HEPATITA AUTOIMUNA

Denumire: Inca de cand a fost descrisa in perioada anilor 1950, afectiunea a fost cunoscuta sub o
varietate de termeni:
 Hepatita lupoida,
 Hepatita cu celule plasmoide,
 Hepatita autoimuna cronic activa.
Incidenta: 0,8-1,9 cazuri/ 100.000 anual
Prevalenta: 10-20 cazuri/ 100.000

MANIFESTARI CLINICE: Spectrul include:

 Pacienti asimptomatici,
 Cei cu simptome considerabile și uneori debilitante,
 Cei cu insuficienta hepatica acuta.
 De asemenea, dupa perioade lungi de boala subclinica, se poate manifesta clinic, uneori in faze
avansate

Pacienti asimptomatici
 descoperirea unui nivel ridicat al aminotransferazelor poate fi singurul indiciu al prezenței bolii
hepatice
 ocazional, pacientul asimptomatic este diagnosticat atunci cand la o interventie chirurgicala
abdominala efectuata dintr-un alt motiv chirurgul observa un ficat anormal, uneori cu aspect cirotic

Insuficienta hepatica acuta

 Icter profund,
 Timpul de protrombina crescut,
 Valori ale aminotransferazelor >1000 U/L
 O astfel de prezentare este neobisnuita in cadrul hepatitelor autoimune.
 Multi pacienti cu o prezentare acuta prezinta ciroza la biopsia hepatica. Astfel, ei trebuie sa fi
suferit de afectiune subclinic pentru o anumita perioada (considerabila) de timp.

Intre
 astenie fizica,
 fatigabilitate,
 stare de rau,
 anorexie,
 greata,
 dureri abdominale,
 prurit.
 Desi nu este specifica hepatitei autoimune, artralgiile care implica articulatiile mici este o
caracteristica clinica importanta.

MANIFESTARI EXTRAHEPATICE
 anemie hemolitica,
 purpura trombocitopenica idiopatica,
  diabet zaharat de tip 1,
 tiroidita autoimuna,
 boala celiaca,
 colita ulcerativa (care este mai frecvent asociata cu colangita sclerozanta primitiva)
 sindrom autoimun poliglandular (la copii cu hepatita autoimuna de tip 2).

EXAMEN CLINIC: Anomalii la examinarea fizica variaza de la

 O examinare fizica normala
la
 Prezenta de
 hepatomegalie,
 splenomegalie,
 stigmate ale unei boli cronice de ficat,
 icter.

COMPLICATII
 cele observate in orice boala progresiva hepatica
 apar la pacientii cu boala netratata sau care nu raspunde la tratament
 Carcinom hepatocelular primar - mai putin frecvent decat in hepatitele virale cronice.

DIAGNOSTIC
 anomalii histologice si serologice relativ caracteristice
 excluderea altor forme de boli hepatice cronice

Anomalii de laborator compatibile și histologice

 teste biochimice hepatice anormale,
 o crestere a nivelului total IgG sau gamaglobulinelor ,
 markeri serologici (ANA, SMA, anti-LKM-1, or anti-LC1),
 interface hepatitis (hepatita de interfata).
 anticorpi aditionali (anti-SLA si pANCA).
 Studii colangiografice pentru a exclude colangita sclerozanta primitiva la pacientii care nu
raspund la terapie cu corticosteroizi dupa 3 luni sau cei care au colita ulcerativa asociata.

Elemente de laborator
 Cresterile de aminotransferaze sunt mai predominante in hepatita
autoimuna decat cele ale bilirubinei si fosfatazei alcaline
 In unele cazuri, cu toate acestea, hepatita autoimuna are un tablou colestatic
marcata de niveluri ridicate de bilirubina conjugata și fosfatază alcalina.
 In acest context, trebuie avuta in vedere obstructia extrahepatica
(diagnosticata prin studiile imagistice) si formele colestatice de
hepatita virala, ciroza biliara primitiva, colangita sclerozanta
primitiva si sindroamele overlap.
 o crestere a globulinelor serice, in special gamaglobuline si, in general, IgG, care insa nu sunt
prezente in toate cazurile
Histologie
 Infiltrat portal cu celule mononucleare
 Necroza piecemeal sau hepatita de interfata
 Un infiltrat exuberant cu plasmocite (hepatita cu plasmocite), rozete de hepatocite si celule
gigantice multinucleate
 Emperipoleza (penetrarea activa a unei celule in si printr-o celula mai mare)
 Anomalii ale ductului biliar (colangita distructiva și nedistructiva, ductopenie)
 Fibroza
 Natura nonspecifică a modificărilor histologice !!!

Anticorpi
 Hepatita autoimuna de tipul 1
 antinucleari (ANA),
 anti-muschi neted (ASMA),
 si / sau anticorpi antiactina
 anti SLA (10 -30% dintre adulti and 60% dintre copii)
 ocazional, anticorpi antimitocondriali
 anti-ADN monocatenar (anti-ssDNA) si dublu catenar (anti-dsDNA)
 p ANCA
 Hepatita autoimuna de tipul 2
 anti LKM-1
 anti SLA
 anti-antigen citosolic hepatic (LC-1)

Diagnostic
 Exista unii pacienti care prezinta toate caracteristicile hepatitei autoimune, dar nu prezinta
autoanticorpi (ANA, ASMA, anti SLA/LC, ANCA, si LKM-1.
 In prezent, sunt considerati a avea hepatita cronica criptogenica sau ciroza criptogenica.
 Un raspuns terapeutic la terapia imunosupresiva poate fi singurul indiciu ca hepatita autoimuna
ar fi boala care sta la baza anomaliilor biochimice/simptomelor acestor pacienti.

