Evenimente biologice în ligamentul parodontal și osul alveolar

asociat cu aplicarea forțelor ortodontice

L. Feller,1 R. A. G. Khammissa,1 I. Schechter,2 G. Thomadakis,3 J. Fourie,1 and J. Lemmer1

1Departamentul de parodontologie și medicină orală, Universitatea de Științe a Sănătății Sefako Makgatho,

Pretoria 0204, Africa de Sud

2Schulich Facultatea de Chimie, Institutul de Tehnologie Technion-Israel, 32000 Haifa, Israel

3Private Practice, 15 School Road, Morningside, Johannesburg 2057, Africa de Sud

Corespondența trebuie adresată lui L. Feller; liviu.feller@smu.ac.za

Primit 5 iunie 2015; Revizuit 20 august 2015; Acceptat 24 august 2015

Academic Editor: Manuel Salmer´on-S´anchez

Stresurile induse de forța ortodontică provoacă modificări dinamice în cadrul matricei extracelulare și în
citoscheletul celulelorîn ligamentul parodontal și osul alveolar, medierea remodelării osoase, permițând în cele din
urmă mișcarea ortodontică a dinților. Înligamentul parodontal și osul alveolar, tulpinile de tracțiune induse
mecanic reglează expresia genelor osteogenerezultând formarea oaselor, în timp ce tulpinile de compresie induse
mecanic mediază predominant modificările țesutului catabolic șiresorbție osoasă. În acest articol de recenzie, vom
rezuma unele dintre evenimentele biologice cunoscute în prezent în parodontalligament și în osul alveolar ca
răspuns la aplicarea forțelor ortodontice și modul în care acestea facilitează mișcarea dinților.

1. Introducere

Ca răspuns la aplicarea forțelor ortodontice, încordarea este mecanică stimularea celulelor și a acestora associate
matricea extracelulară are capacitatea directă de reglare expresie integrină, proteine de adeziune focală, cito-
scheletorganizare, morfologie celulară, adeziune celulară la nivelul extracellular matrici, proliferare celulară și
diferențierea celulelor [1], astfel influențând modelarea osoasă.

Când matricea extracelulară este subliniată, tensiunea izometrică se dezvoltă în celulele din cadrul matricei.
Aceasta este izometrică tensiunea este egală ca mărime cu tensiunea mecanică forța exercitată asupra lor de
matricea extracelulară conducând la modificările citoscheletului celular și arhitecturii lor cu activarea factorilor de
transcripție celulară [1, 2]. La rândul său influențează expresia genelor implicate în atașarea celulară,proliferare,
diferențiere și apoptoză. Reciproc,celulele au capacitatea de a transfera tensiunea generată înactos citoschelet
prin stimulare mecanică directă la extracelulare proteine matrice, care influențează tridimensionalulorganizarea
matricei extracelulare și remodelarea acesteia[2-4].

În acest articol de recenzie, facem o sinteză a câtorva din momentanevenimente biologice cunoscute care au loc în
parodontalligament și în osul alveolar ca răspuns la aplicareaforțele ortodontice și modul în care acestea facilitează
mișcarea dinților.

2. Aspecte ale remodelării osoase legate de mișcarea dinților ortodontici

Remodelarea osoasă sau cifra de os este un proces fiziologic incluzând proteine morfogenetice osoase (BMPs),
fibroblastfactorul de creștere (FGF) și factorul de creștere transformant-𝛽. (TGF-𝛽) sunt eliberate din matricea
organică a resorbatuluios în microambientul local, inducând osteoblastmediat formarea oaselor [5, 6].

Osteoclastele resorbante osoase provin din monocit /linia macrofagă a celulelor stem hematopoietice în măduva
osoasă. Diferențierea osteoclastului este mediată de diverse citokine, hormoni și factori de creștere
receptorul activator al factorului nuclear 𝜅𝛽- (RANK-) RANK calea de semnalizare a osteoprotegerinei
(OPG) ligand- (RANKL-)fiind un regulator esențial. Funcția osteoclastelor este mediată de interacțiuni
complexe între mai mulțiagenți incluzând hormonul paratiroidian, calcitonina, vitamina D, factorul de stimulare a
coloniei macrofage (MCSF), factorul tumoral de necroză (TNF), estrogen și mai multe interleukine(IL) [5, 7–9].

