Farmacologie curs

Curs 3 – Farmacotoxicologia generală

Farmacotoxicologia = studiază reacţiile adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor

- reactiile adverse = efecte nedorite cu caracter nociv pentru sănătate, care apar la
dozele obişnuit folosite în practică;
 exemplu: aritmii cardiace (izoprenalina)
 ele trebuie deosebite de:
 efectele nedorite de ordin farmacodinamic care nu sunt dăunătoare sănătăţii
 exemplu: uscăciunea gurii provocată de atropină (prin blocarea receptorilor
muscarinici  scaderea secretiei salivare),
 fenomenele de intoxicaţie acută (apar la doze mari, care depasesc pe cele
utilizate in terapeutica)  intoxicatiile acute cu substante chimice sunt
studiate de toxicologie, nu de farmacotoxicologie;
 exemplu: accidente de muncă, scopuri criminale, cazuri de suicid (coma
barbiturica)
- majoritatea reactiilor adverse sunt putin importante si reversibile  exista si reactii
adverse grave (pot duce la infirmităţi şi deces)  patologie iatrogenă = patologie
generata de medicamente
exemplu: glucocorticoizii  administrare pe perioade de 2-3 zile in doze de atac in
crize de astm bronsic  scadere progresiva a dozei (intreruperea tratamentului nu
se face brusc din cauza unei supresii a axului HT-hipofizo-suprarenalian 
hipocorticism + insuficienta corticosuprarenaliana)
- reacţia adversă gravă (conform legislatiei europene)= reacţie care:
 provoca moartea,
 pune în pericol viaţa,
 necesită spitalizarea sau duce la prelungirea spitalizării,
 provoacă handicap sau o incapacitate durabilă sau importantă,
 provoacă anomalii sau malformaţii congenitale
- Farmacoepidemiologia = ramura a farmacologiei, studiază influenţa medicamentelor
asupra bolilor în populaţie
 creeaza ghiduri terapeutice pentru stabilirea normelor sanitare
 cel mai des medicamentele aduc beneficii (scad frecventa si gravitatea bolilor,
frecventa complicatiilor, modificari favorabile semiologice)
 medicamentele pot duce la aparitia de boli noi
- Reactiile adverse variaza in functie de:
 medicament
 tipul reactiei adevrse
 nivelul de pregatire al doctorilor
 posibilitatea de supraveghere a bolnavului (exista reactii adverse asteptate si
neasteptate, care pot aparea la 2-3 saptamani de la spitalizare)
- Tipuri de reactii adverse des întâlnite: dermatologice (mecanism de producere alergice),
neurologice, digestive
- Frecvenţa reactiilor adverse depinde de grupa terapeutică a medicamentului:
 anticanceroasele înregistrează cele mai frecvente reactii adverse
 medicamentele cardiovasculare: reactii adverse cu frecvenţă > 20%;
 vitaminele: produc reactii adverse extrem de rar;
Farmacologie curs

- Prospectul medicamentului / RCP (rezumatul caracteristicilor produsului) = modul de

furnizare de catre producator a tipurilor de reactii adverse care pot aparea
- Modul de supraveghere a bolnavului influenţeaza frecvenţa:
 mediul spitalicesc: ↑ frecventa fata de tratamentul ambulatoriu datorită
supravegherii mai atente  recunoaşterea mai uşoara a reactiilor adverse
- Pregătirea medicului influenţează frecventa.: ↑ frecventa în cazul pregătirii
necorespunzătoare a medicului
- Clasificarea reactiilor adverse dupa frecvenţa lor:
 Foarte frecvente: ≥1/10;
 Frecvente: <1/10 până la ≥1/100 exemplu: anemie hemolitica
 Puţin frecvente: <1/100 până la ≥1/1.000 exemplu: agranulocitoza (-
algocalmin)
 Rare: <1/1.000 până la ≥1/10.000
 Foarte rare: <1/10.000;
 !NU există vreo corelaţie între frecvenţă şi graviditatea reactiilor adverse
 exista reactii adverse grave si frecvente (produse de anticanceroase) sau grave
si foarte rare
 exemplu: cloramfenicolul poate produce aplazie medulară  mortalitate: aprox.
80%, dar frecvenţa: 2-4 cazuri/100.000 bolnavi (intră în categoria de boala rar
întâlnită)

