Sunteți pe pagina 1din 7

MODIFICĂRI BIOCHIMICE IN AFECŢIUNI HEPATICE ŞI RENALE

A. Afecţiuni hepatice
Ficatul joacă un rol central în metabolismul intermediar glucidic, lipidic, proteic. Este
principalul organ responsabil de detoxifierea diferitelor medicamente. De asemenea, ficatul intervine
în sinteza şi secreţia bilei, cu rol în digestia şi absorbţia lipidelor.
Unitatea funcţională a ficatului este acinul hepatic. Sângele pătrunde în acinul hepatic prin
sistemul port şi traversează sinusoidele către vena centrolobulară. Hepatocitele din zona periportală
(zona I), primesc cantităţi mari de sânge oxigenat, în timp ce hepatocitele din jurul venei
centrolobulare (zona III) primesc sânge care are o cantitate mai mică de O 2 şi care a schimbat deja
diverse substanţe cu hepatocitele din zonele I şi II. De aceea hepatocitele din zona a III-a sunt cele
mai sensibile la anoxie şi la diverse noxe.
Celulele din zona I conţin cantităţi relativ mari de enzime utile pentru diagnostic (TGP, GGT,
FA) în timp ce celulele din zona a III-a au o concentraţie mai scăzută de enzime. Acest lucru explică
de ce leziunile hepatice localizate centrolobular nu se asociază cu creşteri semnificative ale activităţii
enzimelor.

TESTE HEPATICE FUNCŢIONALE


Există un set de teste uzuale, de rutină, accesibile majorităţii laboratoarelor:
 Bilirubina totală, directă şi indirectă (BT, BD, BI)
 Teste pentru evaluarea integrităţii celulare: aminotransferazele –ALT (TGP), AST
(TGO), LDH (în special LDH4 şi LDH5), glutamat dehidrogenaza, ornitin-
carbamiltransferaza (OCT)
 Teste pentru colestază: FA (fosfataza alcalină), GGT (gama-glutamiltranspeptidaza),
5’NT (5’nucleotidaza);
 Teste pentru evaluarea funcţiei de sinteză a proteinelor: proteine totale, albumina,
colinesteraza (ChE)

Metabolismul bilirubinei
Bilirubina rezultă 80% din hemul din hematiile îmbătrânite şi 20% din hemul neeritrocitar
(mioglobină, citocromi, peroxidaze)
Hb→ Fe + Bilirubina
Bilirubina este insolubilă, deversată în sânge este transportată la ficat fixată pe albumină; acreasta
reprezintă fracţia numită bilirubină indirectă (neconjugată) - BI, care nu trece filtrul renal.
În ficat bilirubina este conjugată cu acid glucuronic, sub acțiunea glucuronil transferazei, rezultând
bilirubină directă (conjugată) - BD, solubilă care se elimină prin mecanism activ în bilă şi intestin.
În intestinul gros, sub acţiunea florei bacteriene, generează urobilinogen şi stercobilinogen
(compuși necoloraţi) care prin oxidare se transformă în urobilină respectiv stercobilină (compuşi
coloraţi), care se elimină prin materiile fecale. O mică parte din urobilinogen se absoarbe din
intestin şi prin vena portă ajunge în ficat, este captat în hepatocite și secretat din nou în căile biliare,
realizând circuitul enterohepatic al urobilinogenului. Din urobilinogenul absorbit, o fracțiune mică
nu este captată în hepatocite, ci prin venele suprahepatice ajunge în circulația sistemică și de aici se
elimină pe cale renală.
Astfel în mod normal în sânge BT - 0,6-1mg/dl, cu 75-95% BI şi 5-25% BD.
Creşterea bilirubinei sindrom icteric.

