INFLAMATIE

1. Mecanismul fiziopatologic al apariției semnelor celsiene în

inflamatie

Semnele clinice ale inflamatiei:

A. Semnele cardinale locale (semnele celsiene):

- RUBOR, CALOR, TUMOR, DOLOR (descrise de Celsius in secolul I A.D.),

FUNCTIO LAESA (Galen, secolul II A.D.)

B. Semne generale / sistemice.

Rubor ( roseata locala) si Calor ( cresterea temperaturii locare) sunt determinate de cresterea
fluxului sangvin local ( hiperemie). Acest lucru se intampla in timpul primei etape a inflamtiei acute:
reactia hemodinamica/ vasculara – cu formarea exudatului inflamator. Cresterea fluxului sanvin local
reprezinta momentul vascular II – vasodilatatie activa, cand celulele musculare netede din peretii
vasculari sunt capabile sa raspunda la stimuli vasocontrictori.

Tumor ( edemul) – tumefierea locala – se realizeaza in timpul momentului vascular III – vasodilatatie
pasiva ( paraclinica, vasoplegica): celulele musculare netede din peretii vasculari nu mai reactioneaza
la stimulii vasocontrictori si determina cresterea permeabilitatii vasculare: faza precoce: sub actiunea
histaminei; faza tardiva: sub actiunea bradikininei, complementului, prostaglandinelor, citokinelor ( IL
1, TNF). Astfel se largesc jonctiunile dintre celulele endoteliale prin contrcatia celulelor musculare
periendoteliale – trecerea lichidului si proteinelor din lumenul vascular in interstitiu = formarea
exudatului inflamator – tumefiere locala

De asemenea, in acesta etapa ( momentul III vascular) congestia tisulara si o serie de mediatori
inflamatori induc aparitia durerii in zona injuriata: serotonina, bradikinina, protaglandine – factori
alogeni si edemul care comprima terminatiile nervoase libere ( DOLOR) si impotenta functionala
( FUNCTIO LAESA).

2. Raspunsul hemodinamic in inflamatie + semne

REACȚIA HEMODINAMICĂ / VASCULARĂ (FORMAREA EXSUDATULUI

INFLAMATOR)

Constă în:

I. Momentul vascular I – VASOCONSTRICȚIE pasageră

- începe imediat după momentul injuriei

 - constă într-o reacție de VASOCONSTRICȚIE momentană, pasageră, efemeră
(câteva secunde) a vaselor mici din teritoriul lezat.

II. Momentul vascular II – VASODILATAȚIE ACTIVĂ (FAZA HIPEREMICĂ)

- constă în relaxarea fibrelor musculare netede din pereții arteriolelor și venulelor din
zona injuriată;
- are loc sub acțiunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor
- în această etapă celulele musculare netede din pereții vasculari sunt capabile să
răspundă la stimuli vasoconstrictori
- determină  fluxului sanguin local (hiperemie)  - roșeată locală (RUBOR)
-  temperaturii locale
(CALOR)

III. Momentul vascular III – VASODILATAȚIE PASIVĂ (PARALITICĂ,

VASOPLEGICĂ)
- în această etapă celulele musculare netede din pereții vasculari nu mai
reacționează la stimuli vasoconstrictori
- determină creșterea permeabilității vasculare (proces bifazic):
 faza precoce: are loc sub acțiunea histaminei
- poate fi blocată de antihistaminice
 faza tardivă: are loc sub acțiunea: bradikininei, complementului,
prostaglandinelor, citokinelor (IL1, TNF)
- constă în lărgirea joncțiunilor dintre celulele endoteliale prin contracția celulelor
musculare periendoteliale  trecerea lichidului și proteinelor din lumenul vascular în
interstițiu = formarea exsudatului inflamator ( > 3 g% proteine și densitate > 1015)
 tumefierea locală (edem) (TUMOR)
- în această etapă congestia tisulară, precum și o serie de mediatorii inflamatori
induc apariția durerii în zona injuriată (DOLOR) și impotența funcțională (FUNCTIO
LAESA).