Sisteme de punctare
 Autoanticorpi - ANA, ASMA - 1:40 (1p); ≥ 1:80 (2p)
OR - LKM ≥ 1:40 sau SLA pozitiv (2p)
 IgG > LSN (1p); > 1.1 LSN (2p)
 Histologie ficat: compatibila (1p); tipica (2p)
 Hepatita virala absenta (2p)
88% sensibil, 97% specific pentru un scor de ≥ 6 (dg probabil)
81% sensibil, 99% specific pentru un scor de≥ 7 (dg definitiv)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
 Celelalte boli autoimune ale ficatului (ciroza biliara primara, colangita sclerozanta primitiva, sau
sindroame overlap)
 Hepatitele acute 
  Hepatita cronica cu VHC

TRATAMENT
 HAI = in general, o afectiune “steroid responsiva”.
 Administrarea adecvata de corticosteroizi poate îmbunatati calitatea vietii, poate prelungi
supravietuirea si poate intarzia necesitatea transplantului de ficat.
 Speranța de viata a pacientilor tratati este similara cu cea a pacientilor care au fost urmariti timp
de pana la 20 de ani

Vaccinare
 Vaccinarea pacientilor cu hepatita autoimuna , inclusive de hepatita A si B, inainte de a incepe
terapia imunosupresiva

INDICATII PENTRU TRATAMENT 

 Decizia de a trata trebuie individualizata bazandu-se pe :
 Severitatea simptomelor,
 Gradul de crestere a concentratiilor serice ale aminotransferazelor și IgG-urilor,
 Anomaliile histologice,
 Potentialele efecte adverse.
 Gradul cresterii aminotransferazelor si gama globulinelor nu se coreleaza neaparat cu
leziunile histologice.
 Modificarile histologice reflecta cu mai multa acuratete severitatea bolii.

 Tratamentul imunosupresiv trebuie initiat :

 la pacientii cu aminotransferaze serice de peste 10 ori mai mari decat limita superioara a
valorilor normale,
 cel putin de cinci ori limita superioara a valorilor normale in asociere cu niveluri serice
de gamma-globuline de cel putin doua ori limita superioara a valorilor normale,
 si/sau caracteristici histologice de necroza in punti sau necroza multilobulara
 Tratamentul trebuie administrat si la pacientii cu ciroza decompensata care sufera de
boala activa.
 Raspunsul poate fi excelent chiar si la cei care au suferit deja sangerari din varicele esofagiene
sau care au ascita semnificativa.
 Multi pacienti raspund la initierea tratamentului, iar supravietuirea la 10 ani pentru pacientii
tratati depaseste 90%.
 Tratamentul imunosupresiv poate fi luat in considerare: la adultii fara simptome si anomalii
usoare de laborator si histologice.
 Decizia trebuie individualizata si balansata cu riscurile tratamentului.

 Tratamentul imunosupresor NU trebuie initiat la pacienti:

 cu activitate minima sau fara activitate histologica, sau ciroza inactiva (Astfel de pacienți
trebuie urmariti la fiecare trei pana la sase luni)
 cu conditii comorbide preexistente (compresie vertebrala, psihoza, diabet zaharat,
hipertensiune arteriala necontrolata) sau intolerante cunoscute anterior la prednison; 
  cu exceptia cazului in care boala este severa si progresiva si pot fi instituite masuri de
control adecvate pentru comorbiditatile (semnificative) existente.

 Azatioprina NU trebuie adminstrata

 la pacientii cu citopenii severe pre-initierea terapiei (numar de leucocite sub 2.500/µL
sau număr de trombocite sub 50.000/ µL).
 sau o deficientă completa cunoscuta a activitatii tiopurinmetiltransferazei.

Situatii speciale
 HAI tinde sa fie mai grava la copii comparativ cu adultii, posibil datorita unei intarzieri in
diagnosticare.
 Pana la jumatate dintre copii au ciroza în momentul diagnosticarii; astfel, la copii, tratamentul
este de obicei recomandat la momentul diagnosticarii.

  ALEGEREA TERAPIEI INIȚIALE

 Glucocorticoizi
 Azatioprina
Regimurile combinate permit utilizarea unor doze mai mici de glucocorticoizi, reducand astfel
efectele secundare asociate cu glucocorticoizi.
 Ciclosporina poate sa fie o alternativa rezonabila la copii
 Budesonida
DOZE
 Doua regimuri initiale de tratament sunt considerate a fi la fel de eficiente în AIH severa :
 prednison(60 mg zilnic) singur
sau
 o doza mai mica de prednison (30 mg pe zi) in asociere cu azatioprina (50 mg pe zi sau
1-2 mg / kg greutate corporala).
 Prednisonul trebuie sa fie mentinut la un nivel individual suficient pentru a mentine remisia.

REZULTATELE TRATAMENTULUI
 Nu a fost realizat un consens privind durata optima a tratamentului.
 Ca regula generala, tratamentul este continuat pana la obtinerea remisiunii, esecul
tratamentului sau dezvoltarea toxicității medicamentoase.
 Remisiunea este definita ca (toate de mai jos):
 rezolutia simptomelor,
 reducerea concentratiilor serice ale aminotransferazelor la mai puțin de două ori fata de
limita superioara a valorilor normale,
 normalizarea nivelurilor serice de bilirubina si gama globuline,
 ameliorarea histologiei hepatice la normal sau doar hepatita portala usoara (sau
activitate minima sau absenta la pacientii cu ciroza)
 Aproximativ 90% din pacienti au o imbunatatire a concentratiilor serice ale aminotransferazelor,
bilirubinei si gamaglobulinelor in doua saptamani de la initierea tratamentului;
 Ameliorarea histologica urmeaza îmbunatatirii biochimice dupa 3-8 luni.
  Nivelurile serice ale autoanticorpilor nu par sa reflecte evolutia bolii si nu ar trebui utilizate
pentru monitorizarea activitatii acesteia.
 Aproximativ 65% si 80% dintre pacienti ajung la remisiune la 18 luni si, respectiv, 3 ani de
tratament.