1. Icter cu hiperbilirubinemie neconjugată:


-A. Icter hemolitic - creșterea producției de bilirubină, cu predominanța bilirubinei neconjugate
1. anemia hemolitică (sferocitoza ereditară, deficitul de glucozo–6–fosfat dehidrogenază, siclemia);
- ficatul conjugă o cantitate mare de bilirubină → crește cantitatea de bilirubină excretată prin
bilă→ se formează mai mult urobilinogen în intestin→ crește și urobilinogenul urinar.
2. Icterul neonatal:
- icterul fiziologic: apare în zilele 2-4 după naștere, datorită imaturității sistemului hepatic de
conjugare a bilirubinei, și durează 8-10 zile;
- icterul hemolitic: cauzat de incompatibilitatea în sistemul Rh între mamă și făt – risc de
afectare SNC (icter nuclear);
- B. sindroame genetice: sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar: deficit de UDP-glucuronil
transferază.
2. Icter cu hiprebilirubinemie mixtă - conjugată și neconjugată:
- cauze: hepatite;
- capacitate hepatică scăzută de a prelua, conjuga sau elimina bilirubina;
-sunt crescute atât bilirubina neconjugată, cât și cea conjugată;
- urina este închisă la culoare (bilirubină prezentă), iar materiile fecale pot fi decolorate (se
formează mai puțin urobilinogen în intestin, obstrucția canaliculelor biliare intrahepatice duce la
scăderea cantității de stercobilină din intestin).
3. Icter cu hiperbilirubinemie conjugată:
- A. cauze: obstrucții ale căilor biliare intrahepatice (carcinom hepatic, ciroză hepatică, ciroză
biliară primitivă) sau extrahepatice (litiază biliară, cancer de cap de pancreas);
- examenul urinii: bilirubină prezentă, urobilinogen scăzut/absent, materiile fecale sunt decolorate.
B. sindroame genetice: sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor (este afectat transferul
bilirubinei conjugate în canaliculele biliare).

Aminotransferazele
- repezintă markeri de citoliză, dozați de rutină pentru leziunile hepatice;
- nu sunt markeri strict specifici hepatocitelor: ALT se găsește și în mușchii scheletici (în cantități de
10 ori mai mici), AST e localizat și în miocard și în muschii scheletici;
- Măsurarea ALT e mai sensibilă decât AST;
- ALT este localizată în citoplasmă, iar AST se găseşte atât în citoplasmă cât şi în mitocondrii;
- în hepatitele acute creșterile activității transaminazelor sunt marcante (de 20-50 ori), iar în
hepatitele cronice creșterile sunt moderate;
- creșteri moderate pot apărea și în ciroza hepatică, colestază, cancer hepatic;
- AST are tendinţa de-a creşte mai mult decât ALT în fazele de cronicizare a unei boli hepatice;
aceasta denotă procesul de necroză care afectează unele hepatocite, cu eliberarea fracțiunii AST din
mitocondrii.

FA şi GGT
-aceste enzime sunt „ancorate” de membrana hepatocitului şi de aceea în leziuni hepatocitare
valorile acestor enzime sunt normale sau puţin crescute;
-ambele enzime cresc în colestază (prin mecanismul de inducție enzimatică), dar GGT e mai
specifică;
- GGT are activitate crescută și în cazul consumului cronic de alcool, sau al medicamentelor
antiepileptice;
- FA crește și în afecțiuni osoase (caz în care GGT are activitate normală).

Colinesteraza
-este cel mai sensibil marker de proteinosinteză hepatică;
-activitatea sa scade în afecţiuni hepatice înaintea scăderii albuminei serice;
- având un T1/2 de 14 zile, este utilă pentru evidențierea deficitului funcțional hepatic instalat lent
(nu permite detectarea insuficienței hepatice cu debut acut);
-activitatea sa e scăzută în intoxicaţiile cu insecticide organofosforate sau în cazul deficitului
genetic al enzimei.
Albumina
-în afecţiunile hepatice cronice sinteza albuminei este scăzută, iar concentraţia sa plasmatică din
sânge scade;
- furnizează date asupra progresului bolii;
- în formele acute de bolă hepatică valoarea albuminei serice este normală sau puţin scăzută
deoarece T1/2 al albuminei este de aprox. 20 de zile;
- când concentraţia serică ajunge sub 30g/l, presiunea oncotică scade foarte mult şi frecvent apare
ascita;
- valori scăzute se întâlnesc și în sindromul nefrotic sau în cazuri de malnutriție.

Factorii de coagulare
- leziunile hepatice cronice se însoţesc de o scădere a sintezei factorilor de coagulare → scade
sinteza protrombinei → creşte timpul de protrombină (apare în stadii precoce a lezării hepatice
deoarece T1/2 a protrombinei este de aproximativ 6 ore)
- datorită T1/2 scurt (6-8 ore pentru factorul VII, de exemplu), factorii coagulării permit detectarea și
a unei insuficiențe hepatice instalate acut (ex. hepatită acută cu evoluție fulminantă, cu necroză
masivă a parenchimului hepatic)
- deficienţa de vitamină K datorată malabsorbţiei lipidelor (ce poate surveni la un bolnav hepatic
cronic datorită elaborării defectuoase a bilei) poate, de asemenea, determina creşterea timpului de
protrombină; se face testul cu vitamină K (administrată parenteral): dacă timpul de protrombină se
normalizează → ficatul e integru; dacă timpul de protrombină rămâne prelungit→ leziune hepatică.

