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INFECTOLOGÍA AL DÍA
Alergia a β-lactámicos
Allergy to betalactams
Betalactams allergy is the first cause of drug allergy in the world. In Chile cutaneous test are
performed without considering international standardizations. This review focuses in betalactam
allergy diagnosis and its management. Betalactams allergic reactions can be classified according to
their temporal profile, into immediate, accelerated or late reactions which coincides with symptoms
and pathogenic mechanisms. Most of immediate and accelerated reactions are mediated by specific
IgE, with symptoms of immediate hypersensitivity. Toxicodermies and maculo-papular exanthemas
are expression of late reaction, late hypersensitivity is probably the main mechanism in the pathogenesis
of these reactions. Allergens which cause immediate hypersensitivity reactions to betalactams can be
major determinants (75% of the cases), minor determinants or the side chains of the suspected drugs.
The study of allergic patients includes specific IgE, skin and challenge tests. The objectives of his
evaluation are to detect crossed reactivities or uni-sensibilizations, and to authorize or forbid the
utilization of a specific drug or its alternatives.
Key words: Betalactams, Allergy, Skin test, Challenge test, Diagnosis, Management.
Palabras clave: Betalactámicos, Alergia, Test cutáneo, Test de provocación, Diagnóstico, Manejo.
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bio, los pacientes previamente expuestos, aún cefems (moxalactam, cefoxitina) y clavanatos
con tests cutáneos negativos y habiendo tenido (ácido clavulánico).
tolerancia al fármaco administrado, tienen 10 La estructura general de estos fármacos co-
veces más posibilidades de presentar una reac- rresponde a un anillo β-lactámico9,10 unido a un
ción alérgica ante una nueva exposición4. La segundo anillo que varía en cada grupo:
exposición previa representa un riesgo de sensi- - anillo tiazolidínico para penicilinas.
bilización, la que puede ocurrir al mismo fármaco - anillo dihidrotiazona para cefalosporinas.
o a otro de reactividad cruzada. - anillo de 5 carbonos para carbapenems.
Claramente, las reacciones alérgicas a β-
lactámicos no se han relacionado con un fenotipo Los monobactámicos poseen sólo un anillo,
HLA particular ni tampoco con atopia, que repre- de tipo β-lactámico.
sentaría sí, como para el resto de los fármacos, La estructura de algunos de estos fármacos
un riesgo de reacciones alérgicas de mayor seve- está esquematizada en la Figura 1. Con la letra A
ridad. Factores como la raza o el sexo tampoco se designa al anillo β-lactámico.
tendrían relación con una diferente frecuencia de Otro elemento estructural importante está re-
reacciones a β-lactámicos, pero, la mayor parte presentado por las cadenas laterales, unidas habi-
de ellas se observa en la edad adulta, particular- tualmente a un grupo amino ubicado en la posi-
mente en el grupo entre 20 y 49 años4-6. Respecto ción 6 del anillo β-lactámico (R1) de las penicili-
a las vías de administración en un paciente pre- nas o al segundo anillo en el caso de las
viamente sensibilizado, las formulaciones paren- cefalosporinas y carbapenems (R2 o R3). En el
terales representan un mayor riesgo que las da- caso de los monobactámicos, todas las cadenas
das por vía oral. Por otra parte, a mayor dosis y laterales están unidas, obviamente, al anillo β-
frecuencia de utilización, mayor es la posibilidad lactámico.
de sensibilización por un mecanismo inmuno- Algunos fármacos pueden tener una reactividad
lógico1. alergénica elevada dada por la comunidad de sus
La sensibilización a hongos Penicillum no es cadenas laterales (Tabla 1)2,4, un ejemplo lo re-
un factor de riesgo para desarrollar alergia a presentan amoxicilina y cefadroxilo. Los
penicilinas7. clavanatos no tienen cadena lateral.
El perfil de los fármacos β-lactámicos causales Las reacciones alérgicas a β-lactámicos tienen
de reacciones alérgicas está cambiando. En Es- mediación inmune y se producen a través de la
paña por ejemplo, durante 1994 el consumo de haptenación directa de proteínas orgánicas trans-
penicilina G fue de 1.311.300 unidades, mientras portadoras3,4,9,10 por parte de los fármacos o
que de aminopenicilinas fue de 268.551.000 uni- metabolitos involucrados. Se denomina haptenos
dades, representando amoxicilina el 95% de estas a sustancias de bajo peso molecular, habitual-
últimas8. Por lo tanto, el hecho de que las amino- mente menores de 1.000 D, que requieren unirse
penicilinas se hayan constituido en los principales a una proteína transportadora para que el com-
agentes causales de reacciones alérgicas dentro plejo hapteno-transportador sea presentado por
del grupo8, parecía esperable, de acuerdo a la una célula presentadora de antígenos a un linfoci-
frecuencia de su utilización. to, en el contexto de una molécula del complejo
mayor de histocompatibilidad-HLA. En este caso,
Estructura y determinantes antigénicos de los la unión del hapteno y de la proteína transporta-
β-lactámicos dora es de tipo covalente, y la proteína transpor-
Este grupo de fármacos incluye a penicilinas, tadora puede ser de origen sérico o celular (de
cefalosporinas, carbapenems, monobactámicos, membrana, nuclear, de organelos, etc). Este me-
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Penicilinas Carbapenems
canismo ha sido claramente demostrado para nante mayor de las penicilinas, que recibe esta
penicilinas y cefalosporinas y sus metabolitos, denominación por representar el 95% (por peso)
que actúan como haptenos, en correspondencia de las formas hapténicas que se combinan irre-
con su bajo peso molecular3,4,11. En la medida que versiblemente con proteínas4,9 y que son final-
se desarrollan nuevos β-lactámicos se genera un mente responsables de la mayor parte (75%) de
mayor número de estructuras químicas hapté- las reacciones de hipersensibilidad inmediata4 por
nicas, susceptibles de conjugarse con un trans- este tipo de fármacos, particularmente las reac-
portador y de ser reconocidas por el sistema ciones urticariales. La penicilina es también de-
inmune. Otra posibilidad es que se produzca una gradada a otros determinantes antigénicos, que
unión inestable, no covalente, entre el hapteno y representan el 5% de los metabolitos, por lo cual
el complejo HLA de clase II, en la superficie de reciben el nombre de determinantes menores3,4,9,14.