Semnele clinice ale inflamatiei:

A. Semnele cardinale locale (semnele celsiene):

- RUBOR, CALOR, TUMOR, DOLOR (descrise de Celsius in secolul I A.D.),
FUNCTIO LAESA (Galen, secolul II A.D.)

B. Semne generale / sistemice:

- stare generală alterată

- reacția de fază acută:

- febra (determinată de eliberarea pirogenilor endogeni de către

micro/macrofage)

- leucocitoză cu neutrofilie

- disproteinemia din reacția de fază acută ( 1 și 2 globulinelor)

-  VSH

3. Antiinflamatoare steroidiene ( glucocorticoizi)-mecanism

Antiinflamatoarele steroidiene (corticoizii) sunt antiinflamatoare puternice, extrem de

eficiente, pentru că întrerup secvența biochimică de sinteză a mediatorilor inflamatori
derivați din fosfolipidele membranare precoce, mecanismul lor de acțiune bazându-
se pe blocarea activității fosfolipazelor. Sunt antiinflamatoare de rezervă din cauza
efectelor secundare importante (blocarea inclusiv a unor secvențe metabolice cu
importanță homeostazică). Exemple: glucocorticoizi – cortizon, hidrocortizon,
prednison, dexametazon, betametazon, etc.
De aceea glucocorticoizii sunt considerati antiinflamatori de rezerva. Recurgem la utilizarea
glucocorticoizilor ca antiinflamatori atunci cind antiinflamatoarele nesteroidiene nu mai sunt
eficiente si atunci cind avem nevoie de o inhibitie mult mai puternica. Efectele colaterale sunt
mult mai drastice decit in cazul unui AINS. Intotdeauna tratamentul cu glucocorticoizi trebuie
asociat cu un tratament de protectie gastrica, pt ca de cele mai multe ori exista efecte de
distrugere a echilibrului dintre factorii de agresiune si cei protector ai mucoasei gastrice.

4. Mecanisme AINS
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS, NSAID) de tipul acidului acetilsalicilic,
ibuprofenului, diclofenacului, indometacinului, salicilaților, piroxicamului,
ketoprofenului, etc sunt blocanți ai ciclooxigenazei (COX).
 Ciclooxigenaza are 2 izoforme:
- COX1 – COX nativă, cu acțiune homeostazică; de exemplu, această
enzimă este esențială în sinteza PGE2, care face parte dintre
mecanismele care asigură protecția mucoasei gastrice împotriva acidității:
asigură o distribuție fiziologică a fluxului sanguin între zona medulară și
cea corticală renală, etc ;
- COX2 – COX inductibilă, a cărei sinteză este indusă în timpul inflamației și
se pare că facilitează raspunsul inflamator.
Așadar, blocarea COX are efect antiinflamator prin întreruperea secvenței
biochimice de sinteză a unor mediatori inflamatori derivați ai AA, în același timp
împiedicând însă și efectele homeostazice, fiziologice.

5. Celule implicate in raspunsul inflamator acut si carcateristica lor

comuna
REACȚIA CELULARĂ (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR)
Principalele celule implicate în reacția inflamatorie acută sunt leucocitele
granulare polimorfonucleare neutrofile (granulocitele PMN).
Bazofilele și mastocitele, eozinofilele, monocitele și macrofagele pot fi de
asemenea implicate. Toate aceste celule derivă dintr-un precursor comun
(Figura 1) și prezintă proprietatea de fagocitoză, esențială în răspunsul
inflamator acut.