RANKL, atât sub formă legată de membrană, cât și caligandul solubil, este exprimat de precursori
osteoblasti și alțicelule stromale osoase. Aceste celule exprimă de asemenea OPG, un solubil receptor
decorativ pentru RANKL. În timp ce RANKL se leagă de RANK pe precursorii osteoclastului care le induc
diferențierea, maturizarea și de activare, OPG inhibă indirect osteoclastogenesismi at By RANK-RANKL.
Astfel, soldul dintre activitățile RANKL și OPG pe fundalul celuilaltmediatorii biologici menționați mai sus
vor determinaamploarea și rata resorbției osoase [5, 7, 8, 10, 11]. De fapt, unele citokine precum IL-6 și
TNF-𝛼 au capacitatea pentru a induce expresia RANKL pe osteoblaste și T limfocite și eventual alte celule
ligamentare parodontale, stimulând astfel osteoclastogeneza [8].

La locurile de resorbție osoasă osteoclastele mature se atașează la matricea mineralizată, eliberând ioni
de hidrogen din vezicule citoplasmatice. Aceasta împreună cu pomparea de protoni mediază dizolvarea
apatitei cristaline anorganice, iar acest proces este urmat de enzima proteolitică indusă degradarea
matricei osoase anorganice [6, 12, 13].

În schimb, osteoblastele provin din celulele progenitoareîn stroma măduvei osoase. BMP, liganzi ai

Cale de semnalizare WG, FGF, IGF și creșterea transformăriifactor- (TGF-) 𝛽 sunt agenți biologici care
ulterior proliferează și diferențierea precursorilor de osteoblast, promovând în cele din urmă formarea
oaselor [5, 14, 15]. Calea de semnalizare canonică dependentă de Wnt / 𝛽-catenină joacă un rol
important în formarea și remodelarea oaselor. Reglează expresia genelor care induc diferențierea și
maturizarea precursorului osteoblastului celule (osteoblastogeneză) și induce o creștere în Raport OPG:
RANKL, inhibând astfel osteoclastogeneza [16–20].

La activarea stimulatoare a receptorului principal Wnt Frizzled și proteina Wnt coreceptori legate de
receptorul lipoproteinelor 5 (LRP5) și LRP6 care constituie împreună un ternar unitate complexă (unitate
receptoră) la membrana celulară [17, 18], există o acumulare de 𝛽-catenină în citoplasmă.

Aceasta se traduce apoi în nucleul de unde se leagă și activează factorii de transcripție factorul de
îmbunătățire a limfoidelor (LEF) și factorul de celule T (TCF), care induce reglarea de până la expresia
Wnt vizează „genele osteogene” [17, 18, 20], astfel medierea osteoblastogenezei cu consecința formării
osoase (Figura 1). Mai mult, semnalizarea Wnt / 𝛽-catenină calea, prin suprimarea transcripțională a
RANKL și reglarea excesivă a expresiei OPG, are capacitatea deregleaza osteoclastogeneza [19].

Există mai mulți agenți biologici secretați care pot inhiba calea de semnalizare Wnt / 𝛽-catenină. Acestea
include proteinele secrete legate de Frizzled (Sfrps) care inhibă interacțiunea dintre liganzii Wnt și
Frizzled și Proteine Dickkopf (Dkks) și sclerostină, acestea din urmă codificate de gena SOST care,
interacționând cu LRP5 / LRP6, inhibă activarea căii de semnalizare Wnt / 𝛽-catenină (Figura 1) [17, 18,
20, 21].