TRANSPLANT DE FICAT
 Pacientii care sunt refractari sau intoleranti la terapia imunosupresiva si dezvolta boala hepatica
in stadiul final necesita transplant hepatic
 In ciuda imunosupresiei intensive care urmeaza transplantului hepatic, pacientii sunt expusi
riscului de recadere de hepatita autoimuna pe ficatul transplantat.

BOALA WILSON
EPIDEMIOLOGIE
 Degenerascenta hepatolenticulara
 Defect autosomal recesiv al transportului celular al cuprului
 Prevalenta de aproximativ 1 caz la 30.000 de nasteri vii in majoritatea populatiilor

PATOGENIE
 Un defect in excretia biliara a cuprului duce la acumularea acestuia in ficat. In timp, ficatul este
deteriorat progresiv si eventual devine cirotic.
 Defectul genetic in boala Wilson e localizat pe cromozomul 13 si implica o proteina
transportoare a cuprului la nivel de membrana hepatocitara (ATP7B)

Genetica
 Multiple mutatii ale acestei gene identificate la pacientii cu boala Wilson.
 Mutatia H1069Q este una dintre cele mai frecvente cu o frecventa alelica intre 10-40% in
populatii.
 Majoritatea pacientilor sunt heterozigoti compusi, purtand doua mutatii diferite pe fiecare
dintre cei doi cromozomi pereche.

PATOLOGIE
 In boala Wilson, prima leziune apare in ficat (locul acumularii initiale a cuprului).
 Infiltrate steatozice hepatocitare
 Incluziuni glicogenice in nuclei
 Fibroza portala
 Odata cu progresia bolii, se instaleaza necroza hepatocelulara, iar leziunile histologice seamana
cu cele ale hepatitei cronice autoimune.
 Sunt prezente inflamatie portala si fibroza, necroza de interfata (piecemeal necrosis), balonare
marcata si necroza a hepatocitelor periportale si eventual ciroza hepatica.
[Biopsia de ficat de la un pacient cu boala Wilson arata o insula de parenchim inconjurata de septuri
conjunctive subtiri si celule inflamatorii. Acest aspect este identic cu cel vazut in hepatita cronica
autoimuna, iar acest pacient a fost tratat fara success cu corticosteroizi inainte ca diagnosticul corect
sa fie pus.]
  Coloratiile histologice specifice pentru cupru arata o cantitate mare de depozite de cupru in
ficat, celulele tubulare renale si creier. Initial, depozitarea in ficat este difuza dar poate fi focala
daca este prezenta ciroza hepatica.
 La microscopul electronic se observa modificari mitocondriale cu dilatarea varfurilor cristelor
mitocondriale.

MANIFESTARI CLINICE
 Copiii cu boala Wilson prezinta depunere de cupru progresiva, initial silentioasa, ce va produce
in timp manifestari clinice.
 Manifestarile clinice apar pe masura ce depunerea cuprului hepatic si extrahepatic
progreseaza.
 Sunt rare inainte de varsta de 6 ani si aproape intotdeauna prezente peste varsta de 30
de ani, desi debutul a fost descris si la pacienti in varsta de 3 ani sau la 70 de ani.
 Variabilitatea varstei la care debuteaza manifestarile bolii Wilson reflecta probabil diferitele
mutatii, precum si alti factori extragenici.
 Copiii pot prezenta descoperirea intamplatoare de enzime de hepatocitoliza crescute fara ca
acestia sa aiba simptome clinice.
 Boala hepatica poate progresa silentios pana la adolescenta, cand pacientii se prezinta cu
complicatii ale cirozei sau insuficienta hepatica acuta.
 In unele cazuri, manifestarile extrahepatice le preced pe cele hepatice, desi la acel moment
boala hepatica este deja instalata.
 Unele studii arata ca adolescentii tind sa se prezinte cu boala hepatica, in timp ce adultii tineri
sunt mai predispusi sa prezinte debut cu simptome neuropsihiatrice.
 Realmente toti pacientii cu boala neuropsihiatrica prezinta ciroza compensata, care de multe ori
nu e detectata pana cand boala Wilson nu e diagnosticata.

BOALA HEPATICA
 Hepatita cronica - aproximativ 40% din pacientii cu boala Wilson prezinta semne si simptome ale
unei boli hepatocelulare cronice, fie hepatita cronica, fie ciroza.
 Teste functionale hepatice anormale, asimptomatice.
DAR SI:
 Semne de Hipertensiune portala .
 Insuficienta hepatica acuta/fulminanta (adesea la copii sau adulti tineri) asociata de obicei cu
anemie hemolitica.

BOALA NEUROLOGICA
 Pacientii tineri la care boala nu este detectata in stadiul de disfunctie hepatica, se pot prezenta
cu simptome neuropsihiatrice.
 Manifestari neurologice sunt prezente in pana la 35% dintre pacientii cu boala Wilson.
 Semne:
 Tremor parkinsonian-like
 Rigiditate
 Mers stangaci/ tulburari d emers
 Tulburari de vorbire
  Risus sardonicus
 Salivatie incontrolabila
 La acesti pacienti, concentratia de cupru din lichidul cerebrospinal este mai mare de 3-4 ori
comparativ cu subiectii normali si cu pacientii cu boala Wilson fara semne neurologice.
 Aceste valori scad odata cu tratamentul (de chelare) si reprezinta un parametru cantitativ
pentru monitorizarea terapiei.