células presentadoras de antígeno. Este mecanis- Entre estos últimos podemos mencionar al ácido
mo ha sido demostrado para bencilpenicilina y peniciloico, penicilenato, penicilanil, penamaldato,
amoxicilina, entre otros fármacos12. penaldato, d-penicilamida y penicoil. Además
Los diferentes haptenos derivados de penicili- existen otros determinantes menores, de estruc-
nas (Figura 2) son generados bajo condiciones tura aún desconocida, lo que puede dificultar el
fisiológicas. La apertura del anillo β-lactámico, estudio de estas reacciones. Los determinantes
común a toda la familia, genera el determinante menores están asociados principalmente a reac-
peniciloil o bencilpeniciloil (BPO), o determi- ciones anafilácticas, y de allí la importancia de
Figura 2. Determi-
nantes hapténicos de-
rivados de la penicili-
na.
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estudiarlos. Actualmente se dispone comercial- considera que la reactividad cruzada entre penici-
mente de ambos tipos de determinantes para test linas y cefalosporinas es de ~10%2. En la com-
cutáneos: BPO acoplado a polilisina (peniciloil prensión de la reactividad cruzada deben tomarse
poli lisina-PPL) y mezcla de determinantes me- en cuenta distintas posibilidades de comunidad
nores (MDM - Allergophen®, de Allergopharma, antigénica: determinantes mayores, menores o
Merck, Darmstadt, Alemania). Por lo tanto, el cadenas laterales, lo que implica estar atento a
resto de las reacciones de hipersensibilidad inme- revisar las estructuras químicas de cada uno de
diata (25%) se consideran causadas primordial- estos fármacos y de los determinantes que sean
mente por una respuesta inmunológica contra los conocidos. En todo caso, se considera que la
determinantes menores, y en algunos casos, con- reactividad aislada a cefalosporinas de tercera
tra las cadenas laterales de los fármacos invo- generación es del orden de 2%13.
lucrados. Se ha implicado a la cadena lateral de La reactividad clínica cruzada entre alérgicos
las aminopenicilinas en reacciones alérgicas y se a penicilina y cefalosporinas con distinta cadena
han demostrado anticuerpos dirigidos contra és- lateral se puede cifrar entre muy infrecuente y
tas15. Sin embargo, parece que el antígeno en este 10%.
caso debe incluir otra parte de la molécula como La reactividad clínica entre pacientes alérgicos
es el anillo tiazolidina. En todo caso, la sensibili- a penicilinas y cefalosporinas con la misma cade-
zación a cadenas laterales origina reacciones na lateral se puede duplicar e incluso alcanzar
alérgicas a uno o a pocos fármacos de este grupo cifrar entre 10 y 38%13.
(los que compartan cadenas laterales).
Los determinantes antigénicos en cefalospo- Aminopenicilinas y alergia
rinas están mucho menos estudiados. Además Las reacciones a aminopenicilinas son selecti-
las cefalosporinas son más inestables y experi- vas, con buena tolerancia a los otros β-lactámicos,
mentan un metabolismo más intenso que las pe- en hasta el 70% de los pacientes en series que
nicilinas, dando origen a nuevos antígenos16,17. efectúan el test de provocación23,24 siendo más
Las cadenas laterales también son inmunogénicas frecuentes los exantemas máculo-papulares. Ante
y al igual que en el caso de las aminopenicilinas, reacciones anafilácticas selectivas con amoxicilina
pueden ser responsables de monosensibilizaciones o ampicilina, los tests cutáneos son negativos
o de sensibilizaciones cruzadas entre fármacos para los determinantes mayores y menores, y
que comparten la misma cadena lateral. sólo resultan positivos al utilizar el fármaco origi-
nal y no sus metabolitos BPO y MDM, lo que
Reactividad cruzada entre penicilinas y ocurre en 7% de los pacientes; la IgE específica
cefalosporinas para amoxicilina, medida por técnica de RAST
Todos los β-lactámicos tienen la posibilidad inhibición23,25 (RAST: radio allergo sorbent test),
de despertar reacciones inmunológicas cruzadas también resulta positiva. En estos casos, la es-
entre sí. Sin duda, y en relación a la frecuencia de tructura responsable de la reacción es la cadena
su utilización, las más estudiadas son las reaccio- lateral del fármaco, lo que enfatiza la importancia
nes cruzadas entre penicilinas y cefalosporinas. de incluir los fármacos originales en los protoco-
La reactividad cruzada entre penicilinas y los de estudio de estos pacientes, y no sólo los
cefalosporinas de primera generación es alta2,9,14, determinantes hapténicos derivados de su meta-
algunos autores han reportado cifras de 50%18. bolismo. Es importante conocer el listado de
La reactividad es mayor en personas de extrema fármacos que comparten esta estructura, para
hipersensibilidad, así lo demuestra la presencia contraindicarlos. Sin embargo, se han descrito
de tests cutáneos positivos tanto a penicilinas pacientes alérgicos a amoxicilina que toleran
como a cefalosporinas, cuya frecuencia es signi- cefalosporinas con igual cadena lateral17, lo que
ficativamente más alta en niños con anafilaxia hace pensar que otras estructuras químicas cer-
inducida por β-lactámicos, en comparación a canas a la cadena lateral, comunes a ambos
niños alérgicos que reportan otras reacciones17. fármacos, están actuando como alergenos.
