Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
BACIU
IMUN (MAMAIE
Șl
IMUNO. ATOLOGIE
EdituraO- Galați
© Toate drepturile pentru această lucrare sunt rezervate autorilor Reproducerea ei
integrală sau fragmentară este interzisă.
Editura este recunoscută de Consiliul Național
al Cercetării Științifice din învățământul Superior (cod 262)
Colectivul de autori:
Conf.uriv.dr. Florin-Dan POPESCU
Universitatea „Carol Davila” Facultatea de Medicină și Farmacie București Șef lucrări
univ.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați Asist.univ.dr.
Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
Contribuție coautori:
ConfMniv.dr. FforiirfJan POPESCU - capitolul 25
Șef lucrări univ.dr. Ginel BACIU - capitolele: 14,15, 21, 34
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA - capitolele: 3,4, 6, 8,11,12, 17, 20, 37
61
Tipografia Galați
Tel.: 0236.477171
www.editura-tipografie.ro
mu.
ABREVIERI.............................................................................................................. *9
Capitolul 1
IMUNITATEA - NOȚIUNI GENERALE..,■ _,....r..................23
1.1. Istoric...........................................................................................................23
1.2. Imunitatea nespecifică...................................................................................28
1.3. Imunitatea dobândită....................................................................................30
Capitolul 2
RĂSPUNSUL IMUN.........................................................................................33
2.1. Răspunsul imun umoral................................................................................33
2.2. Răspunsul imun celular................................................................................ 34
2.3. Etapele răspunsului imun..............................................................................35
2.4. Dinamica răspunsului imun primar...............................................................35
2.5. Dinamica răspunsului imun SECUNDAR..................................................... 36
2.6. Proprietățile fundamentale ale răspunsului imun........................................... 36
Capitolul 3
ANTIGENELE....................................................................................................37
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați_____________________„„
3.1. Imunogenitate - antigenitate...................... . ............ 38
3.2. Condițiile ca o moleculă să fie antigenică (imunogenă, nu tolerogenă)......... 38
3.2.1. Condițiile dependente de molecula de antigen.................... 39
3.2.2. Condițiile dependente de organism................................................... ....47
3.3. Clasificarea antigeneior........................ . ..............................................................47
3.3.1. Antigene TD și TI........................................................................... .....48
3.3.2. Xenoantigenele, aloantigenele, antigene de organ și
de stadiu evolutiv............................................................................ .....49