BOALA PSIHIATRICA
 Aproximativ 10% din pacienti prezinta manifestari psihiatrice:
 Schimbari subtile de personalitate
 Scaderea performantelor scolare
 Tulburari de dispozitie
 Depresie
 Paranoia
 Catatonie

Alte manifestari
 Depunerea cuprului in alte organe:
 Sindrom Fanconi (disfunctie tubulara proximala - glicozurie, aminoacidurie,
hipouricemie si acidoza tubulara renala proximala)
 Nefrolitiaza (poate fi secundara acidozei tubulare renale distale)
 Artropatie (ocazional condrocalcinoza, cel mai mai frecvent la nivel de genunchi)
 Impotenta
 Aritmii cardiace

DIAGNOSTIC
 Varsta - cei mai multi pacienti au varste curpinse intre 5 si 40 de ani.
 Inelul Kayser-Fleischer ( depozite pigmentare granulare de cupru in membrana Descemet a
corneei) - inel prezent la aproximativ 50-60% dintre pacientii cu afectare hepatica izolata,
comparativ cu mai mult de 90% dintre pacientii care prezinta afectare neurologica.
 Inelul Kayser-Fleischer nu este specific numai bolii Wilson, fiind rar raportat si in boli colestatice
cronice cum ar fi ciroza biliara primitiva sau colestaza neonatala la copii.
 Cataracta “in floarea soarelui” (Sunflower cataracts) - depozite de cupru cristaliniene; pot fi
observate la examinarea ptr inelul Kayser-Fleischer. La fel ca acesta, cataracta dispare treptat,
odata cu tratarea bolii Wilson, si chelarea cuprului.
 Boala neuropsihiatrica
 Transaminaze serice - de obicei usor sau moderat crescute.

CONFIRMARE
 Concentratia ceruloplasminei in ser:
 85-90% dintre pacientii cu boala Wilson au un nivel scazut de ceruloplasmina in ser.
 Un nivel foarte scazut (<50 mg/L sau <5mg/dL) reprezinta o dovada puternica pt
diagnosticul de boala Wilson.
  Totusi, nivelul de ceruloplasmina serica ca singura dovada nu asigura sau exclude
diagnosticul.
 Exista situatii care pot creste nivelul ceruloplasminei serice (sindroame de colestaza,
consumul de pilule contraceptive).
 O concentratie in ser a ceruloplasminei mai mica de 20 mg/dL la un pacient ce prezinta
inel Kayser Fleischer se considera ca fiind pozitiv pt diagnostic.

 Concentratia cuprului in ser:

 In timp ce depozitele totale de cupru ale organismului sunt crescute in boala Wilson,
concentratia cuprului in ser este scazuta proportional cu reducerea ceruloplasminei
serice.
 Nivelul seric de cupru nelegat de ceruloplasmina ?? este mai mare de 25 mcg/dL la
majoritatea pacientilor netratati cu boala Wilson (normal <15 mcg/dL). O crestere
marcata poate fi observata in insuficienta hepatica fulminanta datorata bolii Wilson,
unde cuprul este eliberat brusc din depozitele tisulare.

 Boala Wilson este tipic asociata cu o excretie urinara de cupru >100mcg in 24 de ore, cu toate
ca au fost descrise valori mai scazute in pana la 25% dintre pacientii presimptomatici cu boala
confirmata.
 Valorile cupruriei din boala Wilson pot fi observate si la pacienti cu alte forme de boala hepatica
cronica activa.
DAR
 Administrarea de D-Penicilamina creste foarte mult excretia cuprului in urina la pacientii cu b.
Wilson (mai mult 1600 mcg per 24h) si intr-o mai mica masura la pacientii cu alte forme de boli
hepatice.

 Concentratia hepatica a cuprului

 determinarea cantitativa a curpului hepatic la pacientii cu b. Wilson releva de obicei mai
mult de 250 mcg de cupru per gram de tesut hepatic uscat (normal <50 mcg per gram)
 Totusi, au fost descrise si cantitati hepatice de cupru normale la unii pacienti cu b.
Wilson (eroare de esantionaj ??).

 Histologia ficatului:
 Similara cu cea a hepatitei autoimune si a steatohepatitei nonalcoolice. Boala Wilson
trebuie luata in considerare atunci cand pacientii au un raspuns slab la terapia standard
pentru hepatita autoimuna.
 O coloratie histologica pentru depozitele de cupru poate fi sugestiva.
 Totusi, coloratia pentru cupru are o sensibilitate limitata; iar absenta colorarii nu
exclude diagnosticul.

 Testare genetica: testarea mutatiei e dificil de realizat

SCREENINGUL MEMBRILOR FAMILIEI

 Rudele de gradul intai ale pacientilor cu b. Wilson trebuie sa faca screening.
TRATAMENT
  La pacientii cu b Wilson este necesara terapia pe tot parcursul vietii.
 Tratamentul trebuie efectuat in doua faze:
 Indepartarea cuprului tisular care a fost acumulat.
 Preventia reacumularii.