Ello sugiere que la anafilaxia es un factor de Desde otro ángulo, debemos recordar la altísi-
riesgo mayor de sensibilización a determinantes ma ocurrencia de exantemas aparecidos durante
alergénicos de reactividad cruzada de β- el curso de enfermedades virales de la infancia, y
lactámicos, como también se ha demostrado en que son equivocadamente atribuidos al uso conco-
adultos19-22. La reactividad cruzada entre penicili- mitante de aminopenicilinas, es el caso del exante-
nas y cefalosporinas de segunda y tercera gene- ma súbito del lactante. Estas cifras alcanzan casi a
ración es progresivamente menor, existiendo se- 100% en pacientes que reciben ampicilina en el
ries donde se acerca a 0%. En promedio, se curso de una mononucleosis infecciosa (M.I.)3.
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desarrolla anticuerpos de tipo IgG y 20% desa- este caso, lo más probable es que la manifesta-
rrolla anticuerpos de tipos IgG e IgE contra el ción clínica comience después de varios días de
fármaco4, lo que en la gran mayoría de los casos su utilización.
no tiene una traducción clínica. De este modo, se El mecanismo de los exantemas máculo-
considera que la cuantificación de IgG específi- papulares y toxicodermias en general no está
cas a β-lactámicos no tiene valor diagnóstico en claramente definido, pero existe un número cre-
reacciones alérgicas inmediatas a estos fármacos ciente de evidencias26,27,33 que apoyan un meca-
ya que están presentes en muchos individuos no nismo celular o mixto, con participación de lin-
alérgicos, y su presencia es más bien un marca- focitos T específicos de los fármacos o metabo-
dor de contacto con el fármaco. litos incriminados, lo que también repercute en la
Ocasionalmente los pacientes desarrollan forma de estudiar estos cuadros clínicos.
neutropenia y trombocitopenia inducida por peni-
cilina, por mecanismos análogos a los que produ- Diagnóstico de alergia a β-lactámicos
cen anemia hemolítica. Una exhaustiva historia clínica es primordial a
Se han descrito casos de enfermedad del la hora de enfrentar el estudio de un paciente que
suero en relación a la utilización de β-lactámicos ha presentado una reacción que posiblemente se
-cuyo mecanismo está asociado a la producción relaciona a la utilización de un β-lactámico. En
de complejos inmunes o hipersensibilidad de tipo primer lugar, las características clínicas de la
III- y en particular a cefaclor2,31,32, una cefalos- reacción deben ser sugerentes, lo mismo que su
porina de segunda generación, en niños peque- relación temporal. También debe interrogarse so-
ños (edad promedio 3,8 años). Esta enfermedad bre la utilización de otros fármacos que puedan
se caracteriza por rash, fiebre, adenopatías, ser inculpados como causales de la reacción (por
artralgias e incluso proteinuria, síntomas que se ejemplo antiinflamatorios no esteroidales en el
presentan en la primera o segunda semana de manejo de cuadros febriles), por un lado, o bien,
tratamiento, pero pueden ocurrir más precoz- dificultar el manejo de una reacción alérgica se-
mente o incluso, después de finalizar la terapia vera, como es el caso de los β-bloqueadores e
con este agente. Se ha invocado, en este caso inhibidores de la enzima convertidora de la
particular, un origen tóxico metabólico, a través angiotensina, que disminuyen la respuesta a la
de metabolitos originados por acción del cito- adrenalina.
cromo P-450. No se ha descrito reactividad cru- La presencia de otras patologías, por ejemplo
zada con otras cefalosporinas por lo cual sólo un asma descompensada, puede ser un factor de
debe contraindicarse a futuro el fármaco implica- riesgo para desarrollar una reacción de mayor
do. severidad, o bien, el paciente puede atribuir erró-
Un gran número de reacciones cutáneas se neamente un broncoespasmo a la utilización de
presentan después de 72 horas de la utilización de un determinado fármaco.
un β-lactámico, que por su perfil temporal se han El antecedente de una reacción alérgica que
denominado reacciones tardías o retardadas e ocurrió varios años antes debe ser cuidadosa-
incluyen diversos cuadros: exantemas máculo- mente interrogado ya que muchas veces existen
papulares (> 75% de las reacciones tardías, ge- otras reacciones no mediadas inmunológicamente
neralmente asociadas a la utilización de amino- (reacciones vasovagales, ansiosas, etc), que que-
penicilinas), exantemas fijos medicamentosos, dan registradas en la memoria del paciente o sus
exantemas descamativos, síndrome de Stevens- familiares como reacciones alérgicas. Muchos
Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome pacientes relatan además el haberse estudiado
de Lyell) y eczemas medicamentosos mediados con algún test cutáneo, del que habitualmente se
por mecanismos de tipo IV (generalmente aso- desconoce el resultado o no se dispone de un
ciados a administraciones tópicas del fármaco). informe que permita evaluar la metodología utili-
Además, son clasificables dentro de este perfil zada.
temporal los compromisos órgano específicos Cuando una reacción sea sugerente de alergia
por fármacos (hepatitis, nefritis y neumonitis) y a β-lactámicos, deberá preguntarse por la tole-
las reacciones de tipo II y III que se inicien rancia previa y posterior a otros fármacos del
después de 72 horas de comenzado un tratamien- grupo, lo que podría colaborar a establecer la
to. posibilidad diagnóstica de monosensibilizaciones
Es importante destacar que un primer trata- o de reacciones cruzadas dentro de este grupo de
miento con un β-lactámico, en un individuo que fármacos. También deberá establecerse la tole-
no los ha utilizado previamente, puede constituir rancia a fármacos alternativos a los β-lactámicos.
