Sunteți pe pagina 1din 10

C4

Etape farmacocinetice
Cu excepţia administrării intravenoase sau intraarteriale, când substanţa medicamentoasă
este introdusă direct în spaţiul intravascular, la utilizarea altor căi de administrare se pune şi
problema absorbţiei.
Etapele ADME, parcurse de substanţele medicamentoase (exceptând formele administrate
intravenos, unde lipseşte absorbţia), se succed şi se suprapun parţial în mod specific fiecărei
substanţe medicamentoase, deoarece fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu.
Medicamentele se administrează într-un procent mare peroral, absorbţia realizându-se la diferite
niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea perorală, absorbţia are loc predominant la nivelul intestinului subţire, care
are o suprafaţă totală de absorbţie de aproximativ 100 m2. După absorbţie, substanţa este preluată
de circulaţia portală, ajungând la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternică (primul
pasaj hepatic), iar cantitatea de substanţă neextrasă ajungând în diferite compartimente ale
organismului după trecerea de pasajul pulmonar. Fracţiunea de substanţă extrasă cu ocazia celor trei
pasaje este dependentă de proprietăţile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu
liposolubilitate ridicată şi cele cu dimensiuni mici traversează uşor diferitele membrane biologice,
indiferent de calea de administrare. Eliminarea substanţelor medicamentoase hidrosolubile şi a
metaboliţilor se realizează predominant renal.

Absorbţia medicamentelor în organism

Definiţie
Absorbția este prima etapă farmacocinetică, în care substanțele medicamentoase,
administrate în forme farmaceutice, pe căi naturale sau artificiale, trec, de la locul lor de
administrare, în sânge, străbătând una sau două membrane biologice.
Formele farmaceutice sunt specifice căii de administrare și scopulu terapeutic. Substanțele
medicamentoase administrate sunt substanțe active biologic sau prodroguri (substanțe inactive
biologic, care sunt metabolizate la substanțe active medicamentoase, după administrare). Ex. de
prodrog – uleiul de ricin – substanșa activă – acid ricinoleic.

Efectele la nivelul căii de administrare


Efectele medicamentelor, la nivelul căii de administrare, pot fi:
− absente;
− prezente:
o utile;
o nocive.
Majoritatea medicamentelor nu au efecte semnificative la nivelul căii de administrare.
Unele medicamente sunt utilizate pentru efectul local produs la nivelul caii de administrare.
1
C4
Exemple de medicamente utilizate pentru efect la nivelul căii de administrare
Calea Medicamente Efect local
Antibiotice și chimioterapice Antimicrobian, antimicotic și antihelmintic
Substituenții secrețiilor digestive De substituție
Orală Antiacide Antiacid
Antidiareice Antidiareic
Purgative Purgativ
Uleiuri volatile
Antibiotice Antimicrobian și antibiotic
Respiratorie Chimioterapice
Vasocontrictoare Decongestiv
Mucolitice Expectorant
Bronhodilatatoare Antiasmatic
Antibiotice Antimicrobian și antimicotic
Cutanată Chimioterapice
Antiinflamatoare Antiinflamator

Există căi de administrare care sunt abordate exclusiv pentru efecte locale la nivelul căii. Exemple:
căile oculară, uretrală, intraseroase. Intraarticulare, intraventriculare.
Unele medicamente pot produce efece nedorite la nivelul căii de administrare.

Exemple de efecte nedorite la nivelul căii


Calea Medicamente Efect local
Antibiotice cu spectru larg Dismicrobism intestinal
Orală Candidoze
Antiosteoporotice aminobifosfonați Eroziuni și ulcerații esofagiene
Antispatice parasimpatolitice Constipație
Bucală, Antibiotice cu spectru larg și corticosteroizi Dismicrobism
vaginală Candidoze

Asocierile de medicamente pot genera interacțiuni farmacocinetice cu repercusiuni asupra


absorbției:
− negative;
− pozitive.
În foarte multe cazuri, interacțiunile medicamentoase, în etapa absorbției, au repercusiuni
negative.
Unele asocieri au efecte pozitive și sunt urmărite pentru efectul benefic asupra vitezei de
absorbție a unor medicamente.
Exemple:
− asocierea sărurilor de fier cu vitamina C favorizează absorbția fierului per os
− asocierea infuziilor subcutanate cu hialuronidază favorizează difuzia interstițială și absorbția.

