Sunteți pe pagina 1din 9

9.

ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE)

9.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE Şl FARMACOLOGICE


9.1.1. Baze fiziopatologice
9.1.1.1. Convulsiile
Sunt contracţii violente şi repetate ale muşchilor striaţi, localizate sau generalizate, provocate de
descărcări anormale şi necontrolate ale unui număr mare de impulsuri, din neuronii cerebrali.
Atacul (accesul) convulsiv reprezintă un simptom reacţional al creierului, supus la excitaţii de o
anumită intensitate, ce depăşeşte pragul convulsivant.
Factorii implicaţi sunt:
- factorul endogen: reactivitatea convulsivantă corelată cu pragul convulsivant;
- factorul exogen: agenţi excitanţi externi (electrici, chimici, intoxicaţii, anoxie, febră, inflamaţii
meningeale sau encefalice, tumori intracraniene, traumatisme craniocerebrale).
Tipuri de convulsii, funcţie de coordonarea între muşchii agonişti şi antagonişti:
- convulsii clonice (contracţii musculare bruşte, scurte, ritmice, cu păstrarea coordonării între
contracţia agoniştilor şi relaxarea antagoniştilor);
- convulsii tonice sau tetanice (contracţii generalizate violente, atât a agoniştilor cât şi a
antagoniştilor, lipsind coordonarea între agonişti şi antagonişti).

9.1.1.2. Epilepsia
Este un sindrom caracterizat prin episoade repetate:
- de descărcări de impulsuri anormale, bruşte, hiperfrecvente, sincrone ale unor grupuri de
neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea EEG;
- cu tulburarea stării de cunoştinţă, în majoritatea formelor;
- însoţite sau nu de accese (atacuri) convulsive;
- uneori cu hiperactivitate vegetativă;
- episoade ce apar şi dispar brusc şi sunt de durată variabilă.

a) Formele de epilepsie, funcţie de etiologie:


- epilepsie primară, idiopatică (boala epileptică);
- epilepsie secundară, simptomatică (de factori exogeni: traumatisme, tumori, etc).

b) Formele de epilepsie, funcţie de extinderea descărcărilor neuronale, EEG şi manifestarea


clinică:
• Parţiale (locale, focale), care pot fi:
- simple (epilepsie Jacksoniană motorie sau senzorială, fără pierderea cunoştinţei);
- complexe (psihomotorii, cu accese de comportament confuzional şi EEG bizară);
- parţial generalizate, secundar;

• Generalizate, care pot fi:


- tonico-clonice (crize majore = marele rău epileptic sau grand mal);
- absenţe (crize minore = micul rău epileptic sau petit mal);
- tonice (opistotonus, pierderea cunoştinţei şi manifestări autonomice);
- atonice (pierderea tonusului postural, cu aplecarea capului);
- clonice (contracţii clonice ritmice, pierderea cunoştinţei şi manifestări autonomice);
- mioclonice (contracţii clonice izolate, cu scurte modificări pe EEG);
• Starea de rău epileptic (status epilepticul) = atacuri subintrante de mare rău (> 30 minute);
prezintă mortalitate de pînă la 15% şi reprezintă o urgenţă medicală.

Marele rău:
- spasm tonic maximal al musculaturii scheletice a întregului corp, urmat de cădere;
- convulsii clonice generalizate;
- pierderea cunoştinţei.

Micul rău:
- pierdere de cunoştinţă bruscă şi de scurtă durată,
- cu sau fără activitate motorie
- şi cu modificarea EEG.
Fiziopatologia epilepsiei este puţin cunoscută; la nivel microscopic, s-a pus în evidenţă pierderea
de sinapse inhibitoare GABA-ergice.

9.1.2. Definiţie
Antiepilepticele sau anticonvulsivantele:
- experimental, suprimă sau diminuă intensitatea convulsiilor produse prin electroşoc sau
prin excitante SNC (pentetrazol, stricnină);
- clinic, suprimă sau diminuă convulsiile din diferite stări patologice (traumatisme, tumori,
edem cerebral, tetanos, etc.) şi reduc numărul şi intensitatea atacurilor convulsive din boala
epileptică.

