrum Haussman). Doza
optimă pentru un adult variază între 80 şi 200 mg Fe2+ administrată în 1-2 prize/zi pe stomacul
gol, pentru o absorbţie cât mai bună.
Terapia orală cu fier poate determina reacţii adverse digestive din cauza fenomenelor
de iritaţie gastrointestinală pe care le poate induce fierul: greaţă, dureri epigastrice, crampe
abdominale a căror intensitate şi frecvenţă se corelează cu doza administrată. De asemenea,
fierul administrat oral poate provoca tulburări de tranzit intestinal: constipaţie prin fixarea
hidrogenului sulfurat (stimulant fiziologic al peristaltismului) sau diaree prin fenomene de
iritaţie gastrointestinală. O altă modificare importantă indusă de administrarea orală a fierului
este colorarea scaunului în negru, ceea ce impune diagnosticul diferenţial cu melena.

Preparatele injectabile de fier se utilizează doar când nu este posibilă administrarea

orală a fierului (deficit de absorbţie, boli inflamatorii intestinale, intoleranţă la fierul oral etc.).

2
Fierul poate fi administrat intravenos sau intramuscular. Preparatele injectabile conţin fier sub
formă de complexe coloidale care conţin un nucleu de oxihidroxid de fier înconjurat de o
structură carbohidrată. Particulele coloidale eliberează lent fierul bioactiv. În prezent, se
utilizează următoarele preparate parenterale de fier care pot fi administrate doar intravenos:
fier sucrozat (venofer), fier carboximaltozat (ferinject) sau fier dextran.
Fierul administrat injectabil este preluat rapid în special de către celule hepatice,
splenice şi de către măduva hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor celule
determină disocierea fierului din complexele coloidale şi preluarea acestuia de către structurile
proteice destinate transportului şi depozitării fierului cu formarea de feritină, hemosiderină şi
transferină. Componenta carbohidrată este metabolizată sau eliminată urinar.
Totodată, componenta carbohidrat din preparatele injectabile este responsabilă de
reacţiile alergice care pot să apară la administrarea injectabilă. Aceste reacţii apar rar şi sunt
reprezentate de urticarie, prurit, bronhospasm, artralgii până la şoc anafilactic. Administrarea
preparatului injectabil de fier trebuie oprită imediat ce se observă primele semne ale unei reacţii
anafilactoide. Uneori pot să apară reacţii anafilactoide întârziate la câteva ore sau câteva zile
de la administrarea preparatului injectabil cu fier şi se pot manifesta prin artralgii, mialgii sau
febră.
Pentru pacienţii cărora li se administrează parenteral fier pentru perioade mai lungi de
timp este obligatorie monitorizarea depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier.
Spre deosebire de preparatele orale de fier, a căror absorbţie intestinală este limitată,
preparatele injectabile pot determina o creştere a fierului peste posibilităţile fiziologice de
stocare ale organismului. Depozitele de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice şi a
saturaţiei transferinei (raportul dintre sideremie şi CTLF - capacitatea totală de legare a
fierului).

Intoxicaţia acută cu fier apare cel mai frecvent la copii care ingerează accidental un
număr mare de comprimate sau un volum mare de sirop care conţine fier. În timp ce adulţii pot
tolera o doză de până la 10 comprimate o dată, aceeaşi doză poate fi fatală în cazul unui copil.
Din acest motiv, pacienţii adulţi trataţi cu preparate orale de fier trebuie instruiţi în mod
particular în ceea ce priveşte accesul copiilor la aceste preparate.
Intoxicaţia acută cu preparate orale de fier se manifestă prin vărsături, dureri
abdominale, diaree sanguinolentă (manifestări de gastroenterită necrotizantă), urmate de
letargie, dispnee şi şoc cu acidoză metabolică severă, comă. Tratamentul intoxicaţiei acute
trebuie instituit de urgenţă şi constă mai întâi în administrarea unui emetic (sirop de ipeca) şi
lavaj gastric cu soluţie de deferoxamină (chelator de fier). Comprimatele nedizolvate sunt
radio-opace. De aceea, se recomandă efectuarea unei radiografii abdominale pentru a determina
numărul de comprimate rămase în stomac după provocarea de vărsături şi după lavaj gastric.
La adulţi se recomandă administrarea orală de manitol sau sorbitol pentru a induce golirea
rapidă a intestinului subţire. La copii inducerea diareei este periculoasă, deoarece poate
determina dezechilibre hidroelectrolitice severe. În continuare, se determină concentraţia
plasmatică de fier şi se administrează deferoxamină (desferal) intravenos sau intramuscular.
Trebuie avut în vedere că viteza prea mare a perfuziei cu deferoxamină poate determina
hipotensiune arterială, ceea ce impune un control strict al dozei administrate pe unitatea de
timp. Cărbunele activat nu leagă fierul şi din acest motiv este ineficace în intoxicaţia acută cu
fier.
Intoxicaţia cronică cu fier se numeşte hemocromatoză şi este rezultatul depozitării în
exces a fierului la nivelul miocardului, ficatului şi pancreasului determinând insuficienţa
acestor organe. De obicei, hemocromatoza este primară (determinată genetic), dar poate să
apară şi la pacienţii cu anemie sideroblastică sau talasemie care primesc frecvent transfuzii de
sânge. Tratamentul cel mai eficient al hemocromatozei constă în flebotomie care poate fi

3
practicată cu condiţia ca pacientul să nu prezinte anemie, extragerea unei unităţi de sânge pe
săptămână putând fi aplicată în cazul pacienţilor cu hemocromatoză. Deferoxamina este mai
puţin eficace în hemocromatoză, răspunsul la tratament fiind variabil de la un pacient la altul.

Vitamina B2 şi acidul folic

Vitamina B12 (cobalamina) este co-factor în 2 reacţii biologice importante:
 sinteza metioninei din homocisteină; reacţia necesită şi o co-enzimă, N-metil-
tetrahidrofolat, cobalamina transferând gruparea metil de la N-metiltetrahidrofolat la
homocisteină, care devine metionină. Prin această reacţie N-metil-tetrahidrofolatul se
transformă în tetrahidrofolat (forma activă a acidului folic). Absenţa vitaminei B12 împiedică
transformarea N-metil-tetrahidrofolatului în tetrahidrofolat, precursorul unor co-factori foarte
importanţi în sinteza ADN. Deficitul de tetrahidrofolat împiedică transformarea uridilatului în
timidilat necesar pentru sinteza deADN. Astfel, în deficitul de vitamina B12 are loc o
acumulare de N-metil-tetrahidrofolat cu depleţie de tetrahidrofolat, situaţie numită "capcana
folaţilor" şi care are drept consecinţă apariţia unei desincronizări de maturare nucleo-
citoplasmatică care caracterizează anemia rnegaloblastică. Acesta este nivelul biologic unde
metabolismul vitaminei B12 şi cel al acidului folic se întrepătrund, ceea ce explică de ce într-
o anemie megaloblastică, ingestia unor cantităţi masive de acid folic poate corecta parţial
anemia, deoarece acidul folic ingerat este transformat în dihidrofolat servind ca sursă de
tetrahidrofolat.
 transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Această reacţie este
importantă pentru metabolismul mielinei şi menţinerea integrităţii funcţionale a nervilor. În
cazul eficitului de vitamină B 12, această reacţie nu poate avea loc, ducând la o acumulare de
metilmalonil-CoA şi acid metilmalonic. Punerea în evidenţă a excesului plasmatic şi urinar de
acid metilmalonic susţine diagnosticul de anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12.
Este important de menţionat că dacă administrarea de acid folic corectează parţial anemia
megaloblastică, în cazul afectării neurologice, determinate de deficitul de cobalamină,
administrarea de acid folic fără vitamina B 12 nu are niciun efect.

Surse: Vitamina BI2 provine strict din produse animale, zilnic absorbindu-se 1-5 µg.

Absorbţia vitaminei B12 este condiţionată de combinarea obligatorie cu factorul

intrinsec (Castle) produs de celulele parietale gastrice. Complexul vitamină B12-factor
intrinsec se absoarbe predominant la nivelul ileonului distal, unde se găseşte un mecanism
transportor specific pentru acest complex. Vitamina B12 este depozitată la nivel hepatic, unde
se găsesc aproximativ 3000-5000 µg. Deoarece necesarul zilnic de vitamina B12 este de 2 µg,
sunt necesari aproximativ 5 ani până la epuizarea depozitelor de vitamina B 12 cu apariţia
anemiei megaloblastice.

Cauzele principale ale anemiei megaloblastice prin deficit de vitamină B12 sunt:
 secreţia inadecvată de factor intrinsec (anemia pernicioasă Biermer, gastrectomie
parţială sau totală, deficienţa congenitală de factor intrinsec),
 consumul crescut de vitamina B12 (floră intestinală anormală, infestarea cu botriocefal
etc.),
 sindromul de malabsorbţie (boala Crohn, rezecţii ileale etc.) şi
 deficitul de aport (vegetarianismul).

4
 Manifestările deficitului de vitamina B12 sunt reprezentate de: anemia megaloblastică
(hematii cu volum eritrocitar mediu crescut) asociată cu leucopenie, trombocitopenie şi
măduvă osoasă hipercelulară cu acumulare de celule eritroide megaloblastice. Leziunile
neurologice care însoţesc tulburările hematologice sunt de tip nevrită periferică şi de obicei
debutează prin parestezii, slăbiciune musculară care progresează până la ataxie şi alte tulburări
neurologice severe.

Tratamentul cu vitamină B12 induce rapid (2-3 zile) o ameliorare spectaculoasă a

simptomatologiei. Transformarea normoblastică a măduvei începe la 12 ore de la prima
administrare, iar criza reticulocitară se înregistrează între 5-10 zile de la începutul
tratamentului. Leziunile neurologice se corectează în câteva săptămâni, dar cele vechi pot
uneori să nu fie influenţate.

Vitamina B12 se administrează injectabil intramuscular sau subcutanat, 100 µg zilnic, timp
de 1-2 săptămâni, apoi intervalul dintre administrări se poate creşte, dar este necesar ca
pacientul să primească 2000 µg în primele 6 săptămâni. Nu există risc de intoxicaţie cu
vitamină B12, deoarece surplusul se elimină urinar. Tratamentul se continuă toată viaţa,
administrându-se câte 100 µg lunar. Există şi preparate orale de vitamina B12 sub formă de
complexe cu factor intrinsec, dar s-a observat că bolnavii trataţi astfel dezvoltă rapid anticorpi
antifactor intrinsec şi tratamentul devine ineficient.

Acidul folic se găseşte în legume (este distrus însă prin fierbere), carne şi ouă care asigură
la om un aport zilnic de 0,05-2 mg, cantitate care acoperă necesarul zilnic (0,05-0,2 mg) şi
contribuie la formarea depozitelor (5-20 mg în ficat şi alte ţesuturi).

