CLASE #7 31-01-18, DISTRIBUCIÓN DE DROGAS I.

 Volumen de distribución: volumen en cuanto al agua corporal de un individuo en el cual ese fármaco
debe diluirse para tener una concentración plasmática o alcanzar una concentración similar a la
plasmática. Se expresa en litros y nos va a permitir tener una idea de en qué espacio se distribuye el
fármaco. El volumen de distribución realmente es el volumen aparente de distribución.

Vd= dosis / concentracion plasmatica

 Distribución: recorrido de la droga desde que se administra hasta el lugar de absorción, donde pasa a
los tejidos y allí están los receptores donde el fármaco se va a unir.

Ventana Terapéutica

Al administrar un fármaco hay que tratar de que la concentración plasmática que se logra con este fármaco
este dentro de unos límites, no queremos que este subterapéutico ni por encima de los niveles terapéuticos.
Este espacio que tiene un mínimo y un máximo es la ventana terapéutica, es el objetivo de todos los
estudios farmacológicos que se hacen cuando un fármaco se va introducir al uso humano siempre se calcula
cual es la concentración para empezar a ejercer el efecto y cuál es la concentración para que empiecen a
aparecer los efectos tóxico.

Cuando vemos esta ventana terapéutica a este nivel de concentración implica que vamos a conseguir a estas
concentraciones el efecto terapéutico y, cuando hablamos por encima de este valor hablamos de efecto
toxico, que no es lo mismo que efecto adverso, hay que saber diferenciarlos.

NOTA: Efecto adverso de una droga: Una reacción adversa a un medicamento (RAM) "cualquier
respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la
profilaxis, diagnóstico, o tratamiento...". Por tanto, las RAM son efectos no deseados ni intencionados de
un medicamento, incluidos los efectos idiosincrásicos, que se producen durante su uso adecuado

Efecto toxico: dosis por encima de lo normal.

 Ejemplo: si yo me tomo un antibiótico de 500mg cada 12h, yo espero que con esa dosificación se logre
alcanzar la concentración inhibitoria mínima para matar la cantidad de bacterias que hay en ese paciente
y, es esperable que a esta concentraciones terapéutica aparezcan algunas efectos adversos, síndromes
diarreicos etc., pero si recibe 1000mg cada 6 horas y se presenta alguna condición clínica ya estamos
hablando de un efecto toxico porque supera el efecto terapéutico.

Cuando hablamos de la distribución de una droga, dentro de esa concentración dependiendo de la vía de
administración vamos a conseguir 2 fases:

 Fase de distribución de la droga

 Fase de eliminación de la droga

Administración vía venosa: Si administro a través de vía venosa vamos a ver que se alcanza rápidamente
una concentración plasmática y el fármaco comienza rápidamente el proceso de eliminación. Existe una tanto
una fase rápida de llegada de este fármaco plasmático, como de eliminación.

Ejemplo: le administro al paciente penicilina cristalina endovenosa, al adminístrala hay un pico máximo de
la dosis y luego comienza rápidamente la eliminación por vía renal, entonces tenemos una fase rápida de
distribución y una de eliminación que puede comenzar a los minutos de haber administrado el fármaco.

Administración vía oral: Cuando tenemos otra vía de administración, como la oral, quizás esa fase de
distribución será más prolongada porque el tiempo que alcanza el fármaco para llegar y alcanzar una
concentración será más lento que la vía parenteral.

¿Cuál es la importancia de la velocidad en la que el fármaco alcanza el tejido y la velocidad en la que

se elimina?, bueno sencillamente porque estos dos parámetros: volumen de distribución y eliminación del
fármaco, nos permiten determinar la dosis, intervalo y vía de administración de una droga y estos son los
paramentros que nos ayudan a modificar la administración de una droga. Si el paciente tiene algún
compromiso en órganos que participan en la eliminación, como un paciente nefropata y la penicilina se elimina
a través de la vía renal y tiene alteración del funcionamiento renal o filtrado renal no podemos dar misma dosis
que un paciente sano. Dependiendo de todos estos aspectos se hace la modificación de cuando
administramos una droga y de los parámetros que determinan la concentración.