la oportunidad de sensibilización al mismo1. En En cuadros febriles que han cursado con ma-
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nifestaciones cutáneas de tipo exantemáticas, debe reacción inmediata en los 7 a 12 meses previos
preguntarse en especial por el uso de amino- tenían pruebas cutáneas positivas37.
penicilinas y el momento de aparición de las La determinación de IgE específicas a β-
lesiones cutáneas con respecto a la utilización del lactámicos puede tener un valor complementario9
fármaco. a los tests cutáneos en 10% de los pacientes
(casos en que los tests cutáneos son negativos y
IgE específicas las IgE específicas son positivas). La relevancia
El estudio de IgE específicas tiene valor en el de la información aportada dependerá de la histo-
diagnóstico de alergia a β-lactámicos, en espe- ria clínica.
cial, en reacciones recientes. Por este motivo, en La determinación de IgE específicas se realiza
un paciente que acaba de presentar una reacción por diferentes técnicas, entre ellas podemos men-
de hipersensibilidad de perfil inmediato o acelera- cionar las técnicas de RAST, ELISA y la prueba
do, debemos apresurarnos en efectuar esta medi- UNICAP de Pharmacia2 considerada actualmente
ción que puede colaborar al diagnóstico, máxime como estándar de oro internacional. Con este
si se tiene presente que las pruebas cutáneas último método, se consideran valores negativos
deben posponerse alrededor de 6 semanas desde aquellos menores de 0,35 kU/l y valores positi-
producida la reacción4, para permitir la recarga vos a partir de esa cifra, con un rango de 0,35 a
de mediadores (histamina, leucotrienos y otros) 100 kU/l. Por las razones ya expuestas, la sensi-
en las células efectoras involucradas (células ce- bilidad de las IgE específicas es menor a la
badas y basófilos). Las reacciones retardadas sensibilidad de los tests cutáneos, y además, no
rara vez son mediadas por IgE, estimándose que existen determinaciones de IgE específicas para
este porcentaje no supera el 5%34,35. todos los β-lactámicos. En la actualidad conta-
Respecto a las reacciones que han ocurrido mos en nuestro país con determinaciones de IgE
con mucha anticipación, con años de diferencia específicas para bencilpenicilina y fenoximetil-
al episodio actual, los exámenes de mayor rendi- penicilina, aminopenicilinas, cefalosporinas y de-
miento sin duda son los tests cutáneos y las terminantes mayores de las penicilinas.
provocaciones medicamentosas, dada la progre- La sensibilidad de las IgE específicas para
siva negativización de las IgE especificas a β- bencilpenicilina, ampicilina y amoxicilina no ex-
lactámicos a lo largo del tiempo. Por ello no se cede el 50%38.
recomienda la medición de IgE específica si la
reacción supuestamente alérgica ocurrió muchos Otras pruebas in vitro
tiempo antes. El paso del tiempo implica una Estudios de proliferación linfocitaria. El diag-
desaparición de los anticuerpos IgE específicos a nóstico y valores predictores de tests in vitro
estos fármacos y sus metabolitos; la vida media36 para reacciones de hipersensibilidad no inmediata
de la IgE específica para penicilina varía de 55 a a β-lactámicos (proliferación linfocitaria y pro-
2000 días. La presencia de IgE específica actual ducción de citoquinas por celulas mononucleares
para un fármaco puede determinarse in vitro; sin sanguíneas) son controvertidos, con respuestas
embargo, no debemos olvidar que los tests cutá- positivas en los sujetos controles y patrones muy
neos en prick e intradermorreacciones también similares de reactividad39,40 tanto en respuestas
denotan una hipersensibilidad IgE mediada, lo inmediatas como no inmediatas. Por ello, se con-
mismo que las reacciones clínicas de hipersensi- sidera que los pilares del diagnóstico de la hiper-
bilidad inmediata, en caso de exposición al fár- sensibilidad a β-lactámicos son la historia clínica
maco. En aquellos pacientes que han presentado y los tests in vivo (pruebas cutáneas y provoca-
reacciones anafilácticas a penicilina dentro del ciones).
año previo al estudio, la reexposición al fármaco Pruebas en desarrollo. El test de CAST
conllevará una reacción actual en 90% de los (cellular allergen stimulation test), en el cual se
casos; en cambio, si la reacción original ocurrió mide la liberación de leucotrienos a partir de los
10 años antes o más, el riesgo de desarrollar una basófilos del paciente, estimulados con el (los)
reacción anafiláctica disminuye a 30%. Por otra fármaco (s) sospechoso (s), muestra una sensi-
parte, cuando existió una reacción alérgica a bilidad global en 8 estudios a la fecha de 46%
penicilina, semiológicamente característica, al (35-80%) y una especificidad de 79 a 89%41. En
menos 10 años antes, 22% de los pacientes opinión de la ENDA (European Network for Drug
presentaban pruebas cutáneas de hipersensibili- Allergy), se considera que este test requiere una
dad inmediata positivas frente a determinantes mayor validación para ser utilizado como un
mayores o menores. Por el contrario, en el mis- examen rutinario en el diagnóstico de alergia a β-
mo estudio, el 93% de pacientes que referían una lactámicos. Resultados promisorios se originan
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del estudio combinado de CAST con otra prueba más deben efectuarse en pacientes compensados
in vitro, el Flow CAST o Basotest, que evalúa la respecto a sus patologías de base.
presencia de CD63, marcador de activación de Es importante saber que para efectuar prick
los basófilos circulantes, incubados con los test con β-lactámicos pueden utilizarse las pre-
fármacos en estudio. La combinación de ambos sentaciones parenterales y orales del fármaco y
tests identificaría al 65,5% de pacientes alérgicos los determinantes BPO y MDM, además de los
a β-lactámicos41. correspondientes controles positivo y negativo.