Acidul folic se absoarbe complet la nivelul jejunului proximal, folaţii din alimente găsindu-
se sub formă de poliglutamaţi ai N-metiltetrahidrofolatului. Înainte de absorbţie, toate
reziduurile glutamice trebuie să fie hidrolizate de către α1-glutamil- transferază, situată pe
suprafaţa luminală a celulelor intestinale. N-metil-tetrahidrofolatul este absorbit şi apoi
distribuit tuturor celulelor din organism. La nivelul celulelor, N-metil-tetrahidrofolatul este
convertit în tetrahidrofolat prin demetilare, tetrahidrofolatul fiind implicat în sinteza de
timidilat (dTMP) utilizat pentru sinteza de ADN.
Enzimele implicate în sinteza timidilatului sunt ţinta unor medicamente: metotrexatul
sau trimetoprimul care inhibă dihidrofolat-reductaza şi 5-fluorouracil care inhibă timidilat-
sintetaza. Din acest motiv, în timpul tratamentului cu aceste medicamente se recomandă
administrarea de suplimente de acid folic pentru a evita apariţia anemiei megaloblastice.
Carenţa de folaţi poate apărea prin deficit de aport sau malabsorbţie (boală celiacă,
rezecţii jejunale) şi se manifestă prin anemie megaloblastică, dar fără manifestările neurologice
observate în cazul deficitului de vitamina B12. Corectarea ei după administrarea de acid folic
este promptă (începe după 2 zile), criza reticulocitară fiind obiectivată după 5-7 zile de
tratament. Acidul folic se administrează oral în doze de 1-5 mg/zi. Nu există risc de intoxicaţie
cu acid folic, deoarece surplusul se elimină urinar.

5
 ANTITROMBOTICELE

Medicamentele antitrombotice sunt utilizate în tratamentul curativ şi profilactic al

afecţiunilor tromboembolice.
Tromboza vasculară are mecanism diferit în funcţie de teritoriul în care se produce:
 în tromboza arterială este implicată agregarea plachetară declanşată de o leziune a
endoteliului vascular şi are ca rezultat formarea trombusului alb;
 în tromboza venoasă, rolul determinant îl are procesul de coagulare, favorizat şi activat
de staza sanguină, iar rezultatul constă în formarea trombusului roşu.
 O situaţie particulară o reprezintă tromboza produsă la nivelul materialelor protetice
cardiace (proteze valvulare) sau vasculare, când intervin atât agregarea plachetară, cât şi
procesul de coagulare. Consecutiv trombozei vasculare se produce fie obliterarea lumenului
vasului (parţială sau completă) cu reducerea sau suprimarea circulaţiei locale, fie fragmentarea
trombusului cu embolie şi fenomene de ischemie la distanţă.

Procesului de trombogeneză i se opune fibrinoliza, constând în activarea

plasminogenului în plasmină. Plasmina hidrolizează fibrina şi unii factori ai coagulării
(inclusiv fibrinogenul) cu liza cheagului.
Echilibrul între trombogeneză şi sistemul fibrinolitic asigură o fluiditate normală a
sângelui. Afectarea acestui echilibru prin creşterea activităţii plachetare, creşterea activităţii
factorilor plasmatici procoagulanţi sau scăderea activităţii sistemului fibrinolitic determină
apariţia proceselor trombotice.

Medicamentele antitrombotice intervin în limitarea procesului trombotic prin:

 inhibarea funcţiilor plachetare (antiagregante plachetare),
 inhibarea coagulării (anticoagulante),
 liza cheagului de fibrină (fibrinolitice).

ANTIAGREGANTELE PLACHETARE

Medicamentele antiagregante plachetare, cunoscute şi sub denumirea de antiplachetare,

inhibă diverse funcţii plachetare, cu consecinţe inhibitorii asupra formării trombusului alb sau
chiar asupra procesului de coagulare. Alungesc timpul de sângerare şi pot prelungi durata de
viaţă a trombocitelor, mai redusă în afecţiuni tromboembolice şi la purtătorii de proteze
valvulare sau vasculare.
Tromboza arterială are ca substrat iniţial leziunea endoteliului vascular, produsă ca
urmare a fisurării sau ulcerării unei plăci de aterom. Consecutiv, se produce aderarea
plachetelor la colagenul din peretele vascular (rămas descoperit) şi la diverse glicoproteine.
Intervine în acest proces şi factorul VIII al coagulării (Willebrand) cu rol în formarea punţilor
între plachete şi colagenul expus. Consecutiv aderării, se eliberează o serie de mediatori, dintre
care au rol esenţial: tromboxanul A2 (TXA2), adenozindifosfatul (ADP), factorul de agregare
plachetară (Platelet Activating Factor - PAF), serotonina.
Prin acţiunea tromboxanului şi a altor mediatori chimici se produce expunerea unor
receptori specifici, cunoscuţi ca receptori glicoproteici IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), de care se fixează
fibrinogenul, legând plachetele între ele şi determinând astfel formarea trombusului alb. TXA2
are rol în eliberarea de mediatori (ADP, serotonină etc.) care favorizează aderarea plachetelor
la colagen şi asociază acţiune vasoconstrictoare. Prostaciclina (prostaglandină I2; PgI2),
formată la nivelul endoteliului vascular intact, are rol inhibitor asupra formării trombusului
plachetar şi acţiune vasodilatatoare.

6
 În acest proces complex, funcţia plachetelor sanguine este reglată de fapt prin 3
categorii de substanţe:
 prima categorie - substanţele care au interacţionat iniţial cu receptorii
membranari plachetari, respectiv colagenul, trombina, prostaciclina, catecolaminele;
 consecutiv rezultă a doua categorie de substanţe, reprezentată de ADP,
prostaglandine (PgD2, PgE2), serotonină,
 iar substanţele din a treia categorie se produc şi acţionează în interiorul
trombocitului, fiind reprezentate de TXA2, prostaglandin-endoperoxidază, AMPc, GMPc,
ionii de calciu.
Antiagregantele plachetare acţionează de fapt asupra unora dintre substanţele
menţionate anterior şi se pot grupa în următoarele categorii:
 inhibitori ai ciclooxigenazei (acidul acetilsalicilic);
 inhibitori ai agregării induse de ADP (ticlopidină, clopidogrel),
 blocanţi ai receptorilor glicoproteici membranari - GP IIb/IIIa (abciximab,
tirofiban, eptifibatide),
 antiagregante “adiţionale” (dipiridamol, cilostazol).
 Există şi categorii mai noi de antiagregante plachetare de tipul antagonişti ai
receptorilor pentru tromboxan A2 (terutroban).

Indicaţii: Antiagregantele plachetare se folosesc îndeosebi pentru profilaxia

trombozelor arteriale la bolnavi cu afecţiuni cardiovasculare sau cerebrovasculare sau la cei
cu proteze vasculare - exemplu: diferite forme clinice de boală cardiacă ischemică, post-infarct
miocardic acut, bolnavi cu by-pass aortocoronarian sau angioplastie coronariană percutanată,
bolnavi cu risc sau antecedente de accident vascular cerebral.

Acidul acetilsalicilic (aspirină, aspenter, aspirin cardio) este o substanţă din grupa
salicilaţilor cu efect antiagregant plachetar de lungă durată. Doza la care apare efectul
antiagregant plachetar este mică (75-150 mg/zi) în comparaţie cu dozele la care are efect
analgezic, antipiretic, antiinflamator.
Mecanismul de acţiune constă în inhibarea ireversibilă, prin acetilare, a ciclo-
oxigenazei 1 (COX l) de la nivel plachetar. Consecutiv scade sinteza de TXA2, cu inhibarea
agregării plachetare şi prelungirea timpului de sângerare pe o durată de 5-6 zile. Inhibarea COX
1 se produce şi la nivelul celulelor endoteliale, ceea ce ar putea limita efectul antiagregant.
Întrucât celula endotelială este nucleată, în condiţiile administrării de doze mici de acid
acetilsalicilic, este posibilă resinteza ciclooxigenazei endoteliale şi consecutiv sinteza de
prostaciclină. La doze mari de acid acetilsalicilic (peste 2-3 g/zi) scade semnificativ sinteza de
prostaciclină, cu consecinţe proagregante. De menţionat că alţi salicilaţi sau alte
antiinflamatoare nesteroidiene inhibă reversibil COX 1 pentru un interval scurt, întrucât nu
produc acetilarea acesteia.

Ca antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic se administrează oral, în doze zilnice de

75-325 mg/zi sau discontinuu în doze de 250-500 mg de 2 ori pe săptămână.
Este indicat în tratamentul infarctului miocardic acut sau al anginei instabile, studii
clinice demonstrând că scade semnificativ mortalitatea în aceste afecţiuni. Se utilizează curent
şi în profilaxia primară a infarctului miocardic acut şi a accidentului vascular cerebral,
îndeosebi la bolnavii cu factori de risc cardiovascular (hipertensiune arterială, fumat,
dislipidemie etc.). Se indică de asemenea la bolnavii cu arteriopatie periferică. Se poate asocia,
dacă este cazul, cu alte antitrombotice şi are avantajul unui preţ de cost redus.
La dozele menţionate este în general bine tolerat, cu reacţii adverse relativ puţine. Sunt
posibile însă sângerări digestive la persoane cu ulcer, gastrită. Riscul de sângerare creşte dacă

7
se asociază anticoagulante sau fibrinolitice. Alergia la salicilaţi, sângerările recente, ulcerul în
evoluţie reprezintă contraindicaţii .

Ticlopidina, compus cu structură tienopiridinică, inhibă ireversibil receptorii plachetari

pentru ADP şi consecutiv inhibă funcţiile plachetare, împiedicând atât adeziunea, cât şi
agregarea plachetară. Nu influenţează sinteza de prostaglandine. Efectul apare în condiţii
clinice după 2-3 zile de tratament, iar în cazul întreruperii tratamentului mai persistă câteva
zile.
Este indicată în profilaxia trombozelor arteriale (bolnavi cu risc de accident vascular
cerebral sau infarct miocardic acut sau care au avut astfel de afecţiuni în antecedente), la
bolnavii cu arteriopatie periferică şi claudicaţie intermitentă, hemodializaţi cronic sau la cei cu
angioplastie cu stent coronarian. Constituie o alternativă pentru cazurile care nu răspund la
tratamentul cu aspirină sau la bolnavii alergici la aceasta. Se administrează oral, în doze de 250
mg de 2 ori pe zi la mese. Dozele mici sau mari se folosesc excepţional.
Poate produce reacţii adverse hematologice de tipul purpură trombotică
trombocitopenică, neutropenie sau agranulocitoză, sângerări. Din aceste considerente, în
primele 2-3 luni de tratament este necesar controlul hemoleucogramei la interval de 2
săptămâni. Neutropenia poate fi severă, dar este reversibilă la întreruperea administrării.
Produce frecvent diaree (20%), mai rar greaţă, dureri abdominale, ulcer. Este contraindicată în
prezenţa afecţiunilor cu risc hemoragic, a diatezelor hemoragice, ulcerului în evoluţie,
insuficienţei hepatice. Tratamentul cu ticlopidină se va întrerupe cu cel puţin o săptămână
înaintea intervenţiilor chirurgicale, iar în cazul urgenţelor chirurgicale se va avea în vedere
reducerea riscului de sângerare prin administrare de metil-prednisolon intravenos, desmopresin
în perfuzie venoasă sau/şi concentrat trombocitar.

Clopidogrelul (plavix, trombex) are structură asemănătoare ticlopidinei (tienopiridină)

şi acţionează tot prin inhibarea ireversibilă a unor receptori pentru ADP (subtipul P2Y12) de
la nivelul plachetelor, cu rol în activarea acestora şi posibil în legarea încrucişată a filamentelor
de fibrină. Consecutiv, funcţiile plachetare sunt afectate pe toată durata de viaţă a trombocitelor
(7-10 zile).
Reacţiile adverse ale clopidogrelului sunt mai reduse faţă de ticlopidină. Neutropenia
şi trombocitopenia sunt rare, dar nu se exclude riscul de purpură trombotică trombocitopenică.
Este indicat în prevenirea infarctului miocardic acut sau a accidentului vascular cerebral
ischemic la bolnavii cu ateroscleroză documentată, în tratamentul infarctului miocardic acut şi
la bolnavii cu angioplastie coronariană cu stent (când se asociază de regulă cu acid
acetilsalicilic). Clopidogrelul se comportă ca promedicament, fiind activat la nivelul ficatului
pe calea citocromului P450. Efectul antitrombotic este dependent de doză şi se menţine timp
de 7-10 zile după întreruperea administrării.

