Defectos

mitocondriales y
del metabolismo
lipídico
 Generalidades de la mitocondria
Se conocen como los centros
neurálgicos de la célula

Sin ellas las células no podrían extraer

la energía de los nutrientes y entonces
cesarían las funciones celulares

Se encuentran en todas las zonas del

citoplasma. Se concentran más en las
zonas donde hay mayor metabolismo
energético

Aquí se da la producción de ATP dependiente de oxígeno o Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda edición Elsevier Saunders, 3-4
fosforilación oxidativa
 Estructura básica

Membrana: bicapa lipídica- LAS MITOCONDRIAS SE FORMAN POR SI MISMAS, y lo hace

Mitocondria
proteínas
siempre que la célula necesite cantidades mayores de ATP

EL ADN MITOCONDRIAL controla l replicación de las mitocondrias y es

Membrana externa Membrana interna similar al del NUCLEO de la célula

Sus plegamientos forman

compartimentos donde se
unen las enzimas oxidativas

Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda

edición Elsevier Saunders, 3-4
 ESPACIO INTERMEMBRANA ESPACIO DE LA MATRIZ MITOCONDRIAL
Tiene las proteínas de la
cadena de transporte de
INTERNA
electrones, que genera el Esta entre las dos membranas Se encuentra rodeado por la membrana
pH y los gradientes de
voltaje existentes a interna
través de esta
Membrana

membrana

Interna

Utiliza la energía de los

gradientes para generar
ATP a partir de ADP y
fosfato inorgánico

Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda

edición Elsevier Saunders, 3-4
 Algunas funciones
Transportador
Actúa como depósito de Ca intracelular mitocondrial de calcio
MCU

Amplificaría los procesos de señalización Proteína reguladora

de MCU

Papel central en la apoptosis MEDIAN LA

CAPTACIÓN
DE CALCIO

Desarrollo tisular mecanismos

corporales de identificación y POR
DIFUSIÓN
destrucción de células cancerosas. FACILITADA
Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda edición Elsevier Saunders, 3-4
 OXIDACIÓN BIOLÓGICA
LA OXIDACIÓN ES LA COMBINACIÓN DE UNA
SUSTANCIA CON OXÍGENO Y LA PÉRDIDA DE LAS REACCIONES SON CATALIZADAS POR ENZIMAS ESPECÍFICAS
HIDRÓGENO O ELECTRONES
LAS COENZIMAS ACTÚAN COMO ACEPTORES
DE HIDRÓGENO
COFACTORES:
iones simples
ACTUAN COMO NAD Y NADP captan hidrogeno dando NADPH
El hidrogeno se transfiere al sistema
SUSTANCIAS ACCESORIAS TRNASPORTADOR
COENZIMAS: flavoproteína citocromo:
Sustancias
ES PARA LOS Reoxida NAD y NADP
orgánicas PRODUCTOS DE
no LA REACCIÓN FMN se fosforila, se une con AMP dando origen a
proteínicas FAD. FAD puede aceptar hidrógenos, dando origen
a FADH y FADH2
 EL SISTEMA FLAVOPROTEÍNA- 95% del consumo de oxígeno en estado basal es
CITOCROMO ES UNA CADENA DE ENZIMAS QUE MITOCONDRIAL, el 80% de este se acopla a la
TRANSFIERE MOLÉCULAS DE HIDROGENO Y OXÍGENO CON síntesis de ATP
LO CUAL SE PRODUCE AGUA. OCURRE EN LA MITOCONDRIA.

