FARMACI ANTITROMBOTICI

 Antagonisti vitamina K (warfarin, acenocumarolo)

 Inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata)
Anticoagulanti  Inibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso PM, fondaparinux)
 Inibitori diretti trombina (lepirudina, bivalirudin, dabigatran)
 Inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
 Inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogin-α)

Fibrinolitici  Attivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)

 Inibitori COX-1 piastrinica (aspirina)

 Inibitori trombossano sintetasi (dazossiben)
 Analoghi della prostaciclina (iloprost)
Antiaggreganti  Inibitori della fosfodiesterasi 5 (dipiridamolo)
piastrinici  Antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel,
ticagrelor)
 Antagonisti recettore fibrinogeno (abciximab, tirofiban,
eptifibatide)

CONCETTI BASE: EMOSTASI E TROMBOSI

L’emostasi è l’arresto di una perdita ematica da vasi sanguigni danneggiati ed è un meccanismo essenziale
per la sopravvivenza. Una lesione vascolare causa vasocostrizione, accompagnata da:
 Adesione e attivazione piastrinica
 Formazione di fibrina
L’attivazione piastrinica porta alla formazione del tappo emostatico, che ferma il sanguinamento ed è in
seguito rinforzato dal reticolo di fibrina. L’importanza relativa di ciascun processo dipende dal tipo di vaso
sanguigno danneggiato (arterioso, venoso, capillare).
La trombosi è la formazione patologica di un tappo emostatico all’interno di un vaso in assenza di
emorragia (“haemostasis in the wrong place”). La triade di Virchow ne riassume l’eziopatogenesi:
 Danno alla parete vasale
 Alterazioni delle proprietà reologiche del sangue (stasi, elevata viscosità, flusso turbolento)
 Ipercoagulabilità (o trombofilia)

Trombo arterioso (bianco): piastrine + reticolo di fibrina. È generalmente associato ad aterosclerosi e può
interrompere il flusso sanguigno, causando ischemia e necrosi dei tessuti nutriti dal vaso colpito. Le sedi più
frequenti sono, in ordine, le arterie coronarie, le arterie cerebrali e le arterie femorali.
Trombo venoso (rosso): piastrine + eritrociti + reticolo di fibrina. Assume spesso una forma a stampo del
lume vasale; contiene più eritrociti perché si formano nel lento circolo venoso. Il 90% delle flebotrombosi
interessa le vene degli arti inferiori.
Embolo: massa intravascolare libera di consistenza solida, liquida o gassosa che viene trasportata dal
sangue in una sede distante dal suo punto di origine. Quasi tutti gli emboli rappresentano una porzione
dislocata di un trombo (tromboembolia) ma esistono forme di emboli adiposi, emboli neoplastici, emboli
settici, emboli gassosi, emboli da corpi estranei. Inevitabilmente l’embolo raggiunge vasi troppo piccoli per
permetterne l’ulteriore passaggio, dando luogo ad un’occlusione vascolare parziale o completa, con
ischemia e necrosi del tessuto a valle.
Nella trombosi arteriosa prevale l’alterazione endoteliale; nella trombosi venosa prevalgono alterazioni
reologiche e ipercoagulabilità.

RAZIONALE DEI FARMACI ANTITROMBOTICI

Malattie trombotiche e tromboemboliche sono comuni e severe; includono infarto del miocardio, ictus,
AOP, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
I farmaci principali usati per le trombosi arteriose sono gli antiaggreganti piastrinici e i fibrinolitici.
I farmaci principali usati per prevenire o trattare le trombosi venose sono gli anticoagulanti parenterali e gli
anticoagulanti orali. Non è uno schema rigido; anticoagulanti sono usati anche nelle fasi acute delle
trombosi arteriose.