Doza uzuală de clopidogrel este de 75 mg/zi. În infarctul miocardic acut şi în alte

sindroame coronariene acute iniţierea tratamentului trebuie făcută cu o doză de încărcare de
300 mg, după care se va continua cu doza uzuală.
Administrarea este contraindicată în cazul unor leziuni hemoragice active (ulcer gastric
sau duodenal, hemoragie cerebrală) şi la bolnavii cu insuficienţă hepatică. Datorită
metabolizării la nivelul citocromului P450 sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Date
din literatură precizează că există persoane cu rezistenţă la clopidogrel. Aceasta s-ar explica
printr-un polimorfism al genelor care codifică receptorul plachetar P2Y12 sau prin
polimorfismul genelor care codifică enzima CYP2C19 de la nivelul citocromului P450. În
cazul rezistenţei la clopidogrel, se poate recurge la creşterea dozei sau la înlocuirea acestuia cu
alte antiagregante.

8
 Prasugrel (efient) este un alt compus tienopiridinic, antiagregant plachetar; care
acţionează tot prin legarea ireversibilă de receptorii plachetari P2Y12, cu consecinţe inhibitoare
asupra agregării plachetare. Se comportă ca promedicament, fiind activat prin metabolizare la
nivelul citocromului P450. Prezenţa unei alele mai puţin active sau inactive care codifică
enzima CYP2C19, cunoscută pentru reducerea efectului clopidogrelului, nu pare a avea efect
semnificativ în cazul prasugrelului.
Este indicat în asociere cu acidul acetilsalicilic la pacienţii cu sindrom coronarian acut
cărora li se efectuează angioplastie coronariană percutanată (percutaneous transluminal
coronary angioplasty - PTCA). Poate constitui o alternativă pentru bolnavii cu rezistenţă
naturală la clopidogrel. Riscul de sângerare este mai mare decât în cazul clopidogrelului la
pacienţii vârstnici, la cei cu greutate redusă şi la pacienţii cu antecedente de accident vascular
cerebral. Este contra indicat peste vârsta de 75 de ani, iar la bolnavii cu greutate sub 60 kg se
înjumătăţeşte doza de întreţinere.

Ticagrelor (brilique), antiagregant plachetar; cu structură ciclopentil-triazolo-

pirimidinică, acţionează printr-un mecanism similar cu cel al tienopiridinelor, dar fixarea pe
receptorul P2Y12 este reversibilă. Molecula este activă direct (nu se comportă ca
promedicament). Întrucât legarea de receptorii P2Y12 este reversibilă, activitatea plachetară
revine rapid după oprirea tratamentului. Doza obişnuită este de 2 comprimate pe zi. Se indică,
în asociere cu acid acetilsalicilic, în sindroame coronariene acute tratate medical sau
intervenţional. Reprezintă o alternativă pentru cazurile de rezistenţă la clopidogrel. Riscul de
sângerare este similar cu cel al acidului acetilsalicilic, dar ca reacţii adverse poate produce
dispnee, creşterea creatininemiei şi acidului uric prin mecanism necunoscut) şi pauze
ventriculare (asocierea cu medicamente care determină bradicardie necesită prudenţă).

Antagoniştii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa sunt substanţe care inhibă funcţiile

plachetare prin blocarea receptorilor membranari glicoproteici IIb/IIIa. Complexul glicoproteic
IIb/IIIa (cunoscut sub numele de integrina αIIbβ3) are un rol important în adezivitatea şi
agregarea trombocitară, legând fibrinogenul, vitronectina, fibronectina şi factorul von
Willebrand. Activarea acestui receptor complex reprezintă “calea finală comună” pentru
agregarea plachetară, iar inhibarea lui are consecinţe antiagregante plachetare. Antagoniştii
acestor receptori se utilizează în sindroame coronariene acute.

Abciximab (reopro), primul compus din această categorie, este un anticorp monoclonal
himeric îndreptat împotriva receptorilor IIb/IIIa şi a receptorilor pentru vitronectină (αVβ3)
situaţi la nivelul plachetelor şi celulelor endoteliale. Receptorii pentru vitronectină mediază
proprietăţile procoagulante ale plachetelor şi proprietăţile proliferative ale celulelor endoteliale
şi musculare netede din peretele vaselor. Datorită acţiunii pe ambele tipuri de receptori,
abciximab blochează mai eficace cascada de generare a trombinei (consecutivă activării
plachetelor) în comparaţie cu agenţii care nu inhibă decât GP IIb/IIIa. Are acţiune de lungă
durată.
Este indicat în sindroame coronariene acute şi în cazul intervenţiilor coronariene
percutanate, asociat cu acid acetilsalicilic şi heparină nefracţionată. Întrucât are risc de
sângerare şi de trombocitopenie severă, necesită monitorizare. Afecţiunile cu risc de sângerare
şi hipersensibilitatea la abciximab sau anticorpi monoclonali murini reprezintă contraindicaţii.

Eptifibatide (integrilin) este un analog al abciximabului, iar tirofibanul (aggrastat) este

o moleculă mică cu proprietăţi similare eptifibatidului. Ambii compuşi inhibă legarea
fibrinogenului de receptorii glicoproteici IIb/IIIa, dar nu blochează legarea vitronectinei.
Indicaţiile sunt similare cu cele ale abciximabului.

9
 Cilostazolul este un compus nou, care acţionează prin inhibarea fosfodiesterazei
plachetare şi asociază acţiune vasodilatatoare. Este folosit în principal în tratamentul
claudicaţiei intermitente. În asociere cu acidul acetilsalicilic, scade riscul de restenoză la
bolnavii cu angioplastie arterială periferică.

Anticoagulantele
Medicamentele anticoagulante împiedică procesul de coagulare a sângelui, acţionând
la nivelul sistemului plasmatic al coagulării. Acesta este format din 13 proteine şi glicoproteine,
numite factori ai coagulării, care sunt activate în cadrul unor reacţii în cascadă. În aceste reacţii
de tip proteolitic, fiecare factor activat are rol de a activa un alt factor care devine protează
activă. Factorii cu rol proteazic, cunoscuţi şi sub denumirea de zimogeni, sunt reprezentaţi de
factorul II (protrombina), VII, IX, X, XI şi XII. Factorii II, VII, IX, X (cunoscuţi sub denumirea
de complex protrombinic) sunt activaţi în ficat printr-un proces de carboxilare, dependent de
vitamina K.
În prima etapă a coagulării rezultă factorul X activat (Xa) cu rol protrombinazic.
Reacţiile implicate în această etapă sunt realizate prin factori existenţi exclusiv în plasmă (calea
intrinsecă) sau prin participarea concomitentă a unor factori tisulari (calea extrinsecă).
În a 2-a etapă, factorul Xa, împreună cu factorul V activat (Va), fosfolipide şi ioni de
calciu transformă prin proteoliză protrombina în trombină.
În cea de a 3-a etapă (ultima) trombina transformă, tot prin proteoliză, fibrinogenul în
monomeri de fibrină. Aceştia formează o reţea de fibrină în ochiurile căreia sunt cuprinse
hematii şi trombocite, rezultând astfel trombusul roşu. Urmează consolidarea acestuia prin
sinereză şi retracţie. În procesul complex al coagulării intervin şi mecanisme de tip feed-back
cu rol reglator. Acestea pot determina fie amplificarea coagulării (activarea factorilor V şi VIII
de către trombină), fie inhibarea acesteia, prin antitrombina III (cuplată cu heparina), prin
sistemul proteină C/proteină S/trombomodulină endotelială, prin fosfolipaze şi
glicozaminoglicani de tip heparinic. Sistemul plasminogen/plasmină poate determina liza
cheagului, având rol fibrinolitic.
Antitrombina III (ATIII), α2-globulină plasmatică, considerată anticoagulant endogen,
are un rol important în limitarea procesului coagulării. Intervine în inactivarea factorilor IIa,
IXa, Xa, XIa, XIIa. Proteina C şi proteina S atenuează cascada de coagulare sanguină prin
proteoliza cofactorilor Va şi VIIIa. Defectele sistemului endogen de anticoagulare determină
risc de tromboză venoasă. Defectul cel mai comun este reprezentat de o mutaţie a factorului V
(factor V Leiden), care determină rezistenţă în inactivarea produsă de către proteina C sau S.
Anticoagulantele utilizate actualmente sunt reprezentate de:
 inhibitori indirecţi ai trombinei (clasa heparine, heparinoizi, inhibitori direcţi ai
factorului Xa),
 inhibitori direcţi ai trombinei şi
 anticoagulante cumarinice.

Inhibitorii indirecţi ai trombinei

Inhibitorii indirecţi ai trombinei sunt reprezentaţi de:
 heparină (heparină nefracţionată sau clasică),
 heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) şi
 pentazaharide sintetice (fondaparina, idraparina).

10
 Aceşti compuşi se leagă de anti-trombina III (alfa2-globulină plasmatică) crescând
efectul inhibitor al acesteia asupra factorului Xa. Heparina clasică şi în mai mică măsură
HGMM cresc şi capacitatea antitrombinei III de a inactiva trombina (factorul IIa).
Efect inhibitor indirect asupra trombinei au şi compuşi mai noi, reprezentaţi de
heparinoizi (exemplu - sulodexid) şi inhibitori direcţi ai factorului Xa.
Heparina este o substanţă naturală existentă în granulele din mastocite sub formă de
polizaharid acid complex, cu greutate moleculară de 60000-100000, legat de o proteină. Din
această moleculă se desprind fragmente polizaharidice acide, active biologic.
Heparina nefracţionată, cunoscută ca heparină standard (clasică) sau heparină
convenţională, are o greutate moleculară cuprinsă între 2000 şi 40000, este de provenienţă
animală (se obţine din mucoasa intestinului de porcine sau din plămânul de bovine) şi se
utilizează ca medicament. Moleculele sunt de tip glicozaminoglican, iar porţiunea care
determină efectul anticoagulant este o secvenţă pentazaharidică specifică. Se leagă de suprafaţa
celulelor endoteliale şi de o serie de proteine plasmatice.
Mecanism de acţiune: activitatea anticoagulantă implică legarea de antitrombina III,
care inhibă în mod fiziologic factorii proteazici ai coagulării IIa, IXa şi Xa, ca urmare a formării
unor complexe echimoleculare stabile cu aceştia. În absenţa cuplării cu heparina, reacţiile de
tip inhibitor menţionate sunt lente. În condiţiile formării complexului heparină-antitrombină
III aceste reacţii sunt de 1000 de ori mai accelerate, producându-se modificări conformaţionale,
care expun situsurile active ale antitrombinei III pentru o reacţie mai rapidă cu factorii
coagulării IIa, IXa, Xa. Heparina funcţionează de fapt ca un cofactor al antitrombin-proteazei
(nu se consumă, eliberându-se intactă). Efectul este rapid, intens, de scurtă durată, prezent in
vivo şi in vitro. Efectul in vitro este util pentru anticoagularea probelor de sânge.
Efectul anticoagulant poate fi scăzut în prezenţa unor factori endogeni sau în anumite
situaţii patologice. Fibrina din componenţa trombusului leagă trombina şi o protejează de
inactivarea produsă de complexul heparină-antitrombină III. În astfel de situaţii, pentru
inactivarea trombinei legate, sunt necesare doze de heparină de 20 de ori mai mari, explicându-
se faptul că dozele necesare curativ (când trombusul este format) sunt mai mari decât cele
utilizate profilactic. Plachetele leagă factorul Xa protejându-l de inactivarea prin complexul
heparină-antitrombină III. În cazul bolilor inflamatorii şi în boala canceroasă, prin creşterea
cantităţii unor proteine care leagă şi inactivează heparina (factorul N plachetar, vitronectina,
glicoproteină bogată în histidină) scade efectul heparinei. Alte cauze care determină rezistenţă
relativă la heparină sunt determinate de concentraţia crescută de factor VIII şi deficitul de
antitrombină (în sindromul nefrotic sau în coagularea vasculară diseminată) sau de epurarea
crescută a heparinei (în cazul emboliei pulmonare masive).
Heparina poate influenţa agregarea plachetară in vitro, stimulând-o sau inhibând-o, în
funcţie de condiţiile experimentale. În conditii clinice, inhibă agregarea plachetară la doze
mari, ceea ce favorizează hemoragiile. Heparina standard clarifică plasma lipemică, datorită
eliberării lipoproteinlipazei din ţesuturi cu liza consecutivă a trigliceridelor din chilomicroni şi
VLDL.