Factorii care influenţează absorbţia medicamentelor


Procesul absorbţiei este influenţat de diverşi factori, şi anume:

2
C4
a. Factori care depind de medicament, şi anume:
− structura chimică a substanţei medicamentoase (acizi,baze etc.);
− proprietăţile fizico-chimice ale substanţei;
− gradul de dispersie;
− forma polimorfă;
− concentraţia;
− forma farmaceutică;
b. Factori care depind de organism:
− calea de administrare;
− suprafaţa de absorbţie;
− factori fiziologici (circulaţia sanguină, pH etc.);
− factori fiziopatologici (inflamaţii etc.);
− timpul de contact.

Căi de administrare a medicamentelor


Alegerea căii de administrare este în funcție de multiple considerente legate de bolnav și de
medicament, și anume:
− starea bolnavului (conștient, vomă, vărsături);
− locul acțiunii urmărite;
− viteza instalării efectului;
− biodisponibilitatea medicamentului pe diferite căi.
Contraindicația majoră: calea injectabilă extravasculară (intramusculară) este exclusă pentru
tratamentul cu anticoagulante, deoarece pot să apară accidente hemoragice la locul administrării.
Substanţele medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului utilizând diferite
căi de administrare. Aceste căi pot fi împărţite în două mari categorii, şi anume: căi naturale și căi
artificiale.

Căi naturale:

La nivelul mucoaselor:
− calea orală (per os) sau enterală (medicamentul este înghițit și se absoarbe prin muoasa
gastrică și/sau intestinală);
− calea sublinguală (medicamentul este menținut în cavitatea bucală, sublingual, iar absorbția
are loc la nivelul mucoasei sublinguale);
− calea intrarectală (medcamentul este introdus în rectul inferior și se absoarbe prin mucoasa
rectală);
− calea respiratorie (medicamentul se administrează inhalator, iar absorbția are loc prin
mucoasele nazală sau bronșiolară și alveolară);
− calea oculară (medicamentul se administrează la nivelul ochiului, în sacul conjunctival, iar
absorbția are loc prin conjuctivă și/sau cornee);
3
C4
− calea intravaginală (medicamentul se introduce în vagin și se absoarbe prin mucoasa
vaginală);
− calea uretrală (medicamentul se introduce în uretră și se absoarbe prin mucoasa uretrei).
La nivelul pielii:
− calea cutanată (aplicare pe și absorbție prin piele).

Căi artificiale – injectabile – parenterale (gr. para enteron = în afara intestinului)


La nivelul sistemului cardiovascular:
− căile intravasculare:
o intravenoasă,
o intraarterială,
o intracardiacă.
La nivel tisular:
− căile extravasculare:
o subcutanată,
o intramusculară;
− calea intraosoasă (în măduva oaselor spongioase, scurte sau late).
La nivelul seroaselor:
− căile intraseroase:
o intraperitoneală,
o intrapleurală,
o intrapericardică,
o intraarticulară,
o intrarahidiană sau subarahnoidiană (în LCR)
o intraventriculară (în ventriculii cerebrali).
Căile de administrare pot fi utilizate pentru acțiune:
− generală și locală,
− generală,
− locală.
Căile de administrare utilizate exclusiv pentru acțiune generală sunt: sublinguală, intravenoasă,
intracardiacă, subcutanată, intramusculară, intraosoasă.
Căile de utilizare exclusiv locală sunt: oculară, intravaginală, intrauretrală, intraarticulară,
intrapleurală, intrapericardică, intraventriculară.