Esto se va a modificar dependiendo del tipo de administración:

 Volumen de distribución
 Vida media de eliminación de la droga

Cinética del fármaco

Desde el punto de vista de la cinética. Podemos tener comportamientos cinéticos, que se corresponden a que
el fármaco alcanza rápidamente la concentración y se elimina rápidamente entonces es de vía venosa. Desde
el punto de vista de un fármaco endovenoso podemos ver que hay varios patrones.
 Ejemplo: Esta es la hora 0, a las 4 horas, a las 8 horas, si yo administro un fármaco ….16:00 vía
endovenosa, lo administro rápidamente y en escasos minutos alcanzo rápidamente una concentración,
suponiendo que este fármaco se elimina a través de una vía que no está comprometida vemos que
rápidamente desciende lo que es la concentración terapéutica, ese el comportamiento de fármaco en bolo
que se elimina rápido del organismo, y cada uno de los picos corresponde a cada una de las dosis, este es
su comportamiento cinético.

Fármacos vía parenteral con otro comportamiento: estos tienen depósito intramuscular.

 Benzetacil: lo inyectamos a nivel del área glútea, es un fármaco de depósito que alcanzara una
concentración mucho más lenta a nivel plasmático, probablemente a las horas de haberse
administrado y va a permanecer durante un tiempo prolongado en el caso de este fármaco de días, 28
días.
 Fármacos oleosos que se administran a nivel glúteo

Cuando administramos un fármaco de depósito vemos eso se alcanza la concentración plasmática mucho
más lenta y que permanece en el tiempo. Los fármacos que se administran a través de vía venosa pero en
difusión continua van a tener en principio un comportamiento al fármaco en bolo, alcanzan una concentración
rápida pero luego se van a mantener.

Dependiendo de las características bioquímicas de los fármacos, tú decides que lo vas a administrar por
difusión continua e inicias de una vez la infusión vía venosa, la velocidad de difusión la alcanzas rápido y la
concentración, luego hay mantenimiento del fármaco, si tu cierras la vía rápidamente desciende la
concentración, pero hay fármacos que se depositan o distribuyen rápidamente en otros tejidos y muchas
veces para alcanzar la concentración terapéutica necesito de una dosis alta y una inicial, como la
Amiodarona o algunos Antiarritmicos que necesito una dosis inicial y luego la otra dosis para alcanzar la
ventana terapéutica. Cuando administro un fármaco vía oral la cinética varía y depende de la absorción

Pregunta: Elementos que intervienen con la absorción de un fármaco a través de la vía oral

 Valor del pH gástrico

 Uso de otros fármacos
 Administración concomitante con alimentos
 Irrigación
 Mucosa atrofiada
 Patología gastrointestinal crónica

Cuando administramos en fármaco vía oral vamos a tener dependiendo del fármaco, ya que hay fármacos se
absorben más rápidamente, no es igual un jarabe, un contenido o una tableta de liberación prologada. Cuando
es vía oral hay un comportamiento más hiperborico y la disminución de la concentración que va a ser más
lento hasta la nueva dosificación.

Todos estos parámetros son estudiados para cada uno de los fármacos, y dependiendo de eso debemos
ajustar. Si yo tengo problemas en la eliminación de la droga en un paciente de enfermedad renal suponiendo
se elimina por esa vía y no ajustamos la dosificación entonces vamos a tener concentraciones por encima de
la terapéutica y vamos a tener los efectos tóxicos por sobredosificación.
Importante siempre recordar: Debido a que de todo esto va a depender que no le agreguemos nosotros
como médico un daño al paciente por una sobredosificación de una droga

 La vida media del fármaco

 La vía de administración
 La vía de eliminación
 Donde se metaboliza

Distribución de una droga

Tenemos en un individuo sano, con 42 lts de agua corporal total, veíamos fármacos que tienen un volumen de
distribución mucho mayor, entonces esos fármacos se depositaban en los tejidos, los fármacos tienen
proteínas a nivel del plasma, que se unen a elementos celulares, bien sea elemento formes de la sangre u
otros tejidos y hacen que la distribución se modifique. Existen ciertas situaciones patológicas que pueden
hacer que el fármaco tenga una distribución diferente a lo habitual:

Condiciones patologías que alteran la volemia del paciente: Si tenemos un paciente con alguna de esas
condiciones altera la distribución de la droga y puede ser que en un momento dado cuando administramos
fármaco con una ventana terapéutica muy estrecha y vamos a tener alteraciones.