 ANTICOAGULANTI PARENTERALI
EPARINA
Chiamata anche eparina non frazionata (UFH – UnFractionated Heparin), non è una singola sostanza ma
una famiglia di glicosaminoglicani solforati che si trovano nei granuli secretori dei mastociti. Viene
comunemente estratta dalla mucosa intestinale di suino o da polmoni di bovino; ha un peso molecolare
medio di 15 kDa (circa 40 unità monosaccaridiche).
La potenza dell’eparina in Europa viene misurata con un saggio anti-fattore Xa; la potenza viene dunque
espressa in unità internazionali (UI) per mg.
 Farmacodinamica
o Non ha attività anticoagulante intrinseca; si lega all’antitrombina III (ATIII) e accelera la
velocità con cui essa inibisce i fattori Xa e IIa della coagulazione
o L’ATIII è un polipeptide sintetizzato dal fegato, circolante nel plasma; inibisce fattori
coagulativi attivati delle vie intrinseca e comune, con scarsa attività verso il fattore VIIa.
o L’ATIII è per tali fattori un substrato suicida, perché forma con essi dei complessi stabili 1:1
o Il sito di legame per l’ATIII sull’eparina è una sequenza pentasaccaridica specifica; il legame
induce una modificazione conformazionale dell’ATIII che rende il suo sito reattivo più
accessibile ai fattori della coagulazione
o Dopo la formazione del complesso covalente, l’eparina si dissocia e può catalizzare altre
molecole di ATIII
o Il fattore Xa legato alle piastrine nel complesso protrombinasico e la trombina legata alla
fibrina sono protetti dall’inibizione da parte dell’ATIII in presenza di eparina o LMWH
 Farmacocinetica
o Somministrazione parenterale: non è assorbita dalla mucosa intestinale
 Infusione EV continua
 Infusione EV intermittente ogni 4-6 h
 Iniezione sottocutanea ogni 8-12 h
o L’emivita varia in base alla dose, da 1 a 5 h (100-800 U/kg)
o Onset: EV -> immediato; SC -> 1 h
o Metabolismo epatico (eparinasi)
o Eliminazione e degradazione tramite il sistema reticoloendoteliale
 Effetti accessori
o Dosi elevate di eparina non frazionata possono interferire con l’aggregazione piastrinica e
prolungare il tempo di emorragia
o L’eparina provoca la liberazione in circolo di lipasi lipoproteica, con idrolisi dei trigliceridi a
glicerolo e acidi grassi liberi; una volta cessata la somministrazione di eparina, può
manifestarsi un’iperlipidemia di rimbalzo
 Monitoraggio
o Generalmente la tromboembolia venosa viene trattata con un bolo di 5000 unità
(aggiustata per peso corporeo) seguito da 800-1600 U/h con pompa di infusione; il
dosaggio viene poi calibrato in base al’aPTT (range terapeutico: 1,5-3 volte quello normale)
 o Inizialmente l’aPTT viene misurato ogni 6 h; una volta stabilita un’adeguata posologia in un
pz stabile, è sufficiente un controllo giornaliero
 Resistenza all’eparina: dovuta alle proteine leganti l’eparina, come vitronectina e multimeri di vWF
e FP4, se presenti in alte concentrazioni; deficit acquisito (cirrosi, CID) di ATIII (non deficit genetico!)
 Indicazioni terapeutiche
o TVP ed embolia polmonare
o Angina instabile e IMA
o Angioplastica coronarica con o senza stent
o Interventi con bypass cardiopolmonare
o Anticoagulazione durante la gravidanza (non attraversa la placenta); va sospesa 24 h prima
del parto
 Tossicità ed effetti avversi
o Emorragia
 Principale effetto indesiderato. Emorragie importanti nel 1-5% dei casi
 Emorragie possono verificarsi anche con valori di aPTT all’interno del range
terapeutico
 Antidoto: per emorragie gravi, l’effetto dell’eparina può essere annullato
velocemente da una lenta infusione EV di protamina solfato (1 mg protamina
neutralizza 100 U eparina)
o Trombocitopenia indotta da eparina
 Conta piastrinica < 150mila/mL o diminuzione del 50% rispetto al valore
pretrattamento
 Un precoce decremento transitorio della conta piastrinica è comune all’inizio della
terapia eparinica e non è generalmente clinicamente significativo; una
trombocitopenia più seria è definita trombocitopenia indotta da eparina di tipo 2
 La forma grave (tipo 2) colpisce 0,5% dei pazienti 5-10 giorni dopo l’inizio della
terapia eparinica standard
 L’incidenza è maggiore nelle donne e nei pz sottoposti a chirurgia
 È dovuta alla produzione di anticorpi IgG contro complessi di eparina con fattore
piastrinico 4; questi complessi attivano le piastrine e generano trombina; può
esserci anche un danno vascolare se gli anticorpi legano il fattore piastrinico 4
ancorato all’eparansolfato dell’endotelio
 Possono esserci complicanze trombotiche che precedono la trombocitopenia
 L’evento più comune è la TEV; possibili anche IMA, stroke e ischemia degli arti
 La somministrazione di eparina deve essere sospesa immediatamente se si verifica
una trombocitopenia non spiegabile o qualsiasi manifestazione clinica trombotica
 La diagnosi può essere confermata da un dosaggio degli anticorpi reattivi specifici o
dal dosaggio dell’attivazione piastrinica eparina-dipendente
 Terapia: sospensione e utilizzo di un anticoagulante diverso (lepirudina,
argatroban, fondaparinux) per evitare complicanze trombotiche e fornire
anticoagulazione basale. Non utilizzare LMWH (rischio di cross-reazione) o warfarin
(può precipitare gangrena venosa degli arti o necrosi cutanea)
o Ipertransaminasemia modesta
o Osteoporosi con fratture vertebrali spontanee (solo per terapie protratte > 6 mesi)
o Ipoaldosteronismo e iperkaliemia

EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE

Le LMWH (Low Molecular Weight Heparin) sono frammenti di eparina con pes o molecolare medio di 5 kDa
(circa 17 unità monosaccaridiche). Sono derivati biologici dell’eparina; anche la loro potenza viene
determinata con un saggio anti-Xa.
Esistono diverse preparazioni (DALTEPARINA, ENOXAPARINA, NADROPARINA).
Farmacodinamica: le LMWH inducono una modificazione conformazionale nell’ATIII che accelera
l’inibizione del fattore Xa; l’attività anti-fattore IIa invece è molto minore, poiché buona parte delle
molecole che compongono questo tipo di eparine sono troppo corte per legare simultaneamente ATIII e
fattore IIa (trombina). Inoltre le LMWH hanno scarso effetto sulle piastrine.
Farmacocinetica: emivita più lunga (dipende dalle preparazioni; da 4 a 12 h); eliminazione renale.
Effetti avversi: emorragia, trombocitopenia da eparina (rischio minore rispetto a UFH),
ipertransaminasemia.
Indicazioni cliniche: le medesime dell’eparina; anzi le LMWH
sono preferite grazie ai vantaggi farmacocinetici, che
permettono somministrazioni giornaliere singole o doppie,
sottocute, a dosi fisse, senza monitoraggio dell’aPTT, grazie alla
prevedibilità dell’effetto anticoagulante.
Le LMWH hanno un
Antidoto: la protamina antagonizza solo parzialmente l’effetto
anticoagulante delle LMWH.
L’eparina non frazionata è preferita in caso di insufficienza
renale; in tutti gli altri casi, le LMWH sono sicure ed efficaci
almeno quanto l’eparina non frazionata e sono più convenienti
da usare (gestione extraospedaliera e domiciliare, nessun
monitoraggio o aggiustamento della dose).