Imunoglobulinele
-sunt puţin specifice bolilor hepatice
- se dozează pentru evidenţierea sindromului imunologic ce însoţeşte o boală hepatică cronică
-s-a constat creşterea IgA în ciroza hepatică, creşterea IgM în ciroza biliară primitivă, creşterea IgG
în hepatitele cronice active (agresive), dar fără specificitate absolută.

Markeri serologici
- pentru hepatitele autoimune se dozează anticorpi antinucleari şi anti ADN dublu catenar (prezenţi
în hepatita lupică), anticorpi LKM (liver kidney microsome) - anti microzomali, anticorpi SLA
(soluble liver antigen)-anti celula hepatică;
- anticorpii anti-mitocondriali sunt prezenți la peste 95% din pacienții cu ciroză biliară primitivă
(afecțiune de natură imună a căilor biliare intrahepatice);

B. Afecțiuni renale

- analizele biochimice pot releva o boală renală (glomerulară  tubulară);


- pot fi utilizate pentru urmărirea progresiei/regresiei bolii;
- mai puţin utile pentru detecţia cauzei afecţiunii renale.

I. Teste pentru funcţia glomerulară

Rata de filtrare glomerulară (RFG) - marker al numărului de glomeruli funcţionali


- se utilizează clearance-ul =UV/P (U- concentrația urinară, V- volumul urinar pe minut, P-
concentrația plasmatică).
- clearance-ul foloseşte o substanţă care este numai filtrată şi are în sânge o concentratie constantă
- ca substanţe utilizate: creatinina (are avantajul că e endogenă), inulina;
Clearance-ul creatininei = 90- 110 ml/min ( la 20-40 ani, scade cu vârsta)
Clearance-ul depinde de cooperarea pacientului şi măsurarea corectă a volumului urinar. Actual
există formule de calcul ale clearance-ului estimat:
Clearance-ul Creatininei = [[140 - varsta(ani)]*greutatea(kg)]/[72*Creatinina serica (mg/dL)]
(valoarea obtinută se înmulțeste cu 0.85 pentru femei).

Creatinina;
- este sintetizată la nivel muscular din creatină și creatinfosfat;
- aproximativ 2% din cantitatea de creatină și creatinfosfat este convertită zilnic la creatinină, printr-
o reacție neenzimatică;
- cantitatea de creatinină formată este constantă și depinde de masa musculară a persoanei;
- concentrația de creatinină sangvină este influențată doar de rata de excreție renală: filtrare
glomerulară și secreție tubulară (10% din creatinina urinară).
Concentraţia de creatinină serică:
- rămâne constantă în cursul vieţii (clearance-ul creatininei scade cu vârsta);
- se corelează cu rata de filtrare glomerulară la fel de bine ca şi clearance-ul creatininei;
- este la fel de eficientă în depistarea afecţiunilor renale, ca şi clearance-ul creatininei;
Creatinina:
-scăderi fiziologice - în sarcină
- scăderi patologice – scăderi ale masei musculare (denutriţie, terapie cu prednison)
- creşteri (fără semnificaţie patologică): consum exagerat de carne, exerciţii fizice susţinute,
tratament cu cefalosporine, salicilaţi.
Creşteri patologice:
- boli renale acute şi cronice (care determină scăderea ratei de filtrare glomerulară);
- traumatisme musculare, hematoame importante (creşte şi CK);
- gigantism, acromegalie.