El proceso principal por el cual se forma ATP UTILIZACIÓN DE ATP

en el cuerpo es la fosforilación oxidativa • 27% Síntesis proteica
• 24% para ATPasa de Na, K
• 9% gluconeogénesis
• 6% ATPasa de Ca
¿De dónde obtiene energía? Del gradiente de • 5% ATPasa miosina
protones a través de la membrana • 3% Síntesis de urea
mitocondrial
 RENDIMIENTO ENERGÉTICO
CARBOHIDRATOS
PROCESO CITOSOL MATRIZ TRANSPORTE
MITOCONDRIAL ELECTRÓNICO
GLUCOLISIS 2ATP 2ATP
2NADH 6ATP 6ATP
RESPIRACIÓN Ácido pirúvico 2 x (NADH) 2 x (3ATP) 6ATP
Ciclo de Krebs 2 x (1 ATP) 2 ATP
2 x (3 NADH) 2 x (9 ATP) 18 ATP
2x (1 FADH2) 2 x (2 ATP) 4 ATP

TOTAL: 38 ATP
 RENDIMIENTO ENERGÉTICO LÍPIDOS
• Cn-acil-CoA + FAD+ NAD + H2O + CoA Cn2 – acil – CoA + CoA + FADH2 + NADH +Acetil- CoA + H

Rendimiento de la B-oxidación del ácido palmítico ( 16 C)

Molécula Número Equivalencia de moleculas Ciclo metabólico Total ATP
de ATP
NADH 7 3 Cadena respiratoria 21
FADH2 7 2 Cadena respiratoria 14
Acetil- CoA 8 12 Ciclo de krebs 96
Activación del ácido graso -2
Total 129
 Formación de ATP en la mitocondria

La oxidación del hidrogeno sucede aa través de una serie de reacciónes catalizadas por enzimas
de a mitocondria

1) Desdoblan cada atomo de hidróggeno en un hidrogenión y un electrón

2) utilizan luego los electrones para combinar el oxígeno disuelto en los liquidos con las
moleculas de agua y generar iones hidroxilo

Se liberan cantidades de energia para formar sintesis de ATP "Fosforilación oxidativa" a través de
un mecanismo quimiosmótico

Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda edición Elsevier Saunders, 3-4
 Mecanismo quimiosmótico de la
mitocondria para formar ATP
1. Ionización del hidrógeno, la cadena de transporte electrónico y la
formación de agua
-Liberación del otro átomo de hidrogeno a partir de NADH, para dar otro
H+, se reconstituye NAD+ que se reutiliza una y otra vez.

- Los e- entran a la cadena de transporte de aceptores de lectrones, los

miembros más importantes de esta cadena son flavoproteína, proteinas con
sulfuro de hierro, ubiquinona y citocromos B, C1, C, A y A3 (Citocromo
oxidasa) cede 2e- y reduce. Forma oxigeno iónico que se combina con H+
y forma agua
Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda edición Elsevier Saunders, 3-4
 ATPasa sintasa - Formación del ATP

2.- Bombeo de iones hidrógeno al interior de la cámara externa de la mitocondria,

producido por la cadena de transporte de electrones
Se crea una alta concentración de H+ con carga positiva, también se genera un fuerte
potencial electrico negativo en la matríz interna, generando el flujo hacia su interior por
la molécula ATPasa.
De ese modo se convierte el ADP en ATP., Combinandose el ADP con un radical fosfato
iónico libre y añadiendo un enlace fosfato adicional de alta energia

Gayton Hall, A. (2011). Tratado de fisiología médica. Decimosegunda edición Elsevier Saunders, 3-4
 ATPasa sintasa
• Por cada dos electrones que pasan a través de toda la cadena transportadora de electrones (que representan la ionización de
dos átomos de hidrogeno) se sintetizan hasta 3 moléculas de ATP
• F0 con subdivisiones a, b y c
• F1 dirigida hacia matriz mitocondrial con subunidad γ,ε, pero su verdadera
• actividad está en las α, β y δ
La parte inferior de F0 funciona como turbina, impulsada por los ioines H+, a favor del
gradiente electroquímico, tambien las subunidades γ,ε de F1 giran

Boron, W. ,F. & Boulpaep, E. (2017). Fisiología Médica (3ra Edición). Barcelona: ELSEVIER
 • Las subunidades α y β de F1, es una fabrica quimica fija, cuya energia proviene de la rotación del eje, sintetiza 1 ATP
por cada 120° de giro, las subunidades a y b de F0, forman un sostén mientras el complejo eje/turbina giran.