FONDAPARINUX
È un derivato sintetico dell’eparina; è un pentasaccaride
analogo della sequenza pentasaccaridica naturale ritrovata
nell’eparina e nelle eparine a basso peso molecolare, che media
l’interazione con l’antitrombina III. Anche la potenza del
fondaparinux viene determinata con un saggio anti-Xa.
Farmacodinamica: induce una modificazione conformazionale nell’ATIII che accelera l’inibizione del fattore
Xa; non ha nessuna attività di inibizione della trombina.
Ha scarso effetto sulle piastrine e scarso rischio di determinare trombocitopenia da eparina.
Farmacocinetica: somministrazione sottocutanea; Tmax 2 h e emivita 17 h; escrezione renale (come le
LMWH, non va somministrato a pazienti con nefropatia e clearance della creatinina < 30 mL/min).
Indicazioni cliniche: le medesime dell’eparina (tranne le procedure di cateterismo arterioso o che
prevedono bypass cardiopolmonare); trombocitopenia indotta da eparina.
Antidoto: fondaparinux è privo di antidoto specifico, poiché la protamina non lega il pentasaccaride.

ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI

Lepirudina
Derivato ricombinante dell’irudina (inibitore diretto della trombina prodotto dalle ghiandole salivari della
sanguisuga medicinale Hirudo medicinalis). Lega saldamente la trombina; è approvata per il trattamento di
pazienti con trombocitopenia indotta da eparina.
Farmacocinetica: somministrazione EV, emivita 80 min, escrezione renale. Cautela nei pz con IRC.
Effetti indesiderati: emorragie, ipersensibilità.
La dose deve essere aggiustata in modo da ottenere un aPTT tra 1,5 e 2,5 volte il valore normale medio.

Desirudina
Derivato ricombinante dell’irudina; indicato nella profilassi della TVP in pz sottoposti a intervento di
sostituzione dell’anca. Somministrazione sottocutanea; escrezione renale; monitoraggio dell’aPTT.

Bivalirudina
Polipeptide sintetico di 20 aminoacidi che inibisce direttamente la trombina con meccanismo simile alla
lepirudina. Somministrazione EV; è indicato come alternativa all’eparina nei pazienti che devono sottoporsi
ad angioplastica coronarica. Si raccomandano dosaggi ridotti nei pz con nefropatia moderata o grave.
Effetti indesiderati: emorragie, ipersensibilità.
Argatroban -> composto sintetico simile alla L-arginina, si lega reversibilmente al sito catalitico della
trombina. Somministrazione EV. È utilizzato come alternativa alla lepirudina sia per la profilassi che per il
trattamento della trombocitopenia indotta da eparina.

Drotrecogin-α -> forma ricombinante della proteina C attivata umana; ha azione anticoagulante perché
inattiva proteoliticamente i fattori Va e VIIIa; possiede anche effetti antinfiammatori (inibizione sintesi TNF).
Somministrazione EV. Indicazioni -> sepsi grave associata a due o più insufficienze d'organo in aggiunta alla
migliore terapia standard.

