VIRUSURI SI CANCERE

1
 CARACTERELE CELULELOR TRANSFORMATE

• MORFOLOGICE: aspect, forma variabila, raport N/C, fara inhibitie de

contact, independente de ancorare, aberatii cromozomiale, telomeraza activa

•BIOCHIMICE:glicoliza anaeroba, autocrine, modificari in kinetica

mesagerilor secundari

•ANTIGENICE: NEOANTIGENE codificate de

•Gazda: antigene oncofetale (antigen carcinoembrionar; alfa fetoproteina)
•Virusuri: (TSTA-tumor specific transplantation antigens) produse in cursul
infectiei abortive, persistente
Premiul Nobel pentru Medicina 2009
Elizabeth H. Blackburn (USA); Carol W. Greider (USA); Jack W. Szostak (USA)
“for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase”
 CARCINOGENEZA-pierderea controlului ciclului celular

Activarea aberanta a protooncogenelor Inactivarea antioncogenelor (p53, Rb) Sinteza unor gene
ce mimeaza
HPV complexele cicline-
RETROVIRUSURI, EBV, HBV
cdk

HHV8
Rb
VIRUSURI SI CANCERE
RETROVIRIDAE-ONCOVIRINAE
HEPADNAVIRIDAE- VHB
HERPESVIRIDAE- EBV; HHV8
PAPOVAVIRIDAE-PAPILOMAVIRINAE
 RETROVIRUSURI- ONCOVIRINAE; lentivirinae (HIV) , Spumavirinae

RETROVIRUSURI ONCOGENE
ONCOVIRUSURI
Genom ARN
• TRANSFORMANTE in vitro si rapid Rt
oncogene in vivo
• au oncogene
ADN proviral
• replicare defectiva (cu exceptia Virusului
Integraza +LTR
Sarcomului Rous)

•NON-TRANSFORMANTE in vitro si Integrare in genom celular

lent oncogene in vivo
• nu au oncogene
• carcinogeneza prin ACTIVARE INSERTIONALA cofactori activatori
genom ARN +PROTEINE
 LTR U5 GAG POL ENV U3 LTR

retrovirus “ tipic”
ONCOGENE –gene ce
codifica o proteina
capabila sa induca
transformare celulara in ONCOVIRUSURI TRANSFORMANTE in vitro
vitro /in vivo
gene suplimentare-v-onc

LTR U5 GAG POL ENV Oncogena U3 LTR

7
 RETROVIRIDAE Genom ARN
ONCOVIRINAE v-onc
Reverstranscriptaza

ONCOVIRUSURI TRANSFORMANTE in
vitro, rapid oncogene in vivo-v-onc ADN proviral
integrat in genomul celular induce
transformare celulara v-onc
Integraza
integrare ADN celular

v-onc

transformare celulara
8
 ONCOGENE
Premiul Nobel pentru medicina sau fiziologie
1989-J. Michael Bishop si Harold E. Varmus – descopera originea celulara a oncogenelor retrovirale

PROTO-ONCOGENE (ONCOGENE CELULARE)- c-onc

Gene reglatorii implicate in controlul ciclului celular

ONCOGENE VIRALE-v-onc-Deriva din protooncogene

--fara introni
-Nu sunt sub actiunea reglatorie a promotorilor celulari
-Mutatii sau deletii ce altereaza produsul proteic
-Produs v-onc e exprimat fuzionat cu alte proteine virale
Retrovirusuri endogene (ERV) -8% din ADN uman reprezinta genom retroviral fosil
+ elemente LINE (long interspersed repetitive/nuclear elements) si alti
9
retrotranspozoni
 PROTO-ONCOGENELE
Codifica proteine implicate in controlul cresterii si diferentierii celulare
•Factori de crestere PDGF ~sis
•Receptori pentru factori de crestere:
EGFR, HER2/neu ~ erb B
•Mesageri secundari:
PTK mb: src
PTK solubile, citoplasmatice: ras
Proto-oncogenele RAS (K-RAS, N-RAS, H-RAS,)
sunt activate prin mutatii punctiforme in > 20% din
cancerele umane ( pancreatic, pulmonar , colon)