Chelatori potenti
 D-penicilamina
 30% dintre pacienti nu tolereaza terapia pe termen lung din cauza reactiilor adverse.
 dozele initiale de 250 până la 500 mg/zi, se cresc cu câte 250 mg la patru/șapte zile,
până la un maxim de 1000-1500 mg/zi, în două pana la patru prize zilnice.
 Trientina
 Optiune rezonabila pentru terapia primara.
 Incidenta mai mica a reactiilor adverse.
 Intre 750-1500 mg pe zi in doua sau trei prize.
Faza de mentinere
 D penicilamina: O doza mai mica (750-1000 mg pe zi in 2 prize) e suficient in timpul fazei de
mentinere (de obicei dupa 4-6 luni)
 Trientina: 750-1000 mg pe zi
 Saruri de zinc: interfera cu absorbtia cuprului. Acetat de zinc- 150 mg pe zi in 3 doze
 Tetrathiomolibdat de amoniu: nu este inca comercializat

D-penicilamina
 Reactia de hipersensibilitate imediata ?? (apare intre prima si a treia saptamana de la debutul
terapiei) e caracterizata prin:
 Febra
 Eruptii cutanate
 Limfadenopatii
 Neutropenie
 Trombocitopenie
 Proteinurie
 Medicamentul trebuie interupt imediat la acesti pacienti si inlocuit cu alta optiune terapeutica
(de obicei trientina).
 Reactii intarziate:
 Proteinurie (sindrom nefrotic)- necesita intreruperea medicamentului
 Glomerulonefrita crescentica (rapid progresiva)
 Sdr Goodpasture
 Toxicitatea maduvei osoase (trombocitopenie severa sau aplazie medulara totala)
 Miastenia gravis
 Polimiozita
 Hepatotoxicitate
 Pierderea gustului
 Sdr Lupus-like caracterizat prin hematurie, proteinurie si Ac antinucleari pozitivi
 Modificari la nivelul pielii cum ar fi: elastoza perforanta serpinginoasa, pemfigus, lichen
plan, stomatita aftoasa
  Greata, varsaturi, anorexie
 Statusul neurologic al pacientilor cu simptome predominant neurologice se inrautateste
initial la aproximativ 10% dintre pacienti dupa inceperea tratamentului.

Dieta: saraca in cupru

 Evitarea alimentelor bogate in cupru cum ar fi: ficat, rinichi, crustacee, nuci, fructe uscate,
fasole, mazare, grau neprocesat, ciocolata, cacao, ciuperci

MONITORIZAREA TERAPIEI 
 Masurarea excretiei cupru urinar/24 h. Obiectivul initial este excretia urinara a 2000 mcg Cu/zi.
 Dupa chelarea Cuprului, pacientii pot fi trecuti pe terapia de mentinere (dozarea repetata a
Cuprului urinar intre 200 si 500 mcg pe 24/h in timp ce se afla pe tratament). Majoritatea
pacientilor au nevoie de 1 pana la 5 ani de terapie pentru atingerea acestor obiective.

PROGNOSTIC
 Prognosticul la pacientii cu boala Wilson este excelent la toti, in afara de cei cu boala avansata si
cei cu insuficienta hepatica progresiva rapida si hemoliza.
 Disfunctiile neurologice, psihiatrice si hepatice se imbunatatesc odata cu tratamentul, iar
rezultatele testelor biochimice ale ficatului revin la normal de obicei.
 Nu pare sa existe un risc crescut de carcinom hepatocelular.

HEMOCROMATOZA EREDITARA
EPIDEMIOLOGIE
 Hemocromatoza ereditara este o boala autozomal recesiva in care mutatiile genei HFE
determina o crestere intestinala a absorbtiei de fier.
 Frecventa heterozigotilor este de pana la 8-10% in populatiile caucaziene din Statele Unite si
Europa de Est, cu o frecventa de aproximativ 5/1000 (0.5%) pentru starea homozigota

FIZIOPATOLOGIE
 La subiectii normali, absorbtia fierului hemic si non-hemic este invers corelata cu depozitele de
fier, reflectate de catre concentratia serica a feritinei
 Homozigotii HE sunt caracterizati de o absorbtie crescuta a ambelor tipuri de fier (hemic si non-
hemic)

MANIFESTARI CLINICE
 Cateva calcule simple explica de ce manifestarile clinice ale HE se produc tipic dupa varsta de 40
de ani la barbati si mai tarziu la femei.
 Un pacient absoarbe 4mg/zi
 Retentia a 3mg de fier/zi
 Acumulare neta de fier pe an aproximativ 1g
 Pana la varsta de 40 sau 50 de ani fierul total acumulat nu va atinge mai mult de 20g
 Fierul retinut in HE este depozitat primar in celulele parenchimatoase, acumularea in celulele
reticuloendoteliale petrecandu-se mult mai tarziu.
 Boala hepatica
  Pigmentare a pielii
 Diabet zaharat
 Artropatie
 Impotenta (la barbate)
 Marirea cordului cu sau fara insuficienta cardiaca sau defecte de conducere

Boala hepatica
 Hepatomegalie, enzime hepatice crescute si eventuala dezvoltare a fibrozei si a cirozei
 Reversibilitatea acestor schimbari dupa eliminarea terapeutica a fierului este mai probabila in
stadiile incipiente ale bolii, dar se poate intampla chiar si pacientii cu ciroza si varice.

Carcinom hepatocelular
 Risc crescut de carcinom hepatocelular la pacientii cu hemocromatoza ereditara
 Estimarile riscurilor variaza considerabil: de la cresteri de 20 de ori pana la de 200 de ori fata de
populatia generala

Diabet zaharat
 Prezent la aproximativ 50% din pacientii cu HE care prezinta simptome
 Pacientii cu HE si DZ care necesita insulina pot avea o scadere a necesarului de insulina dupa
depletorizarea/eliminarea terapeutica a fierului

Artropatie
 Prezinta intreg spectrul bolii cu depozite cristaline de calciu pirofosfat
 Simptomele artropatiei nu raspund de obicei la eliminarea fierului

Afectarea cardiaca 
 Insuficienta cardiaca
 Afectari ale conducerii precum boala de nod sinoatrial
 Tratamentul a fost asociat cu reversia disfunctiei ventriculare stangi. Uneori, disfunctia
miocardica poate fi ireversibila la pacientii cu boala avansata.