3.4. AntigeneleMHC............................................................................................ ..50
3.4.1. Antigenele MHC de clasa I....................................................................50
3.4.2. Antigenele MHC de clasa II................................................ ................53
3.4.3. Antigenele MHC de clasa III.............................................................. 54
3.5. Antigenele tumorale.............................................................................. ........54
3.6. Alte antigene............................................................................................... 55
3.6.1. Antigene virale...............................................................................55
3.6.2. Antigenele bacteriene.............................................................. .....57
3.6.3. Antigenele parazitare........................................................................ 58
3.6.4. Antigenele celulare........................................................................... 59
3.7. Superantigenele........................................................................................ .60
3.8. Imunizarea............................................................................................... .....61
Capitolul 4
MODALITĂȚILE DE APĂRARE A 63
Asist.univ.dr. Arigustiii IEMMÂ
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
4.1. Rezistența naturală.......................................................................................63
4.1.1. Factori pasivi (tisulari)...............................,...........,......................... 64
4.1.2. Factorii umorali...............................................................................64
4.1.3. Factori celulari..73
4.13.1. Poiimorfonuclearele neutrofile .........................................74
4.13.2. Eozinofilele......................................................................76
4.1.33. Bazofilele și mastocitele.,................................................. 77
4.13.4. Trombocitele (plachetele)....,............................................77
4.13.5. Monocite/macrofage........................................................ 77
4.13.6. Celulele NK .....................................................................83
4.2. Toleranța imunologică.................................................................................. 84
4.2.1. Toleranța naturală............................................................................84
4.2.2. Toleranța dobândită......................................................................... 84 43.
Imunitatea dobândită..................................................................................... 85
43.1. Imunitatea activă.85
4.3.2. Imunitatea pasivă............................................................................... 86
43.3. Imunitate de protecție....................................................................... 86
43.4. Imunitatea antitumorală. ........ 86
Capitolul 5
IMUNOGLOBULINELE ȘI RĂSPUNSUL IMUNUMORAL..........88
5.1. Structura imunoglobulinelor.................................................. ..............................89
5.2. Studiul prin digestie enzimatică a imunoglobu-linelor.......................................90
53. Domeniul imunoglobulinic........... ........................................................ .............94
5.4. Structura lanțurilor grele (H)............................................................................... 95
5.5. Regiunea balama.......................................................................................... 95
5.6. Structura lanțurilor ușoare................................................................................. 96
5.7. Molecule accesorii. . ..........98
5.8. Situsul de legare a antigenului................. .......................................................99
5.9. Antigenicitatea imunoglobulinelor: izotipuri, alotipuri, idiotipuri................ 100
5.10. Funcțiile imunoglobulinelor ..................................................................... 101
5.11. Clasele și subclasele de imunoglobuline ...................................................... 102
5.11.1. Imunoglobulina G.......... .................................................. ............ 102
5.11.1.1. Receptorii Fc............................................................... 104
5.11.2. ImunoglobulinaM..................................... ..................................... 104
5.113. Imunoglobulina A......................................... ............................. 105
5.11.4. Imunoglobulina D............... ...................................................... 108
5.11.5. ImunoglobulinaE.......................................................................... 109
5.12. Situsul combinativ. Afinitate și aviditate.................................................... 109
5.12.1. Domenii.................................................................................... 109
5.12.2. Situsul combinativ (structura, fiincționa-Iitate)............................. 110
5.12.2.1. Structură....................................................................... HO
5.12.2.2. Funcționalitate.............................................................. 1H
5.12.3. Afinitate și aviditate.. ....................................................... 1H
5.12.3.1. Afinitatea..................................................................... 111
5.12.3.2. Aviditatea..................................................................... 112
5.12.3.3. Factori care influențează afinitatea și
aviditatea la nivel molecular......................................... 112
5.13. Biosinteza și catabolismul imunoglobulinelor.......................................... 113
5.13.1. Biosinteza imunoglobulinelor ...................................................... 113
5.13.1.1. Sinteza independentă a lanțurilor H și L........................ 114
5.13.1.2. Asamblarea intracitoplasmatică a lanțu-rilor H și L....... 114
5.13.1.3. Polimerizarea sau dimerizarea...................................... 114
5.13.1.4. Cuplarea componentei glucidice................................... 114
5.13.1.5. Rolul nucleotidelor ciclice............................................ 114
5.13.1.6. Rolul concentrației imunoglobulinelor în tumori, în
determinarea ratei de sinteză a imunoglobulinelor........ 114
5.13.2. Catabolismul imunoglobulinelor.................................................. 115
5.13.2.1. Rata de catabolizare a imunoglobulinelor...................... 115
5.13.2.2. Sediul de catabolizare a imuuoglobu-linelor.................. 115
5.13.2.3. Mecanismul de catabolizare a irnuno-globulinelor........ 115
5.14. Diversitatea anticorpilor........................................................................... i 16
5.14.1. Variația allotipică........................................................................ 116
5.14.2. Variația idiotipică........................................................................ 117
5.15. Utilizarea anticorpilor.................................................................................... 118
5.16. Anticorpi monoclonali.................................. 119
5.16.1. Crearea anticorpilor monoclonali (AcMo)...................................... 119
5.16.2. Utilizarea anticorpilor monoclonali.................................................. 120
5.17. Imunoglobulinele de membrană............. ......................................................... 122
5.18. Dinamica răspunsului imun umoral......................................................... .....1.22
5.18.1. Imunitatea umorală sistemică.......................................................... 122
5.18.2. Imunitatea umorală locală..................... . ....................................... 123
5.18.2.1. înglobarea și prezentarea antigenului............................. 124
5.18.2.2. Sinteza secvențială a imunoglobulinelor IgA secretarii. 124
5.18.2.3. Modularea adaptivă a sintezei de IgA secretarii........... 124
5.19. Teorii asupra formării anticorpilor............. ................................................. 124
5.19.1. Teoriile “instructive”.................................................................. 125
5.19.2. Teoriile “selective”..................................................................... 125
5.20. Genetica imunoglobulinelor și generarea diversității anticorpilor....................126
5.20.1. Cromozomi, exoni, introni și rearanjarea genelor pentru
imunoglobuline....................................................................................... 126
Capitolul 6
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (MHC) ........... 133
Asist.univ.dn Augustin IER1MA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
