Lucrarea practică nr.

11

Teofilina – analizã
Teobrominã - analizã
Diprofilinã - preparare

Teofilina
Theophyllinum (FR X)

O
H3 C H
N
N . H2O
O N N

CH3

C7H8N4O2 ⋅ H2O Mr 198,20

Teofilina este 3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-diona, cristalizată cu o moleculă de apă.
Conţine cel puţin 99,0% şi cel mult 101,0% C7H8N4O2·H2O.
Descriere. Pulbere cristalină albă, fără miros cu gust slab amar. P.t. 269-274oC.
Solubilitate. Foarte puţin solubilă în alcool, apă şi cloroform; practic insolubilă în eter. Prezintă
caracter amfoter comportându-se atât ca un acid (datorită hidrogenului mobil de la N7) cât şi ca o
bază (datorită azotului heterociclic). Ca urmare se dizolvă în acizi minerali, în soluţii de hidroxizi
alcalini şi în amoniac.

Reacţii de identificare
♦Reacţia cu hidroxid de sodiu în prezenţa fenolftaleinei. Datorită caracterului acid teofilina
va decolora imediat amestecul de hidroxid de sodiu şi fenolftaleină.

♦Reacţia cu nitratul de argint. Teofilina formează cu nitratul de argint, teofilinatul de argint,

un precipitat alb, insolubil în apă dar solubil în exces de amoniac.

♦Reacţia cu acetatul de mercur. Teofilina, în prezenţa acetatului de mercur, formează un

precipitat alb, cristalin.

♦Reacţia cu clorură de cobalt. În prezenţa clorurii de cobalt, teofilina formează un precipitat

alb-roz (deosebire de teobromină şi cafeină).

♦Reacţia de precipitare cu acidul tanic → precipitat alb, solubil în exces de reactiv.

♦Reacţia cu acidul sulfanilic diazotat → coloraţie roşie.

1
♦Reacţia murexidului → tetrametil-murexidul de culoare roşu-violetă.
O O
O O
H H3C OH H3C
H3C N N N H2N
N +
H2O2 / H H + + C O
(oxidare) O N O H2N
N O N O
O N
CH3 CH3
CH3 acid dimetil-dialuric dimetil-aloxan uree
O O
H3C OH H3C NH2
N N
H + NH3 H
- H2O
O N O O N O
CH3 CH3
acid dimetil-dialuric dimetil-uramil
O O O O
H3C O H2N CH3 H3C H CH3
N N N N N
+ H
- H2O
O N O O N O O N O O N O
CH3 CH3 CH3 CH3
dimetil-aloxan dimetil-uramil O O
O O H3C CH3
H3C CH3 N N N
N N N + NH3
O N O -
O N O
O N O HO N O NH4+ CH
CH3 3
CH3 CH3

♦Reacţia teofilidinei. În prezenţa hidroxizilor alcalini teofilina se scindează la nivelul nucleului

pirimidinic cu formarea teofilidinei, care se evidenţiază prin cuplare cu săruri de diazoniu, când
se formează azocoloranţi. Reacţia fiind specifică teofilinei permite diferenţierea de teobromină şi
cafeină (vezi "Substanţe farmaceutice din clasa metil-xantinelor-Reacţii de identificare")

Control de puritate. Se urmăresc parametrii: Aciditate, Cloruri, Metale grele, Sulfaţi,

Alcaloizi străini, Clorteofilină, Teobromină şi alte substanţe insolubile în ammoniac,
Substanţe organice uşor carbonizabile, Pierdere prin uscare, Reziduu prin calcinare.

Dozare
Metoda acido-bazică în mediu apos (FR X)
Principiul metodei. Teofilina reacţionează cu nitratul de argint formând teofilinatul de argint,
punând în libertate o cantitate echivalentă de acid nitric care se determină prin titrare cu hidroxid
de sodiu 0,1 mol/l, în prezenţa albastrului de bromtimol ca indicator.
O O
H3C H
N H3C N-
N N
+ AgNO3 = Ag+ + HNO3
O N N O N N

CH3 CH3
HNO3 + NaOH = NaNO3 + H2O

2
Calcul:
I. 1 mol teofilină (198,2) ...............................................1 mol NaOH (40)
x..................................................................................VNaOH TrNaOH
_________________________________________________________
sau
Mr ⋅ Mo ⋅ n 198,2 ⋅ 0,1 ⋅ 1
II. 1ml NaOH 0,1mol/l.......... = = 0,01982 g teofilină
1000 1000
VNaOH FNaOH 0,1 mol/l..........................................................x
___________________________________________________________
x = grame teofilină în probă
Se va raporta la 100 g
x.........................a g probă
y.........................100
y = grame % teofilină
Mr teofilină = 198,2
Mr NaOH = 40
n = numărul de moli de teofilină care reacţionează cu 1 mol soluţie NaOH (1)
Mo = molaritatea exactă a soluţiei de NaOH (0,1)

Acţiune farmacologică şi întrebuinţări. Relaxant al musculaturii netede, în special al

musculaturii bronşice, excitant al sistemului nervos central şi al miocardului; diuretic.