9.1.3. Clasificare
a) Funcţie de structura chimică:
- Barbiturice (fenobarbital, metilfenobarbital);
- Hidantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina)
- Pirimidindione = dezoxibarbiturice (primidona);
- Oxazolidindione (trimetadiona, parametadiona);
- Succinimide (etosuximida, mesuximida, fensuximida, morsuximida);
- Aciluree (fenacemida, feneturida);
- Dibenzazepine = iminostilbeni, (carbamazepina, oxcarbazepina);
- Benzodiazepine (diazepam, clonazepam)
- Alte structuri:
- acidul valproic = acidul n-dipropilacetic;
- lamotrigin = derivat de feniltriazină;
- vigabatrin = acid 4-amino-5-hexenoic, gama-vinilGABA;
- tiagabin = derivat de acid nipecotic;
- gabapentin = derivat de GABA;
- topiramat = sulfamat monozaharid;
- zonisamid = derivat sulfonamidic;
- levetiracetam = derivat pirolidinacetamidic;
- sulfamide inhibitoare ale anhidrazei carbonice (acetazolamida, sultiam).

b) Funcţie de criteriile farmacodinamic şi farmacoterapeutic, sunt antiepileptice cu eficacitate


predominantă în:
• Marele rău şi celelalte forme (cu excepţia micului rău), iar experimental în convulsiile prin
electroşoc: barbiturice (fenobarbital), hidantoine (fenitoină), pirimidindione (primidonă),
dibenzazepine (carbamazepină), acid valproic, lamotrigin, topiramat;

• Micul rău, iar experimental în convulsiile prin excitante SNC: oxazolidindione


(trimetadiona); succinimide (etosuximida); acetazolamida; acidul valproic; lamotrigin;

• Starea de rău epileptic, iar experimental în convulsiile prin electroşoc şi prin excitante SNC:
benzodiazepine i.v. (diazepam, clonazepam); fenitoină;

• Crize mioclonice: acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramat;

• Spectru larg : fenacemida;

• Epilepsia parţială, focală: toate antiepilepticele clasice eficace în marele rău epileptic, iar în
cazuri refractare, antiepilepticele noi (sultiam, lamotrigin, vigabatrina, gabapentin, tiagabin,
topiramat, zonisamid, levetiracetam).