6.1. Caracteristici ale antigenelor de histocompa-tibilitate ................................. 134
6.2. Distribuția moleculelor MHC..................................................................... 138
6.3. Structura .moleculelor MHC........................................................................ 139
6.3.1. MHC I........................................................................................... 139
6.3.1.1. Rol biologic ................................................................... 140
6.3.1.2. Restricția de histocompatibilitate.................................... 141
6.3. i.3. Modul de apariție a complexului MHC
de clasa I - peptidă antigenică................................... .. 141
6.3.2. MHC II...................... 142
6.3.2.1. Rol biologic ................................................................... 143
6.3.2.2. Restricția de histocompatibilitate.................................... 143
6.3.2.3. Modul de apariție a complexului MHC
de clasa II - peptidă antigenică..................................... 144
6.4. FuncțiileMHC........................... 144
6.4.1 Generarea liganzilor celulelor T....................................................145
6.4.1.1. Generarea liganzilor pentru MHC de clasă I................... 148
6.4.1.2. Generarea liganzilor pentru MHC de clasă II.................. 152
6.5. Nomenclatura moleculelor HLA calasa I (1995)......................................... 155
6.6. Nomenclatura moleculelor HLA clasa 11(1995).......................................... 157
6.7. Sistemul HLA-Teste grilă................................................................................. 159
6.8. Răspunsuri teste............................................................................................... 163
Capitolul 7
COMPLEMENTUL........................................................... ................. .......................164
7.1. Calea Clasică . ........................................................................................... 165
7.1.1. Activarea sistemului complement.................................................. 165
7.1.2. Proteine reglatoare........................................................................ 165
7.2. Calea alternativă și Calea de Amplificare......... . 166
7.2.1. Activarea........................................................ .................................. 166
7.2.2. Reglarea......................................................................................... 167
7.2.3. Reglarea............................................................................................ 167
7.3. Activarea................................................................................................ 168
7.4. Receptorii pentru complement (CR)............................................................... 168
7.4.1. CR1(CR35) sau receptorul pentru C3b............. .................................. 168
7.4.2. CR2(CD) sau receptorul pentru C3d.................................................. 169
7.4.3. CR3 (CD11 b/CD18) sau receptorul pentru C3bi............................... 169
7.4.4. CR4 (CD11/CD18)..................................................................... 169
7.4.5. CR3aR, C4a, C5a, Clq, HR............................................................... 169
7.5. Rolul biologic al complementului.................... .......................................... 169
7.5.1. Reacția inflamatori©...................... ........................................... •• 169
1.5.2. Apărarea anti-infecțîoasă (prin liza microorganismelor)...,..-..-......., 170
7.5.3. Apărarea anti infecțioasă (prin fenomenul aderentei imune la
opsonizare)................ 170
7.5.4. Metabolismul complexelor imune.................................................. 170
7.5.5. Reglarea răspunsului imun............................................................. 171
7.6. Metode de studiu ale complementului......................................................... 171
7.6.1. Dozarea activității hemolitice a complementului............................ 171
7.6.2. Dozarea produșilor de degradare.................................................... 171
7.6.3. Dozarea componentelor sistemului complement............................. 172
7.7. Variații ale complementului........................................................................ 172
7.7.1. Defecte congenitale....................................................................... 172
7.7.2. Deficinețe dobândite...................................................................... 173
7.8. Imunitatea umorală - teste grilă .................................................................. 174
7.9. Răspunsuri teste grilă................................................................................. 200
Capitolul 8
ORGANELE CU ROL ÎN IMUNITATE....................................................... 201
Asistuniv.dr. Augustin IER'IMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de 'Medicină și Farmacie Galați__ __________________ _______
8.1. Organele Sușă(stem).....................................................................................201
8.1.1. Sistemul hematopoietic și celulele stern .........................................201
8.1.2. Mezodermul embrionar și ficatul fetaL......................................... 201
8.1.3. Măduva osoasă............ .............................. ........................ 202
8.2. Organele limfoide ..............................................................................................202
8.2.1 Organele limfoide primare............................................................. 202
8.2.1.1. Timusul....................................................... ........................202
8.2.1.2. Măduva osoasă.................................................................. 205
8.2.2. Organele limfoide secundare (periferice)......................................... ...205
8.2.2.1. Ganglionii limfatici........................................................ ....206
8.2.2.2. Splina.......................................................................... ...208
8.2.2.3. Amigdalele..................... .. ......... . .................................. 208
8.2.2.4.................................................................................. Plăcile Peyer
208
8.2.2.5. Apendicele.......................................................... ................208
Capitolul 9
CELULELE IMPLICATE ÎN RĂSPUNSUL IMUN............................................. 210
9.1. Limfocitele...................................................................................... ......213
9.1.1. Clasa limfocitelor B (LB).............................................................. 216
9.1.2. Limfocitele T (LT)........................................................................... 217
9.1.2.1. Limfocitele T helper/inductoare (LTh)............. 218
9.1.2.2. Limfocitele T citotoxice (LTc sau LTC)............................ 219
9.1.2.3. Limfocitele T supresoare (LTs)......................................... 219
9.1.2.4. Limfocitele T amplificatoare (LTa)................................... 220
9.1.2.5. Limfocitele T de hipersensibilitate în-târziată (LTd)....... 220
9.13. Celulele celei de „a treia ciase”...................................................... 220
9.1.3.1. CeluleleNK.................................................220
9.13.2. Celulele LAK.................................................................221
9.2. Celulele prezentatoare de antigen (APC).................................................... 221
9.2.1. Macrofagele.................................................................................. 221
9.2.2. Celulele dendritice.........................................................................222
9.23. Astrocitele......................................................................................222
9.2.4. Celulele Langerhans...................................................................... 223
Capitolul 10
STRUCTURI MOLECULARE DE MEMBRANĂ
CU ROL IMUNOLOGIC..........224
10.1. Markerii CD - clasele de diferențiere........................................................ 224
10.1.1. Receptorul pentru antigen al celulei T..........................................226
10.1.1.1. Alți markeri T ..............................................................227
10.1.1.2. Structura TCR ap....................................................-^-=-228
10.1.13. StructuraTCRyS..........................................................231
10.1.2. Receptorul pentru antigen al celulelor B (BCR) ...........................231
10.1.2.1. Alți markeri ai celulelor B ............................................232
10.13. Receptorii FC, receptorii pentru complement, receptorul poli-Ig, receptorii
pentru citokine...............................................................233