Cercetarea reactiilor adverse produse de medicamente:

- prin studii clinice care evaluează siguranţa clinică a medicamentelor  evalueaza
riscurile expunerii unei persoane la medicamentele cercetate;
 Reactiile adverse apărute într-un studiu clinic de siguranţa pot fi:
 reactii adverse aşteptate (previzibile, tip A): din datele de farmacologie
nonclinică şi din studii anterioare;
 reactii adverse neaşteptate (tip B)
 Într-un studiu clinic se înregistrează toate evenimentele adverse constatate chiar dacă
nu există nicio legatură evidentă între evenimentul advers şi medicamentul studiat 
medicul investigator trebuie să evalueze legatura eveniment-medicament conform
protocolului studiului  acordare de calificative in acord cu prevederile OMS:
 Sigură (evenimentul chiar este produs de medicament);
 Probabilă;
 Posibilă;
 Puţin probabilă;
 Neevaluabilă;
 Fără legatură;
- Primul studiu clinic pentru evaluarea unui medicament = studiu clinic de fază I:
 se evaluează evenimentele adverse apărute de medicament la omul sănătos şi
evaluarea farmacocineticii medicamentului (farmacocinetica clinica)
 reactiile adverse se analizează dpdv al frecvenţei şi gravităţii;
 se identifică toxicitatea limitantă a dozei;
 se stabileşte doza optimă care prezintă riscuri acceptabile pentru un medicament
cu indicaţia terapeutică prevăzută;
- Ulterior  studiu clinic de fază II:
Farmacologie curs

 medicamentul este administrat la loturi mici de bolnavi cu o boală susceptibilă

de a beneficia de pe urma tratamentului;
 se face o evaluare preliminară a evenimentelor adverse care apar la omul
bolnav;
 se realizează o evaluare preliminară a eficacităţii clinice a medicamentului;
- Studiul clinic de fază III:
 medicamentul este administrat la loturi mari de bolnavi;
 evaluarea ceritificaţională a siguranţei, alături de evaluarea certificaţională a
eficienţei clinice
 ! pot exista si studii clinice de faza IV (realizate pe cohorte)
 În urma acestor studii  se poate stabili raportul beneficiu/risc = eficienţa clinică a
medicamentului;
 Raportul beneficiu/risc acceptat:
 depinde de indicaţia terapeutică a medicamentului
 boli grave: se acceptă şi reactii adverse relativ frecvente sau relativ grave;
 boli uşoare: NU pot fi acceptate reactiile adverse frecvente şi grave;
 eficacitatea trebuie demonstrata dpdv ştiinţific şi riscurile medicamentului nu pot
depăşi riscurile bolii netratate
 Dupa efectuarea studiilor clinice, medicamentul poate fi autorizat daca prezinta un raport
beneficiu/risc accentabil pentru indicatia terapeutica  introducerea medicamentului
in terapie
 când frecventa reactiilor adverse este relativ mare  depistate în timpul studiilor
clinice, inainte introducerii in terapei
 când frecventa este <1/1000 depistate abia ulterior, după introducerea
medicamentelor în terapie
o exemplu: aplazia medulară cauzată de cloramfenicol descoperită după
introducerea în terapie;
 După introducerea medicamentului în terapie, supravegherea lui continuă pe toată
perioada existenţei  sistemul de farmacovigilenţă  fiecare medic are obligaţia de a
semnala orice reactie adversa constatată;
 Si pacientii pot semnala orice reactie adversa care a survenit dupa administrare.
- Farmacovigilenţa dirijată:
 in primii 5 ani după autorizare  producătorul e obligat sa colecteze toate
raportările de reactii adverse-  raport periodic de reevaluare a siguranţei:
PSUR- periodic safety update report
- Farmacovigilenţa spontană:
 continuarea supravegherii medicamentului numai pe bază de raportări spontane
 Autoritatea nationala de reglementare in domeniul mdicamentului (Agentia
Nationala a Medicamentului in Romania) analizează raportările spontane
o când constată că frecvenţa unei patologii la bolnavii trataţi cu un
medicament > frecvenţa respectivei patologii la populaţia generală 
reevaluarea medicamentului
- Uneori pot fi necesare studii clinice după autorizare: studii clinice de siguranţă
postautorizare;
 se apreciaza ca un medicament este relativ bine definit dupa 5 ani!