6. Care sunt principalele moleculele implicate și prin ce mecanisme

favorizeaza procesul de diapedeza?
diapedeza implică urmatoarele procese:
 marginația leucocitară (pierderea poziției centrale a leucocitelor în torentul
sanguin și dispunerea lor la periferia vasului) este favorizată de staza
sanguină (Figura 2).
În condiții fiziologice, doar 5% dintre leucocite circulă în apropierea
peretelui vascular. Când se declașează răspunsul inflamator, expunerea
moleculelor de adeziune celulară determină captarea leucocitelor din torentul
circulator spre periferia vasului, pregătind procesul de diapedeză
  aderarea leucocitelor, rularea / rostogolirea și, ulterior, fixarea lor la
suprafata endoteliului vascular (Figura 3).
- este un proces activ, mediat de moleculele de adeziune celulară (unele
preformate, altele nou sintetizate)
Există două tipuri de molecule de adeziune celulară:
 Selectinele – determină recrutarea și captarea leucocitelor din torentul circulator,
asigurând o aderență slabă a leucocitelor la endoteliul vascular, permițând
rostogolirea și rularea acestora de-a lungul la suprafața peretelui endotelial.
Sunt sintetizate și exprimate de:
 celulele endoteliale
- P-selectina (moleculă preformata în granulele celulelor endoteliale,
care este mobilizată la suprafața celulei sub acțiunea histaminei și
PAF)
- E-selectina, ICAM (intercelular adhesion molecule), VCAM
(vascular adhesion molecule) (molecule nou-sintetizate și exprimate
de celulele endoteliale sub acțiunea IL-1, interferonului )
 leucocite
- L-selectina, LFA-1, VLA-4 (molecule exprimate structural de către
leucocite care se leagă de proteinele exprimate de endoteliu).

 Integrinele – determină adeziunea fermă și chiar imobilizarea / fixarea

leucocitelor la suprafața endoteliului

 străbaterea peretelui capilar  ieșirea în interstițiu (în primele 24 de ore

neutrofilele, iar în următoarele 24-48 ore, macrofagele).

7. Reactantii de faza acuta. Sinteza, rol in inflamatia acuta si in

disproteinemia din inflamatia acuta.

Intre celulele participante la inflamatie (celulele afectate si cele de aparare) trebuie sa existe
un schimb de idei, mesaje – vasodilatatie in acea zona etc, ele comunica intre ele prin
mediatori inflamatori – citokine, sunt molecule de conversatie intracelulara. Citokinele –
multe sunt de natura proteica, deci se secreta in exces in inflamatie si modifica proteinemia
serica. In inflamatie, la nivel hepatic sunt secretate o serie de citokine implicate in reactia de
tip inflamator, al caror titru creste foarte mult in timpul inflamatiei – citokine inflamatorii –
reactanti de faza acuta, deoarece participa in faza acuta a inflamatei. In inflamatia acuta apare
o disproteinmeie datorita reactantilor de faza acuta secretati de hepatocite (exemplu de
reactanti de faza acuta – proteina C reactiva (PCR/CRP).
De ce PCR e cel mai importnt? - e prima proteina care creste dupa ce se declanseaza
inflamatia (dupa 6 ore, poate creste de 3-4-5 ori fata de normal), pentru celelalte citokine titrul
creste la 12/24/72 h de la declansarea inflamatiei. PCR e prima proeina care scade cand se
trece din faza acuta in faza subacuta a inflamatiei (ex : la autopsie, PCR e crescut, deci avea
simptome de inflamatie acut).
Alt reactant de faza acuta e fibrinogenul – fibrinogenemia se cere separat pentru ca in ser nu
e fibrinogen.
Alti reactanti de faza acuta :
- alfa 1 antitripsina,
- alfa 1 antichemotripsina,
- alfa 2 macroglobulina,
- alfa 1 glicoproteina acil,
- haptoglobinele,
- ceruloplasminele.

8. Principalii mediatori plasmatici implicați in răspunsul inflamator

+ ce fac

MEDIATORII INFLAMAȚIEI

- declanșează și modulează răspunsul inflamator, reprezentând molecule “de

conversație“ intercelulară

- se eliberează local din elementele figurate sanguine sau din celulele țesuturilor
injuriate sau provin din activarea unor constituienți ai plasmei sub acțiunea factorilor
etiologici

- există 2 tipuri de mediatori:

I. Mediatori de origine celulară

II. Mediatori de origine plasmatică

MEDIATORI PLASMATICI:

1. Sistemul complementului
- complex de proteine serice activat pe cale clasică / alternă sau calea lectinei
- rol în medierea reacțiilor inflamatorii prin următorii produși biologici activi:
 anafilatoxinele C3a și C5a determină:
- vasodilatație
-  permeabilității capilare
- contracția musculaturii netede bronșiolare și intestinale
- degranularea mastocitelor și bazofilelor  eliberarea de histamină și PAF
- labilizarea membranelor lizozomale  eliberarea enzimelor lizozomale
- efect chemotactic (numai C5a)
 C3b produce opsonizarea particulelor de fagocitat
 C5,6,7 are efect chemotactic pentru fagocite
 C5b-9 (complexul de atac membranar) produce citoliza osmotică a celulelor
țintă