10.13.1. Receptorii Fc..............................................................233
10.13.2. Receptorii pentru complement......................................234 10.133.
Receptorul poli-Ig .......................................................235
10.13.4. Receptorii pentru citokine.............................................235
10.1.4. Moleculele de adeziune celulară..................................................235
10.1.4.1. Integrinele.................................................................... 237
10.1.4.2. Selectinele.......................................................................238
10.1.43. Superfamiliade imunoglobuline.........................................238
10.1.4.4. Familiacadherine......................................... . ..............239
10.1.4.5. Molecule similare mucinelor ..........................................239
10.1.4.6. Alte CAM............ ........................................................... 239
10.1.4.7. Molecule de adeziune solubile........................................240
Capitolul 11
MEDIATORII MOLECULARI AI RĂSPUNSULUI IMUN........................ 241
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați __________
11.1.1. Interleukinele (DL)..................................................................... ...243
11.1.2. Factorii de necroză tumorală (TNF)............................................. 247
11.1.3. Interferonii............................................................... ......................247
11.1.4............................................................... Prostaglandinele (PG) • ••
.................................................................................................................... 248
11.1.5. Factori de stimulare ai coloniilor celulare (CSF)...............................249
11.1.6. Factorii de transformare a creșterii (TGF)................................... ■ 249
11.1.7. Cheniokine ...............................................................................249
11.2. Hormonii timid............................... ......... 2b0
11.2.1. Fragmente timice cu rol endocrin.......................... 250
11.2.2. Activitatea biologică in vitro........„250
11.23. Utilizare clinică a hormonilor timici. ..............................251
Capitolul 12
DEZVOLTAREA ȘI ACTIVAREA LIMFOCITELOR .................. 253
Asist.aniv.dr. Augustiss IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați___________________________
12.1. Limfocitele T yS.......................................................................................256
12.2. Activarea limfocitelor T...........................................................................256
12.2.1. Moleculele accesorii....................................................................257
12.2.2. Moleculele co-receptor: CD4 și CD8 ...........................................257
12.2.3. Moleculele costimulatorii .......................................................... 258
12.2.4. Integrine implicate în adeziunea .limfocitelor T la alte celule-........ 261
12.2.5. Evenimente biochimice și moleculare intracelulare din activarea
limfocitelor ................................................................. 262
12.2.6. Activarea factorilor transcripționali ai limfocitelor T.................... 263
Capitolul 13
DEZVOLTAREA ȘI ACTIVAREA LIMFOCITELOR. B............................266
13.1. Receptorul pentru antigen al limfocitelor B (BCR)...........................................270
13.2. Evenimentele biochimice intracelulare ale activării limfocitelor B............ 272
13.3. Producerea anticorpilor de către limfocitele B.........................................„272
13.4. Răspunsul limfocitelor B la antigene T-dependente................................... 273
13.5. Rolul citokinelor secretate de celulele T helper în activarea
limfocitelor B.................................................................... ..........................273
13.6. Reacțiile din centrul germinai: maturarea de afinitate și
generarea celulelor B cu memorie............................................. ......................274
13.7. Răspunsul limfocitelor B la antigene T-independente........... ........... ............. 275
Capitolul 14
RĂSPUNSUL IMUN CELULAR..................................................................... 276
Șef lucrări univ.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați _____
14.1. Faza premergătoare răspunsului imun cellular........................................... . 276
14.2. Antigenele............................................................................................. 276
14.3. Etapele răspunsului imun celular ............................................................. 277
14.4. Reglarea răspunsului imun celular........................................................ 278
14.5. Studiul imunității celulare ......................278 Capitolul 15 RĂSPUNSUL IMUN
UMORAL ..................................................................280
Șef Itscrări isniv.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați _____
15.1. Antigenele................................................................................................ 280
15.2. Răspunsul imun primar și răspunsul imun secundar ..................................281 153.
Aspecte celulare....................................................................................... 284
15.4. Reglarea imunității umorale......................................................................285
15.5. Explorarea și implicația imunității umorale............................................... 287
Capitolul 16
FAZELE RĂSPUNSULUI IMUN ȘI COOPERAREA
DINTRE CELULELE IMPLICATE
16.1. Faza de recunoaștere a antigenului............................................................290
16.1.1. Intrarea limfocitelor în organele limfoide secundare
și recircularea lor.....,.....................u............................................-291
16.1.2. Prezentarea antigenului de către APC profesioniste...................... 292
16.2. Faza de activare........................................................................................292 163. Faza
efectuare ..........................................................................................293
Capitolul 17
RĂSPUNSUL IMUN ÎN ACȚIUNE...............................................................295 Asist.univ.dr.
Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați __________________________
17.1. Imunitatea antitumorală.................................................................................295
17.2. Imunitatea antiinfecțioasă...................................... . ..... ..................................295
17.2.1. Imunitatea naturală..........295
17.2.2. Imunitatea indusă ........................................................................ 296
17.23. Imunitatea antibacteriană................................................ ...............298
17.2.4. Imunitatea antivirală...........................................................................299
17.2.4.1. Antigene virale................... ......................................... 300
17.2.4.2. Imunitatea umorală în viroze.......... ................................ 301
17.2.4.3. Imunitatea celular-mediată antivirală.............................. 302
17.2.4.4. Citotoxicitatea naturală și virusurile....................... 303
17.2.4.5. Autoimunitatea și virusurile............................................ 303
17.2.4.6. Imunosupresia virală...................................................... 303
17.2.4.7. Imunotoleranța și virusurile.......................................... 304
17.2.4.8. Imunopotențarea virală............ ..................................... 304
17.2.5. Imunitatea antiparazitară.............................................................. 304
17.2.5.1. Antigene parazitare.................. ................................. .....304
17.2.5.2. Imunitatea umorală antiparazitară................................... 305
17.2.5.3. Imunitatea mediată celular în paraziteze.......................... 306
17.2.5.4. Aspecte imunopatologice în paraziteze........................... 306
17.2.6. Imunitatea în rnicoze...307
17.2.6.1. Imunitatea protectoare 307
17.2.6.2. Imunopatologie ..........................................................307
17.3. Răspunsul nimnitaf" Inilamația - Teste gxilă.„,307
17.4. Răspunsuri corecte - Teste grilă 313
Capitolul 18
PROPRIETĂȚILE LIMFOCITELORIFECTOR.. „„„„„„„„„ „„314
18.1. Citotoxic itatea mediată de celu lele T 315
+
18.2. Activarea macrofagelor de ătre limfocitele THI CD4 ..,,..................... ...„.316
18.3. Imunitate celulară - Teste grilă................................................................. 316
18.4. Rultate teste grilă....................................................................................... 337
Capitolul 19
TOLERANȚA LA SELF ȘI AUTOIMUNITATEA 338
19.1. Noțiuni despre toleranță și autoimunitate - Teste grilă.............................. 343
19.2. Rezultate teste grilă - Noțiuni despre toleranță și autoimunitate................. 346
Capitolul 20
REACȚIILE DE HIPERSENSIBILITATE................................................ 347 Asist.Hniv.dr.
Aogustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Făcuitatea de Medicină și Farmacie Galați __________________ „„
20.1. Aspecte particulare Ale imunității............................................................. 359
20.1.1. Imunitatea gestațională................................................................359
20.1.1.1. Sarcina fiziologică........................................................ 359
20.1.1.2. Sarcina patologică............................................................. 360
20.1.2. Relații imuno-neuro-endocrine.....................................................361
20.1.2.1. Aspecte fundamentale................ ..................................... 361
20.1.2.2. Intervenția relațiilor imuno-neuro-endocrine
în patologie...................................................................... 361
20.2. Reacția imună imediată......................................................................... 362
20.2.1. Date experimentale.............................................................................363
20.2.2. Analfilaxia generalizată activă (Richet și poitier, 1902)................ ....364
20.2.3. Anafilaxia generalizată pasivă....................................................... 364
20.2.4. Anafilaxia pe organ izolat (fenomenul Schutz- Dale)........................364
20.2.5. Anafilaxia cutanata pasiva............ .................................................. 364
20.3. Anticorpi anafilactici: Reaginele................................................................. 365
20.4. Bazofilele si Mastocitele .......................................................................... 366
20.5. Mediatorii reacției anafilactice................................................................. 367
20.5.1. Eliberarea mediatorilor preformati din granule...................................367
20.5.2. Sinteza de mediatori de neoformatie din membrana celulara..............368
20.5.3. Sinteza de citokine....................................................................... 369
20.6. Reglarea Răspunsului imun imediat.............................................................. 369
20.7. Aspecte clinice si biologice.......................................................................... 370
20.8. Rezumat............................................................................
20.9. Anexa 10,.....,.........................................................................................A'/i
20.10. Reacția imună citotoxică........................................................................A73
20.10.1. Mecanisme fundamentale ale lizei celulare................................. 374
20.10.1.1. Apoptoza....................................................................374
20.11. Hipersensibilitatea întârziată................................................................... 374
20.11.1. Tipuri de hipersensibilitate......................................................... 375
20.11.1.1. Hipersensibilitatea de tip Jones-Mote.......................... 375
20.11.1.2. Hipersensibilitatea de contact..................................... 375
20.11.1.3. Hipersensibilitatea de tip tuberculinic ......................... 377
20.11.1.4. Hipersensibilitatea granulomatoasă............................. 378
20.12. Metode de studiu ....................................................................................379
20.13. Patologia380
20.13.1. Eczema de contact..................................................................... 380
20.13.2. Maladiile infecțioase cu hipersensibilitate întârziată................... 380
20.14. Imunoglobulina e: rol în alergie și atopie - Teste grilă............................ 381
20.15. Rezultate teste grilă............................................—................................. 383
Capitolul 21
IMUNODEFICIENȚE....................................................................................384 Șef lucrări
umv.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați _____________
21.1. ID ereditare pot fi clasificate: ...................................................................385
21.1.1. Defecte ale limfocitelor B.............................................................385
21.1.2. Defecte ale limfocitelor T ..................................................................386
21.1.3. Defecte ale sistemului complement.............................................. 387
21.1.4. Defectele fagocitelor............. . ..................................................... 388
21.2. ID secundare - infecția HIV/SIDA....... . .......................................................... 388
21.2.1. Organizarea genomului HIV...................................................... .....389
21.2.2. Ciclul de viață al HIV........ 389
21.2.3. Patogenia infecției HIV ............................................................... 390
21.2.4. Boala clinică aparentă (SIDA)....................................... 393
21.3. Deficitele imunitate primitive........ . ....................................................... ...393
21.3.1. Modalitatea de abordare în caz de suspiciune de DIP................... 394
21.3.1.1. Situații evocatorii pentru DIP......... ......................... ........394
21.3.1.2. Conduita de urmărit în caz de suspiciune de DIP...............394
21.3.1.3. Bilanț de realizat pentru a aprecia caracteristicile unui
deficit imunitar aparent primitiv................................... .. 396
21.3.2. Complicații esențiale observate în cursul DIP.................................. 397
21.3.2.1. infecții....................... ............................... ...................398
21.3.2.2. Manifestărineoplazice și limfoproliferative..................398
21.3.2.3. Compicații osteoarticulare................................................399
21.3.2.4. Manifestări autoimune................................................... 400
21.3.3. Clasificarea și descrierea DIP ....................400
21.3.3.1. DIPumorale..................................................................402
21.3.3.1.1. Agamaglobulinemie congenitala
legată de X sau boala Bruton ....................402
2133.1.2. Deficite imunitare cu hiper-IgM ...............402
2133.13. Deficite imunitare de tip comun variabil
(DICV) (sau hipogamaglobulinemia cu expresie
variabilă) ...................................402
2133.1.4. Deficit selectiv de IgA...............................403
2133.1.5. Deficit selectiv de IgG..............................403
213.3.1.6. Alte deficite umorale................................ 403
213.3.2. DIP combinate severe (DICS).......................................403
2133.2.1. DICS T- B+..............................................404
2133.2.2. DICS T- B-........................................ .„„.404
2133.23. Defict de purin nucleozid fosforilaza ........404
21.33.2.4. Defecte în expresia moleculelor
limfocitare................................................ 404 21333.