Mecanismele de producere a reactiilor adverse:

Farmacologie curs

- 3 categorii de reactii adverse:

 Toxice;
 Idiosincrazice;
 Alergice.
 La ele, se adauga si toxicomania, dependenta, psihotoxicitate - caz particular de reactie
toxica

a) Reacţiile adverse toxice

- reacţii dependente de doză (depasesc dozele terapeutice pentru 1 data / pentru

24h);
- mai frecvente şi mai grave cu cât doza este mai mare;
 exemple: substantele sedativ-hipnotice – dependente de doza (doza mica –
sedativ, doza relativ mare – somn, efect hipnotic, doza mare – efect de
anestezic general, doza extra – coma si deces)
- pot fi depistate înainte de introducerea medicamentului în terapeutică, unele in faza
de cercetare nonclinica
- cea mai severă: moartea
 pe o populaţie de animale se poate decela o relaţie doză – mortalitate
 sensibilitatea animalelor se distribuie după curba lui Gauss;
 pentru evaluarea toxicităţii acute după doză unică: se administreaza o
singura doza animalelor de laborator  determinare parametrii
 se determină doza care omoară jumătate din animalele de laborator = doza
letala 50/ DL50
 DL50 = parametru prin care se determină toxicitatea unei substanţe;
o DL50 mică  substanţa este mai toxică
o de fapt, este f. greu de apreciat cât de toxică este o substanţă în fcţ. de
valoarea DL50  valoare variabila de la o substanţă la alta, în limite
foarte largi, pe un interval de multe ordine de mărime, de la fracţiuni de
mg/kg corp până la g/kg corp
 mult mai eficace compararea DL50 cu DE50 = doza care este eficace la 50% din subiecţi
SAU care produce jumătate din efectul maximal
 DL50 > DE50 pentru a fi considerat un medicament sigur terapeutic
 Din cele 2 se poate calcula un indice terapeutic:
 I.T. = DL50/DE50 (echivalent cu doza toxica/doza terapeutica)
 normele internaţionale: I.T. >10  doza letală > de 10 ori decât doza eficace 
asigura o siguranţa a utilizării
 pentru medicamentele utilizate în boli grave (ex. anticanceroasele si tonicardiace
– efect inotrop pozitiv), I.T. poate fi <10 ( 2-3)
 aici, raportul beneficiu / risc este in favoarea beneficiilor
- se pot calcula si alti parametri utili:
 DL1 (doza minimă letală): doza care omoară 1% din animale;
 DL99 (doza maximă letală): doza care omoară 99% din animale;
 din cele 2 se pot determina limitele mortalităţii: diferenta DL99-DL1  apreciază panta
curbei doză-mortalitate  informatii suplimentare despre riscurile medicamentelor
 in cazuri speciale: panta curbei doza-efect poate fi lenta si panta relatiei doza-
mortalitate abrupta  creşte riscurile toxice pentru dozele terapeutice mari;
Farmacologie curs

 există situaţii cand DL50 NU se poate calcula: substanţa este foarte puţin toxică
 nu se poate administra o doză suficient de mare pentru a omorî animalele de
laborator
 se calculează DL1 SAU DMT (doza maximă tolerată): doza maximă care a
putut fi administrată şi nu a omorât niciun animal de laborator
- Pe lânga evaluarea toxicităţii acute după doză unică, e importanta determinarea
toxicităţii cronice după doze repetate
 se studiaza efectelor toxice ale substanţei de cercetat în cazul administrătii
cronice la animale de laborator
 se administrează zilnic substanţa pe o anumită perioadă de timp care în
general trebuie să fie mai lungă decât durata de timp prevăzută administrării
la om;
 dacă tratamentul medicamentos la om se administrează pe o perioadă
nedeterminată  la animale se studiaza toxicitatea cel puţin 2 ani pentru
testarea toxicităţii (104 săpt.);
 experimentele se realizează pe cel puţin 2 specii de animale (una trebuie să
fie nerozătoare  scoate in evidenta diferentele de reactivitate dependenta
de specie);
 animalele sunt examinate periodic (evaluare consum de apa, de alimente,
curba ponderală, nr. scaune zilnic, mortalitate etc.) şi este studiată
funcţionarea diverselor aparate şi funcţii;
 efectuare periodica de teste functionale (EKG) si recoltare de probe biologice
pentru examene biochimice sau de alta natura;
 la sfarsitul experimentului, se sacrifica animalele pentru examinare
anatomopatologica si histologica.
 evaluarile determină efectele toxice ale medicamentului
 rezultatele obtinute trebuie confirmate si la om (exista diferente intre specii):
 pot exista efecte toxice la animale si care nu sunt la om sau invers