Factori de Transcriere: jun,fos, myc

 RETROVIRUSURI NON-TRANSFORMANTE –nu au oncogene virale, dar integrarea
provirusului ADN se realizeaza intotdeauna langa o protooncogena, care trece
sub controlul promotorului transcriptional viral- activare aberanta
Genom ARN
ALV-Avian Leukosis Virus
Rt
ADN proviral
R U5 GAG POL ENV U3 R
Integraza
Integrare langa o
protooncogena

in cazul tumorilor ALV se integreaza in genom celular INTOTDEAUNA in ACELASI LOC- linga
C-myc! - Expresie aberanta/Supraexpresia produs proteic

ONCOGENEZA PRIN ACTIVARE INSERTIONALA

 Walleye dermal sarcoma virus
Bovine leukemia virus;
Human T-lymphotropic virus
Murine leukemia virus;
Feline leukemia virus

Avian leukosis virus;

Rous sarcoma virus

Oncovirusuri:
Human T cell lymphotropic virus -1 (HTLV-1)- Adult T
cell leukemia, Sezary T-cell leukemia (Africa, Caribbean,
Japanese Islands)
Human T cell lymphotropic virus -2 (HTLV-2)- Hairy cell
leukemia
Tax activator transcriptional al LTR
Transactiveaza promotori celulari ai sintezei citokinelor
(IL13; IL15); ai receptorilor pentru citokine; molecule
costimulatorii
Stimuleaza crestere celulara prin legare directa de CDK
12
 VIRUSURI ONCOGENE ADN
genom viral ADN

ADN polimeraza ARN polimeraza

ADN-dependenta celulara
(celulara sau virala)

ARNm viral

INFECTIE PERSISTENTA- Supraexpresia proteinelor virale timpurii

TRANSFORMARE CELULARA
 HEPADNAVIRIDAE- VHB
CHP - a 5-a localizare ca frecvenţã a bolii canceroase şi a 3-a ca
mortalitate
Incidenţa anualã a CHP, 500 000 cazuri
jumãtate din CHP sunt asociate infecţiei persistente cu VHB
purtãtorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 x > de CHP

China: 500,000 - 1 milioane cazuri noi de CHP/an;

Taiwan: RR CHP de 217 x > la purtatori cronici AgHBs
Proces
Incãrcarea viralã; genotipul B peste 50% din cazurile CHP în Taiwan
multifactorial:
Factori alimentari- aflatoxina B1- metabolit al ciupercii Aspergillus flavus care
contamineazã hrana vegetalã -substanţe care rup helixul ADN.
In Europa, 90% din CHP dupa ciroza avansate
Coinfecţia cu VHC, HIV
Obezitatea, diabetul,alcoolism
 •Genomul viral poate induce deleţii în genomul
hepatocitar la situl de integrare--gene care afecteazã
ciclul celular, viabilitatea celularã sau cascade de
semnalizare membranã –nucleu
•Amplificarea genica a unui segment de ADN ce contine
protooncogena-supraexpresia proteinei
•Translocatii cromozomiale ce aduc proto-oncogena sub
controlul unui promotor diferit- expresie aberanta

Genom ADN

Proteinele reglatorii codificate RNA polymerase II

de genele X si pre S2- ARNm
hiperexpresia unor inhibitori
ai apoptozei
Reverstranscriptaza
genom ADN si ADNccc integrat
 HERPESVIRIDAE
HHV8-SARCOMUL KAPOSI
HHV8-gene virale omologe ciclinelor
 HERPES VIRUSURI
Epstein-Barr Virus
• Limfom Burkitt
• Carcinom Nasofaringean
•Boala limfoproliferativa
• Transforma limfocitele B umane in vitro

HIPEREXPRESIA UNOR PROTEINE VIRALE TIMPURII:

•FACTORI DE CRESTERE AUTOCRINI PT. LIMFOCITELE B
•RECEPTORI AI FACTORILOR DE CRESTERE
•ACTIVATORI AI UNOR ONCOGENE CELULARE