Absorbția pe căi naturale

Absorbţia pe cale orală (per os)

Calea orală este numită și cale enterală (gr. enteron = intestin)


Calea de administrare orală a medicamentelor se utilizează:
− pentru acțiune generală (sistemică), la nivelul diferitelor țesuturi, organe și sisteme.
− pentru acțiune locală (topică), la nivelul tubului digestive. Exemple: antiacide, purgative,
antidiareice, antihelmintice, antimicrobiene intestinale.
Modul de administrare: înghițire.

4
C4
Mucoasele la nivelul cărora se face absorbția: mucoasa gastrică sau/și mucoasa intestinului
subțire. Membranele biologice străbătute sunt în număr de două: epteliul mucoasei și endoteliul
rețelei capilare din mucoasă.
Mucoasa gastrică are epiteliu unistratificat, cilindric; glande secretoare numeroase, suprafața
relative mare (aprox. 1 m2); vascularizație bogată; pH-ul = 1 – 3; sucul gastric conține HCl și enzime
proteolitice; timpul de contact este în funcșie de motilitatea gastric și de conținutul alimentar.
Mucoasa intestinului subțire este adaptată pentru absorbție, reprezentând locul principal de
absorbție al căii orale; are epiteliul unistratificat cilindric și suprafață foarte mare (aprox. 100 m 2)
realizată prin prezența valvulelor conivente și microvili; vascularizația foarte bogată, pH-ul variază
între 4,8 și 8,2, funcție de segment; sucul intestinal conține NaHCO 3 iar enzimele epiteliului intestinal
"în perie" sunt enzime proteolitice, lipolitice, amilolitice; secrețiile pancreatică și biliară se varsă în
lumenul intestinal; timpul de contact este în funcție de peristaltismul intestinal.
Mucoasa intestinului gros este mai puțin adaptată pentr absorbție; este mai groasă și prezntă
pliuri, pH=7,0-7,5.
Caracteristic pentru mucoasa gastro-intestinală este faptul că vascularizația venoasă drenează
sângele spre vena portă ce intră în ficat, apoi prin venele suprahepatice spre vena cavă inferioară,
inimă (atriu și ventricul drept), mica circulație pulmonară, inimă (atriu și ventricul stâng) și numai în
final, prin cârja aortic, spre marea circulație arterială.
Deci substanțele absorbite per os, după ce trec direct prin filtrul enzimatic intestinal, trec direct și
prin filtrul enzimatic hepatic și pulmonar, suferind astfel biotransformări în funcție de structura
chimică, înainte de a intra în circulația generală și de a ajunge la locul acțiunii (efectul primului pasaj
intestinal, efectul primului pasaj hepatic sau/și pulmonar). Acest efect reprezintă un mare dezavantaj
al căii orale.

Factorii specifici ce influențează absorbția și biodisponibilitatea pe cale orală