Mecanisme prin care se pot produce reactii adverse toxice:

Mecanisme principale

1. Exagerarea efectului terapeutic prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi

receptori ca în cazul efectului terapeutic
 receptorii sunt situaţi în organul a cărui boală este tratată
 exemple:
 medicamentele (ex: propranololul – blocheaza receptorii beta 1 si beta 2)
care ↓ frecvenţa cardiacă pot fi utile în tratamentul tahicardiei, dar la doze ↑
 reactie adversa = bradicardie excesivă;
* propanololul scade si forta de contractie a cordului  nu se da la
hipotensivi
 medicamentele care scad T.A. in doze ↑  reactie adversa = hipotensiune
arterială;
2. Reactii adverse produse prin acţionarea asupra aceluiaşi receptori
farmacologici, dar situaţi în alte organe decât cel ţintă
 exemple:
Farmacologie curs

 medicamente stimulatoare adrenergice actioneaza pe receptorii adrenergici

beta 2 din bronhii bronhodilataţie (utile in tratamentul pentru astm bronşic
sau soc anafilactic), dar pot acţiona si pe receptori adrenergici din cord 
 ↑ activ. cordului  ↑ nevoia de O2  agravarea unei cardiopatii
ischemice
 ↑ forta de contractie  activitate pe focarele de automatism 
generare de aritmii
 blocantele receptorilor colinergici muscarinici (atropina) la nivelul stomacului
 ↓ secreţiei gastrice, dar pot acţiona şi la nivelul glandelor salivare  ↓
secreţiei salivare  uscăciunea gurii;
o în plus la nivelul NSA  ↑ frecv. card.  tahicardie
3. Reactii adverse printr-un alt mecanism decât cel prin care se produce efectul
terapeutic
 exemplu: aminoglicozidele (antibiotice care au ca efect terapeutic distrugerea
unor microbi – gentamicina, streptomicina) pot fi toxice pentru rinichi si pentru
aparatul acustico-vestibular (acumulare in perilimfa) printr-un alt mecanism decât
cel care omoară bacteriile

Alte situatii:

4. Situaţii prin care se pot produce reactii adverse toxice, chiar dacă se administreaza
doza terapeutică:
a) sensibilitatea crescută a unor persoane la medicamente, care prezintă fenomene
toxice la doze terapeutice mari;
b) sensibilitatea crescută a unor organe
 În general, fiecare medicament are organe – ţintă pentru care este toxic:
 aminoglicozidele: rinichi şi sistem acusticovestibular;
 cloramfenicolul: maduvă osoasă;
 tetraciclinele: ficat;
 carbamazepina: nervii periferici;
 antiinflamatoarele nesteroidiene: stomac ;
- Un organ bolnav este mai sensibil la medicamente decat un organ sanatos  NU se
administrează medicamente care pot fi toxice unui organ daca acel organ este afectat
(nu dai aminoglicozide pentru o infectie la un pacient cu patologie renală etc.)
- Uneori, exista situatii in care se apeleaza la marirea dozei pentru a obtine un efect mai
intens
5. Probleme de ordin farmacocinetic  ↑ nivelului plasmatic al medicamentului
 Scăderea eliminării unui medicament din organism din cauza afectării organului
responsabil de eliminare:
o medicamentele care se elimina prin excretie urinara pot fi toxice in
doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta renala
o medicamentele care se elimina prin metabolizare hepatica pot fi toxice
in doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta hepatica
 Scaderea eliminarii medicamentului din organism se poate intampla si cand ↓
fluxul plasmatic al organului implicat in eliminare:
o scaderea metabolizarii hepatice in insuficienta cardiaca sau asociere cu
medicamente care scad contractilitatea miocardului (blocante beta-
adrenergice)
Farmacologie curs