Test de Coombs. En el caso de reacciones Los determinantes hapténicos deben ser recons-
sospechosas de ser mediadas por mecanismos tituidos al momento de efectuar el examen y
de tipo II, puede ser útil efectuar un test de tomados directamente desde el vial. Cuando los
Coombs directo9. La positividad de este examen prick tests (lectura de pápula a 15 minutos)
no siempre tiene un significado clínico y no resultan negativos, se continúa con IDR de lectu-
requiere necesariamente la discontinuación de ra inmediata (20 minutos), en distintas dilucio-
penicilina en individuos asintomáticos que reci- nes. Las IDR sólo pueden efectuarse con las
ben el fármaco en altas dosis. En esta situación, presentaciones de uso parenteral de los fármacos
hasta 3% de los pacientes desarrolla un test de y con los determinantes BPO y MDM, además de
Coombs directo positivo. los correspondientes controles positivo y negati-
Medición de IgG específicas. Puede ser útil en vo. Si un prick test resulta positivo, no es nece-
el diagnóstico de patologías sospechosas de ser sario continuar con IDR para ese fármaco o
mediadas por mecanismos de hipersensibilidad determinante. Lo mismo ocurre para las IDR, si
tipo II y III. una cierta dilución resulta positiva, no debe
continuarse con las próximas diluciones (que se
Tests cutáneos utilizan de mayor a menor para evitar reacciones
Los tests cutáneos permiten la detección de sistémicas). Las IDR deben evitarse en pacientes
anticuerpos tipo IgE in vivo -prick test e intrader- con cuadros cutáneos severos (ej: síndrome de
morreacciones (IDR) en lectura inmediata- y la Stevens-Johnson) porque pueden reactivar la en-
detección de linfocitos T específicos en el caso fermedad.
de las reacciones cutáneas tardías y de algunas Cada centro hospitalario debe diseñar su pro-
reacciones órgano específicas -test de parche e tocolo de estudio de fármacos β-lactámicos, de
IDR de lectura tardía-1-4. acuerdo al uso habitual de éstos en el estableci-
Deben realizarse 4 a 8 semanas después de miento, incluyendo idealmente los determinantes
ocurrida la reacción que motiva el estudio, pues mayores o BPO (que representa al anillo β-
un estudio más precoz puede tener resultados lactámico, común a todo el grupo) y los fármacos
falsamente negativos dada la depleción de media- en sus distintas presentaciones.
dores propia de la reacción inicial. Un estudio Si esta prueba es negativa, agregamos además
tardío, a lo largo de los años, implica la posibili- el estudio con determinantes menores o MDM.
dad de negativización de los test cutáneos, que Si un test cutáneo es positivo con el anillo β-
para los prick tests es ~10% por año4,37. lactámico (BPO), en la práctica se prohibirán
todos los β-lactámicos en el futuro y no será
Prick test e intradermorreacciones en el diag- necesario estudiar, en este caso, la sensibiliza-
nóstico de alergia a β-lactámicos. ción a determinantes menores o MDM. Esta
Deben realizarse en pacientes que no estén aproximación, empleada en nuestro servicio, tie-
bajo el efecto de antihistamínicos ni presenten un ne dos ventajas: ahorro de reactivos y utilización
dermografismo evidente y que tengan áreas de de determinantes menores (que tienen mayor
piel sana donde realizar el examen. Es recomen- relación a reacciones anafilácticas) sólo cuando
dable además, que el paciente no esté utilizando sea indispensable.
β-bloqueadores desde 48 horas antes de realizar- En general estas pruebas se efectúan inclu-
se el examen. Se consideran zonas apropiadas yendo bencilpenicilina, aminopenicilinas (amoxilina
para efectuar estos exámenes la piel de los ante- y ampicilina), BPO y MDM. En las reacciones
brazos y del dorso4. Como los prick tests tienen con cefalosporinas se realizan además con el
algún riesgo de provocar reacciones sistémicas fármaco sospechoso y al menos otro más, sien-
(menos de 1%) y las IDR también (~11% de los do lo ideal, probar cefalosporinas de distinta ge-
pacientes)42-44, estos protocolos sólo pueden efec- neración. Las concentraciones sugeridas para
tuarse en un medio hospitalario, con personal haptenos, cefalosporinas y otros β-lactámicos
entrenado en el manejo de reacciones alérgicas y (Tabla 3) varían según el fármaco o determinante
con el consentimiento escrito del paciente. Ade- utilizado14,41.
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que causó una reacción alérgica pero que se Otras interrogantes frecuentes en el estudio de
trataba de un β-lactámico, debemos partir el alergia a β-lactámicos
estudio ensayando amoxicilina. ¿Cuál es la conducta a seguir en pacientes
También debemos probar la tolerancia a β- que requieren un β-lactámico y no tienen histo-
lactámicos que compartan cadenas laterales, ante ria de reacciones alérgicas con estos fármacos, o
la evidencia de monosensibilizaciones, con el fin bien, nunca los han utilizado?
de prohibir o autorizar otros fármacos que com- Según las recomendaciones internacionales,
partan dichas cadenas. estos pacientes pueden recibir estos fármacos,
Las sensibilizaciones aisladas también deben sin efectuar test cutáneos previamente, tenien-
ser estudiadas con pruebas de provocación a do presente que pueden presentarse reacciones
otros β-lactámicos, por ejemplo, a pacientes sen- en 0,5% de los pacientes que nunca los han
sibilizados a penicilina que no muestran sensibili- utilizado, por lo cual, es deseable que al menos la
zación a BPO se les puede realizar un test de administración se efectúe bajo supervisión médi-
provocación con cefuroxima axetil, siempre que ca, especialmente en las administraciones paren-
las pruebas cutáneas con este fármaco hayan terales.
resultado negativas. Cefuroxima es una alternati-
va eficaz por su amplio espectro, posibilidad de ¿Cúal es la posibilidad de desarrollar una
administración oral y parenteral y escasa reac- reacción clínica en un paciente con historia de
tividad cruzada. alergia a penicilina, que tiene tests cutáneos
La posibilidad de tolerar β-lactámicos alterna- (prick test e IDR) negativos?
tivos y el desarrollo de otros grupos de anti- Esta no supera el 3% de los casos (Tabla 4),
bacterianos de amplio espectro, ha eliminado en cuando hablamos de reacciones de perfil inme-
la práctica diaria la necesidad de desensibilización diato o acelerado; sin embargo, si incluimos las
con penicilinas, excepto en indicaciones absolu- reacciones retardadas, que no se estudian con
tas, como la sífilis9,57. esta metodología, sino con test de parche, la
respuesta correcta es ~15%.