Farmacocinetică: heparina nefracţionată este o moleculă polară, care este inactivată la

nivelul intestinului şi nu străbate membranele biologice, de aceea este ineficace după
administrare orală. Se administrează injectabil, intravenos sau subcutanat. Nu se poate
administra intramuscular, întrucât produce hematoame, iar pe durata tratamentelor
anticoagulante este contraindicată orice injecţie intramusculară. Are timp de înjumătăţire scurt
(30-60 minute). Este captată de celulele endoteliale care o depolimerizează şi în mică măsură
de fagocite care o desulfatează. O parte se elimină urinar, în formă parţial inactivată. În prezenţa
insuficienţei renale, clearance-ul heparinei scade. Nu traversează bariera fetoplacentară, ceea

11
ce permite utilizarea pe parcursul sarcinii, fiind singurul anticoagulant care se poate administra
în sarcină.

Ca reacţii adverse, heparina poate determina sângerări cu localizări diverse, riscul fiind
mai mare la vârstnici, la bolnavii care asociază insuficienţă renală sau în cazurile în care este
necesară administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic. Poate produce trombocitopenie
(frecvenţă de 1-4%), care apare dacă tratamentul are o durată mai mare de 7 zile şi este mai
frecventă pentru preparatele de origine bovină. Mecanismul de producere ar putea fi alergic.
Trombocitopenia este reversibilă la oprirea tratamentului, iar la gravide şi copii este rară. În
administrare prelungită, heparina poate determina deficienţă de mineralocorticoizi sau
osteoporoză cu fracturi spontane.
Alte reacţii adverse posibile sunt căderea părului cu alopecie reversibilă, manifestări
alergice.
În hemoragiile severe produse prin supradozarea heparinei se administrează antidotul
specific, reprezentat de sulfatul de protamină, care inactivează chimic heparina.
Heparina este contraindicată în situaţii care favorizează sângerările (trombocitopenie,
hemofilie, purpură trombocitopenică), în prezenţa sângerărilor acute, a leziunilor digestive cu
risc de sângerare (ulcer gastric sau duodenal activ), hemoragiilor intracraniene, avortului sau
sângerărilor genitale, în caz de endocardită infecţioasă, TBC pulmonar activ sau în cazul
hipersensibilităţii la heparină. Trebuie evitată la bolnavii cu intervenţii chirurgicale recente la
nivel cerebral, medular, ocular, la cei cu puncţii lombare sau blocaj anestezic regional recent.
Este necesară prudenţă în cazul administrării la bolnavii hipertensivi (contraindicată dacă nu
sunt controlate valorile tensionale), la cei cu antecedente de ulcer, în caz de insuficienţă renală
sau hepatică, la vârstnici. În cazul administrării în perfuzie, este recomandabil să se evite
amestecul cu alte medicamente întrucât există incompatibilităţi multiple.
Dozarea heparinei se face în unităţi internaţionale, întrucât compoziţia diferitelor
preparate de heparină este diferită. În mod obişniut 100 unităţi internaţionale (UI) corespund
la 1 mg de heparină.
Heparina nefracţionată se utilizează ca medicament sub formă de sare sodică (heparină
sodică) sau sare calcică (calciparină). Heparina sub formă de sare de litiu se foloseşte doar in
vitro, ca anticoagulant al probelor de sânge.
Heparina sare sodică se poate administra fie intravenos, în bolus sau preferabil în
perfuzie, fie subcutanat. Pentru administrarea subcutanată sunt preferabile soluţiile mai
concentrate (25000 UI/ml), fiind posibilă astfel injectarea unui volum mic de soluţie cu evitarea
producerii hematoamelor la locul injectării. Pe durata administrării este necesară verificarea
eficacităţii şi siguranţei tratamentului prin controlul timpului de tromboplastină parţial activată
(activated partial tromboplastin time - APTT). Pe parcursul tratamentului cu heparină, APTT
trebuie menţinut la valori de 1,5-2,5 ori mai mari faţă de normal.

Heparina sodică se utilizează în profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliei

pulmonare (în intervenţii chirurgicale pelvine sau abdominale, chirurgi a prostatei, intervenţii
ortopedice pe şold sau genunchi, intervenţii pentru diverse cancere), administrată subcutanat
la 8-12 ore.
Ca tratament curativ este indicată în tromboze venoase profunde şi în tromboembolia
pulmonară, administrată intravenos, preferabil în perfuzie venoasă continuă, mai rar în prize
repartizate la 4 ore. Ajustarea dozelor se face în funcţie de valoarea APTT. Heparina se poate
utiliza în sindroame coronariene acute şi în unele cazuri de ischemie acută periferică. Este utilă
de asemenea pentru evitarea ocluziei canulelor intravasculare (branule) şi a aparatelor de
dializă.

12
 Heparinele cu greutate moleculară mică sunt fragmente de heparină cu masă
moleculară cuprinsă între 3000 şi 10000, obţinute prin depolimerizarea chimică sau enzimatică
a heparinei. Acţionează prin inhibarea factorului Xa, consecutiv fixării de antitrombină III. Nu
influenţează semnificativ trombina.
Actualmente sunt utilizate diverse preparate din categoria HGMM, respectiv:
enoxaparina (clexane), dalteparina (fragmin), nadroparina (fraxiparin), reviparina (clivarin),
tinzaparina (innohep).
Datorită eficacităţii similare cu heparina nefracţionată, administrării uşoare (injectabil
subcutanat), riscului redus de reacţii adverse şi faptului că nu necesită monitorizarea coagulării,
HGMM sunt frecvent utilizate. Au biodisponibilitate superioară faţă de heparina nefracţionată,
timp de înjumătăţire mai lung (16-18 ore) şi efect prelungit. Activitatea anticoagulantă a
heparinelor cu greutate moleculară mică se exprimă în unităţi de greutate sau unităţi antifactor
Xa. Reacţiile adverse, îndeosebi riscul de sângerare, sunt mai reduse. Monitorizarea
tratamentului prin APTT nu este utilă (APTT depinde de trombină). La bolnavii cu insuficienţă
renală, obezitate sau pe parcursul sarcinii este însă uneori necesară supravegherea biologică a
tratamentului prin determinarea nivelului plasmatic al HGMM, exprimat în unităţi antifactor
Xa.
Se indică în tratamentul trombozei venoase profunde, al tromboembolismului
pulmonar acut (dalteparina este preferabilă în tromboemboliile survenite în context neoplazic),
în infarctul miocardic acut (preferabil enoxaparina) şi în alte sindroame coronariene acute. Se
utilizează de asemenea pentru profilaxia trombozelor venoase profunde şi a emboliilor,
administrându-se bolnavilor supuşi unor intervenţii chirurgicale emboligene (intervenţii
ginecologice, chirurgia prostatei, intervenţii pe şold sau membrul inferior), în cazul fracturilor
de membru inferior, al bolnavilor imobilizaţi la pat timp îndelungat sau al vârstnicilor. HGMM
au biodisponibilitate superioară faţă de heparina nefracţionată, timp de înjumătăţire mai lung
(16-18 ore) şi efect prelungit. Se administrează injectabil subcutanat, în 1-2 prize pe zi. O altă
utilizare constă în prevenirea coagulării în circuitul de circulaţie extracorporeală pe parcursul
hemodializei.
Fondaparina (arixtra), este un pentazaharid sintetic care inhibă selectiv factorul Xa.
Este prima heparină sintetică şi are cea mai mică greutate moleculară, ceea ce îi conferă efect
selectiv şi comportament farmacocinetic constant. Nu inhibă activitatea trombinei, nu
influenţează activitatea trombocitelor şi nu modifică testele de coagulare uzuale.
După administrare subcutanată, fondaparina se absoarbe rapid şi complet. Se leagă mai
puţin de proteinele plasmatice decât heparina nefracţionată, dar se leagă mult şi specific de
antitrombina III. Eliminarea se face predominant urinar. Timpul de înjumătăţire este mai lung
(17-21 ore), ceea ce permite administrarea în doză fixă o dată pe zi. Nu produce interacţiuni de
ordin farmacocinetic (nu se leagă de proteinele plasmatice) şi nici nu interacţionează cu
medicamente metabolizate la nivelul citocromului P450 (in vitro fondaparina nu modifică
activitatea citocromului P450). La bolnavii cu insuficienţă renală şi la vârstnici, eliminarea
fondaparinei şi respectiv clearance-ul acesteia scad.
Se indică în scop curativ în infarctul miocardic acut şi alte sindroame coronariene acute,
în tromboembolismul pulmonar acut şi tromboza venoasă profundă. Profilactic, se utilizează
la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale abdominale sau ortopedice (chirurgia şoldului
sau genunchiului), la cei imobilizaţi sau cu risc crescut de tromboembolii (insuficienţă
cardiacă, suferinţe respiratorii etc.). Eficacitatea este superioară enoxaparinei, iar riscul de
sângerare şi de trombocitopenie este redus.
Idraparina este un preparat similar cu fondaparina, cu timp de înjumătăţire mai lung.
Sulodexid (vessel due F), amestec format din heparină cu greutate moleculară mică şi
dermatan sulfat, are acţiune antitrombotică moderată atât la nivel arterial, cât şi venos.
Acţionează prin inhibarea factorului Xa (dependentă de doză), acţiunea asupra factorului II

13
fiind nesemnificativă. Inhibă de asemenea aderarea plachetară şi activarea sistemului
fibrinolitic, normalizează vâscozitatea sângelui, activează lipoproteinlipaza, putând normaliza
concentraţiile crescute ale lipidelor plasmatice. Are timp de înjumătăţire lung, iar riscul de
sângerare este redus.
Se indică profilactic în tromboza venoasă profundă, în profilaxia şi oprirea progresiei
nefropatiei şi retinopatiei diabetice, în tratamentul arteriopatiei periferice şi al insuficienţei
venoase cronice. Se poate administra injectabil intramuscular sau intravenos pe o durată
limitată la începutul tratamentului, după care se continuă cu administrare pe cale orală.