Deficite imunitare predominante celular „„.„.„......„„„.405
2133.4. AlteDIP..........................................„„,„.„..„„„„„.„„„„„..„„„405
213.4. Anomaliile celulelor fagocitare ...............................................„.407
213.4.1. Anomaliile de mobilitate granuiocitară ......................407
21.3.4.2. Anomalie a bactericidății granulocitare ..................... 407
213.5. Deficitele sistemului complement. .....................„„.„„.„„„„„„„„„,407
213.5.1. Deficite ereditare ale complementului........................... 408
213.5.2. Consecințe clinice .„.....„„„..„.„...„.„„.„.„.„„„...„.„„„409
213.53. Diagnostic biologic........................................................„„.„409
213.6. Tratamentul DIP.......... .......„„„„„..„...„..„.....„„.„.„„„„„„.„„„.410
213.6.1. Tratamentul DIP umorale ..................................................410
213.6.2. Tratamentul DIP celulare și combinate........„.„.„„.........410
213.63. Tratamentul anomaliilor celulelor fagocitare.........................411
213.6.4. Tratamentul deficitului de complement.........................411
Capitolul 22
PRINCIPII DE IMUNOTERAPIE .....412
22.1. Imunterapia antigen specifică .„„.„.„.„.„..„„...„„.„„„„„„...„....„„„„.„„..412
22.1.1. Imunostimularea.......... .. . ............................ ....................................412
22.1.2. Imunosupresia................ . ................................... ............................. 413
22.2. Imunoterapia independentă de antigen..................................................... ......414
22.2.1. Imunostimularea...................................................................... .....414
22.2.2. Imunosupresia................................................................. ..„.„.....„...414
Capitolul 23
CRIOGLOBUHNEMIILE
23.1. Introducere ~ Definiție ...........................................................................416
23.2. Tabloul clinic ..„......„.„,,......„..„.„.....„„.„„„...,.„.„,„„„......„.„..„„..„...„416
23.3. Tabloul biologic ............................................................................419
23.4. Fiziopatologie „....„.............„....„„.„„...„.„„,„„.„..„„„„......„....„.„„.„..„.420
23.5. Evoluție și tratament...„420
Capitolul 24
SINDROMUL DE HIPERPERMEABILITATE
CAPILARĂ IDIOPATICĂ „„„„„„.„.„.„„„„„„„„„.421
24.1. Date clinice.421
24.1.1. Faza prodromică..... ............................... „...„„422
24.1.2. Faza acută............................................................................... „...422
24.1.3. Complicații..................................................................................423
24.1.4. Examene complementare....................................................... „„„424
24.2. Ipoteze fiziopatologice......„„„„.„......„„..„„„.„...„.„..„..„..„.„„„„„„„.„„425
24.3. Tratament................................................................................................. 426
24.4. Prognostic „„„..„„„.„„.„...„„...„.„„.„.„„.„.„„„..„.„„.„„.„.„„-„„„.„„„„„428
Capitolul 25
EVALUAREA ALERGOLOGICĂ ÎN PNEUMONITELE DE HIPERSENSIBILITATE ..„„..
„..„„.„.„„.„.„„„.„...„...„„„„„„„„„„„..„„„.„.429
Conf.univ.dr. FIorin-Dan POPESCU
Universitatea „Carol Davila” Facultatea de Medicină și Farmacie București ___________________________
25.1. Factorii de risc.................................................................. . ..430
25.2. Criteriile de diagnostic .„.„...„„.„„„.„.„....„„„.„.„„„.„„„„.„„..„„„„„430
25.3. Forme clinice............. „...„..„....„„„„„....„.„..„„....„„„„„„.„.43.1
25.4. Evaluarea alergologică .................................................................„„„.„„.„.„...431
25.6. Evoluția PH......................................... . ...................................... „„„„.„„„„...439
25.7. Prognosticul PH.......................................................................................„439
25.8. Bibliografie......................................................................„...„.„„„.„„„..„..„.„„.439
Capitolul 26
IMUNOPATOLOGIA ECZEMEI DE CONTACT..447
26.1. Caracteristicile histologice ale eczemei de contact................................„,.„„„..447
26.2. Reactivitatea chimică a haptenelor și modificarea proteinelor ...................„...448
26.2.1. Haptenele..................................................................................... 448
26.2.2. Prohaptenele..................................................................... .............449
26.2.3. Modificarea proteinelor.........................................................„449
26.3. Faza de sensibilizare................................................................................. 449
26.3.1. Celulele Langerhans ................................................................ 449
26.3.2. Rolul keratinocitelor în faza de sensibilizare.................................. 450
25.3.3. Rolul limfocitelor T...„.................................................................. 451
26.4. Mecanismele reacției, iutii ............................,.452
26.4.1. Rolul celulelor Langerhans .......................................452
26.4.2. Rolul limfocitelor T......................................................................452
26.43. Rolul keratinocitelor .................................................................. 452
26.4.4. Rolul altor cetate .........................................................................453
26.5. Reglarea reacției inflamatorii.....................................................................453
26.6. Rolul sistemului nervos............................................................................454
Capitolul 27
IMUNOPATOLOGIA PSORIAZISULUI...................^
27.1. Introducere: evoluția conceptelor patogenice .............................................456
27.2. Genetica psoriazisului ..............................................................................456
27.3. Imunopatologia psoriazisului: interacțiune celulă T/keratinocit................. 458
273.1. Care este anomalia de proliferare a keratinocitiitai în cursul
psoriazisului?................................................................................ 459
27.3.2. Care este natura exactă a limfocitelor T implicate în psoriazis? ....460
27.4. Modele de interacțiune celulă T/keratinocit ..............................................460
27.4.1. Este psoriazisul rezultatul unei interacțiuni patologice
între celule T și keratinocit?...........................................................460
27.4.2. Keratinocitele (MHC I sau II) sunt implicate în
activarea celulelor T?....................................................................461
27.43. Celulele prezentatoare de antigen (APC) sunt implicate?...........,..463
27.4.4. Toate aceste căi sunt necesare pentru a declanșa un psoriazis? ..... 463
Capitolul 28
IMUNOPATOLOGIA DERMATOZELOR BULOASE AUTOI1WUNE.....465
28.1. Pemfigusul................... .....................................................................................465
28.2. Dermatoze de joncțiune....................................................... ...........................469
Capitolul 29
IMUNOLOGIATOXIDERMIILOR..................................................................... ....477
29.1. Diferite tipuri de toxidermii “alergice” ..................................................... 477