 ANTICOAGULANTI ORALI
WARFARIN (Coumadin)
Capostipite sintetico degli antagonisti della vitamina K, derivato dal dicumarolo.
Interferisce con la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (2, 7, 9, 10; proteine C e S).
 Farmacodinamica
o Inibisce competitivamente la vitamina K epossido-riduttasi (VKOR).
o Questo enzima genera vitamina K ridotta a partire da vitamina K epossido.
o La vitamina K ridotta è necessaria alla carbossilazione dei residui di glutammato dei fattori
II, VII, IX X e delle proteine C ed S. Senza questa carbossilazione post-traduzionale, tali
fattori, sintetizzati dal fegato, sono biologicamente inattivi.
o L’effetto antitrombotico pieno viene raggiunto dopo alcuni giorni, perché il warfarin non ha
effetto sull’attività delle molecole carbossilate già in circolo.
 Farmacocinetica
o Generalmente somministrato per os; possibile anche la via endovenosa o rettale.
o Tmax 2-8 h; si lega al 99% con proteine plasmatiche, specie albumina.
o Emivita 25-60 h; durata d’azione 2-5 giorni
o Metabolismo epatico: trasformazione in metaboliti inattivi dal CYP2C9
 Variabilità genetica della risposta al warfarin
o Gene VKORC1: variabilità farmacodinamica. L’aplotipo A determina un effetto
anticoagulante molto più marcato; la dose necessaria è inferiore del 25-50% rispetto al
normale
o Gene CYP2C9: variabilità farmacocinetica. Varianti frequenti (*2 e *3) codificano per un
enzima con attività diminuita, con concentrazioni più elevate del farmaco e ridotte
necessità di dosaggio (dal 20% in eterozigosi al 70% in omozigosi).
 Fattori che potenziano il warfarin
o Epatopatie (diminuita biosintesi dei fattori della coagulazione)
o Febbre e tireotossicosi (elevato turnover metabolico dei fattori della coagulazione)
o Cotrimossazolo, ciprofloxacina, metronidazolo, amiodarone, antifungini azolici, fluoxetina,
clopidogrel, cimetidina, isoniazide (inibitori di CYP2C9)
o Antiaggreganti piastrinici, FANS, glucocorticoidi (aumento rischio emorragico)
o Diuretici dell’ansa e valproato (spiazzamento del legame con le proteine plasmatiche)
o Cefalosporine (inibizione della riduzione della vitamina K)
o Antibiotici ad ampio spettro, sulfamidici (eliminazione di batteri intestinali produttori di
vitamina K; generalmente è un effetto trascurabile)
 Fattori che riducono l’efficacia del warfarin
o Gravidanza (aumento sintesi dei fattori coagulativi) e ipotiroidismo (basso turnover
metabolico)
 o Consumo eccessivo di verdure a foglia larga (contenenti vitamina K)
o Barbiturici, carbamazepina, rifampicina (induttori di CYP2C9)
o Colestiramina (lega il warfarin nel tubo digerente e ne ostacola l’assorbimento)
 Tossicità ed effetti avversi
o EMORRAGIA
 Effetto indesiderato principale. L’incidenza di emorragia importante è del 3%/anno
 Il rischio di emorragia aumenta con l’intensità e la durata della terapia, l’uso di altri
farmaci che interferiscono con l’emostasi e la presenza di potenziali fonti
anatomiche di emorragia (ulcera peptica, varici esofagee)
 Terapia: per emorragie abbondanti o in sedi potenzialmente fatali (encefalo,
pericardio, midollo spinale, peritoneo, retroperitoneo), si ricorre alla trasfusione di
plasma fresco congelato integrato con vitamina K1 (infusione EV lenta).
o DIFETTI CONGENITI
 È un farmaco teratogeno; causa difetti congeniti e aborto se assunto da donne in
gravidanza. Si può usare senza rischio l’eparina!
o NECROSI CUTANEA
 Complicanza rara. Comparsa di lesioni cutanee 3-10 giorni dopo l’inizio del
trattamento. Interessano le estremità, il tessuto adiposo, il pene e la mammella.
 È causata da trombosi diffusa a carico del microcircolo.
 Si pensa che la necrosi cutanea sia la manifestazione di un temporaneo squilibrio
tra la proteina C anticoagulante e uno o più dei fattori procoagulanti.
o SINDROME DELLE DITA VIOLA
 Colorazione bluastra, reversibile, talora dolorosa, delle superfici plantari e laterali
delle dita dei piedi, che si scolora con la pressione e schiarisce con l’elevazione
delle gambe. Può insorgere da 3 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia.
o ALTRE REAZIONI
 Osteoporosi, alopecia, dermatite, febbre, nausea, diarrea, crampi addominali.
 Precipitazione della sindrome della gangrena venosa degli arti e della necrosi
multicentrica se somministrato a pazienti con trombocitopenia indotta da eparina.
 Indicazioni terapeutiche
o Profilassi antitrombotica dopo tromboembolismo venoso (TVP ed EP)
o Prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale
o Prevenzione della trombosi nei pazienti con valvole cardiache artificiali
o Profilassi di tromboembolia arteriosa o reinfarto associata a infarto miocardico acuto
 Monitoraggio
o All’inizio della terapia, si effettuano misurazioni quotidiane dell’INR per aggiustare la dose e
ottenere dei valori all’interno del range terapeutico (generalmente tra 2 e 3)
o In seguito alla stabilizzazione della dose terapeutica necessaria per valori ottimali di PT, si
può monitorare l’INR ogni 1-5 settimane

ACENOCUMAROLO (Sintrom)
Altro inibitore della vitamina K epossido-riduttasi approvato per l’uso in Italia; emivita più breve del
warfarin (10-24 h), effetto rapido sul PT e durata d’azione di 2 giorni.
Indicazioni: terapia e prevenzione di affezioni tromboemboliche.