Hipogonadism
 Acumularea de fier se face predominant in zona anterioara a glandei hipofize, in timp ce
acumularea posterioara este rara.
 Hipogonadism secundar
 Alte deficiente hipofizare pot sa fie prezente, dar sunt mai putin frecvente

Susceptibilitate la infectii specifice 

 Factori de risc pentru infectia cu Listeria
 Supraincarcarea cu fier a macrofagelor poate sa le scada fagocitoza
 Nivelul crescut de fier seric poate sa creasca virulenta bacteriana
 Yersinia enterocolitica
 Organism sideroforic (iubitor de fier)
  Contine cateva cai metabolice de facilitare a ingestiei de fier, care ii este esential pentru
dezvoltare
 Septicemia cu Vibrio vulnificus este mai comuna la pacientii cu HE, in contextual consumului de
fructe de mare nepregatite termic.

Depozitele totale de Fe din organism

 3 spre 4 grame (in mod normal). Exista in urmatoarele forme:
 Hemoglobina in eritrocite — aproximativ 2.5 grame
 Proteine continatoare de fier ca mioglobina, citrocromi, catalase — 400 mg
 Fier legat de transferina in plasma — 3 pana la 7 mg
 Depozitele de fier sunt sub forma feritinei sau hemosiderinei. Adultii au aproximativ 1g
de Fe in depozite (majoritar in ficat, splina si maduva osoasa).

DIAGNOSTIC
 Analize de rutina ptr statusul depozitelor de fier:
 Concentratie plasmatica/serica a fierului – in mod normal 60 pana la 150 microg/dL.
 Concentratia transferinei (capacitatea totala de legare a fierului plasmatic CTLF) —
normal 300 pana la 360 microg/dL. Ratia fierului plasmatic la transferina permite
calcularea saturatiei transferinei — normal 20-50%.
 Feritina plasmatica — normal 40 pana la 200 ng/mL (microg/L)
 Nivelurile de cutoff pentru screening 
 Saturatia transferinei ≥60% la barbati sau ≥50% la femei a permis detectarea a
peste 90% din pacientii cu HE homozigoti care au simptome clinice sau
suprancarcare de fier documentata.
 Concentratiile feritinei plasmatice peste 300 ng/mL la barbati si 200 ng/mL la
femei ofera suport in diagnosticul supraincarcarii cu fier, in contextul excluderii
unui sdr inflamator.
Feritina
 Doar pacientii cu HE si feritina serica>1000 ng/mL sunt la risc de a dezvolta ciroza hepatica
 Nivelurile crescute de feritina in absenta supraincarcarii cu fier 
 Hepatitele cronice virale,
 Boala hepatica alcoolica,
 Steatohepatita nonalcoolica
 Citokinele inflamatorii crescute (boli inflamatorii, sindrom metabolic si malignitati) pot
determina cresterea concentratiei plasmatice a feritinei

Testare definitiva
 Pentru diagnosticul supraincarcarii hepatice cu fier si consecintelor sale (ciroza) se utilizeaza
biopsia hepatica,
 Studiile imagistice noninvazive, ca CT sau masuratorile RMN au devenit (odata cu progresul
tehnologic) semnificativ mai specifice in detectarea depozitelor crescute de fier hepatice si
cardiace
Biopsie hepatica
  Supraincarcarea parenchimatoasa cu fier poate fi demonstrata prin coloratia Perls cu albastru de
Prusia a unei probe bioptice hepatice
 Examinarea histologica standard poate determina prezenta fibrozei.
 Tesutul hepatic poate sa fie direct analizat si pentru continutul in fier, majoritatea fiind
nonhemic (valori normale <36 micromol/g, in timp ce valorile >71 micromol/g sunt inalt
sugestive pentru HE homozigot)

Pacientii care nu au nevoie de biopsie hepatica

 Diagnosticul a fost stabilit clar pe baza testarii genetice (vezi mai jos)
si
 Exista o slaba probabilitate in a gasi fibroza sau ciroza semnificativa la nivel hepatic

Raspunsul la flebotomie
 Daca exista motive pentru care o biopsie hepatica nu poate fi realizata, dar supraincarcarea cu
fier este suspectata, clinic se poate confirma prezenta acesteia la majoritatea pacientilor prin
determinarea numarului flebotomiilor saptamanale (de ~500ml, fiecare eliminand astfel 200-
250mg de fier elementar) care este necesar pentru a ajunge in eritropoieza in deficit de fier
(anemie feripriva).
 Procedeul se numeste flebotomie cantitativa.

Testarea genetica pentru HH (gena HFE): Analiza mutatiilor C282Y si H63D

TRATAMENT
 FLEBOTOMII REPETATE
 Cea mai simpla, ieftina si eficienta modalitate de a elimina fierul acumulat la pacientii non-
anemici cu supraincarcare de fier este prin terapia prin flebotomie
 Pentru pacientii cu HE si un depozit estimat de fier de 10g, o flebotomie pe saptamana
timp de 50 de saptamani ar trebui sa realizeze o depletie completa a depozitelor
acumulate de fier.
 Feritina serica (< 50 ng/mL) si saturatia transferinei (< 50%) pot fi folosite pentru a
monitoriza raspunsul la flebotomie.
 Pentru mentinere, majoritatea pacienti necesita cate o flebotomie de 500 mL la fiecare 2-4 luni

 Afereza eritrocitara
 Eritrocitele sunt separate intr-o maniera izovolemica, plasma pacientului fiind returnata
pacientului
 Cantitati mult mai mari de fier pot fi eliminate per sesiune decat prin flebotomie

 CHELARE A FIERULUI: desferioxamina

Etanol
 Consumul a 40-60g pe zi de alcool (cantitate echivalenta aproximativ cu 4 pahare de vin sau
bere) a fost asociata cu o crestere de pana la 9 ori in probabilitatea de a dezvolta ciroza intr-un
studiu de cohorta ape 224 pacienti homozigoti C282Y documentati cu supraincarcare de fier.