 Fenomenele de inhibiţie enzimatică (medicamentele care inhiba citocromul

p450 – rifampicina, cimetidina, omeprazol) scăderea metabolizării  ↑ serică a
medicamentului a carui metabolizare e inhibata
6. Nelegarea medicamentului de proteinele plasmatice  ↑ formei libere
 scaderea proteinelor plasmatice (sindrom nefrotic sau insuficienta hepatica) 
creste forma libera a medicamentelor care se leaga de proteine  creste
toxicitatea
 fenomene de deplasare de pe proteinele plasmatice a unui medicament de alt
medicament  creste concentratia formei libere a medicamentului deplasat 
creste toxicitatea

Tratarea unei reactii de tip toxic:

- tratamentul este acelasi cu tratamentul intoxicatiei medicamentului respectiv

- prima masura in orice intoxicatie: oprirea tratamentului şi înlăturarea toxicului (in
functie de t1/2 daca se elimina in functie de o cinetica de ordinul I)
 cel mai des e suficientă oprirea administrării medicamentului  fenomenele
toxice sunt reversibile
- in intoxicatii severe (administrarea de doze foarte mari de medicament)  
eliminarea substantei toxice din organism  masuri multiple care grabesc eliminarea
(mai ales cand t1/2 e foarte mare, ca in cazul digoxinelor)
 daca substanţa este ingerată şi ingestia s-a realizat la < 8h înainte de prezentare
 provocare de vărsături şi spălături gastrice (nu se aplică la substanţele
caustice);
 se poate administra cărbune medicinal (substanta adsorbanta) inainte de
spalatura gastrica
 administrarea de purgative  eliminare mai rapidă prin scaun;
 administrarea de diuretice (dacă medicamentul este eliminat prin diureză)
 modificarea pH-ului urinei  grabirea eliminarii in functie de pH-ul substantei de
eliminat:
 pentru medicamente baze slabe (amfetamine): acidifierea urinei
 pentru medicamente acizi slabi (barbiturice): alcalinizarea urinei
 ↑ polaritatea substanţei respective  ↓ abilitatea de trecere prin
membrana celulara  ↓ reabsorbţia  ↑ eliminarea
 modificarea metabolizării toxicului
 in intoxicatia cu metanol: administrare cantitati crescute de etanol
injectabil i.v, care are afinitate mare pentru alcooldehidrogenaza  ↓
activitatea enzimei in transformarea metanolului in formaldehida (forma
toxica pentru organism)


 dializa extrarenală pentru medicamentele care se leagă slab de proteinele
plasmatice
Farmacologie curs

* medicamentele care se leaga puternic de proteine plasmatice NU

dializeaza
 administrarea de anticorpi specifici ce fixează medicamentul – exemplu:
pentru digitalice;
- alte tipuri de masuri:
 folosirea de antidoturi (deseori, medicamente care actioneaza invers decat
toxicul) mecanism antagonist competitiv:
 legarea antidotului la receptori = competitiva  înlăturarea toxicului de pe
receptori
a) În intoxicaţia cu agonişti (supradozarea morfinei sau heroinei) 
antagonişti competitivi (naloxonă sau nalorfină);
b) În intoxicaţia cu antagonişti (atropină)  agonişti competitivi
(pilocarpină);
 administrarea de substante pentru inactivarea chimică a toxicului
* exemplu: in supradozarea heparinei  protamin- sulfat
 măsuri de susţinere generală a funcţiilor vitale (respiraţie artificială,
mentinerea TA) – in functie de gravitatea intoxicatiei
 tratamentul specific al manifestărilor intoxicaţiei respective (dacă în urma
intoxicaţiei apar convulsii  administrarea de anticonvulsive)
 Aceste masuri se aplica de obicei la intoxicatiile propriu zise. Reacţiile de tip toxic sunt
de obicei mai puţin grave decât în intoxicaţiile propriu zise  se limiteaza la oprirea
tratamentului medicamentos!