9.1.4. Farmacocinetică
Epurarea antiepilepticelor clasice are loc majoritar (75-99%) prin biotransformare hepatică şi
numai în mică proporţie (1-25%) prin eliminare renală.
Au epurare hepatică aproape totală (> 99%), de ex.: primidona, carbamazepina, clonazepam,
diazepam.
Excepţie de la această regulă face fenitoina, Ia care procentul de epurare hepatică are o mare
variabilitate (50-85%), în funcţie de cinetica particulară doză - dependentă, la care este supusă
(cinetică Michaelis-Menten), respectiv nonliniară (la doze de saturaţie a sistemului enzimatic)
sau liniară (la doze mai reduse).
Unele dintre antiepilepticele noi sunt epurate în formă netransformată, majoritar prin excreţie
renală; de ex.: analogii acidului gama-aminobutiric (gabapentin, vigabatrin).
Este de remarcat timpul de înjumătăţire foarte lung al fenobarbitalului (T 1/2 cca. 99 ore), datorat
reabsorbţiei tubulare din urina acidă.
Unele dintre antiepileptice sunt biotransformate mai întâi în metaboliţi activi; de ex.:
primidona (la feniletilmalonamidă = PEMA mai puţin activă şi fenobarbital mai activ),
trimetadiona (la dimetadionă mai activă), carbamazepina (la epoxid).
Timpul de înjumătăţire al unora dintre metaboliţii activi este mult mai mare, comparativ cu cel al
antiepilepticului activ administrat, prelungind durata de acţiune.
Astfel, Tl/2 (ore) este de: 8 la primidonă, 24-48 Ia PEMA şi 99 la fenobarbital; 8 la trimetadionă
şi 10 zile la dimetadionă.
Biotransformările antiepilepticelor au loc la nivelul sistemelor microzomale hepatice, prin
oxidări, implicând sistemul citocromului P450 şi fiind urmate de glucuronoconjugare.
Antiepilepticele se comportă ca inductori enzimatici sau inhibitori enzimatici.
La asociere între ele sau cu alte medicamente pot induce interacţiuni semnificative clinic, prin
inducţie sau inhibiţie încrucişată.
Biotransformarea majorităţii antiepilepticelor este realizată de SOMH dependent de
citocromul P450 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona, tiagabin, valproat,
zonisamid).
Valproatul şi zonisamid sunt biotransformate atât de citocromul P450, cât şi de UGT
(uridin glucuronil-transferaza).
Lamotrigin şi oxcarbazepina sunt biotransformate de UGT.
Izoformele de citocrom P450 care metabolizează medicamente antiepiieptice sunt identice
(CYP2C9; CYP2C19) pentru fenobarbital, fenitoină, primidonă şi valproat.
Astfel se explică interacţiunile de competiţie pentru aceste izoforme enzimatice, între aceste
principale antiepiieptice, cu efect de inhibare reciprocă a biotransformării, cu creşterea
concentraţiilor plasmatice şi efecte de supradozare.
De aceea este necesară o atentă monitorizare a posologiei, la trecerea de la unul dintre aceste
antiepiieptice, la altul.
Tiagabin şi zonisamid sunt biotransformate de o altă izoformă (CYP3A4).
Carbamazepina este biotransformată de multe izoforme de citocrom P450 (1A2; 2C8; 2C9;
3A4), dintre care numai două se reîntâlnesc la alte antiepiieptice cunoscute (2C9 şi 3A4).
Dar implicarea în biotransformare a unui număr mare de izoforme CYP, antrenează interacţiuni
cu numeroase medicamente din alte clase farmacodinamice (a se vedea la pct. 9.1.8.).
Antiepilepticele provoacă inducţie sau inhibiţie enzimatică, atât asupra SOMH dependente de
citocromul P450, cât şi asupra sintetazelor de tip UGT, fiind:
- inductori CYP (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona);
- inhibitori CYP (fenobarbital, fenitoina, primidona, valproat, oxcarbazepina, topiramat);
- inductori UGT (carbamazepina, lamotrigin, fenobarbital, fenitoina, primidona, oxcarbazepina);
- inhibitori UGT (valproat).
Efectele inducţiei enzimatice (scăderea concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii) se manifestă nu
numai asupra antiepilepticului inductor, ci şi încrucişat, asupra altor antiepileptice sau altor
medicamente metabolizate de aceleaşi sisteme enzimatice (pct. 9.1.8.).
Indicele de siguranţă terapeutică al antiepilepticelor este mic, zonele concentraţiilor plas-
matice terapeutice şi toxice fiind foarte strâns apropiate.
De aceea, în grupa antiepilepticelor, monitorizarea terapeutică trebuie făcută pe criteriul
farmacocinetic (pe baza concentraţiilor plasmatice).
Acest tip de monitorizare este posibil în grupa antiepilepticelor, deoarece corelaţia dintre
concentraţiile plasmatice şi efectul terapeutic este în general bună.
Unele antiepileptice fac excepţie (de ex.: acid valproic, clonazepam).

9.1.5. Farmacodinamie
Acţiunea anticonvulsivantă constă în:
- stabilizarea membranei neuronale;
- ridicarea pragului de excitabilitate şi a pragului convulsivant;
- diminuarea tendinţei la descărcări repetate, a neuronilor modificaţi patologic;
- diminuarea tendinţei la iradiere a excitaţiei în afara focarului epileptogen.

Mecanismul la nivel molecular constă în împiedicarea depolarizării sau


hiperpolarizareamembranei neuronale, prin:

- blocarea canalelor de sodiu (carbamazepina, fenitoina, acid valproic, lamotrigin, topiramat,


zonisamid, lidocaină);

- blocarea canalelor de calciu de tip T (trimetadiona, etosuximida, zonisamid);


- deschiderea canalelor de clor, prin activarea complexului receptor postsinaptic GABA- A
(fenobarbital, clonazepam, topiramat);

- creşterea nivelului de GABA în creier, prin inhibarea ireversibilă a enzimei GABA ami-
notransferaza (GABA-T), ce degradează GABA (vigabatrin, acidul valproic);

- favorizarea eliberării GABA (gabapentin);

- inhibarea selectivă a recaptării GABA (tiagabin);

- împiedicarea eliberării neuromediatorului excitator glutamatul (lamotrigin);

- inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam, topiramat).