 Deshidratación: sobre todo en las edades extremas que son más susceptibles de procesos diarreicos
vómitos etc. altera el volumen corporal total y hace que tengan una variación en la distribución de una
droga y altere la parte farmacológica.
 Pacientes con edema, tienen un tercer espacio
 Un derrame pleural
 Ascitis: conjunto con esto hay alteraciones en las proteínas y puede en un momento dado ejercer un
efecto de dilución del fármaco
 ICC
 Obesidad: porque tienen un porcentaje de grasa diferente
 Sepsis: puede haber alteración en la distribución de los líquidos pero más que todo la modificación del
pH modifica el estado iónico y la distribución cambia.
 Hipoalbuminemia: a nivel plasmático tenemos una condición importante que va a acondicionar que
tengamos alteraciones de la distribución y está relacionado con las proteínas a nivel plasmático,
entonces una hipoalbuminemia puede alterar la distribución de una droga y sobretodo el tipo de
fármaco (tipo 1 o tipo 2) y su capacidad de unirse a las proteínas, el porcentaje de droga libre va a
variar y esto puede traer problema de distribución

Condiciones patológicas que causan hipoalbuminemia

 La nutrición es una de las más importantes, los niños son más susceptibles pero también tenemos
adultos desnutridos que han perdido peso de forma acelerada entonces hay pérdida de masa muscular
y proteínas.
 Una cirrosis hepática también afecta, hay un defecto en la fábrica de las proteínas, en la fase más
avanzada de la cirrosis hepática se cursa con hipoalbuminemia y tiene alteración de la presión
oncotica cursa con ascitis y otras alteraciones.
 Síndromes nefróticos o relacionados con pérdidas de proteína a través de los riñones

Cualquier condición que produzca una disminución en la albumina va a atraer una alteración también en la
distribución de la droga y en la relación droga unida y droga libre. Si tenemos una disminución notoria en la
cantidad de albumina trae como consecuencia un aumento del porcentaje droga libre y ese aumento hace que
esa droga pueda moverse bien sea eliminarse o unirse a los receptores y pudiéramos tener así efectos
adversos

Hay tejidos especiales porque son pocos vascularizados y cuando un fármaco (dependiendo de sus
característica) ingresa a él es difícil que salga, tenemos algunos como el tejido óseo, entonces hay fármacos
que hay que tener cuidado porque se depositan en ese tejido óseo, y si es un niño que no ha completado su
desarrollo podemos interferir y producir problemas del crecimiento.

 Antibióticos como la betacilinas

 Las quinolonas, alteran y se depositan en los núcleos de crecimientos. Actualmente se piensa que si
se administran por más de 7 días es cuando vamos a ver alteraciones. Antes no se daban a los niños
porque alteraban su crecimiento y había un cierre prematuro.
 Las tetraciclinas si está demostrada que se deposita a nivel del tejido óseo, y a nivel de la dentadura
y vemos la coloración amarilla e incluso necrosis si los niños reciben este fármaco, las embarazadas
tampoco deberían recibirlo ya que pasa al embrión en desarrollo y lo va a afectar de igual manera.
 Los metales pesados, arsénicos, que también se depositan hay que tener cuidado con la
administración de esta sustancia sobretodo en pacientes embarazadas

En relación a esto, lo que es la parte de la distribución, al administrar una droga debemos considerar todos los
elementos fisiopatológicos que pueden interferir de alguna manera y afectar lo que es la concentración
plasmática.

Cuál es el objetivo de nosotros? Siempre tratar de mantenernos en la ventana terapéutica, que el miedo a
administrar el fármaco no haga que tengamos concentraciones subterapéuticas, pero que tampoco por la
agresividad tengamos concentraciones supraterapéuticas. Cualquier modificación en la distribución o en la vía
de eliminación puede afectar lo que es la ventana terapéutica.