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

Detti anche NAO o NOAC (Novel Oral AntiCoagulants), inibiscono direttamente l’attività biologica di alcune
proteasi chiave della cascata coagulativa, ovvero il fattore Xa (apixaban, rivaroxaban ed edoxaban) e la
trombina (dabigatran).
Essendo inibitori diretti, a differenza del warfarin l’inizio del trattamento NON richiede un periodo di
“bridging”, ovvero pre-trattamento con eparina.
La correlazione tra farmacocinetica e farmacodinamica dei NAO non prevede il monitoraggio dell’effetto
anticoagulante come per gli antagonisti della vitamina K. Tuttavia la possibilità di misurare la loro efficacia
potrebbe essere utile in particolari condizioni cliniche sia per la valutazione dell’aderenza al trattamento sia
per l’identificazione di pazienti a rischio di una risposta inattesa al trattamento (rischio di sanguinamento o
di complicanze trombotiche).
Quando confrontati a warfarin in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare per la prevenzione di ictus
ed embolia, tutti i NAO evidenziano un profilo di sicurezza ed efficacia favorevole.
DABIGATRAN
Primo NAO ad essere stato approvato per l’uso negli USA e in Europa. Nome commerciale Pradaxa.
 Farmacodinamica
o Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina (IIa)
o Poiché la trombina consente la conversione del fibrinogeno in fibrina, la sua inibizione
previene la formazione di trombi; dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata
a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
o C’è una correlazione chiara tra concentrazione plasmatica di dabigatran ed entità
dell’effetto anticoagulante
 Farmacocinetica
o È somministrato per os come profarmaco (dabigatran etexilato), che una volta raggiunto il
circolo sistemico, viene idrolizzato da esterasi epatiche e sieriche ed attivato a dabigatran
o Il suo assorbimento aumenta in ambiente acido. La molecola è assorbita nell’intestino
tenue distale. Emivita 12-17 h
o Viene metabolizzato per coniugazione ed escreto per via renale (80%; non somministrare
in pazienti con Clear Cr < 30 mL/min)
o È un substrato del trasportatore P-gp; la concomitante somministrazione con inibitore di P-
gp (amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina,
ticagrelor) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran
 Effetti indesiderati
o Emorragia (sanguinamenti maggiori < 2%); specialmente gastrointestinale. Se
sanguinamento potenzialmente fatale, l’antidoto è l’idarucizumab (Praxbind)
o Dispepsia
 Indicazioni terapeutiche
o Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in fibrillazione atriale non valvolare
o Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive
o Prevenzione primaria di tromboembolia in pazienti sottoposti a chirurgia dell’anca o del
ginocchio
RIVAROXABAN, APIXABAN, EDOXABAN
 Farmacodinamica
o Sono tutti inibitori diretti e altamente selettivi del fattore Xa, somministrati per via orale.
o L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della coagulazione e
inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi.
o Non hanno effetto su trombina già formata (fattore IIa) o sulle piastrine.
 Farmacocinetica
o Rivaroxaban (Xarelto) è assorbito principalmente a livello dell’intestino tenue prossimale,
con una biodisponibilità che risulta dose-dipendente; è fondamentale assumerlo dopo i
pasti
o Apixaban (Eliquis) è assorbito prevalentemente nel tratto distale dell’intestino tenue e nel
colon ascendente, raggiunge il picco massimo di concentrazione (Cmax) dopo 2-3h
dall’assunzione per via orale. La sua biodisponibilità è di circa il 50% ed
approssimativamente il 35% della quota non assorbita viene eliminata con le feci;
l’assorbimento intestinale di apixaban non risente della presenza di cibo
o Edoxaban (Lixiana) ha un profilo farmacocinetico molto simile ad apixaban; infatti
raggiunge la Cmax dopo 2h e non è influenzato dalla presenza di cibo
o Il metabolismo è epatico, principalmente tramite CYP3A4
 o L’eliminazione è sia epatica sia renale per rivaroxaban, apixaban ed edoxaban (Tabella 2).
Questo comporta delle variazioni posologiche e di scelta del NAO sulla base delle
caratteristiche fisiopatologiche e demografiche del paziente.
o in pazienti con una clearance di creatinina <30 ml/min, rivaroxaban e apixaban possono
essere utilizzati con cautela, sempre riducendone la dose e monitorando la funzionalità
renale del paziente.
 Interazioni
o Tutti i NAO sono riconosciuti da trasportatori proteici e da P-gp; ciò si riflette nella
modulazione di assorbimento, eliminazione e nell’interazione con altre classi di farmaci.
o Inoltre, si consiglia una riduzione di dosaggio in caso di cosomministrazione con potenti
inibitori del CYP3A4 (come antimicotici azolici e inibitori delle proteasi di HIV - Tabella 3)
 Effetti indesiderati
o Rivaroxaban: emorragie gastrointestinali, epistassi
o Apixaban: emorragie, epistassi
o Edoxaban: emorragie cutanee, epistassi, emorragia vaginale
o L’antidoto è andexanet alfa (AndexXa), approvato dalla FDA nel 2018, in attesa di
approvazione in Europa
 Indicazioni terapeutiche
o Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in fibrillazione atriale non valvolare
o Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive
o Nel recente trial COMPASS, rivaroxaban a basse dosi (2,5 mg bid) insieme ad ASA (100
mg/die) è risultato più efficace rispetto al singolo ASA 100 mg/die nel prevenire eventi
cardiovascolari e morte nei pazienti con sindrome coronarica acuta o coronaropatia stabile.

Emergenze emorragiche in corso di terapia anticoagulante

• Emorragia intracranica
• Emorragia maggiore non intracranica
o Ematoma retroperitoneale
o Emoperitoneo
o Emotorace
o Ematoma spinale
o Ematemesi/Melena
o Emartri (in articolazioni maggiori)
o Shock emorragico di qualunque causa
o Perdite acute di almeno 2 gr/dL di Hb
o Emorragie con necessità di chirurgia o manovre invasive
• Altre condizioni di emergenza (non emorragica)
o Necessità di chirurgia immediata e indifferibile
o Traumi cranici/politraumi non emorragici alla presentazione
  FIBRINOLITICI
La fibrinolisi è il processo nel quale il coagulo di fibrina viene dissolto, evitando così che il coagulo duri più
del necessario. Il plasminogeno, zimogeno presente nel plasma, si deposita col tempo sulle bande di fibrina
all’interno di un trombo; la fibrinolisi ha origine con la trasformazione del plasminogeno in plasmina grazie
agli attivatori del plasminogeno (urochinasi e attivatore tissutale del plasminogeno).
La plasmina è una proteasi che digerisce fibrina, fibrinogeno e fattori II, V e VIII.
Gli attivatori del plasminogeno e la plasmina sono inattivati da specifici inibitori, come il PAI-1 (Plasminogen
Activator Inhibitor 1, prodotto dall’endotelio).