Inhibitorii direcţi ai factorului Xa

Inhibitorii direcţi ai factorului Xa, cunoscuţi sub numele de "xabani", au ca principal

reprezentant rivaroxabanul (xarleto). Acesta inhibă direct şi selectiv factorului Xa, fără a inhiba
trombina (factorul IIa) şi fără a avea efect asupra trombocitelor. Se absoarbe rapid şi bine după
administrare orală. Se indică în prevenirea tromboemboliilor venoase secundare chirurgiei
şoldului şi genunchiului, precum şi în prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii cu
fibrilaţie atrială cronică.
Apixabanul (eliquis) este un alt inhibitor al factorului Xa, cu indicaţii şi utilizare
similare rivaroxabanului.

Inhibitorii direcţi ai trombinei

Inhibitorii direcţi ai trombinei au efect anticoagulant prin legarea directă de situs-ul

activ al trombinei, cu inhibarea consecutivă a efectelor acesteia. Se pot administra parenteral
(lepirudina, bivalirudina, argatrobanul) sau oral (xilmegatran, dabigatran). În funcţie de
interacţiunea acestor compuşi cu molecula de trombină, se pot grupa în inhibitori bivalenţi şi
inhibitori univalenţi. Inhibitorii bivalenţi, reprezentaţi de hirudină şi analogi (lepirudină,
hivalirudină), se leagă atât de situsul activ al trombinei, cât şi de un exositus, în timp ce
inhibitorii univalenţi (xilmegatran, argatroban, dabigatran) se leagă exclusiv de situsul activ al
trombinei.
Hirudina, substanţă naturală din saliva de lipitoare (Hirudo medicinalis), este o
polipeptidă care inhibă specific, intens şi ireversibil trombina, inclusiv pe cea din trombus,
realizând cu aceasta un complex stabil. Are potenţial toxic, neputându-se utiliza clinic decât
sub forma unor preparate locale, în tratamentul hematoamelor sau al modificărilor locale din
boala varicoasă.
Lepirudina, derivat recombinant al hirudinei este indicată şi la bolnavii cu tromboză
apărută în contextul trombocitopeniei induse de heparină. Se administrează parenteral, iar
tratamentul trebuie monitorizat prin determinarea APTT (ca în cazul heparinei). Se elimină
renal. Administrarea la bolnavii cu insuficienţă renală impune multă prudenţă pentru că nu
există antidot. Utilizarea îndelungată determină apariţia de anticorpi împotriva complexului
lepirudină-trombină la 40% din bolnavi, dar paradoxal, în astfel de situaţii creşte efectul
anticoagulant. Repetarea administrării poate determina reacţii anafilactice.
Bivalirudina este un derivat sintetic de hirudină, care inhibă şi activarea plachetelor.
Se administrează intravenos, are efect rapid şi de scurtă durată, timp de înjumătăţire scurt şi se
elimină renal în proporţie de 20%. Este indicat la bolnavii cu sindrom coronarian acut supuşi
terapiei invazive.
Argatrobanul este un inhibitor univalent de trombină cu moleculă mică, util la bolnavii
cu trombocitopenie indusă de heparină (cu sau fără tromboză) sau în cazul angioplastiei
percutanate la aceşti bolnavi. Are timp de înjumătăţire scurt, ceea ce implică administrarea în
perfuzie venoasă continuă, sub monitorizarea APTT. Eliminarea este influenţată în contextul

14
afectării hepatice. Prin urmare, în afecţiunile hepatice trebuie scăzută doza sau se utilizează
lepirudina. Afectarea renală nu influenţează eliminarea.
Dabigatranul (pradaxa) este un alt inhibitor univalent de trombină, cu moleculă mică,
cu eficacitate similară HGMM, care are avantajul administrării orale. Spre deosebire de
anticoagulantele cumarinice, nu necesită monitorizarea INR, sângerările sunt mai puţin
frecvente, iar efectul nu este influenţat de dietă sau de administrarea concomitentă a unor
medicamente.
Este indicat pentru profilaxia tromboemboliei în intervenţii chirurgicale pe şold sau
genunchi şi a accidentelor vasculare cerebrale la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică. Nu are
însă indicaţie pentru bolnavii cu fibrilaţie atrială asociată valvulopatiilor, întrucât în astfel de
cazuri anticoagulantele cumarinice s-au dovedit a avea eficacitate superioară. Stabilirea dozelor
trebuie să ţină seamă de contextul clinic, de funcţia renală şi de vârsta pacientului (pentru
vârstnici se administrează doze mici).
Ca reactii adverse poate determina tulburări gastrointestinale (manifestări dispeptice,
respectiv greaţă, vărsături). Riscul de sângerare digestivă creşte la bolnavii vârstnici sau în
cazul unei eventuale asocieri cu antiagregante plachetare. Dabigatranul este contraindicat la
bolnavii cu insuficienţă renală severă, în cazul sângerărilor active sau al unor afecţiuni cu risc
de sângerare, în insuficienţa hepatică severă, pe durata sarcinii şi alăptării.

Anticoagulantele cumarinice

Medicamentele anticoagulante cumarinice, cunoscute şi sub denumirea de antivitamine

K, sunt reprezentate de derivaţi de 4-hidroxicumarină şi derivaţi de indan-1,3-dionă. Ele se
caracterizează prin acţiune de lungă durată, care se produce numai in vivo, se instalează lent şi
persistă aproximativ 2-7 zile după întreruperea administrării.
Mecanism de acţiune: anticoagulantele cumarinice acţionează prin inhibarea activării
factorilor II, VII, IX, X la nivelul ficatului. În condiţii fiziologice, activarea factorilor de
coagulare menţionaţi implică introducerea unei a doua grupări carboxil la nivelul unor resturi
de acid glutamic din structura lor (gamma-carboxilare), ceea ce le conferă proprietatea de a
lega ionul bivalent de calciu. Procesele de gamma-carboxilare au loc şi la nivelul proteinelor
C şi S, care au rol anticoagulant fiziologic. Gamma-carboxilarea este dependentă de forma
activă (redusă sau hidroxichinonică) a vitaminei K. În cursul carboxilării, forma redusă a
vitaminei K se oxidează, transformându-se în formă epoxid, inactivă. Revenirea formei epoxid
la forma hidroxichinonică (activă) se realizează sub acţiunea epoxireductazei, reluându-se
astfel procesul de activare a factorilor coagulării. Anticoagulantele cumarinice, ca urmare a
analogiei structurale cu vitamina K, blochează competitiv epoxireductaza, inhibând astfel
refacerea formei active a vitaminei K şi consecutiv activarea factorilor de coagulare. Ca
urmare, apar în plasmă precursori inactivi ai factorilor coagulării cunoscuţi sub denumirea de
proteine induse prin absenţa vitaminei K (PVIKA - protein induced by vitamine K absence).
Mecanismul de acţiune explică faptul că aceste anticoagulante sunt active numai in vivo.
Influenţarea exclusivă a activării hepatice a factorilor coagulării, fără influenţarea factorilor
activi din plasmă, explică instalarea lentă a efectului anticoagulant, după 24-72 ore, interval în
care se produce consumarea factorilor dependenţi de vitamina K existenţi în plasmă (timpul de
înjumătăţire al acestora este de 6 ore pentru factorul VII, 24 ore pentru factorul IX, 40 ore
pentru factorul X, 60 ore pentru factorul II). Se explică totodată persistenţa efectului
anticoagulant timp de 2-10 zile după întreruperea tratamentului, interval necesar pentru
refacerea factorilor de coagulare. Din cauza acestor particularităţi, anticoagulantele cumarinice
nu sunt eficiente ca tratament de urgenţă, iar dacă apare necesitatea întreruperii administrării
trebuie avut în vedere că efectul nu dispare rapid. Reducerea concomitentă a activităţii

15
anticoagulante pentru proteinele C şi S poate produce o hipercoagulabilitate tranzitorie la
începutul tratamentului, care dispare pe măsură ce se consumă factorii plasmatici activi din
complexul protrombinic.
Farmacocinetic, anticoagulantele cumarinice se absorb bine la nivelul tubului digestiv,
se leagă în proporţie mare de albumină (90-99%) şi se metabolizează hepatic, existând variaţii
individuale mari în ceea ce priveşte viteza de biotransformare. Traversează bariera
fetoplacentară şi trec în laptele matern.
Anticoagulantele cumarinice sunt indicate în tratamentul curativ al tromboflebitei
profunde şi în profilaxia tromboemboliilor consecutive acesteia. Durata tratamentului depinde
de riscul tromboembolic asociat (4-6 săptămâni la bolnavii cu risc scăzut, 6 luni la cei cu risc
moderat, anticoagulare permanentă la cei cu risc mare). Se utilizează de asemenea pentru
profilaxia emboliilor la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică sau la cei cu proteze valvulare
mecanice. Administrarea la bolnavii cu infarct miocardic acut este justificată în cazurile cu risc
crescut de embolie, respectiv, în infarctul anterior transmural sau în infarctul întins asociat cu
insuficienţă cardiacă, cu anevrism ventricular sau fibrilaţie atrială. Rezultate bune se pot obţine
şi la pacienţii cu arteriopatii periferice.
Administrarea anticoagulantelor cumarinice se face pe cale orală, folosindu-se iniţial
doze de încărcare, timp de 2-3 zile, după care se continuă cu doze de intreţinere mai mici,
ajustate periodic în funcţie de valorile obţinute pentru INR. Nu pot fi utilizate ca medicaţie de
urgenţă din cauza instalării lente a efectului. În astfel de situaţii, tratamentul se începe cu
heparină şi se continuă cu anticoagulant cumarinic, introdus în tratament cu 2-3 zile înaintea
opririi administrării heparinei.
Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se poate face prin determinarea
timpului Quick (timpul de protrombină), a indicelui sau concentraţiei de protrombină, dar mai
ales a INR (international normalised ratio). INR la o persoană cu activitate normală a factorilor
de coagulare este aproximativ 1. Pe durata tratamentului anticoagulant, valoarea INR trebuie
să fie între 2 şi 3, exceptând bolnavii cu proteze valvulare mecanice, unde se recomandă un
INR de 2,5-4 (optim 3-3,5). Evaluarea se face zilnic la începutul tratamentului (până la
atingerea valorii terapeutice a INR), apoi la intervale progresiv mai mari (de 3-10 zile) până la
obţinerea unui INR terapeutic stabil. Pe termen lung, INR se determină lunar.
Principalele reacţii adverse sunt reprezentate de accidente hemoragice, favorizate de
supradozare, de asocierea unor stări patologice (a se vedea contraindicaţiile) sau a apariţiei
diferitelor interacţiuni cu medicamente sau alimente. Riscul de sângerare crescut se datorează
şi efectului prelungit al anticoagulantelor orale. Datorită acestor considerente, este necesară
monitorizarea INR şi reevaluarea corespunzătoare a dozelor. În hemoragiile prin supradozare
de anticoagulante orale, se administrează fitomenadionă în perfuzie venoasă, lentă sau pe cale
orală, în doze de 5-25 mg, în funcţie de gravitatea hemoragiei. În cazurile grave este necesară
administrarea de plasmă proaspătă (care aduce factorii coagulării deficitari) sau concentrat de
complex protrombinic.
La bolnavii trataţi cu anticoagulante cumarinice care urmează a fi supuşi unor
intervenţii chirurgicale, anticoagulantul se întrerupe cu 3-4 zile anterior intervenţiei, interval în
care se administrează heparină cu masă moleculară mică. Reluarea anticoagulantului cumarinic
se face postoperator, cât mai devreme posibil.
O serie de stări patologice pot determina creşterea sau scăderea efectului
anticoagulantelor orale. Afecţiunile hepatice (prin sinteza insuficientă a factorilor coagulării),
insuficienţa cardiacă (prin stază hepatică), deficitul de vitamină K, hipertiroidismul determină
creşterea efectului anticoagulantelor. Diabetul zaharat, hipotiroidismul, hiperlipidemiile scad
efectul acestora Alte reacţii adverse, relativ rare, sunt reprezentate de febră, erupţii cutanate,
leucopenie, probabil de natură alergică. Necroza cutanată, în special la nivelul sânului, este
posibilă în cazul tratamentului cu warfarină şi se presupune că este mai frecventă la bolnavii