LIMFOM BURKITT- Latenta cu antigene virale asociate EBNA - Epstein Barr nuclear antigens
Boala limfoproliferativã post transplant. antigene asociate LMP – latent membrane proteins,
 Procesele neoplazice apar frecvent ca rezultat al
translocarii genelor
Limfom Burkitt

Translocatie 8:14

myc
myb myc

Leucemie mielocitara acuta

fes
7:15
9:18
11:15:17
 PAPILOMAVIRUSURI

INFECTIE LITICA –productiva INFECTIA PERSISTENTA –in

celule nonpermisive din stratul bazal
in celule permisive-stratul extern
TRANSFORMARE
 INFECTIE LITICA – infectia productiva in celule
permisive din stratul extern ce se exfoliaza

Genomul HPV mentinut in stare

episomala,
Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 11–22 (January expresia
2007) | doi:10.1038/nrc2050 secventiala a
genelor timpurii E1-E5, si a genelor
tardive, structurale- L1, L2
 INFECTIA
PERSISTENTA in celule
nonpermisive din stratul bazal cu
TRANSFORMARE

Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 11–22 (January 2007) | doi:10.1038/nrc2050

Genom HPV integrat– Supraexpresia genelor E6 si E7-pierdere control ciclu celular

gena LCR- Controlul expresiei genelor virale) -contine “enhanceri” care pot fi activati de factori celulari sau virali
 Supraexpresia genelor E6 si E7-inactivarea antioncogenelor p53 si Rb- pierdere control ciclu celular

E6 HPV- asociat cu P53 =degradare la nivel

proteazom -pierderea controlului ciclinelor –
progresie necontrolata in ciclul celular

E7 HPV asociat cu Rb =
inactivare-eliberare E2F- activare
necontrolata a genelor implicate
in sinteza ADN (c-myc , c-fos,
ADN polimeraza).
INFECTIA LITICA HPV papiloame cutanate si mucoase

papiloame genitale- condiloma accuminata Incubatie variabila (2->6 luni)

Infectie asimptomatica posibila
Infectie multipla posibila
Localizare–uretra, penis, scrot, vulva,
vagin, cervix, perineu, perianal
(autoinoculare; sex nonpenetrativ)

23
Nu orice infectie HPV conduce la aparitia cancerului de col uterin. Majoritatea infectiilor sunt tranzitorii,
autolimitante. DAR, infectii persistente cu HPV genotipuri cu risc oncogen inalt se gasesc la > 95% din
femeile cu cancer de col uterin
Premiul Nobel pentru Medicina 2008- Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre Heidelberg)--
rolul etiologic al HPV de risc inalt in aparitia cancerului de col uterin

HPV Risc oncogen scazut: HPV Risc oncogen inalt :

6, 11, 40, 42, 43, 44 , 54, 61, 70, 72, 81
displazie cervicala usoara;
condiloma accuminata; papilomatoza
respiratorie recurenta
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68,
73, 82
LGSIL; HSIL ; cancer col uterin ; alte cancere
anogenitale, cancer cap-gat
LSIL-low-grade squamous intraepithelial cells
HSIL-high grade squamous intraepithelial cells

24
Progresia de la infectia HPV persistenta la cancer invaziv 10-15 ani. Leziuni cervicale pre-invasive
gradate pe baza aspectului histopatologic CIN 1 -CIN 3 (cea mai scazuta probabilitate de regresie
spontana)
Screening
Citologie Pap conventionala sau in faza
lichida +/- testare ADN HPV si genotipare
La 3 ani de la inceperea vietii sexuale/ sau la 21
ani

LSIL (low-grade squamous intraepithelial cells)

displazie usoara, CIN I (Cervical intraepithelial
neoplasia) - Colposcopie si biopsie
HSIL (high grade squamous intraepithelial cells),
displazie moderata/severa, CIN II/III,carcinom in
situ- Colposcopie si biopsie si/sau chiuretaj
endocervical

Incidenta cancer cervical Tratament cu LEEP, crioterapie, laser, conizatie

sau histerectomie
pre-PAP 30- 40/100 000
post PAP 8.8/ 100 000 (cca 75% reducere)
 CANCER DE COL UTERIN

ROMANIA
3 448 CAZURI NOI/AN
2 094 DECESE/AN
RATA STANDARDIZATA PE VARSTA- 23.9 / 100 000 FEMEI

RATA MORTALITATII 13 / 100 000 FEMEI

Sursa: IARC Globocan Cancer Base No. 5, version 2.0., 2002 Cancer incidence,
mortality and prevalence worldwide. (http://www-
dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm, accessed 26 March 2008).