2. Sistemul kininelor
- cuprinde mai multe kinine (kalidina sau lizil-bradikinina și bradikinina) care se
formează dintr-un precursor plasmatic inactiv numit kininogen
- activarea sistemului kininelor:
 are loc sub actiunea: kalicreinei, plasminei, C1-esterazei
 este strâns corelată cu: - coagularea
- fibrinoliza
- activarea sistemului complementului
 începe prin activarea factorului XII (Hageman)
- acțiuni:
 vasodilatație
  permeabilității capilare
 contracția musculaturii netede bronșiolare și intestinale
 factor algogen

3. Sistemul coagulării și fibrinolizei

 9. A. Etapele vasculare din raspunsul inflamator
B. Ce semnificatie semiologica (clinica) au

REACȚIA HEMODINAMICĂ / VASCULARĂ (FORMAREA EXSUDATULUI

INFLAMATOR)

Constă în:

IV. Momentul vascular I – VASOCONSTRICȚIE pasageră

- începe imediat după momentul injuriei

- constă într-o reacție de VASOCONSTRICȚIE momentană, pasageră, efemeră
(câteva secunde) a vaselor mici din teritoriul lezat.

V. Momentul vascular II – VASODILATAȚIE ACTIVĂ (FAZA HIPEREMICĂ)

- constă în relaxarea fibrelor musculare netede din pereții arteriolelor și venulelor din
zona injuriată;
- are loc sub acțiunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor
- în această etapă celulele musculare netede din pereții vasculari sunt capabile să
răspundă la stimuli vasoconstrictori
- determină  fluxului sanguin local (hiperemie)  - roșeată locală (RUBOR)
-  temperaturii locale
(CALOR)

VI. Momentul vascular III – VASODILATAȚIE PASIVĂ (PARALITICĂ,

VASOPLEGICĂ)
- în această etapă celulele musculare netede din pereții vasculari nu mai
reacționează la stimuli vasoconstrictori
- determină creșterea permeabilității vasculare (proces bifazic):
 faza precoce: are loc sub acțiunea histaminei
- poate fi blocată de antihistaminice
 faza tardivă: are loc sub acțiunea: bradikininei, complementului,
prostaglandinelor, citokinelor (IL1, TNF)
- constă în lărgirea joncțiunilor dintre celulele endoteliale prin contracția celulelor
musculare periendoteliale  trecerea lichidului și proteinelor din lumenul vascular în
interstițiu = formarea exsudatului inflamator ( > 3 g% proteine și densitate > 1015)
 tumefierea locală (edem) (TUMOR)
- în această etapă congestia tisulară, precum și o serie de mediatorii inflamatori
induc apariția durerii în zona injuriată (DOLOR) și impotența funcțională (FUNCTIO
LAESA).

10. Care sunt med inflamatori lipidici. Care e importanta

cunoasterii lor

Derivații acidului arahidonic (prostaglandine și leucotriene)

Leziunile tisulare activează fosfolipaza C (PLC) și fosfolipaza A2 (PLA 2), care

determină liza fosfolipidelor membranare în acid arahidonic (Figura 5).
Acidul arahidonic este la randul său metabolizat în eicosanoizi: prostaglandine,
prostacicline, tromboxani (via ciclooxigenază – COX) și leukotriene (via
lipooxigenază – LO).
 Prostaglandinele (PG D2, E2, F2) produc:
- vasodilatație
-  permeabilității capilare
- contractă musculatura netedă bronșică și vasculară
- factor algogen
- efect pirogen (PG E1, E2 = mediatorii centrali ai reacției febrile)
- inhibă degranularea mastocitară prin  AMPc (autolimitarea reacției
inflamatorii)
 Tromboxanii (TxA2) produc:
- vasoconstricție
- stimulează aderarea și agregarea plăcuțelor sanguine
 Prostaciclinele (PGI2) produc:
- vasodilatație
- inhibă aderarea și agregarea trombocitară
 Leucotrienele (LT)
- efect chemotactic puternic pentru micro- și macrofage (LTB 4)
 - contracția musculaturii netede bronșiolare + permeabilității vasculare
(LTC4, LTD4 si LTE4 = SRS-A)
- sunt inactivate de aril-sulfataza B, produsă de eozinofile