Ejemplo: Al administrar un fármaco, penicilina por ejemplo, pasa a torrente plasmático, alcanzamos la
concentración terapéutica, en un paciente con función renal normal, ya aproximadamente a los 30 minutos
podemos conseguir un efecto biológico y a las pocas horas podemos conseguir metabolitos a nivel de orina.
Si no administramos más penicilina, a las 4 o 6 horas ya ha caído la concentración terapéutica y el fármaco se
elimina. Pero hay fármacos que por sus características llegan al sitio de acción, salen rápidamente del sitio de
acción y luego se van a otros tejidos.

Cuando tenemos un fármaco que, una vez administrado, llega a su sitio primario de acción, ejerce su efecto y
luego sale, pero no va a ser rápidamente eliminado sino que va a otros tejidos a depositarse, estamos
hablando de fármacos que sufren redistribución.

Tenemos dos tipos de fármaco

 El ejemplo que les acabo de mencionar de la penicilina, que tiene un comportamiento normal de
distribución
 Y tenemos otro fármaco que lo administramos, llega al órgano diana, ejerce el efecto y sale, pero no
del organismo sino a otro órgano, sufriendo un proceso de redistribución.

Hay varios conceptos que debemos saber diferenciar:

Tengo un fármaco que lo administro, alcanzo una concentración a nivel plasmático y luego se va sistema
nervioso central, en el cual su efecto es de sedación e hipnosis, y cuando sale del sistema nervioso no se
elimina del organismo, en cambio se va a otros tejidos donde se deposita, probablemente en el tejido adiposo.
Entonces, el tiopental, que siempre lo van a ver en la bibliografía como el clásico fármaco que sufre un
proceso de redistribución, se utiliza como inductor de anestesia para algunos procedimientos, produce la
sedación y rápidamente sale del sistema nervioso.

Qué características bioquímicas deben tener entonces estos fármacos para alcanzar adecuada y
rápidamente la concentración necesaria en sistema nervioso? Debe ser altamente liposoluble, entonces,
lo administramos a través de la vía endovenosa, rápidamente llega a SNC, el paciente se duerme. Esta
sedación es por corto tiempo, si se administra un bolo, pues la sedación es por pocos minutos, a menos que
se administre una infusión, con la cual el paciente va a estar sedado mucho más tiempo. Una vez que el
fármaco cumple su función en SNC, sale del mismo, pero no va a ser eliminado sino que es REDISTRIBUIDO
al tejido adiposo.

Que sucede con los pacientes obesos que van a ser intervenidos quirúrgicamente? Pueden tener
alguna complicación post-quirúrgica en el proceso de recuperación de la anestesia, porque algunos de estos
fármacos que se utilizan con fines sedativos, son fármacos que pueden tener redistribución.

Es muy distinto a nivel renal, que tenemos una nefrona, compuesta por túbulo proximal, asa de Henle, túbulo
distal; este túbulo contorneado distal del riñón, si el fármaco es liposoluble y no está ionizado, ese fármaco
que lo habíamos eliminado a través del filtrado, puede reabsorberse, es decir, pasar nuevamente de la luz de
ese túbulo hacia el plasma. Estamos hablando de un proceso de REABSORCIÓN, que es muy distinto a
cuando hablamos de redistribución.

Pregunta de alumno: En el caso de los fármacos que hacen redistribución, que es lo que determina que
hagan esto? R: Sus características bioquímicas.

Hay fármacos que se eliminan a través de distintas vías:

 Renal
 Respiratoria
 Digestiva
 Biliar. Los fármacos que son eliminados a través de las secreciones biliares, si son muy liposolubles,
pueden pasar de la luz intestinal a la circulación, estamos hablando de RECIRCULACION
ENTEROHEPATICA.

Entonces debemos tener en claro y diferenciar entre, Redistribución, Reabsorción tubular renal y
Recirculación enterohepática.

La vida media de eliminación junto con el volumen de distribución son los parámetros quizás más dinámicos
que intervienen en la concentración plasmática. Entonces cuando nosotros vemos lo que es la ventana
terapéutica, al administrar un fármaco podemos tener oscilaciones pero siempre debemos mantenernos
dentro de ella. Uno de los parámetros que se utiliza desde el punto de vista de farmacología es hablar del
estado estacionario, o el momento en el cual el fármaco alcanza una concentración en equilibrio.