1. Factori fiziologici sunt


Factori locali:
− pH-urile extreme (acid –gastric, bazic – intestinal), mult diferite de pH-ul sanguine, favorizează
gradul de disciere și defavotizează absorbția;
− timpul de golire a stomacului (influențat de prezența sau absența diferitelor alimente sau
medicamente) este factor limitant pentru absorbția intestinală;
− sistemele enzimatice din secrețiile salivară, gastric, pancreatică, intestinală pot degrada unele
structure chimice;
− bacteriile intestinale pot provoca degradarea medicamentelor.
Efectul primului pasaj:
− primul pasaj intestinal se soldează cu biotransformarea unor medicamente, sub acțiunea
enzimelor peretelui intestinal;
− primul pasaj hepatic provoacă biotransformările medicamentelor, sub acțiunea sistemelor
enzimatice hepatice;
5
C4
− primul pasaj pulmonary constă în biotransformarea unor medicamente, sub acțiunea
enzimelor din țesutul pulmonar.
Efectul primului pasaj poate fi:
− nedorit, atunci când biotransformarea este în sensul inactivării unei structure active
therapeutic; în acest caz calea oralănu este indiată;
− util, atunci când structura chimică administrată este inactică și poate fi biotransformată într-o
structură activă.
2. Stările fiziologice particulare, ce influențează absorbția orală sunt:
− Starea de graviditate este însoțită de hiposecreție de suc gastric (reducere cu 40%) și
hipomotilitate a tubului digestiv (până la 50%), cu prelungirea timpului de golire a stomacului;
rezultă modificări ale absorbției la nivel gastric și intestinal;
− Nou-născutul are un pH gastric neutru la naștere (pH=6-8), care scade progresiv până la 2-3
ani, când se atinge vaoarea adultului (pH=1-3); în consecință absorbția unor medicamente
acide este diminuată la nivel gastric; de asemenea la nou născut absorbția fierului este redusă
foarte mult, deoarece numai Fe2+ se absoarbe, iar Fe3+ se reduce la Fe2+ numai în prezentă de
HCl din sucul gastric.
− Vârstnicul prezintă o reducere a secreției gastrice acide, o întârziere a golirii stomacului și a
tranzitului intestinal și o reducere a sistemelor de transport active cu reducerea procesului de
absorbție.
3. Stările patologice, care influențează absorbția orală, sunt:
− Aclorhidria influențează negative absorbțiaunor medicamente acide;
− Tranzitul intestinal accelerat (în diaree, enterocolite) reduce absorbția intestinală, prin
micșorarea timpului de contact cu mucoasa intestinală;
− Febra reduce aciditatea gastric (cu 1/3) și reduce motilitatea gastric, cu întârzierea evcuării
conținutului gastric, având consecințe negative asupra absorbției medicamentelor acide și
bazice la nivel gastric și intestinal;
− Insuficiența cardiacă diminuă debitul sanguine local cu diminuarea absorbției.
4. Asocierea medicamentelor cu alte substanțe medicametoase sau cu alimentele poate
influența absorbția.
− Medicamentele care modifică pH-ul gastric modifică și absorbția gastrică și intestinală a
medicamentelor acide și bazice. Exemplu: antiacidele alcalinizante (bicarbonatul de sodiu)
ridică pH-ul gastric, artificial, și cresc absorbția gastrică a substanțelor bazice;
− Medicamentele ce influențează motilitatea gastric pot modifica timpul de evacuare a
conținutului stomacal și deci viteza absorbției intestinale. Exemple: antispastice, analgezice,
parasimpatolitice, morfinomimetice – întârzie absorbția;
− Ionii bi- și trivalenți pot forma chelați cu substanțe medicamentoase active, reducând
solubilitatea acestora și absorbția. Exemple: tetraciclinele, fluorochinolonele, bifosfonații
antiosteoporotice formează chelați greu absorbabili cu ionii metalici bi- și trivalenți
(Ca2+,Mg2+, Fe2+, Fe3+, Al3+) și de aceea este contraindicată asocierea lor cu atiacide, săruri
antianemice cu fier și cu lactate;
6
C4
− Substanțele cu proprietăți absorbante pot absorbi o parte din substanța activă, diminuând
astfel doza absorbabilă. Exemple: cărbune medicinal, caolin.
− Alimentele :
o Influențează negativ absorbția medicamentelor, pentru că reprezintă o bariră fizică
spre surafața de absorbție;
o Întârzie absorbția intestinală, prin întârzierea golirii stomacului, în fincție de cantitatea
de alimente, de vâscozitatea, de compoziția și de temperature lor;
o Influențează absorbția și datorită inducerii unei hipersecreții biliare (de exemplu:
alimentele bogate în lipide), putând crește absorbția pentru substanțele puțin
hidrosolubile, prin mărirea solubilității lor sub acțiunea acizilor biliari din secreția
biliară.
În general (dacă nu există indicații speciale), este indicată administrarea medicamentelor "pe
nemâncate" (adică între mese).
Prezența alimentelor este utilă în cazul substanțelor medicamentoase iritante ale mucoaselor,
care se administrează în general, după mese. Exemplu: sărurile de Fe antianemice, clorura de potasiu,
derivații de teofilină, cafeina, antiinflamatoarele (ca indometacina, diclofenacul, ibuprofenul, acidul
acetilsalicilic etc).