Estudio de una reacción antigua Finalmente, el paciente debe recibir un com-
Ante posibles reacciones a β-lactámicos ocu- pleto informe alergológico, que refleje el estudio
rridas varios años antes, de perfil temporal inme- realizado y los fármacos tolerados, para futuras
diato o acelerado, es altamente probable que el indicaciones.
estudio de IgE específicas resulte negativo, en Otro punto destacable es, en el caso de pa-
especial, si el episodio ocurrió 10 años o más cientes que posean una ficha hospitalaria, descri-
antes de la consulta actual. En esta situación bir la condición de alérgico o no alérgico a β-
clínica cobra gran importancia preguntar por los lactámicos, adjuntando una copia del informe
β-lactámicos que el paciente haya tolerado con alergológico.
posterioridad a la reacción, ya que el estudio será Warrington et al publicaron una revisión58 so-
dirigido con mayor probabilidad a la ejecución de bre las historias clínicas de pacientes alérgicos a
tests cutáneos directamente. Nunca se debe olvi- penicilina con pruebas cutáneas negativas frente
dar que ante la ocurrencia de una reacción a determinantes mayores y menores de la penici-
anafiláctica siendo bastante segura la relación lina. Diecisiete de 34 pacientes que habían sido
causal con un fármaco del grupo, evitaremos tratados con un ciclo completo de β-lactámicos,
exponer al paciente a este fármaco. El estudio con buena tolerancia, continuaban con el rótulo
con test de parche se efectuará en reacciones de alérgicos a penicilina, al momento del alta.
retardadas, del tipo exantema máculo-papular. Esta conducta debe corregirse para evitar limita-
Las sugerencias respecto a decisiones terapéu- ciones injustificadas de la terapia en futuras hos-
ticas de acuerdo al resultado de los tests cutáneos pitalizaciones.
son similares respecto al punto anterior.
En relación a las pruebas de provocación,
cuando existe una historia muy sugerente y la Resumen
provocación resulta negativa, cobra su mayor
valor efectuar el mismo protocolo 2 a 4 semanas La alergia a β-lactámicos es la primera causa de
alergia medicamentosa en el mundo. En nuestro país,
después para comprobar si existe o no tolerancia
el estudio in vivo (pruebas cutáneas) realizado regu-
definitiva al fármaco evaluado (reprovocación), larmente no se efectúa de acuerdo a patrones inter-
dado que el tiempo transcurrido sin contacto con nacionales establecidos. Este artículo revisa el diag-
el fármaco puede negativizar los tests cutáneos, e nóstico y manejo de estas reacciones.
incluso, la primera provocación. Las reacciones alérgicas a β-lactámicos pueden
296
Alergia a β-lactámicos - M. A. Guzmán M. et al.
clasificarse, según su perfil temporal, en inmediatas, Goldman M, Pichler WJ. Heterogeneous T cell
aceleradas y tardías, lo que se relaciona con las responses to β-lactam- modified self-structures are
manifestaciones clínicas y mecanismos patogénicos. observed in penicillin-allergic individuals. J Immunol
La mayor parte de las reacciones inmediatas y acele- 1995; 155: 2670-8.
radas son mediadas por IgE, con expresión clínica de 12.- Horton H, Weston S D, Hewitt C R A. Allergy to
hipersensibilidad inmediata. Entre las reacciones tar- antibiotics: T-cell recognition of amoxicillin is HLA-
DR restricted and does not require antigen processing.
días destacan las toxidermias y exantemas máculo-
Allergy 1998; 53: 83-8.
papulares, mediadas probablemente por hipersensi- 13.- Sastre J. Reactividad cruzada clínica entre penicilinas
bilidad retardada. y cefalosporinas. En: Debates sobre alergología. Re-
Los alergenos implicados en las reacciones de unión anual de la Sociedad Aragonesa de Alergología,
hipersensibilidad inmediata a β-lactámicos pueden Formigal. Ed. Imprime, Febrero de 2001; 67-73.
ser los determinantes mayores (75% de los casos), 14.- Sastre J. Skin tests in the diagnosis of betalactam
determinantes menores o las cadenas laterales de allergy. Rev Fr Immunol Clin 2002; 42: 75-8.
los fármacos sospechosos. El estudio de estos pa- 15.- Blanca M, Fernández J, Miranda A, Terrados S,
cientes incluye IgE específicas, pruebas cutáneas y Torres M J, Vega J M, et al. Cross-reactivities between
pruebas de provocación. Los objetivos de estos penicillin and cephalosporins: clinical and immu-
estudios son diagnosticar reactividades cruzadas o nological studies. J Allergy Clin Immunol 1989; 83:
monosensibilizaciones, y autorizar o prohibir la utili- 381-5.
zación de todos los β-lactámicos o sólo algunos de 16.- Baldo B A. Penicillins and cephalosporins as allergens-
los fármacos del grupo, además de asegurar la tole- structural aspects of recognition and cross-reactions.
Clin Exp Allergy 1999; 29: 744-9.
rancia a fármacos alternativos.
17.- Silviu Dan F, Mac Philips S, Warrington R J. The
frequency of skin-test reactions to side-chain penicillin
determinants in immediate hypersensitivity to
Bibliografía penicillins. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 694-
701.