Ureea
- ureea este sintetizată la nivel hepatic, din amoniacul rezultat din dezaminarea aminoacizilor;
- este eliminată prin filtrare glomerulară, urmată de reabsorbție tubulară și de secreție tubulară.
- ca test de specificitate este inferior creatininei deoarece 50% sau mai mult din ureea filtrată este
reabsorbită pasiv la nivel tubular şi rata de reabsorbţie creşte dacă fluxul urinar scade, ca de
exemplu în deshidratare.
Creşteri ale concentrației sangvine a ureei:
 prerenală (tulburările trebuie tratate corect pentru că altfel insuficienţa funcţională poate
evolua către afecţiune intrisecă)
Mecanismele patogenice implicate presupun:
A. scăderea perfuziei renale care poate aparea in diferite situatii:
1. hipovolemia şi/sau hipotensiunea (stări de şoc) determină vasoconstricţie periferică cu
redistribuţie vasculară scăderea ratei filtrării glomerulare cu funcţia tubulară normală 
stimularea ADH şi a sistemului renină-AII-aldosteron  excreţia unei cantităţi mici de urină
(oligurie) cu o concentraţie de Na scăzută  creşte reabsorbţia ureei  creşte cantitatea de
uree din sânge
2. Insuficienţa cardiacă, când prin scaderea debitului cardiac, scade si perfuzia renală, ceea ce
va determina o reabsorbție mai mare a ureei cu creșterea acesteia în sânge (administrarea
diureticelor determină scăderi ale ureei sangvine).
B. creşterea sintezei hepatice – regim hiperproteic
- catabolismul proteic crescut – traumatisme, arsuri, inaniție.
 renală – IRA (insuficiența renală acută)/IRC (insuficiența renală cronică)
 postrenală – obstrucţie pe calea de eliminare a urinii – litiază
Scăderi ale concentrației sangvine a ureei:
- malabsorbție;
- afecțiuni hepatice severe →crește concentrația amoniacului.

Cistatin C
- este un polipeptid mic, care face parte din familia inhibitorilor de cistein-proteaze;
- este produs de toate celulele nucleate la o rată care nu e influențată de inflamație sau de alt proces
patologic.
- este eliminat din plasmă prin filtrare glomerulară și reabsorbit în tubii proximali, unde este și
metabolizat;
- nivelurile sale plasmatice nu sunt influențate de dietă, masa musculară, vârstă, sex;
- valorile sale plasmatice reflectă mai bine funcția de filtrare a rinichiului decât ureea, creatinina sau
clearance-ul de creatinină.

SDMA (symmetric dimethyilarginine)


acest derivat metilat al argininei este sintetizat si la nivel renal (sub actiunea unei metiltransferaze)
intervenind in scăderea capacității celulelor renale tubulare în captarea argininei și implicit scăderea
sintezei oxidului nitric. Deci SDMA moduleaza cantitatea de NO de la nivel renal, influențând astfel
motricitatea vaselor intrarenale.
Este un compus hidrosolubil, care se elimina numai renal și care reflecta cel mai bine capacitatea
de filtrare glomerulara. Crește din primele etape ale IRC, când ureea și creatinina sunt încă normale.

II. Teste pentru funcţia tubulară


Diferite afecţiuni care influenţează funcţia tubulară afectează abilitatea rinichiului de a
concentra şi acidifia urina, sau determină scăderea reabsorbţiei de aminoacizi, glucoză, PO 4- etc.
Afecţiunile pot fi congenitale (foarte rar) sau dobândite.
 Teste
- cromatografia aminoacizilor urinari - aminoacizii plasmatici sunt filtrați glomerular dar sunt
ulterior reabsorbiti, astfel încât nu se elimină urinar. Prezența lor in urina denotă fie o tubulopatie,
fie un defect genetic în calea de metabolizare al acelui aminoacid;
- glucoza urinară: glicozuria apare la pacienții diabetici, când glicemia depășește pragul renal (180
mg/dl) sau la pacienții cu afecțiuni ale tubilor renali proximali (scade pragul renal, se poate însoți de
glicemie normală).
- RBP (retinol binding protein) este un peptid mic, implicat în transportul sangvin al vitaminei A. La
nivel renal este filtrat, dar la nivelul tubilor proximali este reabsorbit si catabolizat de celulele
tubulare astfel încât în mod normal nu este prezent în urină De aceea depistarea sa în urina denotă o
afectare tubulara.
- osmolalitate urinară (N: 50-1250 mmol/kg). Osmolalitatea urinară depinde de capacitatea
rinichiului de a produce o urină foarte diluată sau foarte concentrată. În insuficienţa renală scăderea
capacității de a concentra urina apare în stadii relativ tardive.
- Test de privare de lichide: normal osmolalitatea plasmatică nu se modifică în cursul privării
organismului de apă, în timp ce osmolalitatea urinară creşte> 800mosmol/kg H 2O. În mod patologic
– osmolalitatea plasmatică creşte iar capacitatea rinichiului de a concentra urina scade – scăderi ale
secreţiei ADH sau rinichiul nu răspunde la ADH
- Test cu DDAVP (1-deamino-8-D-Arg-vasopresina)– împreună cu testul de privare de apă permite
distincția dintre poliuria datorată deficitului de vasopresină și poliuria de cauză renală.
- Teste de aciditate urinară.
III. Alte teste de evaluare a disfuncției renale