Si se administra a un paciente, una tableta de cualquier fármaco, en algún momento va a alcanzar una
concentración adecuada, pero si no se logra administrar las dosis sucesivas, de manera que se equipare la
velocidad con la que ingrese con la velocidad en la que se elimina, no se lograra mantener una concentración
terapéutica, y para eso es que se dan las múltiples dosificaciones. Hay fármacos que son modificados para
administrarse una vez al día, ya que están diseñados para que mantengan una concentración plasmática.

Se considera que, por ejemplo, si la vida media de un fármaco es de 4 horas, se considera que se va a
alcanzar un equilibrio cuando hayan pasado 3 o 4 vidas medias, es decir que, si la vida media de eliminación
es de 4 horas, más o menos a las 12 o 16 horas de haber iniciado el tratamiento ininterrumpido es que se va a
lograr una concentración en estado estacionario. Esto es importante sobre todo cuando nosotros estamos en
presencia de pacientes que tienen alguna enfermedad en tejido hepático, ya que este aparte de ser tejido de
eliminación es tejido de metabolización. ¿?????????????????????????

También es importante en aquellos pacientes que sufren de enfermedades renales, sobre todo a medida que
envejecemos, vamos perdiendo función renal, fisiológicamente hablando cada año se pierde un % de filtrado
glomerular y en los pacientes de la 3era edad esta condición se acentúa, y tenemos que jugar con este
parámetro, sobre todo cuando estamos en presencia de un paciente que va a recibir más de un fármaco.

Cuando revisamos lo que es el volumen de distribución o la concentración de la droga, siempre debemos

recordar lo que es la dosis y concentración plasmática, entonces, para mantener una concentración
plasmática que me permita mantenerme dentro de la ventana terapéutica es importante la dosis y el intervalo
de dosificación. Si la dosis aumenta o se mantiene pero el proceso de eliminación está interrumpido, esta vida
media va a aumentar, es decir, si la vida media de este fármaco es de 4 horas suponiendo que el
funcionamiento renal es normal, pero si el paciente tiene un 50% menos de funcionamiento renal, y se le sigue
administrando a los mismos intervalos, este proceso de eliminación va a tardarse, y empiezan a aparecer los
efectos adversos.

Entonces, esta vida media que es la que me va a determinar si tengo que espaciar la dosis, el intervalo, o
ambos. Ahora, vamos a suponer que se le administra a un paciente, un antibiótico a 7mgxKg de peso.

Cuando se determina la concentración plasmática de esa droga a las dos horas y es de 0,2 μg, cual es
el volumen de distribución de esta droga?

 Dosis/concentración. La unidad queda en litros. Una vez que sepamos el valor numérico de la
concentración de distribución, nos permite inferir un poco en que compartimiento se distribuye la
droga, en que espacio se va a ubicar, y nos permite inferir un poco su comportamiento o sus
características fisicoquímicas.

Habíamos dicho que los estudios farmacológicos se hacían en un paciente estándar de 70kg, por lo que si le
damos a un paciente un fármaco de 7mgxKg que debemos hacer primero?

 Primero multiplicar para obtener la dosis real del paciente, es decir 490mg, entonces dividimos 490 mg
/ 0,2 μg pero primero debemos convertir para poder eliminar las unidades, y lo que va a quedar es mL,
estos mL los paso a Litros y dará el valor del volumen de distribución, y dependiendo de eso, con el
recordatorio de cuál es el % de agua que hay en el espacio extracelular, que incluye los dos espacios,
vascular e intersticial, ahí vamos a tener una idea de en qué espacio se ubica este fármaco, y
dependiendo de eso puedo inferir que propiedades farmacológicas va a tener. Mientras más amplio es
el volumen de distribución yo infiero que es un fármaco que se está distribuyendo en tejido y que
puede utilizar algún reservorio; este tipo de problemas los vamos a ver en alguna actividad práctica, y
va para la evaluación teórica.

El órgano más importante que interviene en el metabolismo de las drogas es el hígado, interviene en la
regulación de la glucosa, síntesis proteica, sobre todo las proteínas dependientes de vitamina K, la depuración
de toxinas de la industria agrícola, el hígado es el obrero de nuestro cuerpo. Interviene no solo en la
desintoxicación de las sustancias que ingerimos, sino también de muchas sustancias endógenas; la
eliminación a través de la vía biliar de la bilirrubina es gracias también al hígado.