Figura 1: O ilustrare simplistă a semnalizării celulare Wnt / 𝛽-catenină calea într-un osteoblast. Activarea
Frizzled- (Fzd-) Complexul receptor LRP5 / LRP6 la membrana plasmatică de către Wnt proteinele
provoacă acumularea de 𝛽-catenină în citoplasmă, care se traduce apoi în nucleu, unde activează Factori
de transcripție LEF / TCF, care reglează expresia osteogenului gene; Sfrp suprimă activarea Wnt și
Dickkopf (Dkk) și sclerostina se leagă de LRP5 și LRP6 blocând semnalizarea Wnt [18, 20].
Astfel, Wnt / β-catenin-mediată formarea și remodelarea oaselor sunt reglate de echilibru între o serie
de agoniști și antagoniști. Activarea factorilor de transcripție specifici, predominant Runx 2 și activarea
ambelor căi BMP precum și calea de semnalizare Wnt mediază angajamentul de celule stem
mezenchimale spre un osteogen linie și astfel induce osteoblastogeneză. La rândul său, osteoblastele
mature activate exprimă codificarea genelor osteogene mai multor proteine și enzime, inclusiv
sialoproteina osoasă, osteocalcinul, fosfataza alcalină și colagenul de tip 1, toate esențiale pentru
formarea organică și matricială extracelulară pentru mineralizarea sa ulterioară [5, 12, 14, 15, 22]. Cu
timpul, stratul de os nou format devine mai gros și unele dintre osteoblaste active vor devein închise în
lacuri sub formă de osteocite [12, 23]. Acest proces este reglat de hormonul paratiroidian, vitamina D și
anume factori de creștere, inclusiv FGF, PDGF, IGF și TGF-𝛽 [5]. În contextul mișcării ortodontice a
dinților, în răspuns la încărcarea mecanică a osului, există regrupare de exprimare a semnalizării
canonice Wnt / 𝛽-catenină calea cu o activare transcripțională a unui număr de gene osteogene, care
promovează diferențierea și maturizarea de osteoblaste, cu formare de oase [16]. Există posibilitatea ca,
calea de semnalizare Wnt / 𝛽-catenină interacționează cu alte căi de semnalizare intracelulare, cum sunt
cele activate de către prostaglandine, oxid de azot (NO) sau BMP și acestea interacțiunile promovează
formarea oaselor [16]. Mai mult, în contextul mișcării ortodontice a dinților, aplicat forțele sunt
transmise prin intermediul matricei țesutului stresat la localcelule din ligamentul parodontal (PDL) și
osul alveolar, stimularea celulelor pentru eliberarea proinflamatoare, angiogenă și agenți osteogeni [7,
24]. Acestea, la rândul lor, declanșează procesul de remodelare a PDL și a oaselor alveolare adiacente
[7, 24], permițând în cele din urmă dezmembrarea (slăbirea, mișcarea??) dinților.

3. Evenimente biologice care au avut loc ca răspuns la încărcarea mecanică

Deformația ortodontică indusă de matricea osoasă generează un mediu biofizic complex, neuniform

în interiorul osului format din flux fluid, mecanic direct tulpina și efectele electrokinetice. Acestea din
urmă sunt câmpuri electrice locale (de ordinul 6mV / cm) care apar endogen datorită efectelor
piezoelectrice și / sau potențialelor de streaming. Aceste semnale biofizice stimulează mecanosenzorii
care la rândul lor activează căile de semnalizare intracelulară în osteocite contribuind la reactivitatea
celulelor osoase [25]. Tulpinile de tracțiune din PDL și osul alveolar au capacitatea de a stimula reglarea
expresiei osteogenei gene cu diferențierea celulelor progenitoare osteogene în osteoblaste mature care
depun osteoid care ulterior suferă mineralizare [1, 3, 10]. Pare ca că nu este asociată formarea osoasă
indusă de stres la tracțiune cu proliferarea osteoblastelor, dar mai degrabă cu o creștere în ritmul de
diferențiere și maturizare a osteoblastului celule precursoare [13, 22]. Tulpini compresive în PDL și osul
alveolar, pe de altă parte, reglează expresia de RANK fie direct, fie prin acțiunea IL-1 𝛽 și prostaglandine,
care inițiază resorbția osoasă mediată de osteoclast [7, 26]. Se pare că, în celulele stem mezenchimale
din os, tulpinile induse mecanic activează proteina reglementată kinază ERK 1/2, o moleculă membru a
mitogenului activat proteine kinazei (MAPK) căi de semnalizare intracelulară. În la rândul său, calea ERK
1/2 activează transcrierea Runx 2 factor, un regulator critic al expresiei genei osteogene determinând
diferențierea și maturizarea osteogenelor celule precursoare în osteoblaste care produc fosfat alcalin,
colagen tip 1 și osteocalcin [22, 27]. Tulpinile mecanice au astfel capacitatea de a active calea
intracelulară ERK 1/2-Runx 2 în mezenchimatul osos celulele stem, angajându-le într-o linie osteogenă și
medierea diferențierii acestor celule în formarea oaselor osteoblaste [22]. În plus față de cascada ERK
1/2,căile de semnalizare intracelulară MAPK includ, de asemenea, c-Cascada JUN N-terminal kinazei
(JNK) și cascada p38. Ca răspuns la tulpinile mecanice, în special căile MAPK cascada p38, reglementează
producția inflamatorie citokine și RANKL de către osteoblaste, astfel inițierea osteoclastogeneza și
promovarea remodelării osoase [8]. Se pare că activarea selectivă a MAPK intracellular- căile de
semnalizare, fie prin ERK 1/2, JNK sau p38, depinde de mărimea tulpinii tisulare [27] care în contextul
tratamentului ortodontic este determinat de caracteristica forțelor ortodontice aplicate.