Streptochinasi
Attivatore del plasminogeno estratto da colture di streptococco beta-emolitico. Legandosi al plasminogeno,
induce la formazione di plasmina. Viene somministrata EV. La sua azione è bloccata da anticorpi, che si
formano dopo 4 giorni dal suo utilizzo; non va data a pz che ne hanno già fatto uso. Può causare reazioni
allergiche; poiché induce generazione di chinine, può dare ipotensione. Usata ormai raramente.
Urochinasi
Enzima estratto dall’urina umana; attiva fisiologicamente il plasminogeno ematico trasformandolo in
plasmina. È più efficace sui trombi di recente formazione e su quelli venosi (ricchi di reticoli di fibrina,
rispetto a quelli arteriosi ricchi di aggregati piastrinici). Ha un’emivita breve (10-15 minuti) e non ha
proprietà antigeniche. Le reazioni allergiche sono rare
• Indicazioni terapeutiche
o Tromboembolia acuta venosa e arteriosa (embolia polmonare, TVP e altre trombosi
venose, occlusione arteriosa periferica, IMA, tromboembolia cerebrale, trombosi dei vasi
retinici centrali, emorragie del corpo vitreo e della camera anteriore, coaguli negli shunts
artero-venosi artificiali)
• Effetti indesiderati
o Emorragia, reazioni febbrili (prodotti di degradazione della fibrina)

Recombinant Tissue Plasminogen Activator (rt-PA)

È una variante di t-PA prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante. Ne esistono diverse formulazioni
(alteplasi -> singola catena, duteplasi -> doppia catena, reteplasi, tenecteplasi -> maggiore emivita).
È più attivo verso il plasminogeno depositato sulla fibrina che sul plasminogeno plasmatico e per questo
motivo è detto “tromboselettivo”. L’rt-PA non è antigenico e può essere usato in pazienti che hanno
anticorpi anti-streptochinasi.
• Modalità di somministrazione
o Alteplasi (Actilyse): bolo EV iniziale di 15 mg + infusione EV 0,75 mg/kg per 30 min +
infusione EV 0,5 mg/kg per 60 min
o Reteplasi (Rapilysin): due boli a distanza di 30 minuti
o Tenecteplasi (Metalyse): singolo bolo (dosaggio in base a peso corporeo, 50 mg max)
• Indicazioni cliniche
o Infarto miocardico acuto (preferibilmente entro 6 h dall’insorgenza dei sintomi e nei casi in
cui non si può eseguire angioplastica primaria; somministrabili fino alla 12esima ora)
o Embolia polmonare massiva con ipotensione o shock (sistolica < 90 mm Hg o riduzione di
40 mm Hg rispetto ai valori basali)
o Ictus ischemico acuto (entro 4-5 h dall’insorgenza dei sintomi e dopo aver escluso
l’emorragia intracranica alla TC)
o Solo alteplasi è indicato per tutte le condizioni sopraelencate; tenecteplasi e reteplasi sono
approvate attualmente solo per il trattamento fibrinolitico dell’IMA
o The sooner, the better: prima si intraprende la terapia, più tessuto viene salvato dalla
necrosi, con risultati clinici migliori (riduzione di complicanze e mortalità)
• Effetti indesiderati
o Emorragia, specialmente gastroenterica e cerebrale. Se grave, va trattata con plasma fresco
congelato, fattori della coagulazione e acido tranexamico (Tranex)
 L’acido tranexamico inibisce l’attivazione del plasminogeno e previene la fibrinolisi.
Può essere dato per os o EV. Può essere utilizzato in varie condizioni, come
emorragia post-estrazione dentaria, menorragia e metrorragia, emorragia
gastrointestinale, emorragia in chirurgia urologica, emorragia grave dopo
trattamento fibrinolitico. È anche utilizzato in pazienti con angioedema ereditario.

Controindicazioni di tutti i farmaci fibrinolitici

• Sanguinamento attivo
• Storia di emorragie cerebrali
• Diatesi emorragica
• Ipertensione non controllata
• Procedure invasive
• Traumi recenti (tra cui rianimazione polmonare vigorosa)

 ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Le piastrine forniscono il tappo emostatico iniziale nelle sedi di lesioni vascolari.
1. Quando si verifica un danno a livello endoteliale, vengono esposti recettori subendoteliali per il
fattore di von Willebrand (vWFr) e collagene, che promuovono l’adesione delle piastrine nel sito del
danno.
2. In seguito il fattore tissutale, anch’esso esposto dalla lesione vascolare, determina formazione di
trombina; la trombina attiva le piastrine
3. La glicoproteina IIb/IIIa, presente sulla superficie delle piastrine, è attivata dal legame con vWF e
fibrinogeno e forma saldi cross-links tra di loro.
4. L’attivazione piastrinica inoltre libera trombossano A2 e ADP, che promuovono ulteriormente
l’attivazione piastrinica (self-amplification)
 5. Il terzo stadio dell’aggregazione piastrinica prevede che la fibrina, formata rapidamente
dall’attivazione della via intrinseca ed estrinseca della coagulazione, leghi le piastrine saldamente
tra di loro. Il risultato è la formazione del trombo.

Le piastrine partecipano anche alle trombosi patologiche che portano a IMA, stroke e trombosi vascolari
periferiche.
Poiché i farmaci antiaggreganti agiscono tramite meccanismi specifici, se somministrati in combinazione i
loro effetti sono additivi o anche sinergici. La loro disponibilità ha prodotto un mutamento rivoluzionario
nella medicina cardiovascolare, perché grazie all’impiego di un’efficace inibizione piastrinica è possibile
effettuare angioplastiche e inserimenti di stent vascolari con bassa frequenza di ristenosi e trombosi.