29.2. Toxidermia și imunitate celulară................................................................ 478
Capitolul 30
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC.................................................................. .......483
30.1. Fiziopatologie........................................................................................... 483
30.2. Diagnostic........... ................................................................................. ..487
30.2. Tratament................................................................................................. 496
Capitolul 31
SCLERODERMII SISTEMICE........................................................... ..■,.■...........■.499
31.1. Fiziopatologie.............................................................................. ................499
31.2. Criterii, clasificare................................................................................... 502
31.3. Clinica ,,,,..„.,,.,.....,.........,..,..,........„...,........,,,...,„,,.,..,.......................,....503
31.4. Biologie ................................................................................................... 506
31.5. Scierodermii “secundare”........................................................................506
31.6. Prognostic, evoluție..................................................................................506
31.7. Tratament........................................................ .......................................... 507
Capitolul 32
SINDROMUL IMUNODEFICIENȚEI DOBÂNDIT: SIDA.........................508
Capitolul 33
TRANSPLANTUL DE ORGANE: FENOMENUL RESPINGERII............. 5 l i
33.1. Reacția gazdă versus grefa......................................................................... 513
Capitolul 34
IMUNOGLOBULINE POLIVALENTE PE CALE INTRAVENOASĂ..... 514 Sef lucrări
oriv.dr. Gind BÂCIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați___________________________
34.1. Indicații principale....................................................................................515
34.1.1. Deficite imunitare primitive.........................................................515
34.1.2. Deficite imunitare secundare........................................................516
34.1.2.1. Mielomul multiplu........................................................516
34.1.2.2. Leucemia limfoidă cronică ...........................................516
34.1.2.3. Boala SIDA la copil .....................................................517
34.1.3. Alogrefa de măduvă.............. ...........................................................517
34.1.4. Purpuratrombocitopenică idiopatică............................................517
34.1.5. Sindromul Kawasaki....................................................................... 519
34.1.6. Poliradiculonevrita acută........................................ 519
34.2. Indicațiile în afara autorizației de punere pe piață.......................................... 520
34.3. Risc viral............................................................................................... ...520
34.4. Profil de toleranță........................... ........................................................... 520
34.4.1. Efecte legate de perfuzie.............................................................. 520
34.4.2. Complicații hematologice................................... . 521
34.4.2.1. Anemia hemolitică autoimună........................... .. . ..... .. .521
34.4.2.2. Neutropenie......................................................................521
34.4.2.3. Creșterea vâscozității plasmatice și sanguine..............................521
34.4.3. Complicații neurologice.................................................................521
34.4.4. Complicații renale................................................................................ 522
34.4.5. Complicații cutanate.................................................................... 522
34.4.6. In practică................................................................................... 522
Capitolul 35
VACCINĂRI....................
35.1. Bazele imunologice și microbiologice ...................................................... 524
35.1.1. Antigenul trebuie să inducă un răspuns imun care să
elimine agentul infecțios...............524
35.1.2. Agentul infecțios trebuie să fie stabil antigenic ...........................525
35.1.3. Calea de administrare dirijează calitatea răspunsului obținut........ 525
35.1.4. Natura antigenului va determina tipul de răspuns imun obținut..... 525
35.1.5.Caracteristicile proprii ale persoanei vaccinate intervin în calitatea răspunsului
imun............................................................. 526
35.1.6. Mecanismele efectorii care răspund administrării unui
vaccin vor opri infecția prin diverse mecanisme.............................527
35.2. Indicații....................................................................................................527
35.3. Contraindicații.......................................................................................... 529
35.4. Accidente................................................................................................. 529
35.5. Eficacitate................................................................................................530
35.6. Perspective......................... .......................................... ............................. .531
Capitolul 36
MECANISMELE ȘI EXPRESIA CLINICĂ A RESPINGERII / REJETULUI GREFEI ȘI A
BOLII GREFONULUI ÎMPOTRIVA GAZDEI........................................... 537
36.1. Teste grilă....................."......................................Ă...Ă..........ĂĂĂ....Ă.537“
36.2. Răspunsuri teste grilă ...............................................................................542
Capitolul 37
LUCRĂRI PRACTICE........................................................................................... 543
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați __________
37.1. Reacția antigen-anticorp............................................................................. 543
37.1.1. Definiție.......................................................................... ............543
37.1.2. Caracteristici principale.................................................................. 543
37.1.3. Forte intermoleculare cu rol in reacția Ag-Ac........................... 543
37.1.4. Cinetica reacției Ag-Ac.............................................................. 544
37.1.5. Clasificare reacțiilor Ag-Ac.............................................................. 544
37.2. Tehnici in imunologie................................................................................. 544
37.2.1. Precipitarea......... ......................................................................... 545
37.2.2 Aglutinarea...................................................................................... 548
37.2.3. Reacții care utilizează complementul.............................................. 550
37.2.4. Reacții cu reactivi marcati (Ag sau Ac marcati)...............................550
37.2.5. Testul Western blot........................................................................ 552
37,3. Exploatarea imunității..............................................