• La ATPasa F0 y F1 utiliza la diferencia de energía potencial electroquímica para el H+, los

iones H+ fluyen en sentido inverso (a favor de su gradiente electroquímico) hacia la
mitocondria a través de la ATPasa F0F1, que genera ATP en el espacio de la matriz mitocondrial
a partir de ADP y fosfato inorgánico.
• Si el gradiente de H+ se invierte, la ATPasaF0F1 funciona como una ATPasa y usará la energía
de la hidrólisis de ATP para bombear H+ fuera de la mitocondria

Boron, W. ,F. & Boulpaep, E. (2017). Fisiología Médica (3ra Edición). Barcelona: ELSEVIER
Se produce por acopladas de oxidación, con el paso de elctrones a
través de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria, Complejo III ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa() transporta e-
integrados en la membrana interna mitocondrial desde el CoQ al citocromo c

Complejo I (NADH-CoQ oxidorreductasa) transporta los Complejo IV (citocromo c oxidasa) Cataliza la transferencia de e-
equivalentes reductores desde el NADH al "pool" de Coenzima Q desde el citocromo c al O2 para producir agua.

Complejo II (succinato CoQ-oxidorreductasa):: Reoxida el FADH y Complejo V (ATPsintasa)

transporta los electrones al CoQ Boron, W. ,F. & Boulpaep, E. (2017). Fisiología Médica (3ra Edición). Barcelona: ELSEVIER
• Cualquier deficit enzimático que afecte a la misma independientemente de su localización, afectará marcadamente al
metabolismo celular
• Consecuencia directa será la limitación en la cantidad de ATP intracelular, aunque tambien se producirá otro tipo de
efectos metabólicos
1. Alteraciopn del metabolismo de los carbohidratos y B-oxidación
2. Incremento de las ratios lactato/piruvato y B-OH butirato/acetoacetato, con la elevación secundaria en plasma de los
niveles de lactato, detectada frecuentemente en estos pacientes
 PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD
MITOCONDRIAL
Grupo heterogéneo e trastornos en la fosforilación oxiativa que se expresan
según la naturaleza de la mutación, el fenotipo de las mitocondrias, el
grado de complementación con el mtDNA normal y tejidos afectados.
PIRMARIAS BASADAS EN ADNn:: principalmente pediátrica por
predomínio de proteínas expresadas en las mitocondrias que se sintetizan
por el ADNn (850genes) respecto al ADNmt (13 genes) herencia
autonomica recesiva
Alteraciones a nivel mitocondriales, cofactores de ensamblaje, factores de
traducción, factores de mantenimiento de la ADNmt
• 50% con disfunción del complejo I
• Las enfermedades mitocondriales primarias basadas en el ADNmt: pueden ser por herencia materna y puede afectar a los
genes ARNt, ARNm, ARNr mitocondrial
Las deleciones y las duplicaciones del ADNmt suelen ser esporádicas
Comunmente en pacientes mayores que incluyen las enfermedades por deleción del ADNmty y las mutaciones puntuales de
ADNmt en los genes ARNt
Enfermedad mitocondrial secundaria

• Puede verse alterada en la actividad invitro (disminuye 50% actividad de enzima de la cadena de transporte de electrones)
• Se pueden ver relacionadas ontras enfermedades metabolicas
1.- oxidación de los acidos grasos o el metabolismo de los a.a.
2.- transtorno metabólico del cobre, trastorno lisosoal, trastorno peroxisomal
3.- neurodegeneración, deficiencia de holocarboxilasa sintetasa,
4.- deficiencia de cofactor molibdeno y hemocromatosis neonatal
Medicamentos y toxinas pueden alterar funcion mitocondrial
 COMPLEJOS DE LA CADENA
RESPIRATORIA MITOCONDRIAL
COMPLEJO NOMBRE CONSTITUYENTEA ACCIÓN
I NADH-CoQ oxidorreductasa 25 polipéptidos (7) Oxidación NADH
II Succinato CoQ Oxidorreductasa 5 polipéptidos (0) Oxidación sustratos
FADH2 dependientes
III QH2 citocromo C oxidorreductasa 11 Subunidades (1) Oxidación sustratos NADH y FADH2 dependientes