26
 HPV HPV 16, % of all
Site (%) 18 (%) cancers
Cervix 100 70 3.18
Penis 40 63 0.06
Vulva, vagina 40 80 0.12

Anus 90 92 0.23
Mouth 3 95 0.07
Oro-pharynx 12 89 0.05

Source: Parkin DM, Bray F. Vaccine, 2006, 24(Suppl. 3):S11–S25.

27
VACCIN ANTI HPV RECOMBINANT - PARTICULE "VIRUS-LIKE“ (VLP)-
PROTEINA CAPSIDARA MAJORA L1 ANTICORPI NEUTRALIZANTI SPECIFICI DE TIP

28
 VACCINAREA ANTI HPV- PROFILACTIC

GARDASIL Merck-cvadrivalent- genotipurile HPV 16/18; HPV 6/11-

– 3 doze 0, 2 ,6 luni-acceptat iunie 2006 de FDA si septembrie 2006 de EMEA
(vaccinarea fetelor cu varste 9-15 ani)

– introdus in UE (27 tari)- din octombrie 2007 si alte tari din regiunea europeana
OMS (Bosnia si Herzegovina, Croatia, Islanda, Israel, Liechtenstein, Norvegia,
Rusia, Serbia, Elvetia, FYR Macedonia, Turcia.) .
– Protectie impotriva displaziei cervicale si vulvare de grad inalt, cancer cervical si
papiloame genitale produse de infectia cu HPV 6, 11, 16, 18

CERVARIX® Glaxo Smith Kline - bivalent genotipurile HPV 16/18 In Septemberie

2007, autorizatie de marketing de la EMEA pentru prevenirea leziunilor cervicale
precanceroase (CIN grad 2 si 3) si cancer cervical determinat de infectia cu HPV 16 si 18
Din Octombrie 2007, inregistrat si in Islanda, Kazakhstan si Norvegia
– a 2a jumatate a lui 2009 in SUA


29
Postvaccinare - raspuns umoral cu titru inalt de anticorpi (de 10- 10 000 de ori > decat in
infectiile naturale)

30
 VACCINURI ANTI HPV
INFORMATII DIN STUDII PRELIMINARE
– inalt imunogene si sigure, protectie pentru 5 ani- 98% seropozitivitate anti HPV-16/18
– 96.9% eficienta impotriva aparitiei de noi infectii cu HPV16 ; HPV18
– 94.3% impotriva persistentei infectiei
– 100% eficienta impotriva leziunilor de neoplazie cervicala intraepiteliala
– protectie impotriva dezvoltarii altor leziuni histologice si impotriva infectiilor noi cu
genotipuri inrudite structural
– HPV 31, 33, 52, 58 similare HPV 16
– HPV 39, 45, 59 similare HPV 18

• 17 ţări din Uniunea Europeană au recomandari privind introducerea vaccinului împotriva cancerului de
col uterin în calendarele naţionale de vaccinare: Austria, Belgia, Danemarca, Germania, Marea Britanie,
Franţa, Italia, Spania, Grecia, Irlanda, Luxemburg, Norvegia, Olanda, Portugalia, Suedia, Elvetia. La
acestea se adaugă SUA, Canada, Australia, etc.

VACCINAREA NU INLOCUIESTE SCREENINGUL CITOLOGIC/VIRUSOLOGIC PERIODIC SI NU

TREBUIE SA AFECTEZA MASURILE DE PROFILAXIE IMPOTRIVA BTS

31