Formarea mediatorilor inflamatori de natură lipidică are o importanță practică

estențială, în măsura în care cunoașterea secvenței reacțiilor de biosinteză a acestor
mediatori a permis dezvoltarea unor molecule care pot bloca anumite etape ale
acestei căi biochimice, care reprezintă baza terapiei antiinflamatoare.

11. inhibitori selectivi de COX2 ( sa nu ii spuneti nimic de

iritatie gastrica la AINS ca nu te mai lasa dupa)
Acesta este motivul care a determinat identificarea unor molecule care să inhibe
inflamația, fără însă a influența efectele benefice ale COX. Astfel au apărut blocanții
selectivi de COX, care, spre deosebire de AINS clasice (blocanți neselectivi,
deopotrivă pentru COX1 și COX2, cu efecte secundare importante), blochează
selectiv doar COX2, inductibilă, având efect predominant antiinflamator, cu minime
efecte pe blocarea efectelor fiziologice induse de blocarea COX 1.
Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX 2
(generația a II-a):
 Blocante selective: meloxicam, nimesulid
 Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piață), celecoxib,
parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib.

12. Mecanismele fiziopatologice și farmacologice de inhibiție

a COX 2?

Acesta este motivul care a determinat identificarea unor molecule care să inhibe
inflamația, fără însă a influența efectele benefice ale COX. Astfel au apărut blocanții
selectivi de COX, care, spre deosebire de AINS clasice (blocanți neselectivi,
deopotrivă pentru COX1 și COX2, cu efecte secundare importante), blochează
selectiv doar COX2, inductibilă, având efect predominant antiinflamator, cu minime
efecte pe blocarea efectelor fiziologice induse de blocarea COX 1.
Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX 2
(generația a II-a):
 Blocante selective: meloxicam, nimesulid
  Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe piață), celecoxib,
parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib.

13. Marginatia leucocitara - mecanism FP si rolul in inflamatie

REACȚIA CELULARĂ (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR)

Principalele celule implicate în reacția inflamatorie acută sunt leucocitele
granulare polimorfonucleare neutrofile (granulocitele PMN).
Bazofilele și mastocitele, eozinofilele, monocitele și macrofagele pot fi de asemenea
implicate. Toate aceste celule derivă dintr-un precursor comun (Figura 1) și prezintă
proprietatea de fagocitoză, esențială în răspunsul inflamator acut.

Etape:
1) diapedeza implică urmatoarele procese:
 marginația leucocitară (pierderea poziției centrale a leucocitelor în torentul
sanguin și dispunerea lor la periferia vasului) este favorizată de staza
sanguină (Figura 2).
În condiții fiziologice, doar 5% dintre leucocite circulă în apropierea peretelui
vascular. Când se declașează răspunsul inflamator, expunerea moleculelor de
adeziune celulară determină captarea leucocitelor din torentul circulator spre
periferia vasului, pregătind procesul de diapedeză
 aderarea leucocitelor, rularea / rostogolirea și, ulterior, fixarea lor la
suprafata endoteliului vascular (Figura 3).
- este un proces activ, mediat de moleculele de adeziune celulară (unele
preformate, altele nou sintetizate)

Există două tipuri de molecule de adeziune celulară:

 Selectinele – determină recrutarea și captarea leucocitelor din torentul circulator,
asigurând o aderență slabă a leucocitelor la endoteliul vascular, permițând
rostogolirea și rularea acestora de-a lungul la suprafața peretelui endotelial.
Sunt sintetizate și exprimate de:
 celulele endoteliale
 - P-selectina (moleculă preformata în granulele celulelor endoteliale,
care este mobilizată la suprafața celulei sub acțiunea histaminei și
PAF)
- E-selectina, ICAM (intercelular adhesion molecule), VCAM
(vascular adhesion molecule) (molecule nou-sintetizate și exprimate
de celulele endoteliale sub acțiunea IL-1, interferonului )
 leucocite
- L-selectina, LFA-1, VLA-4 (molecule exprimate structural de către
leucocite care se leagă de proteinele exprimate de endoteliu).