16
cu deficit de proteină S sau C, la care persistă hipercoagulabilitatea indusă la începutul
tratamentului, cu producerea consecutivă a trombozelor arteriale şi necrozei. Asocierea cu
heparină la începutul tratamentului înlătură acest risc.
Administrate pe durata sarcinii, anticoagulantele cumarinice pot provoca hemoragii
letale fătului sau malformaţii. Sunt posibile malformaţii ale sistemului nervos central
(indiferent în ce moment al sarcinii s-ar administra) sau malformaţii determinate de formarea
anormală a oaselor, dacă se administrează anticoagulante cumarinice în primul trimestru de
sarcină.
Anticoagulantele orale sunt contraindicate în prezenţa afecţiunilor care implică risc de
sângerare: sindroame hemoragipare, afecţiuni digestive cu risc de sângerare (ulcer gastric sau
duodenal în evoluţie), hipertensiune arterială malignă cu risc de accident vascular cerebral. Se
impune prudenţă la bolnavii cu afectare hepatică sau renală şi nu se administrează în
insuficienţa hepatică sau în insuficienţa renală severă. Este contraindicată administrarea pe
durata sarcinii şi a alăptării (trec în laptele matern). Administrarea la persoane vârstnice
necesită prudenţă şi verificarea mai frecventă a INR. Lipsa posibilităţii de control periodic al
INR şi lipsa unei cooperări corespunzătoare din partea bolnavului sau aparţinătorilor constituie
o contraindicaţie absolută. Pe durata unui astfel de tratament, sunt interzise injecţiile
intramusculare, puncţia seroaselor sau infiltraţiile. Dacă se impun intervenţii chirurgicale sau
manevre stomatologice sângerânde, este necesară oprirea tratamentului anticoagulant cu 2-4
zile anterior intervenţiei, scăzând astfel INR sub 1,5, valoare la care riscul hemoragic este
redus. Pentru situaţii în care întreruperea anticoagulării nu este posibilă (risc tromboembolic
mare - ex. bolnavii cu proteze valvulare mecanice) se recomandă înlocuirea anticoagulantului
cumarinic cu o heparină cu greutate moleculară mică sau chiar heparină nefracţionată, urmând
ca după intervenţie să se reia administrarea anticoagulantului cumarinic.
Interacţiunile medicamentoase pot amplifica efectul anticoagulantelor cumarinice, cu
consecinţe hemoragice sau îl pot scădea crescând riscul tromboembolic.
Creşterea efectului anticoagulantelor cumarinice se produce în cazul asocierii cu
heparină sau cu un antiagregant plachetar (uneori necesară terapeutic), cu antiinflamatoare
nesteroidiene, amiodaronă, cimetidină, omeprazol, unele antibiotice sau chimioterapice
antimicrobiene (peniciline în doze mari, cefalosporine din generaţia II şi II, eritromicină,
ciprofloxacină, cotrimoxazol, metronidazol).
Scăderea efectului anticoagulant se produce în cazul asocierii medicamentelor
inductoare enzimatice (barbiturice, rifampicină, griseofulvină, carbamazepină), prin creşterea
metabolizării hepatice a anticoagulantului. În astfel de situaţii, se impune creşterea dozei de
anticoagulant şi prudenţă la oprirea administrării substanţei cu efect inductor enzimatic, când
scade metabolizarea anticoagulantului oral şi sunt posibile accidente hemoragice. Toate aceste
interacţiuni impun monitorizarea riguroasă a tratamentului anticoagulant (prin determinarea
INR), în cazul în care una din asocierile menţionate nu poate fi evitată.
Anticoagulantele cumarinice pot, la rândul lor, să influenţeze efectul altor
medicamente. Astfel, cresc efectul sulfamidelor antidiabetice cu favorizarea reacţiilor
hipoglicemice şi cresc toxicitatea fenitoinei, probabil din cauza competiţiei pentru aceleaşi
mecanisme de inactivare.
Consecinţe semnificative asupra efectului anticoagulantelor orale au şi interacţiunile
cu unele alimente. Alimentele bogate în vitamina K (brocoli, conopidă, soia, spanac, varză,
salată verde, ficat, ceai negru, ulei de peşte) scad efectul anticoagulant, iar alcoolul, anumite
vegetale şi condimente (usturoi, ghimbir, extract de ginseng sau Ginkgo biloba) cresc efectul
anticoagulant.
Actualmente, se folosesc ca anticoagulante câteva preparate cu structură cumarinică,
care diferă prin dozele active, prin timpul de instalare a efectului şi durata acestuia.

17
 Acenocumarolul este un derivat cu potenţă mare, al cărui efect se instalează la 24-36
ore de la prima doză şi se menţine 36-72 ore după oprirea tratamentului. Este disponibil sub
forma a 2 preparate comerciale - sintrom, comprimate a 4 mg, şi trombostop, comprimate a 2
mg. Doza de încărcare este de 4 mg/zi în primele 2 zile, apoi se ajustează în funcţie de INR
(variază în general între 1 şi 3 mg/zi). Administrarea se face în priză unică zilnică.

Fibrinoliticele

Medicamentele fibrinolitice, cunoscute şi sub denumirea de trombolitice, lizează

cheagul de fibrină, ca urmare a activării plasminogenului în plasmină (enzimă care are rol
fibrinolitic fiziologic).
Plasminogenul este o glicoproteină sintetizată în ficat care poate fi activată în plasmină,
pe cale intrinsecă, dependentă de factorul XII al coagulării, pe cale extrinsecă prin activatorul
tisular al plasminogenului (format la nivelul endoteliului vascular), prin urokinază (formată de
celulele renale) sau prin activatori exogeni reprezentaţi de compuşi folosiţi ca medicamente.
Medicamentele fibrinolitice, introduse în circulaţia sistemică, se leagă de
plasminogenul fixat pe cheagul de fibrină, lizează fibrina şi desfac trombusul. Consecutiv, se
produce cel mai adesea recanalizarea vasului obstruat de trombus cu restabilirea circulaţiei
locale. Cea mai mare parte a fibrinoliticelor acţionează în principal asupra fibrinei, respectiv,
a trombusului (ceea ce constituie un avantaj terapeutic), fiind cunoscute ca fibrinolitice
“fibrinoselective”. Efectul proteolitic asupra fibrinogenului din plasmă (fibrinogenoliza) poate
determina un beneficiu terapeutic prin micşorarea vâscozităţii sângelui. Tromboliza este mai
eficientă în primele ore-zile de la producerea trombozei, când trombusul este friabil. Trombusul
vechi devine ireversibil insolubil, fiind greu de desfăcut.
Fibrinoliticele se utilizează în: infarctul miocardic acut, embolia pulmonară, tromboza
venoasă profundă şi ocluzia arterială periferică. Se pot utiliza de asemenea în afecţiuni
trombotice de mare gravitate, cum sunt tromboze ale venelor mari (vena cavă superioară) sau
tromboflebita ascendentă iliofemurală. Posibilitatea recanalizării vasului obstruat şi prin
urmare a recuperării zonei ischemice este cu atât mai mare cu cât administrarea fibrinoliticului
se face mai precoce. Pentru infarctul acut de miocard, rezultatele sunt optime dacă
administrarea se face în primele 4 ore de la debutul infarctului, întrucât după acest interval se
instalează practic modificări ireversibile consecutive obstrucţiei coronariene. Deoarece există
riscul retrombozării, terapia va fi practic complexă, cu asocierea de antiagregant plachetar,
vasodilatatoare coronariene sau angioplastie. Pentru embolia pulmonară şi tromboza venoasă
profundă se recomandă ca administrarea să se facă în primele 2-7 zile de la debut.
Complicaţia comună a administrării fibrinoliticelor este hemoragia, deoarece astfel de
medicamente nu au o selectivitate faţă de trombusul ocluziv, putând afecta concomitent
trombusul hemostatic. În plus, intervine posibila hipofibrinogenemie, scăderea unor factori ai
coagulării (V, VIII), afectarea funcţiilor plachetare. Sângerările grave impun întreruperea
tratamentului fibrinolitic, administrarea de perfuzii cu plasmă, iar la nevoie administrarea de
medicamente antifibrinolitice de tipul acid aminocaproic sau aprotinină. Pe durata
tratamentului fibrinolitic trebuie evitate manevrele invazive. Situaţiile care implică risc crescut
de sângerare - antecedente de accidente vasculare cerebrale, traumatisme craniene recente,
tumori cerebrale, hipertensiune arterială netratată, ulcer gastric sau duodenal activ, coagulopatii
cunoscute, biopsie hepatică recentă sau puncţii lombare recente - constituie contra indicaţii
absolute.
Fibrinoliticele se administrează obişnuit intravenos. Pentru cele cu timp de înjumătăţire
scurt este necesară administrarea în perfuzie venoasă, iar cele cu timp de înjumătăţire mai lung
pot fi administrate în bolus, fiind avantajoase în infarctul acut de miocard. În situaţii de excepţie

18
se poate recurge la injectarea intracoronariană sau intraarterială. Tratamentul cu fibrinolitice
trebuie făcut sub supraveghere medicală, preferabil în spital.
Fibrinoliticele clasice sunt streptokinaza şi urokinaza. Compuşii mai noi sunt
anistreplaza (APSAC), alteplaza (rt-PA), reteplaza, tenecteplaza.

HEMOSTATICELE

Hemostaticele sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.

Efectul lor este datorat fie influenţării vasculare prin vasoconstricţie sau prin creşterea
rezistenţei capilare, fie favorizării procesului de coagulare.
Unele hemostatice se aplică local, pe suprafaţa sângerândă, altele se administrează pe
cale generală pentru obţinerea unui efect sistemic.