IV Citocromo C oxidasa 13 Subunidades (3) Transfiere equivalentes reductores del Citocromo

C al oxigeno molecular
V ATP sitnasa 2 subunidades 12-14 polipéptidos Convierte gradiente transmembrana en energía
(ADP pasa a ATP)
PATOLOGÍA DEFECTO CONSECUENCIA

MILS (SINDROME DE LEIGH Trastorno neurodegenerativo secundario a la ausencia congénita Crisis convulsivas, Retraso psicomotor, Atrofia óptica, Hipotonía,
DE HERENCUA MATERNA) de: Complejo Piruvato Deshidrogenasa, Complejo I, IV o V de la Debilidad, Letargo, Vómitos, Movimientos anormales (ataxia,
cadena respiratoria temblor), Irritabilidad, Pérdida de visión y Anormalidades
respiratorias
ENCEFALOPATÍA Desórden multisistémico de herencia materna causado por Retraso en el crecimiento, epilepsia parcial o generalizada y
MITOCONDRIAL CON mutaciones en DNA mitocondrial, la causa de este síndrome es episodios de stroke like manifestados con hemiplejía y
ÁCIDOSIS LÁCTICA Y la sustitución de A por G en el gen tRNALeu en el nucléotido hemianopsia. Presentaciones clínicas adicionales incluyen
EPISODIO DE STROKE LIKE 3243, mutación que se presenta hasta en el 80% de los diabetes, sordera, demencia, ataxia, miopatía, hallazgo de
(MELAS) pacientes . retinopatía pigmentaria1, cefalea recurrente, entre otros

ENCEFALOMIOPATÍA Resulta de mutaciones en el gen codificado en el ADNnc para Se caracteriza por oftalmoplejía progresiva externa, neuropatía
NEUROGASTROINTESTINAL la timidina-fosforilasa (TF), la cual juega un papel importante periférica, afección a la sustancia blanca cerebral, del tracto
MITOCONDRIAL (MNGIE) en el metabolismo de los nucleósidos a través de regular la gastrointestinal y muerte prematura por caquexia.
disponibilidad de la timidina para la síntesis de ADN.
SINDROME DE EPILEPSIA El estudio genético molecular para las mutaciones con el ADN- Está basado en los siguiente cuatro rasgos típicos: mioclonías,
MIOCLÓNICA CON FIBRAS mt asociadas con MERRF están clínicamente disponibles. La epilepsia generalizada, ataxia y presencia de fibras rojas-
DE OJOS RASGADOS mutación más común, presente en más de 80% de los rasgadas en la biopsia muscular.
(MERRF) pacientes con manifestaciones típicas, es una transición de U-
a-G en el nucleótido-8344 en el gen tARNLys de ADN-mt.
Las mutaciones están usualmente
Metabolismo
lipídico
 Generalidades de los lípidos

Depósito de energía más Son los principales sustratos Almacenados en

importante de la célula el citosol de las células del tejido
energéticos. adiposo.
(triglicéridos).

Insolubles en Obtenemos 6 veces más energía

agua. de la grasa.
Degradación de ácidos grasos

Degradación del
Segunda etapa:
Primera etapa: Tercera etapa: β- acetil-CoA en el
transporte dentro
activación oxidación ciclo del ácido
de la mitocondria
cítrico
B-oxidación
Acetil-CoA deshidrogenasa
Enoil-CoA hidratasa
Hidroxi acetil-CoA deshidrogenasa
Ketoacil-CoA tiolasa
 ERRORES EN EL METABOLISMO DE
LÍPIDOS

Alteración en el transporte
Alteraciones en la degradación Alteraciones en la disponibilidad mitocondrial de ácidos grasos
de triglicéridos en miocitos. y transporte de carnitina. de cadena larga o en la β-
oxidación de los ácidos grasos.
Trastornos por depósito lípidos neutros

Causada por una

Herencia autosómica
mutación en el gen
recesiva.
PNLPA2.