9.1.6. Farmacotoxicologie
RA sunt specifice pentru fiecare grupă chimică.

9.1.7. Farmacoterapie şi farmacografie


Principii de tratament al epilepsiei:
- individualizarea antiepilepticului şi dozelor; dozele de întreţinere variază larg,
interindividual;
- la nevoie, se asociază 2-3 antiepileptice;
- dozele mici incipiente sunt crescute gradat;
- intervalul dintre doze este în funcţie de T1/2;
- optimizarea posologiei, prin monitorizarea concentraţiei plasmatice (Cp) a antiepilepticului,
posibilă datorită corelaţiei bune între Cp şi efectul terapeutic (95 % din bolnavii echilibraţi clinic
au Cp apropiate, chiar dacă dozele administrate sunt diferite);
- monitorizarea efectelor adverse, pe parcursul tratamentului;
- întreruperea tratamentului, numai prin reducerea treptată a dozelor; întreruperea bruscă,
declanşază crize convulsive grave;
- calea de administrare în status epilepticus este i.v., dar lent (doze mari, administrate rapid, pot
provoca deces); în stare gravă, refractară la antiepileptice, se recurge la anestezie generală.

9.1.8. Interacţiuni
Asocierea medicamentelor antiepileptice cu alte medicamente sau între ele poate genera
interacţiuni cu mecanism atât farmacodinamic cât şi farmacocinetic.

Interacţiunile farmacocinetice, semnificative clinic, se datorează frecvent capacităţii de inductor


sau inhibitor enzimatic a unor antiepileptice (fenobarbital, fenitoină, primidonă, carbamazepină,
acid valproic, etilfenacemidă).
La asocierea antiepilepticelor între ele, acelaşi antiepileptic poate provoca inducţie sau inhibiţie
încrucişată, în funcţie de antiepilepticul cu care este asociat.
La asocierea cu alte medicamente, unele dintre antiepileptice (fenobarbital, fenitoină, primidonă,
carbamazepină) se comportă ca inductori enzimatici, antrenând, prin inducţie enzimatică
încrucişată, creşterea biotransformării şi implicit scăderea concentraţiei plasmatice şi eficacităţii
medicamentelor asociate (de ex. anticoagulante cumarinice, digitoxină, lidocaină, gluco-
corticoizi, asociaţii contraceptive estroprogestative).
Atenţie trebuie acordată de asemenea la asocierea antiepilepticelor cu alte medicamente care au
comportament de inhibitori enzimatici (de ex. cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă,
cimetidină, paracetamol) şi care pot diminua biotransformarea antiepilepticului, cu creşterea
concentraţiei plasmatice şi toxicităţii acestuia. In cazul fenitoinei, prudenţa trebuie să fie maxi-
mă, ţinând cont de potenţialul farmacotoxicologic ridicat al acesteea.

Medicamente ce inhibă biotransformarea fenitoinei, având efecte de supradozare sunt:


anticoagulante cumarinice, cloramfenicol, disulfiram, izoniazida.

Medicamente ce inhibă biotransformarea carbamazepinei, cu efecte de supradozare sunt:


cimetidină, diltiazem, eritromicină, izoniazida, propoxifen.

Medicamente ce suportă efectele inducţiei enzimatice încrucişate provocată de antiepileptice


sunt: carbamazepina, fenotoina, fenobarbital, primidonă, anticoagulante cumarinice, lidocaina,
digitoxină, giucocorîicoizi, tiroxina, tocoferol, contraceptive orale estroprogestative.

9.2. ANTIEPILEPTICE

FENOBARBITAL
Fcin. şi Fdin.:
Steady state la 15 zile, cu variaţii interindividuale mari.
Atenţie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH) ; induce toleranţă
dobândită încrucişată cu alte medicamente posibil asociate, cu eficacitate redusă la dozele
obişnuite; ex. asocierea cu anticoagulante orale cumarinice, contraceptive orale, digitoxină,
lidocaină, fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigin, giucocorîicoizi, etc.
Interacţiunile la asocierea cu alte antiepileptice.