Reactii adverse particulare de tip toxic:

1. reactii adverse dismorfogene şi teratogene

- aparitia de nomalii sau malformaţii congenitale la copilul născut dintr-o mamă care a
urmat un tratament pe parcursul sarcinii capabil sa produca astfel de reactii adverse
- termenul teratogen – valabil pentru anomalii severe
- exemple: antibacteriene, chimioterapice, antivirale, SNC (hipnotice – talitomida duce la
focomelie, anticonvulsivante)
- decelabile prin cercetare de farmacologie experimentala
 cercetarea teratogenitatii este obligatorie – administrarea substantei de
cercetat la animale femele gestante + urmarirea calitatii puilor nascuti in
asemenea conditii
 apar, totusi, diferente intre specii: situatii de medicamente teratogene la
animale si nu la om si invers
 in general, un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis pentru
utilizarea la om
 medicamentele nou intrate în terapie nu se administrează femeilor gravide (chiar dacă n-
au fost teratogene la animale);
 TOTUŞI, există medicamente cu efect teratogen care se folosesc, in boli grave cu
mijloace terapeutice insuficiente  anticanceroasele sunt sigur teratogene (pe
durata tratamentului anticanceros se recomanda administrarea de masuri
anticonceptionale pentru evitare );

2. reactii adverse mutagene

- producerea de mutaţii genetice în urma administrării medicamentelor;
Farmacologie curs

- expresia fenotipica a mutatiilor se poate uneori manifesta dupa multe generatii de la

administrarea medicamentului  dificila cercetarea epidemiologica a acestui tip de
reactii adverse
- cercetarea obligatorie a efectului mutagen al unui medicament pe culturi de celule
- in principiu, NU e permisa administrarea de medicamente mutagene la om
 TOTUŞI, exista medicamente cu efect mutagen folosite in terapia umana:
medicamentele anticanceroase şi imunosupresive;

3. reactii adverse cancerigene

- producerea de cancere sub efectul medicamentelor;
- se cercetează obligatoriu cancerogenitatea la animale  medicamentele dovedite
cancerigene NU se vor administra la om;
 Există cazuri de medicamente cu efect cancerigen care se folosesc 
medicamentele anticanceroase
 Uneori, exista situatia in care un bolnav vindecat de cancer printr-un tratament
anticanceros sa dezvolte un al doilea cancer, mai agresiv (urmare a tratamentului
primului cancer)

Dependenta psihica:

- o stare psihica particulara care il determina pe utilizator sa apeleze la toxic pentru a

obtine un efect considerat favorabil
- la prima doza apar efecte nefavorabile (disforie, varsaturi, etc)  efectul favorabil nu
apare la prima utilizare
- determinata de interactiunea unui complex farmacologic, psihologic si social
- durerea + anxietatea  obliga toxicomanul sa recurga la repetarea administrarii pana
cand ajunge la niveluri mult mai mari pe care le suporta (doze tolerate)  apare
fenomenul de toleranta
ex: doza pentru 1 data heroina 5 mg  toxicomanul ajunge sa suporte doze de 5 g
- exemple de substante producatoare de dependenta psihica:
 amfetaminele inlatura oboseala si induc senzatia de buna dispozitie
 benzodiazepinele produc o stare de liniste
- la oprirea administrarii drogului  sindrom de abstinenta (ex: morfina – dureri
articulare, musculare, varsaturi, neliniste, insomnie)  dependenta fizica (toxicomanul
recurge la acte sociale de frica aparitiei sevrajului)

Psihotoxicitatea:

- tulburari de comportament: modificare a ierhariei valorilor (in sensul cresterii importantei

procurarii drogului), manifestari psihotice (in cazul folosirii indelungate de substante care
dezvolta dependenta)

b)Reacţii adverse idiosincrazice

- apar la doze mici, dar numai la persoane cu sensibilitate (responsivitate) crescută, de

obicei de cauză genetică
- frecventa mai mica de aparitie
- in funcţie de deficitul genetic (de obicei, enzimatic), se pot manifesta:
Farmacologie curs