4. Ligamentul parodontal și ortodontic și mișcarea dinților

PDL este o structură fibroasă cu rezistență mare la tracțiune și elasticitate relativ ușoară, care
conectează dintele la osul alveolar. Când deplasarea interstițială indusă de sarcină (se produce?) lichid,
fibrele PDL vor deveni încărcate electric ceea ce face ca fibrele să se distanțeze unele de altele iar apoi
când revin simulează un efect elastic. Substanțele coloidale din lichidul interstițial acționează ca un
amortizor pentru fibrele PDL pseudoelastice: fibrele, fluidele și coloizii constituind un sistem viscoelastic.
Parodontale tixotrope coloidele matriceale??? tranzitează de la starea „sol” la starea „gel” în funcție de
cantitatea de stres la care sunt expuse. În această tranziție, soluția coloidală se transformă într-o rețea
polimerică integrată. În acest fel, rata fluxului de fluide prin spațiile interstițiale PDL este guvernat [28].
În faza inițială a mișcării ortodontice a dinților în care dintele este deplasat în spațiul PDL, PDL devine
hiperaemică, edematoasă și infiltrată cu acută celule inflamatorii??? [3, 24, 26]. Creșterea inflamatorilor
fluide și celulare se infiltrează în PDL și alveolare alăturate osului și afectează proprietățile viscoelastice
atât ale osului cât și ale ligamentului. Există o scădere progresivă a tracțiunii rezistenței mănunchilor de
colagen ca urmare a eliberării de matrice metaloproteinaze (MMP) și a altor agenți catabolici care
perturbă legăturile încrucișate, integritatea moleculară a matricei extracelulare [12, 29] și amortizarea
hidrodinamică, astfel efectul PDL este scăzut, în timp ce elasticitatea osului este crescut [26, 29]. Formal,
modelul teoretic care descrie inducția de mișcare a dinților după aplicarea unei forțe externe include
mai multe etape: prima: tulpina în matricea PDL și osul alveolar are ca rezultat modificări ale fluxului de
fluid în ambele țesuturi. Aceasta determină deformarea celulară, ceea ce rezultă în activarea
fibroblastelor și osteoblastelor în PDL și osteocite în os. În cele din urmă, o combinație de remodelare a
PDL și remodelarea osului alveolar permit ca dintele să se miște [12]. Forțele ortodontice aplicate
comprimă, întind sau răsucesc fibrele de colagen și modifică fluxul de lichid în interiorul spațiul
ligamentului parodontal [12], perturbând astfel configurația proteinelor matricei extracelulare,
expunerea moleculor care pot activa fibroblastele prin integrine și domeniile focale de adeziune. Unele
dintre acestea recent expuse activează moleculele și semnalele induse mecanic generate de forța
ortodontică determinate de expresia genelor care codifică mai multe proteine și enzime esențiale
pentru remodelarea matricei extracelulare a PDL. Aceste proteine includ colagen și fibronectina iar
enzimele includ MMP, serine proteaze, aspartat proteaze și cisteină proteaze care degradează și
remodelează colagenul și alte macromolecule [1, 14, 30].

Figura 2: Șase molecule de connexină formează un hemicanal connexon în membrana plasmatică.