Ftox.:
RA în tratament cronic, cu doze mari antiepileptice:
- sedare, ataxie;
- anemie megaloblastică (tratament cu acid folie);
- osteomalacie (tratament cu vitamina D).

La întreruperea bruscă a tratamentului cronic: sindrom de sevraj, cu convulsii clonico-


tonice (consecinţă a sensibilizării receptorilor glutamat-ergici);
Atenţie! tratamentul cronic nu se întrerupe brusc.
Fter. şi Fgraf.:
Indicaţii:
- marele rău epileptic; de elecţie la copii mici (la care fenitoină provoacă frecvent RA);
- starea de rău epileptic.
Posologie:
- în marele rău epileptic: p.o., 100 (50-200) mg de 1-2 oriJ zi la adult şi 2-4 mg/ kg/ zi la copii,
i.m., 200 mg la adult şi 4-8 mg/ kg la copil;
- în starea de rău epileptic, i.v. lent,: 150-400 mg la adult şi 6 mg/ kg la copil.
FENITOINA
Fcin.:
Atenţie! Fenitoina este biotransformată de către sistemul oxidazic microzomal hepatic (SOMH)
dependent de citocromul P450 şi anume pe calea hidroxilării.
Această cale enzimatică are capacitate limitată de metabolizare şi poate fi saturată relativ uşor.
- în consecinţă, la doze terapeutice mici şi medii, fenitoina nu saturează sistemul enzimatic şi
viteza de biotransformare urmează o cinetică de ordinul 1, dependentă gradat liniar, de
concentraţie.
La doze terapeutice mari de fenitoină, ce depăşesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza de
biotransformare urmează o cinetică de tip Midutelis - Menten.
- în acest tip de cinetică combinată, în prima etapă, de saturaţie, viteza de biotransformare
urmează o cinetică de ordinul zero, non liniară, independentă de concentraţie şi se menţine
constant egală cu viteza maximă a sistemului.
- în această etapă, creşteri mici ale dozelor antrenează creşteri mari ale concentraţiilor
plasmatice, făcând greu maniabilă posologia (fig. 1.31).

Această particularitate farmacocinetică a fenitoinei face ca timpul de înjumătăţire să aibă o mare


dispersie (T 1/2 cca. 6-24 ore, funcţie de doză).
Starea de echilibru (steady state) se atinge la 1-6 zile de tratament.
Corelaţia între concentraţiile plasmatice şi eficacitate, respectiv toxicitate, este bună.
De aceea este recomandată optimizarea posologiei, prin feed-back, pe baza nivelurilor
plasmatice ale fenitoinei, determinate la pacient.
Interacţiunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate fenomenelor de inducţie şi inhibiţie
enzimatică, sunt prezentate în tabelul 1.12.
Ftox.: potenţial farmacotoxicologic ridicat.

Efecte toxice:
- tulburări nervoase (nervozitate, confuzie, halucinaţii; ataxie; dizartrie);
- tulburări de vedere, cataractă, nistagmus, diplopie;
- anemie megaloblastică, prin lipsă de acid folic (datorită interferenţei cu metabolismul
vitaminei B12); se continuă fenitoina, sub tratament cu acid folie;
- hiperplazia gingiilor;
- distensie abdominală, până la ileus paralitic letal;
- gastralgii, hematemeză;
- icter;
- hiperglicemie şi glicozurie, prin inhibiţia secreţiei de insulină;
- sindrom lupoid;
- efecte toxice cutanate (dermatită exfoliativă; raş morbiliform);
- hirsutism;
Efecte teratogene manifestate prin sindromul hidantoinic fetal (fisuri palatine, anomalii
cardiace, creştere retardată, deficit mental).
- în sarcină se administrează, dacă este strict necesară pentru controlul episoadelor convulsive,
dar în dozele minime posibile.
Atenţie! i.v., doze mari, rapid, pot declanşa:
- hTA, deprimare respiratorie;
- fibrilaţie ventriculară (în caz de tahicardie ventriculară);
- oprirea inimii.
Fter. şi Fgraf.:
Indicaţii:
- epilepsie: marele rău epileptic, epilepsia psihomotorie;
- aritmii cardiace.
Monitorizarea fannacografiei pe criteriul farmacocinetic, la pacienţii cu riscuri.
Posologie: p.o.,în 1-2 prize zilnice, 200 - 400 mg/ zi, la adult şi 50 - 200 mg/ zi (5-15 mg/ kg), la
copil de 5 - 15 ani.