ASPIRINA (ACIDO ACETILSALICILICO)

• Farmacodinamica
o L’aspirina acetila un residuo di serina vicino al sito attivo della COX-1 piastrinica in maniera
irreversibile. Poiché le piastrine non producono nuove proteine, l’azione dell’aspirina sulla
COX-1 è permanente e perdura per tutta la vita della piastrina (7-10 giorni)
o L’inattivazione della COX-1 impedisce la formazione di trombossano A2, induttore di
aggregazione piastrinica e potente vasocostrittore.
o L’aspirina esercita la sua attività antiaggregante a dosi comprese tra 75 e 125 mg
o Dosi maggiori inibirebbero anche la COX-1 endoteliale, bloccando la sintesi di prostaciclina
(importante mediatore che impedisce l’adesione piastrinica)
• Farmacocinetica
o asd
• Effetti indesiderati
o Dispepsia, nausea, gastrite e ulcera peptica
o Emorragia gastrointestinale (0,2% dei pz/anno richiedono ospedalizzazione)
o Emorragia cerebrale (rara)
o Insufficienza renale; ridotta escrezione di acido urico (aumento rischio di gotta)
• Controindicazioni
o Intolleranza, storia di emorragie digestive, ulcera peptica, altre potenziali fonti di emorragie
• Indicazioni cliniche
o Prevenzione secondaria di eventi ischemici in pazienti con angina, IMA, TIA, ictus, AOP
o Nelle fasi acute e di follow-up delle sindromi coronariche acute (IMA e angina instabile)
o Dopo intervento di bypass coronarico
o Casi selezionati di prevenzione dell’ictus e dell’embolia in fibrillazione atriale
• Formulazioni commerciali di ASA come antiaggregante
o Cardirene, Cardioaspirin, Cardioral

DIPIRIDAMOLO
Inibisce l’aggregazione piastrinica attraverso diversi meccanismi:
• Inibizione della fosfodiesterasi V
• Blocco dell’uptake dell’adenosina negli eritrociti
• Inibisce la sintesi di trombossano A2
Il dipiridamolo ha effetti vasodilatatori e modesti effetti antitrombotici. L’efficacia dimostrata negli studi
clinici è controversa e per tale motivo non trova largo impiego; gli effetti collaterali principali sono
confusione, cefalea e disturbi GI. Diversamente dall’aspirina, non incrementa il rischio di sanguinamento.

TICLOPIDINA
Capostipite delle tienopiridine, classe di farmaci che esplicano la loro attività antiaggregante tramite
l’inibizione irreversibile dei recettori piastrinici P2Y12. Sono recettori purinergici, attivati dall’ADP. Se non
vengono attivati, all’interno delle piastrine l’adenilato ciclasi continua a produrre AMP ciclico, inibitore
dell’aggregazione piastrinica. La ticlopidina è stata ampiamente sostituita dal clopidogrel perché è stata
associata a casi gravi di neutropenia, trombocitopenia e sindrome uremico-emolitica.

CLOPIDOGREL
Tienopiridina di 2a generazione, più potente e meno tossica della ticlopidina. È un profarmaco. Plavix
L’attivazione del profarmaco a farmaco richiede l’ossidazione dai citocromi CYP3A4 e 2C19 epatici e
intestinali.
L’onset avviene dopo circa 2 ore, ma lo steady state di inibizione piastrinica si raggiunge dopo 3-7 giorni.
• Effetti indesiderati
o Neutropenia (0.02% vs 2.4% della ticlopidina)
o Emorragie maggiori (circa 1%), senza rischio incrementato per emorragia cerebrale.
• Variabilità della risposta
o Esistono polimorfismi genetici dei citocromi coinvolti nell’attivazione metabolica del
clopidogrel, soprattutto di CYP2C19, per cui esiste un’ampia variabilità interindividuale
nella capacità del clopidogrel di inibire l’aggregazione piastrinica indotta da ADP.
• Interazioni
o Atorvastatina e omeprazolo inibiscono competitivamente l’attivazione epatica del
clopidogrel, riducendone la risposta; nonostante ciò, in diversi trial clinici controllati non si
è notata nessuna diminuzione di efficacia nella cosomministrazione di questi farmaci.
• Indicazioni cliniche
o Prevenzione di eventi aterotrombotici in sindromi coronariche acute e ictus (in
associazione con ASA) e AOP
 La doppia antiaggregazione (DAPT, Dual Anti-Platelet Therapy) deve proseguire per
12 mesi in caso di stent medicato e per 1 mese in caso di stent metallico semplice
o Prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale, in
pazienti a basso rischio di sanguinamento non idonei alla terapia con warfarin

PRASUGREL
Tienopiridina di 3a generazione. È anch’esso un profarmaco. Confrontato col clopidogrel in pazienti con
sindromi coronariche acute, il prasugrel dava un minor rischio di morte, IMA e ictus; tuttavia determina un
rischio emorragico maggiore. Per tali ragioni, risulta controindicato nei pazienti con storia di TIA e ictus.
I polimorfismi del CYP2C19 sembrano essere meno importanti nel determinare l’attivazione del prasugrel; è
quindi una ragionevole alternativa al clopidogrel in pazienti con allele mutato (perdita di funzione).
Indicazioni cliniche: in associazione con ASA, si usa per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti
con sindromi coronariche acute sottoposti a PCI (Percutaneous Coronary Intervention).
Nome commerciale Efient.