Teobromina
Teobrominum (FR X)

O CH3
N
HN

O N N

CH3

C7H8N4O2 Mr 180,2
Teobromina este 3,7-dihidro-3,7-dimetil-1H-purin-2,6-diona. Conţine cel puţin 99,0% şi cel mult
101,0% C7H8N4O2 raportat la substanţa uscată.
Descriere. Pulbere microcristalină albă, fără miros, cu gust slab amar. Prin încălzire peste 290oC
sublimează. Se topeşte în jur de 350oC (în tub închis).
Solubilitate. Foarte greu solubilă în alcool, apă, cloroform şi eter. Teobromina prezintă caracter
amfoter comportându-se atât ca un acid (datorită hidrogenului mobil de la N1) cât şi ca o bază
slabă (datorită azotului heterociclic). Se dizolvă în acizi minerali şi soluţii de hidroxizi alcalini.

Reacţii de identificare
♦Reacţia murexidului → dimetil-murexidul de culoare roşie-violetă.

3
 O O
O CH3 CH3
OH O
N HN HN HN
HN H2O2 / H+ H + + C O
(oxidare) O N O H2N
N O N O
O N
CH3 CH3
CH3 acid metil dialuric metil aloxan metil-uree
O O
OH NH2
HN HN
H H
+ NH3
- H2O
O N O O N O
CH3 CH3
acid metil dialuric metil - uramil
O O O O
O H2 N H
HN NH HN N NH
+ H
- H2O
O N O O N O O N O O N O
CH3 CH3 CH3 CH3
metil aloxan metil - uramil
O O
O O
HN N NH
HN N NH + NH3
O N O -
O N O
O N O HO N O NH4+ CH
CH3 3
CH3 CH3

♦Reacţia cu nitratul de argint → teobrominatul de argint, un precipitat alb, voluminos,

insolubil la rece dar solubil la cald (aproximativ 80oC) şi în amoniac diluat.

♦Reacţia cu clorură de mercur (II) → precipitat alb, microcristalin, cu următoarea structură

probabilă:
O CH3
N
HN . HgCl2
O N N

CH3

♦Reacţia cu clorura de cobalt → coloraţie violet, urmată de apariţia unui precipitat albastru-
cenuşiu

Control de puritate. Se urmăresc parametrii: Aciditate-alcalinitate, Cloruri, Metale grele,

Sulfaţi, Alcaloizi străini, Cafeină, Substanţe organice uşor carbonizabile, Pierdere prin
uscare.

4
Dozare
Metoda acido-bazică în mediu apos (FR X))
Principiul metodei. Teobromina reacţionează cu nitratul de argint formând teobrominatul de
argint şi acidul nitric. Aciditatea imprimată de acidul nitric se determină prin titrare cu o soluţie
de hidroxid de sodiu 0,1mol/l în prezenţa roşului de fenol, ca indicator.

O CH3 O CH3
N N
HN N

O N N HO N N

CH3 CH3
O CH3 O CH3
N N
N N
+ AgNO3 = + HNO3
HO N N AgO N N

CH3 CH3
HNO3 + NaOH = NaNO3 + H2O

Calcul:
I. 1 mol teobromină (180,2) ..........................................1 mol NaOH (40)
x...................................................................................VNaOH TrNaOH
_________________________________________________________
sau
Mr ⋅ Mo ⋅ n 180,2 ⋅ 0,1 ⋅ 1
II. 1ml NaOH 0,1mol/l.......... = = 0,01802 g teobromină
1000 1000
VNaOH FNaOH 0,1 mol/l..........................................................x
___________________________________________________________
x = grame teobromină în probă
Se va raporta la 100 g
x.........................a g probă
y.........................100
y = grame % teobromină
Mr teobromină = 180,2
Mr NaOH = 40
n = numărul de moli de teobromină care reacţionează cu 1 mol soluţie NaOH (1)
Mo = molaritatea exactă a soluţiei de NaOH (0,1)

Acţiune farmacologică şi întrebuinţări. Excitant al sistemului nervos central şi al miocardului,

diuretic, relaxant al musculaturii netede.

5
 Diprofilina
Diprofyllinum (DCI)

O CH2 CH CH2
CH3 OH OH
N
N

O N N

CH3

C10H14N4O4 Mr 254,25
Diprofilina este 3,7-dihidro-7-(2,3-dihidroxi-propil)-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-diona. Conţine cel
puţin 98,5% şi cel mult 101,0% C10H14N4O4 raportat la substanţă uscată.

Preparare
Principiul metodei. Diprofilina se obţine prin tratarea teofilinei-sare de sodiu cu 1-clor-2,3-
propan-diolul.

O O
CH3 H CH3 Na
N N
N N
+ NaOH + H2O
O N N O N N

CH3 CH3
O O CH2 CH CH2
CH3 Na CH3 OH OH
N N
N N
+ CH2 CH CH2 + NaCl
O N N Cl OH OH O N N

CH3 CH3

Substanţe necesare
Teofilină ·H2O (Mr = 198,2) .................................5 g (0,025 moli)
Hidroxid de sodiu (Mr 40).....................................1 g (0,025 moli)
1-clor-2,3-propan-diol (Mr 110,5; d=1,32)............3,1 g (0,028 moli) (2,35 ml)
Apă distilată.................................................. .......20 ml.