Formele farmaceutice specific căii orale sunt:


− Forme farmaceutice cu cedare:
o Rapidă, accelerată,
o Prelungită (forme retard);
− Forme farmaceutice modern:
o Sisteme cu eliberare controlată (programată)
o Forme cu transportori la țintă: lipozomi, anticorpi monoclonali.
Biodisponibilitatea formelor farmaceutice scade în ordinea: soluții – emulsii – suspensii –
capsule – comprimate – drajeuri – comprimate retard.

Avantajele căii orale:


− Reprezintă calea nturală, fiziologică, de aport, cu o autoadministrare comodă a
medicamentelor;
− Poate fi utilă mai ales pentru administrări repetate și tratament de întreținere precum și
pentru medicamente cu effect retard;
− Poate fi locul activării unor substanțe medicamentoase: ex. uleiul de ricin, inactiv, este
transformat, prin intermediul lipazei pancreatice, în acid ricinoleic, activ pe chemoreceptorii
intestinali, având astfel acțiune purgativă;
− Substanțele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra "pe stomacul plin" (după masă),
asociate cu mucilagii sau în forme farmaceutice enterosolubile;
− Substanțele cu gust sau miros neplăcut se pot încorpora în forme farmaceutice orale care le
maschează.
7
C4
Dezavantajele căii orale:
− Latența (debutul acțiunii) este relativ mare și deci nu reprezintă o cale pentru urgențe
medicale;
− Biodisponibilitatea este mai mică decât pe căi parenterale, pentru că absorbția depinde de
foarte mulți factori, și poate fi uneori incompletă și variabilă; de aceea, uneori dozele
administrate per os sunt cu mult mai mari în comparație cu calea injectabilă;
− Biodisponibilitatea este influențată negativ de efectele primului pasaj intestinal
(biotransformarea de către enzimele peretelui intestinal și de bacteriile intestinale) și hepatic
(biotransformarea de către sistemele enzimatice hepatice).
− Absorbția este dependent de funcționalitatea tractului digestiv;
− Este inutilizabilă la bolnavii inconștienți (în comă), cu stare de vomă, în crize convulsive și la
sugari;
− Calea orală nu este utilizabilă pentru:
o Substanțele medicamentoase ce nu se absorb digestiv (ex. streptomicina);
o Substanțele medicamentoase inactive în mediu acid (ex. penicilina G);
o Substanțe inactivate de enzimele proeolitice (ex. insulina, heparina);

Absorbţia pe cale sublinguală

După locul de administrare, distingem:


− Calea sublinguală propriu-zisă;
− Calea bucală.