o ca o intoxicaţie cu medicamente (desi s-au administrat doze mici) - pot aparea din
cauza:
 unui deficit genetic in enzima care intervine in metabolismul medicamentului
 exemplu: suxametoniul (succinil-colina – curarizant de polarizare 
stimuleaza receptorii nicotinici  fasciculatii musculare  relaxare
musculatura striata  relaxante in interventii chirurgicale) este metabolizat
de pseudocolinesterază  deficitul de enzimă  fenomene toxice grave
( paralizia musculatorii respiratorii cu apnee toxica)  ventilatie mecanica
(tratament)
 unele medicamente se metabolizeaza prin acetilare  in functie de viteza
de acetilare: acetilatori lenti si acetilatori rapizi  reactii adverse toxice la
doze terapeutice la acetilatorii lenti (prin metabolizare lenta  depozite 
aparitia de fenomene toxice)
* exemplu: izomiazida (antituberculos) – determina hepatite toxice
* exista situatii cand la acetilare rezulta produsi de metabolism capabile sa
produca reactii adverse (apar mai frecvent la acetilatorii rapizi)
o complet diferit faţă de efectele obişnuite ale medicamentului
 persoanele cu deficit de G-6-P dehidrogenază (enzimă implicată în menţinerea
formei hematiei)  anemia hemolitică din cauza multor medicamente

c) Reacţii adverse alergice

- efecte nocive determinate de intervenţia unor mecanisme imune

- se produc la doze foarte mici de medicament dacă persoana a fost sensibilizată în
prealabil la medicament  mecanism imun antigen-anticorp
- de obicei medicamentele nu sunt antigene ca atare
 există totuşi medicamente care funcţionează ca haptene: legare de proteine
plasmatice  modificarea structurii a.i nu mai sunt recunoscute ca „self” 
devin antigene  sinteză de anticorpi specifici
 ca haptene pot funcţiona şi unii metaboliţi ai medicamentelor;
- apar de la al doilea contact (la primul contact se produce o sensibilizare producătoare de
anticorpi), după o latenţă de 1-2 săpt, dacă anticorpii sunt în exces;
- alergia se menţine perioade lungi de timp, chiar pe toata durata vieţii;
- alergia la medicamente este încrucişată pe grupe chimice de medicamente  alergic
la un medicament = alergic la produsi inruditi structural cu medicamentul respectiv
 exemplu: alergia la penicilină  alergie la toate penicilinele sau alergia la
sulfamidă  alergie la toate sulfamidele, nu doar cele antibacteriene, ci şi la
cele antidiabetice sau duretice (furosemid, biseptol, etc)
- in mecanismul alergiilor pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice de
producere a unei alergii:

1. Mecanismul de tip I/ anafilactic (de tip imediat)

- cel mai întâlnit mecanism;
- presupune formarea de IgE (reagine) regăsite pe suprafata mastocitelor şi bazofilelor;
- complex Ag-Ac  degranulare mastocitara  eliberarea de histamină, serotonina,
proteaze, leucotriene, prostaglandine  manifestări caracteristice : contractia
musculaturii netede, vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare, activare
plachetara, hipersecretie mucus, conjuctivala  clinic:
Farmacologie curs

 leziuni urticariene;
 febră medicamentoasă;
 bronhospasm (astm bronsic alergic)
- cea mai severă reacţie = socul anafilactic
 ↓ T.A. până la colaps;
 bronhospasm sever;
 edem laringotraheobronşic;
 cianoză;
 dispnee;
 Evoluţie letală dacă nu se intervine la timp;
 se tratează cu Adrenalină şi Hidrocortizon;
 Penicilinele produc alergii anafilactice;

2. Mecanismul de tip II/citotoxic

- situaţia în care medicamentul se leagă de proteine de pe suprafaţa celulelor 
modificarea structurală a acestora  transformare în antigene;
- presupune formarea de IgG împotriva celulelor respective . complexe imune 
degradare NK, neutrofile, macrofage  eliberare mediatori
- se produc:
 anemii autoimune;
 leucopenii autoimune;
 lupus eritematos difuz;
 poliartrită reumatoidă;
- Hidralizina poate produce sindrom lupoid;
- Alfametildopa  anemie hemolitică autoimună;

3. Mecanismul de tip III

- Presupune existenta fractiunilor complementului
- Presupune formarea de complexe imune circulante Ag (medicament) – Ac (IgG);
- Se depun la nivelul vaselor de mici dimensiuni de la nivelul rinichilor, articulaţiilor etc;
- Dupa depunere, se activează sistemul complement  fenomene inflamatorii
- Se produc:
o vasculite,
o afectări articulare,
o glomerulonefrite,
o boala serului,
o urticarie,
o edem Quinke;