1.- De Swarte R, Patterson R. Drug Allergy. En: Patterson 18.- Romano A, Quarantino D, Aimone Gastin I, Mayorga
R, Carroll Grammer L, Greenberger P. Allergic C, Papa G, Venuti A, et al. Cephalosporin allergy:
Diseases. Fifth Edition. Philadelphia Ed. Lippincott characterization of unique and cross reacting cepha-
Raven Publishers 1997; 317-412. losporins antigens. Int J Immunopathol Pharmacol
2.- Vigaray Conde J, Cueto Baelo M. Alergia a medica- 1997; 10: 187-91.
mentos. toxicodermias. En: Pelta R, Gandolfo M. Guía 19.- Pichichero M E, Pichichero D M. Diagnosis of
de alergia para residentes y atención primaria, 1ª Edi- penicillin, amoxicillin and cephalosporin allergy:
ción. Madrid Ed. Díaz de Santos, 2001; 165-84. reliability of examination assessed by skin testing and
3.- Franklin Adkinson N. Drug Allergy. En: Middleton E, oral challenge. J Pediatr 1998; 132: 137-43.
Reed Ch, Ellis E, Franklin Adkinson N, Yunginger J, 20.- Sogn D D, Evans R, Shepherd G M, Casale T B,
Busse W. Allergy: Principles and Practice. Fifth Condemi J, Greenberger P A, et al. Results of the
Edition. St. Louis, Missouri, Ed. Mosby 1998; 1212- National Institute of Allergy and Infectious Disease
24. Collaborative Clinical Trial to test the predictive value
4.- Pradal M, Birnbaum J, Vervloet D. Allergies of skin testing with major and minor penicillin
médicamenteuses. En: Vervloet D., Magnan A. Traité derivatives in hospitalized adults. Arch Intern Med
d’allergologie, 1 Edition, Paris. Ed. Flammarion 2003; 1992; 152: 1025-32.
737-73. 21.- Solley G O, Gleich G J, Van Dellen R G. Penicillin
5.- Haddi E, Charpin D, Tafforeau M, Kulling G, allergy: clinical experience with a battery of skin test
Lanteaume A, Kleisbauer J P et al. Atopy and systemic reagents. J Allergy Clin Immunol 1982; 69: 238-44.
reactions to drugs. Allergy 1990; 45: 236-9. 22.- Audicana M, Bernaola G, Urrutia I, Echechipia S,
6.- Spengler H, De Weck AL. Evaluation of genetic con- Gastaminza G, Munoz D, et al. Allergic reactions to
trol of the immune response to penicillin in man. betalactams: studies in a group of patients allergic to
Monogr Allergy 1977; 11: 116-23. penicillin and evaluation of cross reactivity with
7.- Sogn D D. Penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol cephalosporins. Allergy 1994; 49: 108-13.
1984; 74: 589-93. 23.- Blanca M, Pérez E, García J, Miranda A, Fernández J,
8.- Sastre J. Skin test in the diagnosis of betalactam allergy. Vega J M, et al. Anaphylaxis to amoxycillin with
Rev Fr Immunol Clin 2002; 42: 75-8. good tolerance to bencylpenicillin. In vivo and in vitro
9.- Chowdbury B, Lieberman P. Drug Allergens, Haptens studies of specific IgE antibodies. Allergy 1988; 43:
and Anaphylatoxins. En: Lockey R, Bukantz S. 508-10.
Allergens and Allergen Immunotherapy. Second 24.- Blanca M, Vega J M, García J, Carmona M J, Terados
Edition, Revised and Expanded, New York. Ed. Marcel S, Ávila M J, et al. Allergy to penicillin with good
Dekker 1999; 273-96. tolerance to other penicillins; study of the incidence
10.- Torres M J, Mayorga C, Leyva L, Rodríguez-Bada J in subjects allergic to betalactams. Clin Exp Allergy
L, Blanca M. Estudios de reactividad cruzada entre 1990; 20: 475-81.
penicilinas y cefalosporinas. En: Debates sobre 25.- Blanca M, Moreno F, Mayorga C, Pérez C, Fernández J,
alergología. Reunión anual de la Sociedad Aragonesa Terrados S, et al. Immunochemical analysis of the
de Alergología, Formigal. Ed. Imprime, Febrero de specificities of IgE antibodies directed to benzylpeni-
2001; 55-65. cilloyl. Int Arch Allergy Appl Immunol 1992; 99:
11.- Brander C, Mauri-Hellweg D, Bettens F, Rolli H, 439-42.
297
Alergia a β-lactámicos - M. A. Guzmán M. et al.
26.- Barbaud A, Bene M C, Faure G. Immunological 44.- Torres M J, Romano A, Mayorga C, Moya M C,
physiopathology of cutaneous adverse drug reactions. Guzmán A E, Reche M et al. Diagnostic evaluation of
Eur J Dermatol 1997; 7: 319-23. a large group of patients with immediate allergy to
27.- Zanni M P, Pichler W J. Allergic reactions to drugs. penicillins: the role of skin testing. Allergy 2001; 56:
Functional involvement of T cells. ACI Intern 1997; 850-6.
9: 174-9. 45.- Blanca M, Torres M J, García J J, Mayorga C, De
28.- Chen Z, Baur X, Kutscha Lissberg F, Merget R. IgE Ramón E, et al. Natural evolution of skin test sen-
mediated anaphylactic reaction to imipenem. Allergy sitivity in patients allergic to beta-lactam antibiotics.
2000; 55: 92-9. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 918-24.
29.- Vega J, Blanca M, García J J, Miranda A, Carmona M 46.- Romano A, Mayorga C, Torres M J, Artesani M C,
J, García A, et al. Tolerance to aztreonan in patients Suau R, Sánchez F, et al. Immediate allergic reactions
allergic to betalactams. Allergy 1991; 46: 196-202. to cephalosporins: cross reactivity and selective res-
30.- Pérez Pimiento A, De La Paz Arranz S, Rodríguez M. ponses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1177-83.