Calea sublinguală propriu-zisă


Locul administrării: sub- sau per-lingual.
Locul absorbției: mucoasa sublinguală.
Calea sublinguală propriu-zisă este indicată pentru acțiunea generală (sistemică), exclusiv; ex.
nitroglicerina (antianginos), isoprenalina (antiasmatic), homonii steroizi sexuali. În general, pe această
cale se absorb bine substanţele puternic liposolubile şi active în doze mici.
Mucoasa sublinguală este puternic vascularizată, factor care influenţează pozitiv absorbţia,
însă suprafaţa de absorbţie este mică, de aproximativ 0,02 m2, şi timpul de contact cu medicamentele
este relativ scurt, datorită secreției salivare permanente, factor care influenţează negativ absorbţia;
pH-ul în cavtatea bucală este 6,5-7,2.
Factorul specific al căii sublinguale: secreția salivară permanentă, ce face ca timpul de contat
să fie foarte scurt, și o parte din substanța activă să fie înghițită cu saliva, absorbindu-se prin mucoasa
gastrică sau/și intestinală.
Caracteristică: vascularizația venoasă drenează sângele în sistemul venos cefalic și apoi în
vena cavă superioară, ocolind filtrul hepatic și efectul primului pasaj hepatic.
Formele farmceutice specifice căii sublinguale:
− Soluții, administrate în picături;
8
C4
− Comprimate sublinguale de talie foarte mică, cu dizolvare și cedare rapidă (până la 3 minute);
− Granule (medicația homeopată).
Avantajele căii sublinguale:
− Absorbția este rapidă și latența scurtă; reprezintă o cale de urgență în crize (angină pectorală,
astm bronșic);
− Ocolește degradarea sub influența sucurilor digestive, deci este utilă pentru medicamentele
degradabile în tubul digestiv (ex. izoprenalina);
− Ocolește bariera hepatică, deci poate fi o cale utilă pentru medicamentele biotransformate în
procent mare în ficat (ex. hormonii steroizi).

Calea bucală
Locul administrării: medicamentele sunt așezate între gingie și buze sau între gingie și peretele
interior al orazului.
Locul absorbției: mucoasa bucală, mucoasa gastric și intestinală.
Utilizarea căii bucale:
− pentru acțiune general;
− pentru acțiune locală.
Formele farmaceutice specifice căii bucale:
− comprimate bucale cu dizolvare lentă (până la 4 ore), pentru acțiunea general (ex. hormonii
steroizi sexuali);
− tablete de talie mare, ușoare, cu dizolvare lentă (până la 1 oră), utilizate pentru acțiunea
generală (ex. vitamine) sau cu acțiune locală (ex. antiseptice).

Absorbția medicamentelor pe cale rectală

Calea rectală este utilizată:


− pentru acțiune generală: la copii, bolnavi inconstienți sau cu varsături, și pentru medicmentele
degradabile sub acțiunea secrețiilor digestive și în ficat, sau pentru medicamentele iritante, la
bolnavii cu intoleranță gastrică; ex. antipiretice, analgezice, antispastice, antiinflamatoare,
antivomitive.
− Pentru acțiunea locală; ex. purgative, antihemoroidale, antiseptice.
Modul de administrare: introducere la nivelul rectului.
Mucoasa rectală are o suprafață mică (200 cm2); pH=5,5-7,5, este permeabilă pentru substanțele
hidrosolubile și liposolubile. Dozele trebuie să fie cu 25 – 30 % mai mari decât cele per os.
Caracteristici:
− Venele hemoroidale inferioară și mijlocie drenează sângele direct în vena cavă inferioară și
ocolesc baiera hepatică;

9
C4
− Vena hemoroidală superioară drenează sângele în sistemul port hepatic, expunând
substanțele medicamentoase, absorbite la nivelul rectului superior, la un posibil prim pasaj
hepatic.
Absorbția rectală este influențată de o serie de factori:
− Reflexul de respingere scurtează durata retenției supozitorului în rect;
− pH-ul local poate fi modificat de substanțele administrare;
− Localizarea supozitorului în rectul inferior și mijlociu scurtcircuitează efectul primului pasaj
hepatic.

Formele farmaceutice specifice căii rectale:


− Supozitoare, din care substanța activă este eliberată prin dizolvare sau prin topire, în
maximum 10 minute, pentru o absorbție bună;
− Microclisme (cu volum până la 100 ml).
Avantajele căii rectale:
− Ocolirea primului pasaj hepatic și intestinal;
− Abordabilă la copii, la bolnavii cu varsături, la cei inconștienți, în cmă.
Dezavantajele căii rectale:
− Absorbție incompletă și inegală;
− Apariția eventual a reflexului de respingere, care micșorează perioada de retenție în rect, deci
timpul de contact.
De aceea, este necesar ca substanța activă și substanțele auxiliare să nu fie iritante, pentru a
avea o bună toleranță locală.

10