PROGNOSTIC: Prezenta sau absenta cirozei pare sa fie un factor determinat al prognosticului
BOALA GRANULOMATOASA A FICATULUI
 Granuloamele pot fi prezente in ficat intr-o varietate de conditii.
 Prezenta lor in ficat poate fi un prim indiciu al unei boli sistemice.

HISTOPATOLOGIE
 Non-cazeoase – in Sarcoidoza
 Cazeoase – caracterizate prin necroza centrala (tuberculoza).
 Inele de fibrina – in care celulele epiteliale incojoara o vacuola care adesea are un inel de fibrina
in jur (Limfoame Hodgkin , Infectie cu Citomegalovirus, leishmanioza, hepatita A, toxoplasmoza,
arterita cu celule gigante, febra Q si utilizarea de allopurinol).
 Lipogranuloame – care contin o vacuola lipidica centrala (ingestie de uleiuri minerale).

MANIFESTARI CLINICE
 Depind de etiologie si de severitatea afectarii hepatocitare
 Febra
 Transpiratii nocturne si scadere ponderala
 Hepatomegalie
 Hipertensiune portala(doar in caz de sarcoidoza, ciroza biliara primara, and
schistosomiaza)
 La multi pacienti, cresteri minore in ser a aminotransferazelor si/sau a fosfatazei alcaline
pot reprezenta manifestarea initiala

AFECTIUNI AUTOIMUNE
 Sarcoidoza
 Ciroza biliara primitiva
 Granulomatoza Wegener
 Polimialgia reumatica

INFECTII SISTEMICE
 Tuberculoza
 Infectie HIV/SIDA (infectii micobacteriene, cu Cryptococcus neoformans, CMV, histoplasmoza,
toxoplasmoza)
 Afectiuni fungice (histoplasmoza, coccidioidomicoza, criptococoza, candidiaza, blastomicoza)
 Febra Q
 Bruceloza

MALIGNITATE
 Limfoame Hodgkin
 Limfoame non-Hodgkin
 Carcinoame ale celulelor renale
o Leziunile sunt distincte fata de leziunile limfomatoase si nu se considera a reflecta o etiologie
infectioasa concomitenta.

MEDICAMENTE
  allopurinol
 sulfonamide,
 quinidina, printre altele

IDIOPATICA
 Termenul “hepatita granulomatoasa" se refera la un sindrom caracterizat prin boala
febrila prelungita, mialgii, hepatosplenomegalie si artralgii de etiologie incerta.
 Tratamentul simptomatic al hepatitei granulomatoase idiopatice presupune
imunosupresoare.

AFECTAREA HEPATICA INDUSA MEDICAMENTOS

 Afectarea hepatica se poate dezvolta prin folosirea a multor medicamente, atat a celor pe baza
de prescriptie medicala cat si a celor fara prescriptie, printr-o varietate de mecanisme.
 Un indice inalt de suspiciune este adesea necesar pentru stabilirea rapida a diagnosticului.

EPIDEMIOLOGIE
 Afectarea hepatica indusa de medicamente
 incidenta anuala este de 1: 10,000 -1:100,000 din populatia generala
 reprezinta pana la 10% din consultarile efectuate de hepatologi.
 peste1000 medicamente si produse din plante au fost implicate in aparitia leziunilor
hepatice induse de medicamente (DILI, drug-induced liver injury)

MECANISMELE HEPATOTOXICITATII
  Medicamentele asociate cu DILI pot produce afectare :
 intr-un mod previzibil, dependent de doza (de exemplu Acetaminofen)
 intr-un mod imprevizibil (idiosincrazic).
 Reactiile idiosincrazice pot fi mediate imun sau metabolic.

SPECTRUL AFECTARII HEPATICE INDUSE DE MEDICAMENTE

 Subclinic
 Cresteri asimptomatice ale enzimelor hepatice fara a produce boala clinica manifesta
 Anumite antibiotice, antidepresive, medicamente hipolipemiante, sulfamide,
salicilati, sulfonilureice, quinidina, in general la mai putin de 5-10% din pacientii
tratati
 izoniazida (pana la 20%)
 tacrina (pana la 50%)
 Majoritatea cresterilor subclinice ale ALT sunt benigne si se rezolva odata ce agentul
cauzator a fost intrerupt.
 Timpul de revenire poate fi variabil, dar in general ia de la cateva saptamani la luni.

 Afectare hepatica acuta

 reprezentand aproximativ 10% din toate cazurile de hepatita acuta
 pattern-uri:
 colestatica,
  afectare hepatocelulara (citotoxica),
 un model mixt de leziuni citotoxice si colestatice,
 mai putin intalnit, steatoza
 Indepartarea agentului cauzator de obicei duce la recuperare completa, desi
prognosticul este in general mai sever la pacientii cu afectare hepatocelulara care
prezinta icter.
 In cazul afectarii colestatice, icterul poate dura luni pana la rezolvare.
o Hepatita acuta 
 Afectarea hepatocelulara este similara cu cea intalnita in hepatita virala.
 halotan, tetraclorura de carbon, acetaminofen, beriliu, sulfat de fier;
fenitoina, metildopa, isoniazida, diclofenac, aspirina
 rata de mortalitate este de pana la 10% in ansamblu si pana la 80% sau mai
mare in cazul aparitiei insuficientei hepatice acute.
 cel mai bun predictor al mortalitatii in cadrul afectarii hepatocelulare acute este
un nivel seric al bilirubinei serice de peste 3 ori fata de normal
 Afectare colestatica
 amoxicilina-clavulanat, captopril, carbamazepina, clorpromazina, ezetimib,
estradiol, flutamida, diclofenac, eritromicina, nafcillina, ketoconazol,
rifampicina, rosiglitazona, trimetoprim-sulfametoxazol, troglitazone
 rar, amiodarona  
 Pattern-uri mixte
 fenitoina, fluorochinolone
 Steatoza acuta
 Icterul este de obicei blând și aminotransferazele serice sunt mai mici decât cele
observate la afectarile hepatice citotoxice.
 Boala poate fi severa și prognosticul rezervat, cu o mortalitate ridicata
 Caracteristicile clinice sunt similare cu cele ale steatozelor de cauza non-
medicamentoasa, incluzând sindromul Reye sau ficatul gras acut de sarcina
 tetraciclina intravenoasa in doze mari, amiodarona, camfor, cocaina,
piroxicam, acid valproic, zidovudina (AZT), stavudina și didanozina