Hemostaticele locale
Această grupă cuprinde substanţe care se folosesc în aplicare locală, pentru oprirea
hemoragiilor de suprafaţă, capilare şi venoase. În prezent, există numeroase clase de
hemostatice locale utilizate predominant în chirurgie şi stomatologie.
Adrenalina, aplicată la nivelul suprafeţei sângerânde determină vasoconstricţie cu
limitarea sângerării. Este utilă în epistaxis, extracţii dentare sau intervenţii O.R.L. când
adrenalina se asociază de obicei cu un anestezic local (articaina), căruia adrenalina îi va creşte
durata efectului prin limitarea absorbţiei de la locul administrării.
Trombina este un hemostatic local utilizat de obicei în asociere cu hemostatice pe bază
de colagen sau gelatină. Trombina transformă fibrinogenul în fibrină, favorizând formarea
trombusului la locul leziunii.
Compuşii pe bază de fibrină au atât proprietăţi hemostatice, cât şi adezive, şi pot fi
utilizaţi inclusiv pentru aplicarea topică de antibiotice. Se utilizează în asociere cu trombina,
factorul XIII (factorul stabilizant al fibrinei) şi aprotinină, fiind frecvent folosite în intervenţii
chirurgicale laparoscopice, urologice sau pediatrice.
Hemostatice locale pe bază de colagen, care în contact cu suprafaţa sângerândă iniţiază
procesul de aderare şi agregare plachetară cu formarea cheagului. Aceste hemostatice se
folosesc de obicei în asociere cu trombina şi se aplică sub formă de pulbere, aerosoli (spray)
sau bureţi. Reacţiile adverse ale hemostaticelor pe bază de colagen sunt rare şi constau în:
reacţii alergice, favorizarea formării aderenţelor post-intervenţii chirurgicale. Foarte rar, s-au
raportat leziuni cerebrale prin contaminarea sângelui circulant cu microfibrile de colagen.
Hemostaticele locale pe bază de gelatină au un mecanism de acţiune încă neelucidat
pe deplin, combinând acţiuni mecanice şi farmacologice. Se pot utiliza în asociere cu substanţe
procoagulante (trombină) şi sunt preferate celor pe bază de colagen, deoarece induc formarea
unui cheag mai rezistent. Se prezintă sub formă de bureţi sau pulbere care se aplică la locul
sângerării. Frecvent, aceste hemostatice sunt utilizate în epistaxis sau intervenţii chirurgicale
laparoscopice. Gelfoam este un burete hemostatic alcătuit din gelatină porcină purificată, care
are o mare capacitate de absorbţie a sângelui şi determină formarea rapidă a cheagului la nivelul
suprafeţelor sângerânde. Nu s-au raportat reacţii adverse semnificative pentru hemostaticele pe
bază de gelatină, foarte rar putând determina formarea de granuloame la locul aplicării.
Hemostaticele locale pe bază de celuloză sunt alcătuite din celuloză oxidată, care
absoarbe sângele determinând activarea trombocitelor şi a cascadei coagulării (surgicel). pH-
ul redus al acestor compuşi contribuie la acţiunea lor hemostatică, fiind responsabil şi de
acţiunea bacteriostatică descrisă pentru aceşti compuşi. Se găsesc sub formă de comprese
hemostatice utilizate în intervenţiile chirurgicale pentru oprirea hemoragiilor venoase sau
capilare.

19
 Hemostaticele locale derivate din albumină (bioglue) au fost introduse pe piaţa
europeană în 1998 şi sunt frecvent utilizate în chirurgia cardiovasculară (repararea disecţiei de
aortă, închiderea anastomozelor şi sutura leziunilor vasculare), în neurochirurgie şi chirurgie
toracică. Aceste hemostatice sunt constituite din albumină şi glutaraldehidă, care va forma
legături încrucişate între albumină şi proteinele expuse la nivelul leziunii, având efect
hemostatic şi adeziv. Foarte important este faptul că acest proces are loc independent de
procesul de coagulare. Persistă până la 2 ani la locul aplicării, iar reacţiile adverse raportate
până în prezent au fost inducerea unui proces inflamator la locul aplicării şi, foarte rar, embolii
prin preluarea materialului hemostatic de către sângele circulant.
Recent, hemostaticele locale de tip polizaharidic au fost introduse în practica medicală.
Acestea sunt reprezentate de N-acetilglucozamino-glicozaminoglicani purificaţi din alge
marine sau crustacee (chitină şi chitosan) şi de hemisfere polizaharidice microporoase obţinute
din amidon. Ca mecanism de acţiune, aceşti compuşi determină vasoconstricţie şi o mobilizare
rapidă a trombocitelor la locul leziunii cu iniţierea cascadei coagulării.

Alegerea hemostaticului local depinde de locul şi severitatea hemoragiei, precum şi de

statusul coagulant al pacientului. Hemostaticele pe bază de colagen, celuloză sau gelatină nu
sunt eficace dacă pacientul prezintă diferite coagulopatii. În hemoragiile traumatice, cea mai
mare eficacitate o au hemostaticele de tip polizaharidic, în timp ce hemostaticele pe bază de
fibrină necesită uscarea câmpului de aplicaţie. Cea mai mare provocare în hemostaza locală
rămân în continuare sângerările arteriale, care sunt dificil de oprit, din cauza presiunii mari de
circulaţie a sângelui în teritoriul arterial.

Hemostaticele sistemice

Hemostaticele utilizate sistemic îşi datorează efectul corectării unor deficienţe ale
procesului coagulării, împiedicării fibrinolizei sau acţiunii de consolidare a peretelui capilar.
Vitamina K este esenţială pentru activarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X la nivel
hepatic, intervenind în calitate de co-enzirnă a reacţiei de carboxilare a radicalilor glutamici,
responsabilă de activarea acestor factori ai coagulării. Vitamina K este o substanţă liposolubilă
care se găseşte în produsele vegetale sub formă de fitomenadionă (vitamina Kl). Necesarul
zilnic de vitamina K este mic, deoarece menachinona (vitamina K2) este sintetizată la nivel
colonic de către bacteriile intestinale. Vitaminele Kl şi K2 (formele naturale ale vitaminei K)
se absorb la nivel intestinal în prezenţa sărurilor biliare. Menadiona este un analog de sinteză
hidrosolubil al vitaminei K, numită vitamina K3, care nu este utilizată uzual în terapie.

Vitamina Kl - fitomenadiona - este folosită în tratamentul hemoragiilor determinate de

supradozajul cumarinic, când se poate administra injectabil intramuscular sau intravenos lent
(în administrare rapidă există risc de dispnee, durere retrostemală, hipotensiune arterială). În
cazurile puţin grave, vitamina Kl poate fi administrată oral.
Alte indicaţii ale vitaminei Kl sunt reprezentate de boala hemoragică a nou-născutului,
icterul mecanic, fistulele biliare sau sindroamele de malabsorbţie. Hipotrombinemia din bolile
hepatocelulare răspunde puţin la tratamentul cu vitamina K, deoarece hepatocitele nu pot
sintetiza factorii coagulării.
Protamin-sulfatul este un peptid cation care neutralizează specific moleculele de
heparină prin formarea unui complex protamin-heparină, care nu mai permite heparinei să-şi
exercite efectul anticoagulant. Protamin-sulfatul se utilizează în supradozajul cu heparină,
efectul instalându-se în 30-60 secunde de la injectarea intravenoasă a protaminei. Protamina
trebuie dozată corect, deoarece depăşirea cantităţilor necesare implică un risc de coagulare

20
intravasculară şi tromboză, din cauza inhibării funcţiei heparinice endogene. Injectarea
intravenoasă poate provoca congestia pielii, bradicardie, hipotensiune arterială, dispnee.
Extractele din veninul unor şerpi au proprietăţi hemostatice, datorită unei activităţi
enzimatice de tip trombinic. Aceste preparate pot fi utilizate pentru tratamentul menoragiilor
şi pentru profilaxia sângerărilor în chirurgia plastică, O.R.L. sau după prostatectomie. Un astfel
de preparat este batroxobiul (venostat), care conţine o hemocoagulază izolată din veninul unei
vipere şi factor X activat. Batroxobiul are efect hemostatic printr-o acţiune de tip
tromboplastinic şi trombinic cu scurtarea timpului de sângerare şi a timpului de coagulare.
Carbazocroma (adrenostazin) scurtează timpul de sângerare, creşte rezistenţa şi
micşorează permeabilitatea capilară, dar aceste efecte sunt slabe. Este utilizată pentru
combaterea sângerărilor din vase mici, în profilaxia şi tratamentul stărilor hemoragice prin
fragilitate capilară (purpură idiopatică, hemoragii retiniene, telangiectazie familială, epistaxis,
hemoptizii). Carbazocroma mai este folosită pre- şi postoperator în chirurgia
otorinolaringologică, în intervenţiile chirurgicale pe prostată şi în alte intervenţii chirurgicale.
Etamsilatul, un derivat de acid benzensulfonic, ameliorează adezivitatea plachetară,
creşte rezistenţa capilarelor şi le micşorează permeabilitatea, scurtând timpul de sângerare şi
reducând pierderile sanguine. Etamsilatul nu are efect vasoconstrictor, nu influenţează
fibrinoliza şi nu modifică factorii plasmatici ai coagulării. Este recomandat pentru prevenirea
şi tratamentul hemoragiilor capilare apărute în cursul intervenţiilor chirurgicale din
ginecologie, obstetrică, ORL, urologie, gastroenterologie, pentru profilaxia şi tratamentul
hemoragiilor capilare cu diverse etiologii şi localizări hematurie, hematemeză, melenă,
epistaxis, gingivoragie, hemoragii de natură medicamentoasă (prin anticoagulante sau
antiinflamatoare nesteroidiene). De asemenea, poate fi util în tratamentul metroragiilor,
menoragiei primare sau în hemoragii le provocate de dispoziti vele intrauterine.
Romiplostim (nplate), un analog al trombopoietinei, este indicat în tratamentul cronic
al purpurei trombocitopenice idiopatice atunci când pacientul nu a răspuns la alte terapii:
glucocorticoizi, imunoglobuline sau splenectomie. Romiplostimul stimulează megacariocitele
cu creşterea producţiei de trombocite într-un ritm mult mai rapid, cu depăşirea capacităţii
sistemului imun de a distruge trombocitele. Ca reacţii adverse poate determina trombocitoză
cu formare de cheaguri sau fibroza măduvei hematogene.
Eltrombopag (revolade) este un agonist al receptorilor trombopoietinei de la nivelul
megacariocitelor. Este indicat în purpura trombocitopenică idiopatică şi la pacienţii cu ciroză
hepatică datorată hepatitei C (în care trombocitopenia este contraindicaţie la tratamentul cu
interferon).
O categorie aparte de hemostatice sistemice este reprezentată de plasma proaspătă şi
factorii coagulării, utilizaţi în tulburările de coagulare determinate de deficitul unor factori ai
coagulării, cum se întâmplă în hemofilia A (deficit de factor VIII) sau hemofilia B (deficit de
factor IX).
Pentru aceşti pacienţi se utilizează factorul VIII sau factorul IX, obţinuţi prin
concentrarea plasmei sau prin recombinare.
Factorii coagulării liofilizaţi, care rezultă prin concentrare a unor cantităţi foarte mari
de plasmă, prezintă un risc de transmitere a unor infecţii virale (hepatita B, HIV) sau a unor
boli determinate de prioni. Din aceste motive, de câte ori este posibil, se recomandă utilizarea
factorilor coagulării obţinuţi prin tehnici de recombinare. Dar factorii coagulării liofilizaţi au
avantajul de a asocia şi alte fracţii plasmatice foarte utile în anumite boli, cum este factorul von
Willebrand pentru sângerările determinate de boala von Willebrand.
Uneori, factorul VIII al coagulării se asociază cu desmopresina acetat, deoarece aceasta
creşte eliberarea de factor von Willebrand, ceea ce este util în tratamentul hemofiliei A sau în
boala von Willebrand.

21
 Factorul VII al coagulării (novoseven) se utilizează pentru tratamentul coagulopatiilor
din bolile hepatice sau în caz de pierderi mari de sânge în intervenţii chirurgicale.

Preparatele cu mai mulţi factori ai coagulirii: II, VII, IX, X cu proteinele C şi S

(pronativ) sunt utilizate pentru tratamentul sângerării şi profilaxia perioperativă a sângerării în
deficitul dobândit de factori ai coagulării, cum se întâmplă în cazul tratamentului cu antagonişti
ai vitaminei K sau în cazul supradozajului cu antagonişti ai vitaminei K, atunci când este
necesară corectarea rapidă a deficitului. O altă utilizare a acestor preparate este tratamentul şi
profilaxia hemoragiilor în deficitul congenital de factori de coagulare II şi X, dependenţi de
vitamina K, atunci când nu este disponibil un medicament care conţine factorul de coagulare
respectiv.