TICAGRELOR
Farmaco recente, della classe delle ciclo-pentil-triazolo-pirimidine. Nome commerciale Brilique.
È un inibitore reversibile, non competitivo del recettore P2Y12. È somministrato per os ed ha un’emivita
plasmatica di circa 12 ore. Come il prasugrel, ha un effetto più rapido del clopidogrel ma una durata
d’azione più breve. Non è un profarmaco, non ha bisogno di attivazione epatica. Viene metabolizzato dal
CYP3A4 epatico in metaboliti attivi; è anche un lieve inibitore dello stesso CYP3A4 (possibili interazioni
farmacologiche). L’eliminazione è principalmente biliare.
Indicazioni cliniche: attualmente è indicato in cosomministrazione con ASA per la prevenzione di eventi
aterotrombotici in pazienti con sindrome coronarica acuta o storia di IMA e alto rischio aterotrombotico.
Effetti indesiderati: emorragie, dispnea (generalmente non è grave e si verifica solo nella prima settimana di
trattamento), aumentata frequenza di pause ventricolari, iperuricemia asintomatica.

CANGRELOR
Nome commerciale Kengrexal; di recente introduzione. È un potente e rapido inibitore reversibile e
competitivo del recettore P2Y12. È somministrato EV e dopo 20 minuti si ottiene l’85% dell’inibizione
dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP. Non è un profarmaco.
È molto costoso ed attualmente trova indicazione, in cosomministrazione con ASA, nei pazienti sottoposti a
PCI in cui non è possibile dare inibitori del recettore P2Y 12 per via orale, per la prevenzione di eventi
aterotrombotici.

INIBITORI DELLA GLICOPROTEINA IIb/IIIa

La glicoproteina IIb/IIIa è un’integrina di superficie delle piastrine; quando le piastrine sono attivate da
agonisti come la trombina, il collagene o il trombossano A2, subiscono una modifica conformazionale che
permette alla Gp IIb/IIIa di funzionare come recettore per fibrinogeno e fattore di von Willebrand.
I farmaci che inibiscono Gp IIb/IIIa sono potenti antipiastrinici, perché bloccano teoricamente tutti i
pathway di attivazione piastrinica (che convergono tutti nell’attivazione del recettore Gp IIb/IIIa).

Abciximab
Frammento Fab di un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la Gp IIb/IIIa. Si lega anche al
recettore della vitronectina sulle piastrine, sulle cellule endoteliali e sulle cellule muscolari lisce.
È un farmaco ad esclusivo uso ospedaliero e il costo elevato ne limita l’uso.
Inibisce l’aggregazione piastrinica fino a 18-24 h dopo la fine dell’infusione. Viene somministrato come bolo
EV seguito da un’infusione per 12 h.
Indicazioni: insieme a eparina e ASA per la prevenzione della ristenosi negli interventi di PCI
Effetti avversi: emorragia (importante nel 1-10% degli studi clinici), trombocitopenia (2%).

Eptifibatide
Peptide ciclico inibitore del sito di legame per il fibrinogeno sulla Gp IIb/IIIa. Somministrato EV; anch’esso è
ad esclusivo uso ospedaliero. La durata d’azione del farmaco è relativamente breve, con ripristino
dell’aggregazione piastrinica entro 6-12 h dalla sospensione dell’infusione.
Indicazioni: fase acuta delle sindromi coronariche acute, interventi di PCI (sempre in associazione ad ASA
ed eparina).
Effetti avversi: emorragia importante (10% dei casi); trombocitopenia (0,5-1%).

Tirofiban
Piccola molecola non peptidica inibitrice della Gp IIb/IIIa. Ha breve durata d’azione; ha le stesse indicazioni
e tossicità dell’eptifibatide ed è anch’esso un farmaco ad esclusivo uso ospedaliero, somministrato EV.

ALTRI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

L’epoprostenolo (analogo della prostaciclina), un agonista dei recettori IP dei prostanoidi, determina
vasodilatazione e inibisce l’aggregazione piastrinica. Viene aggiunto al sangue che circola nel circuito della
dialisi, al fine di prevenire trombosi durante l’emodialisi, specialmente in pazienti in cui l’eparina è
controindicata. È utilizzato anche nell’ipertensione polmonare severa e nello shock settico da
meningococco. È somministrato EV ed ha un’emivita di 3 minuti. Effetti avversi sono flushing, cefalea ed
ipotensione.
Iloprost è un analogo sintetico della prostaciclina con attività antiaggregante, vasodilatante e
antinfiammatoria. Si somministra EV; raggiunge lo steady state dopo 10-20 minuti; è metabolizzato
velocemente. Indicazioni: tromboangioite obliterante con ischemia critica; fenomeno di Raynaud
secondario a sclerodermia, AOP grave degli arti inferiori a rischio di amputazione in assenza di indicazione
chirurgica. Effetti avversi: cefalea, flushing, nausea, vomito, iperidrosi.

Vorapaxar e atopaxar sono potenti antagonisti competitivi di PAR-1 (Protease-Activated Receptors-1), altro
recettore piastrinico di superficie che media l’attivazione in seguito al legame con la trombina.
Sono somministrati per via orale; vorapaxar è stato approvato negli USA mentre atopaxar è ancora in fase
di studio.