4. Mecanismul de tip IV (tip intarziat)

- sensibilizarea limf. T reactii adverse întârziate, cu manifestări de obicei cutanate
- cel mai greu de tratat
- exemple: dermatita de contact, provocată de antibiotice cu efect local (neomicina,
gentamicina etc.)
Farmacologie curs

- Reactiile alergice la copii sunt f. greu de tratat  urgente medicale

- Nu toate persoanele dezvoltă alergii  doar persoanele atopice = persoane
susceptibile
- Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante  penicilinele şi sulfamidele produc
cele mai întâlnite reactii alergice
- Nu toate căile de administrare sunt la fel de predispuse la alergii  calea cutaneo-
mucoasă este cea implicată cel mai mult  NU se recomanda administrarea de
medicamente alergizante pe cale cutaneo-mucoasa
- Cel mai eficace mijloc de evitare a alergiilor medicamentoase: anamneza minuţioasă,
care poate decela în 4 cazuri
1. persoana a venit de multe ori în contact cu medicamentul sau cu o „rudă
chimică” şi l-a suportat bine  persoana nu este alergică şi i se poate
administra medicamentul;
2. persoana a mai venit în contact cu medicamentul şi a suferit o alergie 
medicamentul este contraindicat;
3. persoana a venit în contact o sg. dată cu medicamentul şi l-a suportat bine,
dar acel contact este posibil sa fie primul şi există posibilitatea de a se fi
sensibilizat  situaţie incertă;
4. persoana nu a urmat niciodată un tratament cu medicamentul respectiv 
situaţie incertă, deoarece persoana este posibil sa mai fi venit o dată în
contact cu un medicament din aceeaşi grupă chimică SAU să vină în contact
cu medicamentul prin alimentele contaminate (penicilina poate exista în
laptele de vacă)
 In ultimele doua situatii, se impune prudenta + prezenta medicului cu mijloace necesare
pentru interventie in caz de urgenta

Reactii adverse datorate interactiunilor medicamentoase:

a) farmacocinetice:

- inainte de administrare:
Farmacologie curs

 fenitoina precipita in solutiile IV de dextroza

 amfotericina precipita in solutie salina
 gentamicina e chimic incompatibila cand se dizolva impreuna cu penicilina 
pierderea efectului antibiotic al ambelor medicamente
- inainte de absorbtie:
 sucralfatul, lactatele, antiacidele si preparatele orale de fier  interactioneaza cu
quinolone, tetraciclina si azitromicina
 omeprazolul, lansoprazolul, H2-antagonistii  reduc absorbtia ketoconazolului,
aspirinei
 colestiramina  leaga hh. tiroidieni si digoxina
- plasma
- rinichi
- ficat  determina aparitia de:
 produsi inactivi
 metaboliti activi: similari medicamentului initial, mai activi decat medicamentul
initial, actiuni noi
 metaboliti toxici

Citocromul CYP450:

- importanta izoenzimelor P450 in metabolizare si cantitativ: CYP3A (cel mai mult),

CYP2C, CYP2E1, CYP1A2, CYP2D6

2D6 – absent la:

 7-9% din caucazieni

 1-2% non-caucazieni
- supraexprimat la 30% din africani
- catabolizeaza metabolismul primar al: codeinei, beta-blocantelor, antidepresivelor
triciclice
- inhibat de: fluoxetina, haloperidol, paroxetina, chinidina

2C9 – absent la:

- 1% din caucazieni si afro-americani

- responsabil de metabolismul primar al: antiinflamatoarelor nesteroidiene, warfarinei,
fenitoinei
- inhibat de fluconazol

2C19 -absent la:

- 20-30% din asiatici si 3-5% din caucazieni

- responsabil de metabolismul primar al: diazepam, fenitoina, omeprazol, clopidogrel
- inhibat de: omeprazol, isoniazid, ketoconazol

b) farmacodinamice:

- la nivelul organului tinta

 administrarea concomitenta de blocanti de canale de Ca2+ (verapamil) si
beta-blocante  ambele reduc frecventa cardiaca  asociate, determina
bradicardie excesiva
Farmacologie curs

 administrarea de medicamente deprimante SNC + alcool etilic (potenteaza

efectul)  sedare excesiva
- la nivel sistemic

Interactiuni medicament – boala:

- boala hepatica
- boala renala
- boala cardiaca (reducere flux sangvin)
- hipo/hipertiroidism