HIPOLIPIDEMIANTELE

Medicamentele hipolipidemiante reduc valorile crescute ale lipide lor plasmatice

transportate sub formă de lipoproteine: chilomicroni, VLDL (very low density lipoproteins),
LDL (low density lipoproteins) şi HDL (high density lipoproteins).
Chilomicronii sunt lipoproteine care conţin 98-99% lipide (85-90% trigliceride, 1-3%
colesterol exogen) şi sunt sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale încorporând lipidele
alimentare absorbite. Sunt secretaţi în vasele limfatice şi prin canalul toracic ajung în plasmă,
fiind apoi transportaţi către diferite ţesuturi (miocard, ţesut adipos, ficat etc.) unde sub acţiunea
lipoproteinlipazelor are loc hidroliza trigliceridelor. Colesterolul, fosfolipidele şi
apolipoproteinele C sunt transferate pe HDL, iar chilomicronii remanenţi sunt captaţi de către
hepatocite.
Lipoproteinele VLDL au un conţinut ridicat de lipide (55-65% trigliceride, 12-18%
fosfolipide, 18-25% colesterol) şi sunt sintetizate în ficat. Funcţia principală a VLDL este
transportul trigliceridelor sintetizate în ficat către ţesuturile extrahepatice. Trigliceridele sunt
hidrolizate de către lipoproteinlipază, acizii graşi eliberaţi fiind captaţi de către adipocite,
cardiomiocite şi celulele musculare scheletice.
LDL sunt particule lipoproteice care conţin în principal colesterol (75-80%) şi numai
8-12% trigliceride. LDL se formează în plasmă din VLDL, după îndepărtarea trigliceridelor
din VLDL sub acţiunea lipoproteinlipazei şi prin îmbogăţire cu colesterol. Lipoproteinele LDL
au rolul de furniza colesterol ţesuturilor. Numărul de receptori pentru LDL variază în funcţie
de cantitatea de particule lipoproteice la care sunt expuse celulele pentru a preveni o acumulare
a colesterolului în celule, dar permiţând în acelaşi timp acoperirea nevoilor celulare de
colesterol. În mod normal, 70% din LDL este captat de către hepatocite. Excesul de LDL este
încorporat de macrofage şi de către celulele endoteliale, fiind implicat în procesul de
ateroscleroză şi în boala cardiacă ischemică.
HDL, fracţiune lipoproteică, prezintă un conţinut crescut de fosfolipide (20-30%),
colesterol (17-23%), dar redus de trigliceride (3-6%). HDL-colesterolul este sintetizat la nivel
hepatic şi secretat sub forma unor particule născânde, care se maturează în plasmă prin
schimburi cu celelalte lipoproteine plasmatice prin preluare de colesterol. Astfel, particulele
HDL transportă colesterolul de la nivelul ţesuturilor către ficat unde sunt catabolizate.
Lipoproteinele HDL sunt considerate ca fiind factor de protecţie în ateroscleroză, pacienţii cu
un nivel mai ridicat de HDL-colesterol fiind protejaţi, deoarece au un risc mai redus de a
dezvolta ateroscleroză.
Acizii graşi liberi reprezintă fracţiunea lipidică care se găseşte ca atare în plasmă,
nefiind constituenţi ai altor lipide. În majoritate, provin din ţesutul adipos, cantitatea de acizi
graşi eliberată de ţesutul adipos depinzând de balanţa dintre lipoliză şi lipogeneză. Creşterea

22
nivelului plasmatic de acizi graşi liberi determină o creştere a sintezei hepatice de trigliceride,
care sunt eliberate sub formă de particule VLDL şi de corpi cetonici.
Modificarea concentraţiei lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fracţiunile
lipoproteice sau alterarea raportului dintre diversele componente este denumită dislipidemie
sau dislipoproteinemie. Mai frecvent, dislipoproteinemiile se prezintă ca hiperlipoproteinemii
prin creşterea fracţiunilor normale (LDL şi HDL) sau apariţia şi persistenţa în ser a
chilomicronilor sau VLDL.
Hiperlipoproteinemiile pot fi primare (familiale) sau secundare. Hiperlipoproteinemiile
primare se datorează unor defecte genetice, care determină alterarea funcţiei unor enzime sau
receptori implicaţi în metabolismul lipidic. Hiperlipoproteinemiile secundare apar în asociere
cu alte boli, cum sunt diabetul zaharat, obezitatea, hipotiroidismul etc. Indiferent de tipul de
hipolipoproteinemie, aceasta trebuie tratată din cauza riscului crescut de a determina
ateroscleroză, boli coronariene şi cerebrovasculare, pancreatită sau hepatosplenomegalie.
Tratamentul constă în regim dietetic şi administrarea de medicamente cu efect
hipolipidemiant.

Fibraţii

Fibraţii (derivaţii de acid fibric) scad trigliceridele prin reducerea VLDL şi LDL, fiind
utili în tratamentul hipertrigliceridemiilor şi în hiperlipidemiile mixte. Un efect avantajos al
acestei clase este reprezentat de creşterea HDL.
Mecanismul de acţiune al fibraţilor constă în up-reglarea transcripţiei lipo-
proteinlipazei, apolipoproteinelor A-I şi A-II şi down-reglarea apoC III, un inhibitor al lipolizei
prin acţionarea asupra unui receptor nuclear implicat în transcripţie – PPAR-alfa (peroxisome
proliferator activated receptor - tip alfa).
Efectele fibraţilor sunt creşterea oxidării acizilor graşi în ficat şi muşchi striat cu
scăderea lipolizei în ţesutul adipos. Asupra lipoproteinelor, fibraţii determină scăderea
fracţiilor lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL), care conţin apoproteina B
şi o creştere a fracţiunii lipoproteice cu densitate mare (HDL), care conţine apoproteinele A-I
şi A-II. Prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipoproteice VLDL, fenofibratul
determină creşterea clearance-ului LDL cu scăderea particulelor LDL mici şi dense.
Reacţiile adverse ale fibraţilor sunt rare şi includ tulburări gastrointestinale, miopatie,
hipopotasemie, creşterea nivelului plasmatic al transaminazelor şi fosfatazei alcaline. Fibraţii
potenţează efectul anticoagulantelor orale (cumarinice), ceea ce impune ajustarea adecvată a
dozei de anticoagulant oral. De asemenea, cresc riscul formării calculilor biliari colesterolici,
din cauza creşterii conţinutului în colesterol al bilei şi din acest motiv se administrează cu
prudenţă la pacienţii cu boli ale tractului biliar. Fibraţii trebuie evitaţi la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Clofibratul (1967) a fost primul fibrat utilizat în practica medicală, după care au intrat
pe piaţă fenofibratul, gemfibrozilul şi bezafibratul. În prezent, cei mai utilizaţi fibraţi sunt
fenofibratul (lipanthyl) şi bezafibratul (bezalip).
Fenofibratul se administrează în doze de 160-300 mg/zi şi se recomandă ca
administrarea să se facă în timpul meselor principale, deoarece alimentele favorizează
absorbţia acestui medicament. Reduce trigliceridemia cu 40-55%, colesterolul total cu 20-25%
şi creşte HDL-colesterolul cu 10-30%. Se poate folosi în asociere cu o statină la pacienţii cu
hiperlipidemie mixtă sau la pacienţii cu risc cardiovascular crescut, atunci când trigliceridele
şi HDL-colesterolul nu sunt controlate adecvat.
Bezafibratul este indicat în tratamentul hipertrigliceridemiei severe, cu sau fără valori
scăzute ale HDL, şi în tratamentul hiperlipemiei mixte, atunci când statinele sunt contraindicate
sau nu sunt tolerate. Se administrează în doze de 200-600 mg/zi.

23
 Statinele

Statinele sunt medicamente care inhibă biosinteza colesterolului prin inhibarea

hidroximetilglutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductază). HMG-CoA reductaza
este o enzimă implicată în primul pas al sintezei de colesterol prin transformarea
hidroximetilglutaril-coenzimei A în mevalonat, care reprezintă un compus intermediar al căii
de sinteză a colesterolului. Inhibarea HMG-CoA-reductazei determină scăderea nivelului
intracelular de colesterol cu up-reglarea numărului de receptori celulari pentru LDL ceea ce va
duce la reducerea LDL-colesterolului circulant. În paralel cu scăderea LDL-colesterolului,
statinele cresc moderat nivelul HDL-colesterolului şi reduc uşor nivelul plasmatic al
trigliceridelor. Deoarece sinteza de colesterol se desfăşoară în principal la nivelul ficatului,
locul principal de acţiune al statinelor va fi celula hepatică.
Statinele sunt grupate în 2 categorii:
 statinele de tip 1 reprezentate de compuşii naturali derivaţi fungici: lovastatina,
simvastatina, pravastatina;
 statinele de tip 2 sau statinele de sinteză: rosuvastatina, atorvastatina.
Indicaţiile terapeutice ale statinelor sunt reprezentate de hiperlipidemiile cu
hipercolesterolemie, hipercolesterolemia primară, displipidemiile mixte şi pentru prevenirea
evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice
manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant
pentru corectarea factorilor de risc şi al altor terapii cardioprotectoare.
În afară de efectele hipocolesterolemiante, statinele prezintă şi alte efecte numite efecte
pleiotrope (efecte non-lipidice), reprezentate de: efectul antioxidant cu îmbunătăţirea funcţiei
endoteliale, efecte angiogenice cu ameliorarea capacităţii funcţionale la pacienţii cu boală
coronariană stabilă, inhibarea agregării plachetare la nivelul vaselor lezate cu scăderea formării
trombusului plachetar, stabilizarea plăcilor de aterom şi inhibarea răspunsului inflamator
asociat procesului aterogenic. Studiile clinice realizate până în prezent au arătat un beneficiu
terapeutic al utilizării statinelor la pacienţii cu boală coronariană ischemică, beneficiu care este
independent de proprietăţile hipocolesterolemiante ale statinelor.
Statinele se administrează oral, în doză zilnică unică, de preferinţă seara.
Reactii adverse: în general, statinele sunt medicamente bine suportate de către pacienţi.
Statinele pot determina creşterea transaminazelor serice (până la de 3 ori valoarea normală), în
general fără semnificaţie clinică. La pacienţii cu boli hepatice sau alcoolici, statinele pot creşte
mult mai mult transaminazele, impunând oprirea tratamentului cu statine. De asemenea,
administrarea statinelor trebuie oprită la pacienţii fără boli hepatice la care administrarea
statinelor determină constant valori ale transaminazelor serice mai mari de 3 ori faţă de limita
superioară normală.
Frecvent, în timpul tratamentului cu statine se observă o creştere minoră a
creatinkinazei (CK) ca semn al miopatiei induse de statine. Rar, creatinkinaza poate creşte mult
şi dacă administrarea statinelor nu este oprită la timp, rabdomioliza poate determina
mioglobinurie cu insuficienţă renală. Riscul de miopatie creşte când statinele sunt asociate cu
anumite medicamente cum sunt: amiodarona, verapamil, macrolide, ciclosporină, ketoconazol,
fibraţi care interferează metabolizarea statinelor cu creşterea concentraţiei plasmatice a
acestora. Creatinkinaza trebuie măsurată la iniţierea tratamentului cu statine şi apoi ori de câte
ori pacientul acuză simptome de miopatie: slăbiciune musculară sau dureri musculare.
Alte reacţii adverse ale statinelor sunt reprezentate de hiperglicemie, creştere ponderală,
trombocitopenie, reacţii alergice.

24