 Afectare hepatica cronica

 se refera in general la prezenta anormala si persistenta a enzimelor hepatice crescute
timp de peste trei pana la sase luni
 Perfect superpozabila cu alte cauze de boala cronica de ficat, cum ar fi hepatita
autoimuna sau boala hepatica alcoolica
 în general, se rezolva dupa intreruperea tratamentului medicamentos, dar afectarea
hepatica poate progresa catre ciroza sau insuficienta hepatica
 O progresie catre o boala cronica este raportata la aprox 5 -10% din reactiile adverse la
medicamente, mult mai frecventa in cazul afectarilor colestatice/ afectarilor mixte.
 Hepatita cronica, cu mimarea:
 Unei afectiuni de tip autoimun (metildopa, minociclină, nitrofurantoină,
diclofenac, fenofibrat, papaverină, fenitoină, propiltiouracil, statine, ecstasy)
 Unei infecții hepatitice virale (fenitoină, dihidralazină)
  Unei hepatite cronice cu markeri autoimuni negativi (lisinopril, sulfamide,
trazodona, uracil, tamoxifen)
 Rar, toxicitate cronica fara boala necroinflamatorie activa (dantrolen, aspirina,
izoniazida) 
 Steatoza cronica 
 L-asparaginază, valproat, maleat de perhexilină, amiodaronă
 Steato-hepatita
 amiodarona, dietilaminoetoxihexestrol, irinotecan, maleat de perhexilină
 Fibroza si ciroza rezultand din: 
 steatoza (amiodarona)
 hepatita cronica
 fara manifestari clinice ale unei boli cornice de ficat (metotrexat, metildopa)
 colestaza cronica (floxuridine)
 hepatopatie congestiva cronica cu sindrom de obstructie sinusoidala
(azatioprina, mercaptopurina, contraceptive orale)
 hipertensiune portala de cauza non-cirotica (vitamina A)
 Colestaza cronica
 Colestaza intrahepatica cronica  (amitriptilină, ampicilină, amoxicilină-
clavulanat, carbamazepină, clorpromazină, ciproheptadină, eritromicină estolat,
haloperidol, imipramină, arsenic, proclorperazină, fenitoină, trimetoprim-
sulfametoxazol, tiabendazol, tolbutamidă, tetraciclină, contraceptive orale și
steroizi anabolizanți)
 Ductopenie (Vanishing bile duct syndrome) - (amoxicilină, carbamazepină,
clorpromazină, clorpropamidă, clindamicină, flucloxacilină, haloperidol,
sulpiridă, tenoxicam, tiabendazol, antidepresive triciclice, trimetoprim-
sulfametoxazol)
 Scleroza biliara (floxuridina)

 Boala vasculara
  Tromboza venelor hepatice (contraceptive orale)
 Sindromul de obstructie sinusoidala  (alcaloizi de pirolizidina – gasiti in remedii pe baza
de plante, azatioprina, mercaptopurina, vitamina A, contraceptive orale, ciclofosfamida,
tetraciclina si un numar de agenti chimioterapeutici - oxaliplatina)
 Pelioza hepatica  (steroizi anabolizanti, arsenic, azatioprină, mercaptopurină,
contraceptive orale, danazol, dietilstilbestrol, tamoxifen, vitamina A, hidroxiuree)

 Hepatita granulomatoasa
 alopurinol, amiodarona, carbamazepina, cefalexina, dapsona, diazepam, diclofenac,
diltiazem, saruri de aur, interferon, izoniazida, mesalazina, metildopa, nitrofurantoina,
penicilina, fenitoina, procainamida, chinidina, sulfamide, sulfonilureice

DIAGNOSTIC
 poate fi dificil
 istoric medicamentos!!!
 reevaluarea prescriptiilor medicale
  excluderea unei alte boli de ficat
 Relatia dintre expunerea la medicamente si toxicitatea hepatica nu este intotdeauna certa.
 Elementele cheie pentru a putea spune ca un medicament produce leziuni hepatice includ:
 Expunerea la medicament a precedat aparitia leziunilor hepatice (desi perioada de
latenta este foarte variabila)
 Excluderea unei alte boli de ficat
 Oprirea medicamentului duce la ameliorarea leziunilor hepatice
 !!! Recurente rapide si severe de boala hepatica pot insa sa apara daca exista o
expunere repetata la acel medicament (astfel, reexpunerea la medicament nu este
recomandata)

TRATAMENT
 retragerea medicamentului cauzator
 recunoasterea timpurie a toxicitatii medicamentului este importanta pentru a permite evaluarea
severitatii si monitorizarea insuficientei hepatice acute
 recuperarea trebuie asteptata la majoritatea pacientilor dupa intreruperea tratamentului.

Terapii specifice
 N-acetilcisteina pentru toxicitatea acetaminofenului
 L-carnitina pentru cazurile de supradozaj cu acid valproic