Codifica para adipo- Acumulación masiva de

triglicérido-lipasa (ATGL), gotas lipídicas en fibras
en el cromosoma 11p15. tipo 1 y 2.
Trastornos del sistema de la carnitina

• Defecto en el transportador de carnitina, OCTN2, en la membrana plasmática de músculo.

Deficiencia primaria de • Produce una disminución de oxidación de ácidos grasos.
carnitina: •
•
Aumento en la formación de triglicéridos.
Depósito de lípidos en miocitos.

Deficiencia de Carnitina-
• Deficiencia de actividad de la CPT II.
Palmitoil-Transferasa II • Trastorno hereditario del metabolismo lipídico más común.
(CPT II):
Defectos intramitocondriales de la
β-oxidación

Cuadros de deficiencia de deshidrogenasas de acil-CoA de cadena muy larga (VLCAD), larga (LCAD), mediana
(MCAD) y corta (SCAD).

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana (MCADD):

Defecto más frecuente del ciclo de β-oxidación.

 Deficiencia de fosfatasa de ácido
fosfatídico (LIPIN1)
La fosfatasa del ácido fosfatídico convierte el ácido fosfatidico en diacilglicerol en la vía del triacilglicerol.

Existen 3 isoformas: LIPIN1 se expresa en musculo y tejido adiposo.

La mutación autosómica recesiva produce un defecto en la composición de fosfolípidos en la membrana mitocondrial interna y acumulación de lisofosfolípidos.

Actúan como detergentes y favorece la degradación muscular.


Patología
Enfermedad Tay-Sachs
Sulfatidosis: Enfermedad de
Scholz-Greenfield
Enfermedad de Niemann-Pick
Enfermedad de Krabbe
Otras patologías
Tipo Defecto Consecuencias
Trastorno neurodegenerativo progresivo de Deficiencia de la enzima β-hexosaminidasa A, que provoca una Presentan mancha rojo cereza en la
herencia autosómica recesiva. acumulación de gangliósidos GM2 en los lisosomas. mácula, pérdida progresiva de la función
neurológica, pérdida de la visión, distonía y crisis
epilépticas.
Enfermedad genética, hereditaria recesiva, Acumulación de sulfatidos de cerebrósidos y existencia de lípidos Presenta trastornos de
del metabolismo lipídico. metacromáticos en los focos de desintegración de la mielina, en ciertas la marcha (contracturas y ataxia), nistagmo, regresió
neuronas y vísceras, por ausencia de la arilsulfatasa A. n mental progresiva, convulsiones y ceguera.
Padecimiento autosómico recesivo, por Defecto en el metabolismo lipídico y su almacenamiento a nivel lisosomal Degeneración progresiva del Sistema Nervioso
mutaciones específicas en los genes NCP1 y por . deficiencia primaria de esfingomielinasa, que incluye los tipos A y B. Central (SNC) y acumulación visceral de colesterol
NCP2, que producen acumulación de 2 o efectos en la esterificación y transporte intracelular de lipoproteínas esfingomielina., infiltración de células espumosas y
colesterol no esterificado y esfingolípidos en de baja densidad (LDL) derivadas del colesterol que da lugar a la visceromegalia.
los lisosomas. acumulación de su forma no esterificada (tipos C y D).
Afección genética degenerativa del sistema enfermedad de almacenamiento lisosomal causada por deficiencia de beta Encefalopatía rápidamente progresiva con muerte
nervioso central y periférico, con mecanismo galactocerebrosidasa, Deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal precoz y espasticidad.
de herencia autosómico y recesivo. galactocerebrósido--galactosidasa
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