CARBAMAZEPINA
Fcin.:
Interacţiunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate inducţiei sau inhibiţiei enzimatice, sunt
prezentate în tabelul 1.12.
Ftox.:
- hepatotoxicitate gravă, ce impune monitorizarea frecventă a funcţiei hepatice;
- depresie respiratorie şi comă, la administrare cronică;
- efecte teratogene (spina bifida şi malformaţii cardiace).
CI: sarcină.
Fter. şi Fgraf.:
Indicaţii:
• epilepsie: marele rău epileptic, epilepsia psihomotorie;
• nevralgie de trigemen;
• diabet insipid hipofizar.
Posologie: p.o.,
- în epilepsie, în 2-3 prize zilnice, o,8-1,2 g/ zi, la adult şi o,1-1 g/ copil de 1-15 ani;
- în nevralgia de trigemen, iniţial 100 mg x 2/zi; se creşte cu 100 mg zi) până la 1,6 g; doze de
întreţinere de 400-800 mg/zi, în 2-4 prize.
zi (10-25 mg/ kg) la la 12 ore (= 200 mg/

ACID VALPROIC
Fcin.:
Nu există o corelaţie bună între concentraţiile plasmatice şi efectele terapeutice, respectiv
toxice.
Atenţie! Supravegherea pe criteriul clinic este obligatorie.
Ftox. şi Fepid.:
- hepatotoxicitate cu afectare hepatică rară, dar gravă; se impune monitorizarea funcţiei
hepatice;
- efecte teratogene (spina bifida, malformaţii la nivelul degetelor, cardio-vasculare şi orofa-
ringiene).
Fter. şi Fgraf.:
Indicaţii: marele rău epileptic, micul rău epileptic, crizele mioclonice.
Este utilizat ca sare (valproat de sodiu) sau ca amidă (valpromida) biotransformată hepatic
repede şi complet, la acid valproic.
Posologie: p.o., în 2-3 prize zilnice, la mese, 1000 (500-3000) mg la adulţi şi 30-40 mg/ kg la
copil, 30 mg/ kg la sugar.
CLONAZEPAM
Str. chim.: benzodiazepină (derivat de 7-nitro-l,4-benzodiazepină).
Fcin.:
Nu există o corelaţie bună între concentraţiile plasmatice şi eficacitate, respectiv toxicitate.
Ftox.:
Efectul secundar major constă în deprimarea SNC (sedare, somnolenţă, hipotonie, ataxie).
Fter. şi Fgraf.:
Indicaţii:
- micul rău epileptic, crizele mioclonice;
- status epilepticus, i.v. lent.
Posologie:
- p.o., în 1-2 prize zilnice, 3-8 mg/ zi la adulţi şi 2-6 mg /zi (0,1 mg/kg) la copil; 1-3 mg/zi
(0,025 mg/kg) la sugari;
- i.v. lent, în status epilepticus, 1 mg la adult şi 0,5 mg la copil.

FENACEMIDA
Ftox.: Atenţie! antiepilepticul cel mai toxic;
La administrare prelungită: tulburări psihice (paranoia, delir, agresivitate).
Fter.: antiepilepticul cu spectrul larg ( marele şi micul rău epileptic, epilepsia psihomotorie);
utilizat numai de rezervă.
Dicţionar:
Ataxie (gr. a + taxis = ordine) = dificultatea coordonării mişcărilor active.
Disartrie (gr. dis + arthron = articulaţie) = articulare defectoasă a cuvintelor.
Nistagmus (gr. nystagmos = oscilaţie) = mişcări involuntare ritmice ale globilor oculari, sub
formă de oscilaţii (orizontale, verticale sau giratorii).
Hirsutism (lat. hirsutus = păros) = creşterea părului (mustăţi, etc) la femei.
Spina bifida (lat. spina = proeminenţă ascuţită a unui os) = malformaţie congenitală a canalului
vertebral, mai frecvent lombo-sacral, caracterizată prin lipsa de sudură a arcurilor vertebrale.

S-ar putea să vă placă și