Proteinuria
- glomerulul filtrează aproximativ 30 mg/l proteine; majoritatea proteinelor filtrate sunt reabsorbite
la nivelul tubilor contorți proximali; rinichiul elimină proteine proprii produse de celulele tubulare
(proteine Tam Horsfall). În final se elimină <150mg/24h.
Proteinuria poate fi:
- glomerulară – când se elimină proteine cu GM crescută (proteine care au trecut printr-un filtru
deficient)
- tubulară – când se elimină proteine cu GM mică (proteine filtrate dar nu reabsorbite)
- postrenală – inflamaţii a căilor urinare.
Valoarea proteinuriei nu se asociaza cu severitatea bolii renale.
O serie de proteine (amilaza, proteina Bence Jones, hemoglobina, lizozimul, mioglobina) sunt
filtrate dar nu sunt nici catabolizate în celulele tubulare, nici reabsorbite şi se elimină în urina finală
fiind utile clinicianului pentru evaluarea diferitelor afecţiuni.

Sindromul nefritic
- are ca substrat o inflamație a parenchimului renal, cu atingere predominant glomerulară;
- în majoritatea cazurilor are la bază un mecanism imunologic;
- proteinurie < 3,5g/24h,
- sediment urinar: hematurie cu hematii dismorfe, cilindrii hematici;
- edeme, hipertensiune;
- scade RFG, cresc concentrațiile sangvine ale ureei și creatininei;
- anemie;
- markeri inflamatori: C3, C4, complexe imune circulante;
- markeri ai afectării autoimune: Ac anti-MBG (membrană bazală glomerulară) Ac antinucleari, Ac
anti ADN dublu catenar.

Sindromul nefrotic
- proteinurie masivă > 3,5g/24h, de tip glomerular;
- hipoproteinemie cu hipoalbuminemie → edeme;
- hiperlipemie – niveluri crescute de trigliceride și colesterol;
- afectarea hemostazei : hipercoagulabilitate și tendință la tromboze;
- ureea și creatinina plasmatice în limite normale;
- SN impur: hipertensiune arterială, hematurie, concentrații crescute de uree și creatinină.

Insuficiența renală acută


- sindrom acut de deteriorare a funcțiilor renale;
- poate avea cauze prerenale (hipovolemie, scăderea debitului cardiac, vasodilatație periferică),
renale ( glomerulonefrite, pielonefrite, necroza tubulară acută, leziuni vasculare cu ischemie renală,
medicamente nefrotoxice), postrenale (obstrucții ale tactului urinar, traumatisme vezicale).
- oligurie (< 400ml/24h);
- creșterea concentrației ureei și creatininei;
- tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic și acido-bazic;
- proteinurie și hematurie în grade variate;
- poate evolua spre IRC sau poate fi urmată de restabilirea funcției renale.
Markeri pentru cercetare în IRA:
N-GAL (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) – creşte în stadii precoce ale bolii renale, cu
24-28 ore înaintea creşterii creatininei; valori crescute ale N-GAL se asociază cu leziuni ale ansei si
tubului colector;
KIM1 (kidney injury molecule1)
L-FABP (liver- fatty acid binding protein)
IL18 (interleukina 18)

Insuficiența renală cronică


- sindrom clinic ce rezultă din pierderea progresivă a funcției renale;
- uree, creatinină, acidul uric 
- scade sinteza calcitriolului (activitate redusă a colecalciferol 1α hidroxilazei)
-scade calcemia (prin reducerea absorbției intestinale)
- hipocalcemia → hiperparatiroidism secundar → creşte fosfatemia, creşte compensator fosfataza
alcalină;
- acidoză metabolică: incapacitatea rinichiului de elimina ionii de amoniu;
- scade catabolismul unor hormoni sau rinichiul devine insensibil la acţiunea acestora;
- scade sinteza de eritopoietină → anemia.

Bibliografie:
1. Harvey RA, Ferrier DR. Lippincott’s Illustrated Reviews –Biochemistry. 5th edition, Lippincot
Williams & Wilkins, 2011.
2. Dobreanu M Biochimie clinică. Implicații practice. Ediția a III-a, Editura University Press,
Târgu-Mureș, 2015.
3. Kaplan LA, Pesce AJ. Clinical chemistry; theory, analysis, correlation, 5th ed. Elsevier Mosby,
2010
4. Rae P, Crane M, Pattenden R. Clinical Biochemistry – Lecture Notes, 10th ed., Wiley Blackwell,
John Wiley & Sons Ltd. 2018.