Două hemicanale de celule adiacente conectate împreună formează o joncțiune la distanță funcțională
prin care moleculele mici și peptidele mediază proliferarea, diferențierea celulelor și maturizarea și
amplificarea semnalelor intercelulare pot trece.??? Celulele din PDL reacționează diferit la tensiune și
la tulpinile compresive, mediază predominant țesutul catabolic, modificările la locurile supuse
compresiunii și predominant activitatea anabolică la locurile aflate sub tensiune [3]. Coordonarea
remodelării PDL este esențială pentru mișcarea ortodontică a dintelui. Trecerea ionilor prin canalele
ionice mecanosensibile poate activa funcțiile celulare ca răspuns la forțele aplicate. Dimensiunea
canalelor este reglată de sarcina indusă întinderii membranei plasmatice. Forțele tensionale ale
magnitudinei suficiente va întinde membrana plasmatică ducând la creșterea diametrului canalului și,
prin urmare, a debitului de ioni, astfel încât conductivitatea electrică a membranei este crescut. Aceasta
activează răspunsul celular al semnalizării intracelulare [31].

5. Osul alveolar și mișcarea ortodontică a dintelui

Dacă tulpinile compresive generate de forțele ortodontice depășesc limita elastică a osului vor apărea,
fie microfracturi, fie modificări degenerative [12]. Acest lucru va perturba osteocitele locale în lacuna lor
și procesele lor citoplasmice în canaliculii care interconectează lacuna în interiorul substanței osului [32,
33] .În această rețea lacunocanaliculară tridimensională, osteocitele comunică una cu cealaltă și cu
osteoblastele prin joncțiuni la distanță, la extremitățile proceselor lor citoplasmatice [3, 12, 32].