 Integrinele – determină adeziunea fermă și chiar imobilizarea / fixarea

leucocitelor la suprafața endoteliului

 străbaterea peretelui capilar  ieșirea în interstițiu (în primele 24 de ore

neutrofilele, iar în următoarele 24-48 ore, macrofagele).

14. Rocul reactiei inflamatorii in reactiile de aparare a

organismului

Inflamația reprezintă o reacție de apărare nespecifică, localizată sau

generalizată a țesuturilor vii, vascularizate, față de agenții proinflamatori care
înceracă să perturbe homeostazia (reacția la leziunea sau necroza tisulară).

Acest tip de reacție nespecifică de apărare are scopul de a distruge /

neutraliza / localiza / izola agentul ofensiv care atentează la integritatea structurală
și/sau funcțională a organismului și este corelată cu procesele reparatorii tisulare la
locul injuriei, restricționând distrucția tisulară la o zonă minimă posibilă.

În ciuda unei largi varietăți etiologice, secvența evenimentelor fiziopatologice din

inflamație este remarcabil de similară, pentru că implică o succesiune de evenimente
fiziopatologice specifice, declanșate ca răspuns la injuria cauzată de un agent
etiologic nespecific. Răspunsul inflamator determină reacții localizate (tisulare) în
zona injuriată, însoțite de modificări sistemice similare, indiferent de natura agentului
proinflamator – diferă doar localizarea / extinderea leziunilor tisulare.

Răspunsul inflamator trebuie să fie suficient de puternic pentru a distruge /

neutraliza agentul etiologic, dar cu o minimă injurie a țesutului afectat, astfel încât se
vor parcurge doar etapele fiziopatologice necesare și suficiente în acest scop.

15. Tipuri inflamatie dpdv exsudat

TIPURI DE INFLAMAȚIE (în funcție de natura exsudatului inflamator)

În funcție de natura exsudatului, inflamațiile acute pot fi:

 Inflamații seroase
- mecanism: hiperpermeabilitate vasculară moderată  exudat bogat în albumine, cu
celularitate redusă
- cauze: infecții localizate în seroase (pleură, peritoneu, pericard, seroase articulare,
meninge), dar și unele infecții pulmonare

 Inflamații fibrinoase
- mecanism: hiperpermeabilitate vasculară marcată  exudatul conține cantități mari
de albumine + proteine cu GM mare, precum fibrinogenul  depozitare locală de
fibrină (care fie se reasoarbe, fie se organizează formând aderențe)
- cauze: infecția pneumococică (pneumonie lobară), streptococică, pericardita din
RAA

 Inflamații supurative hemoragice

- mecanism: hiperpermeabilitate vasculară foarte marcată  dezorganizarea rețelei
capilare  extravazarea în țesuturi de hematii + hipoxie cu necroză tisulară
- cauze: infecții cu Clostridium perfringens, streptococ ß-hemolitic, septicemia
meningococică

 Inflamații supurative purulente

- mecanism: exudat bogat în neutrofile cu necroza fagocitelor și transformarea lor în
piocite  eliberări extracelulare masive de enzime lizozomale  necroze celulare și
formarea de puroi (conține piocite, detritusuri celulare, colesterol, eritrocite, fibrină)
- cauze: infecții bacteriene tisulare (localizate = abcese sau difuze = flegmoane-) sau
ale seroaselor (empieme)

 Inflamații catarale
- mecanism: exsudatul se formează la nivelul mucoaselor și conține mari cantități de
mucus (prin stimularea secreției glandelor mucoase)
- cauze: infecții ale mucoaselor tractului respirator (rinita alergică) sau digestiv

 Inflamații ulcerative
- se produce o soluție de continuitate la nivel epitelial, cu eroziune sau chiar necroză
tisulară
- poate apărea în urma unor traumatisme, prin acțiunea unor toxine sau în zone
ischemice