Aztreonam and ceftazidime: evidence of in vivo cross 47.- Igea J M, Fraj J, Davila I, Cuevas M, Cuesta J, Hinojosa
allergenicity. Allergy 1998; 53: 624-25. M. Allergy to cefazolin: study of in vivo cross
31.- Platt R, Dreis M W, Kennedy D L, Kuriisky J N. reactivity with other betalactams. Ann Allergy 1992;
Serum sickness like reactions to amoxicillin, cefaclor, 68: 515-9
cephalexin, and trimethoprim sulfamethoxazole. J 48.- Marcos Bravo C, Luna Ortiz I, González Vásquez R.
Infect Dis 1988; 158: 474-7. Hypersensitivity to cefuroxime with good tolerance
32.- Vigilance. Maladie serique au cefaclor. Prescrire 1993; to other betalactams. Allergy 1995; 50: 359-61.
13: 457 8. 49.- Romano A, Piunti E, Di Fonso M, Viola M, Venuti A,
33.- González F J, Leyva L, Posadas S, Luque I, Blanca M, Venemalm L. Selective immediate hypersensitivity to
Santamaria L, et al. Participation of T lymphocytes ceftriaxone. Allergy 2000; 55: 415-6.
in cutaneous allergic reactions to drugs. Clin Exp 50.- Redelmeier D A, Sox H C Jr. The role of skin testing
Allergy 1998; 28: 3-6. for penicillin allergy. Arch Intern Med 1990; 150:
34.- Gadde J, Spence M, Wheeler B, Adkisson N F Jr. 1939-45.
Clinical experience with penicillin skin testing in a 51.- Terrados S, Blanca M, García J, Vega J M, Torres M J,
larger inner city STD clinic. JAMA 1993; 270: 2456- Carmona M J, et al. Non immediate reactions to
63. betalactams: prevalence and role of the different
35.- Lyn R Y. A perspective on penicillin allergy. Arch penicillins. Allergy 1995; 50: 563-7.
Intern Med 1992; 152: 930-7. 52.- Novalbos A, Bombín C, Figueredo E, Lluch M, Sastre
36.- Adkinson N F Jr. Risk factors for drug allergy. J Allergy J. Localized pustulosis induced by betalactams. J Invest
Clin Immunol 1984; 74: 567. Allergol Clin Immunol 2000; 10: 178-9.
37.- Sullivan T J, Wedner H J, Shatz G S, Yecies L D, 53.- López-Serrano M C, Caballero M T, Barranco P,
Parker C, et al. Skin testing to detect penicillin allergy. Martínez-Alzamora F. Booster responses in the study
J Allergy Clin Immunol 1981; 68: 171-80. of allergic reactions to beta-lactam antibiotics. J
38.- Blanca M, Mayorga C, Torres M J, Reche M, Moya Investig Allergol Clin Immunol 1996; 6: 30-5.
M C, Rodríguez J L, et al. Clinical evaluation of 54.- Dávila Gónzalez I, Moreno E, Laffond E, Lorente F.
Pharmacia CAP System FEIA amoxicilloyl and Utilidad de la re-exposición en el diagnóstico de hi-
bencylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. persensibilidad a beta-lactámicos. En: Debates sobre
Allergy 2001; 56: 862-70. alergología. Reunión anual de la Sociedad Aragonesa
39.- Gaspard I, Guinnepain M T, Laurent J, Bachot N, de Alergología. Ed. Imprime, Formigal, Febrero de
Kerdine S, Bertoglio J, et al. IL 4 and IFN mRNA 2001; 29-44.
production in human peripheral lymphocytes specific 55.- Díaz C. Utilidad de la reexposición en el diagnóstico
for betalactams antibiotics in immediate or delayed de hipersensibilidad a betalactámicos. En: Debates so-
hypersensitivity reactions. J Clin Immunol 2000; 20: bre alergología. Reunión anual de la Sociedad Arago-
107-17. nesa de Alergología, Formigal. Ed. Imprime, Febrero
40.- Luque I, Leyva L, Torres M J, Rosal M, Mayorga C, 2001; 45-53.
Segura J M, et al. In vitro T-cell responses to 56.- Bush R, Taylor S. Adverse Reactions to Food and
betalactam drugs in immediate and nonimmediate Drug Additives. En: Middleton E, Reed Ch, Ellis E,
allergic reactions. Allergy 2001; 56: 611-8. Franklin Adkinson N, Yunginger J, Busse W. Allergy:
41.- Torres M, Blanca M, Fernández J, Romano A, De Principles and Practice. Fifth edition. St. Louis,
Weck A, Aberer W, et al. Position paper: Diagnosis Missouri. Ed. Mosby 1998; 1183-98.
of immediate allergic reactions to beta-lactam 57.- Patterson R, De Swarte R, Greenberger P, Grammer
antibiotics. Allergy 2003; 58: 961-72. L, Brown J, Choy A. Drug Allergy and Protocols for
42.- Brown B C, Price E V, Moore M B. Penicilloyl Management of Drug Allergies. Second Edition,
polylisine as an intradermal test of penicillin sensi- Providence, Rhode Island. OceanSide Publications, Inc.
tivity. JAMA 1964; 189: 599-604. 1995; 1-25.
43.- Valyasevi M, Maddox D, Li J. Systemic reactions to 58.- Warrington R J, Lee K R, McPhillips S. The value of
allergy skin tests. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; skin testing for penicillin allergy in an inpatient
83: 132-6. population: analysis of the subsequent patient mana-
gement. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 297-9.
Correspondencia a:
M. Antonieta Guzmán Meléndez
mguzman@ns.hospital.uchile.cl
298