O joncțiune este un canal care leagă citoplasma a două celule adiacente, ceea ce permite trecerea
ionilor, metaboliților și a moleculelor mici de semnalizare, cum ar fi ATP și Ca2 +[34]. Canalul este
compus din două hemicanale, fiecare hemicanal aparținând uneia dintre celulele alăturate. Fiecare
hemicanal este denumit connexon și acesta este un ansamblu din 6 proteine de connexină (Figura 2).
Când două conexiuni, una aparținând membranei celulare a fiecăreia dintre celulele adiacente, devin
opuse și atacate în spațiul intercelular, ele formează un canal funcțional de joncțiune la distanță. Factorii
electrici, chimici și mecanici influențează deschiderea sau închiderea porții de joncțiune la distanță. În
general, canalele de joncțiune la distanță sunt de cele mai multe ori deschise decât închise (figura 2) [35,
36]. Deși celulele osteogene exprimă mai multe tipuri de connexine (Cx), Cx 43 este cea mai frecventă
proteină de joncțiune la distanță. Dacă expresia Cx 43 a osteoblastelor și osteocitelor devine neregulată
joncțiunile la distanță vor fi functiona deficient. S-a demonstrat că stimulii biomecanici din aplicarea
forțelor ortodontice pot regla expresia lui Cx 43 sporind funcționarea canalului de joncțiune la distanță și
comunicarea între celulele osoase. Comunicare joncțională la distanță oferită de Cx 43 este esențială
pentru diferențierea, maturarea și funcționarea osteoblastelor ??? și, prin urmare, pentru remodelarea
osului [25]. În plus față de canalele de joncțiune la distanță Cx 43, osteoblastele și osteocitele au, de
asemenea, în membranele lor celulare hemicanale (conexiuni) care nu fac parte din joncțiunile decalate
intercelulare, dar care se confruntă și sunt în comunicare cu microambiul ????extracelular [34, 37].
Aceste hemicanale sunt localizate mai degrabă în membrana plasmatică a celulei decât în membrana
plasmatică a proceselor dendriticului [34] și funcționează independent de Cx 43 canalele de joncțiune la
distanță[37]. Sarcinile mecanice din forțele ortodontice activează a5𝛽1 integrine care mediază
deschiderea hemicanalelor Cx 43 în osteocite cu eliberarea în microambientul prostaglandină E2 și ATP
[34, 37, 38]. Aceleași forșe ortodonte, prin compresia și întinderea țesuturilor parodontale, induce
tensiuni de forfecare a fluxului de fluid cu ajutorul expresiei Cox-2 și a receptorului EP2 al
prostaglandinei E2 în osteocite. În urma activării receptorilor EP2 prin prostaglandina E2 se observă o
creștere a expresiei Cx 43 ceea ce duce la//// asamblarea joncțiunii de distanță funcționale suplimentare
canale cu îmbunătățirea trecerii semnalizării molecule//////???, sporind comunicarea între celulele
osoase [39]. În interiorul rețelei lacunocanaliculare, osteocitele și procesele lor citoplasmatice sunt
scăldate într-un fluid care transportă molecule de semnalizare, substanțe nutritive și produse reziduale
[23, 32, 33, 40-42] și diferă semnificativ de lichidul interstițial extravascular în ce privește conținutul
ionic [23]. Încărcarea sau supraîncărcarea ortodontică determină fluctuații în fluxul acestui fluid
lacunocanalicular, cu modificări corespunzătoare în microambientul și în presiunea fluidului asupra
tuturor celulelor osoase, dar mai ales asupra osteocitelor limitate la locul lor osos ????[3, 12, 32, 39, 40].
Vâscozitatea și compoziția biochimică de fluid, natura căptușelii organice și fizice, caracteristicile barierei
sistemului lacunocanalicular afectează caracteristicile fluxului de fluid [23] . Osteocitele răspund la
stimulul fizic al fluxului de fluide prin generarea, amplificrea și transmiterea de semnale prin joncțiuni de
gol???, și această comunicare încrucișată între osteocite orchestrează remodelarea osului [25, 39, 43].
Încărcarea și supraîncărcarea ortodontică pot provoca mici distrugeri osului iar modificările asociate în
fluxul fluidului în rețeaua lacunocanaliculară pot afecta osteocitele și pot induce apoptoza lor [12, 33,
43, 44]. Semnalele osteocitelor în procesul de apoptoză au capacitatea de recrutare a osteoclastelor în
zona microdistrugerii, unde, împreună cu celelalte celule osoase participă la remodelarea osului [45]. În
urma afectării osoase, eliberarea locală de mediatori inflamatori, citokine și factori de creștere cum ar fi
NO, endotelii, prostaglandină E2, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și TGF- 𝛽 promovează în
continuare remodelarea osului facilitând mișcarea ortodontică a dintelui [13, 46]. Forțele ortodontice
pot provoca compresia țesutului parodontal cu diminuarea fluxului sanguin și potentiala ///????necroză
oaselor alveolare ischemice. Ischemia ușoară și hipoxia vor provoca celulele din microambientul local să
exprime gene specifice care să regleze procesele metabolice permițându-le să se adapteze la
microambientul modificat [1, 47]. În aceste condiții, există o eliberare de creștere a factorilor și a altor
agenți biologici din matricea osoasă precum și din vasele de sânge comprimate, cu recrutarea de celule
locale progenitoare ale osului și indirect modelarea osului[1, 13, 45, 46, 48, 49]. Dacă forțele
ortodontice sunt … are within the accepted therapeuticrange, the compressive ischaemic bone necrosis
willbe insignificant, resorptive remodelling will occur, and controlledtooth movement will follow [1, 13,
46]. Pe de altă parte, dacă forțele ortodontice în excesif exces… exceed the capacitatea de adaptare a
țesuturilor afectate, forțele de compresie po cauza moartea celulei, țesut.. hyalinization.. în PDL, a zone
ofalveolar bone necrosis, and external root resorption. Thehyalinized tissue becomes degraded and
resorbed, and thedamaged alveolar bone adjacent to the hyalinized tissueundergoes undermining
resorption, with some degree ofexternal root resorption [1]. Subsequently, neovascularizationand
regeneration of the damaged PDL and alveolar bonoccur [1, 13, 46].

6. Conclusion

Applied orthodontic forces are transmitted via the stressedtissue matrix to local cells in the periodontal
ligament andalveolar bone, stimulating the cells to release proinflammatory,angiogenic, and osteogenic
agents. These triggerthe process of remodelling of the periodontal ligament andadjacent alveolar
bone.In bone, mechanically load-induced strains in the cellsand in their extracellular matrix and stresses
of fluid flow can mediate changes in gene expression of cells. This culminatesin initiation of
osteoclastogenesis and in differentiationof osteogenic cells with consequent production on nitric oxide,
prostaglandins, osteocalcin, osteopontin, alkalinephosphatase, and type 1 collagen, thus promoting
bone formation and remodelling.