37.3.1 Exploatări imunologice in vivo..................................................... J33
37.3.2. Exploatarea imunității umorale.................................................... 334 3733.
Exploatarea imunității celulare (Noțiuni teoretice si
practice privind flow citonietria - citometria in flux) ..................... 536
373.4. Explorarea genetic a imunității................................................■•..•562
GLOSAR......................................................................................................... 563
BIBLIOGRAFIE............................................................................................. 577
ABREVIERI
AA: Aminoacid
Ac: Anticorp
AcMo: Anticorp monoclonal
ADCC: Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (Antibody dependent cell-
mediated cytotoxicty)
ADP: Adenozîn difosfat
AFP: Alfa fetoproteină
Ag: Antigen
APC: Celulă prezentatoare de antigen (antigen presenting cell)
^2-m: p2~microglobulina
BCR: Receptorul pentru antigen ai lirnfocitului B
C’: Sistemul complement
C: Regiunea constantă a imunoglobulinei
CAM: Moleculă de adeziune celulară (cell adhesion molecules)
CD: Clasă de diferențiere
CDF: Celule dentritice foliculare
CDR: Regiune determinantă a complementarității
CI: Complexe imune
CIC: Complexe imune circulante
CL: Celule langerhans
CLIP: Peptid al lanțului invariabil asociat MHC de clasa II
CMV: Virusul citomegalic
CR: Receptor de complement (complement receptor)
CRP: Proteina C reactivă (C-reactive protein)
CSF: Factorul de stimulare a coloniilor (coiony stimulating factor)
DAg: Diacil glicerol fosfat
DAF: Factor de accelerare a degradării
DC: Celule dendritice (dendritic cell)
EC: Celule endoteliate
ECF: Factorul chernotactic pentru eozinofile (eosinophil chemotactic factor)
EGF: Factorul de creștere a epiteliului (epidermal growth factor)
ELAM: Molecula de adeziune andetelio-leucocitarâ
Fab: Fragment (antigen binding) variabil al imunoglobulinelor
Fb: Fibroplast
Fc: Fragment constant, cristalizabil, al imunoglobulinelor
FcR: Receptor celular pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor
FDC: Celule deiidridce folicuiare
FR: Regiunea cadru (“franiework”)
Gly-CAM;
Molecule de adeziune celulară dependent cell adhesion molecule)
G DP: Guonozin difosfat
GM CSF: Factor de creștere granulocitar-rnonocitar
H; Lanțul greu al imunoglobuiinelor
HAV: Virusul hepatitei A
HBV: Virusul hepatitei B
HEV: Ventile endoteliate postcapilare
HLA: Antigene leucocitare umane (de histocompatibilitate)
HRF: Factor omolog de restricție
HSP: Proteina de șoc termic
ICAM: Moleculă de adeziune intercelulară
IFN: Interferon
Ig: Imunoglobulină
Ii: Lanț invariabil
IL: Interleukine
IL-R: Receptor pentru interieukină
IP3: Inozitol triofosfat
KB: Secvență a lanțului ușor K al Ig
KD: Kilodalton
L: Lanțul ușor al imunoglobulinelor
LB: Limfocit B
LAK: Celule ucigașe activate de limfocîte
LCA: Antigen leucocitar comun (leukocite common antigen)
LPS: Lipopolizaharid
LT: Limfocîte T
MAC: Complexul de atac al membranei (membrane attack complex)
MAP-Cami Moleculă de adeziune celulară de tipul adresinelor mucoasei (mucosal
addressin cell adhesion moleculei)
MAP-kinaze Proteinkinaze activate de mitogen
MAF: Factor de activare al macrofagului (macrophage achvahing factor)
MC: Mastocit
M-CSF: Factorul de stimulare a coloniilor de monocite
MG-CSF: Factorul de stimulare a coloniilor de niacrofage și granulocite
Complexul major de histocompatibilitate (major histocomptatibility complex)
MHC: rnlg: Imunoglobulină membranată
MIRL: Inhibitor de membrană a lizei reactive (membrane inhibitor of reactive lysis)
MRF: Factor de restricție omolog (homologous restriction factor)
NCF: Factorul chemotactic
NCAM: Neural cell adhesin molecule
NGF: Factorul de creștere neurală (neural growth factor)
NF-ATC: Factor nuclear de
NO: Oxid nitrîc
PG: Prosiaglandine
PMN: Leucocite polimorfonucleare
PTK: Protein tirozin kinază
PTP: Protein tirozin fosfatază
PLC: Fosfolipaza Cyj
PIP2: Fosfatidil inozitol difosfat
P: Trombocite-plachete
NK: Celulă spontan ucigașă (natural killer)
SAM: Factor de armare specific al macrofagului (specific macrophage armin; factor)
SOD: Superoxid
Te: Limfocit T citotoxic
TCR: Receptorul de antigen al limfocitelor T (T-celI receptor)
TD: Toxina dermatitei exfolitive
TGF: Factorul de creștere transformant (transforniing growth factor)
Th: Limfocit T helper
TNF: Factorul de necroză tumorală (tumour necrosis factor)
Ts: Limfocit T supresor
TSST-I: Toxina sindromului de șoc toxic
Tx: Tromboxan
V: Regiune variabilă a imunoglobulinei
VCAM: Molecula de adeziune vasculară
V-CAMj: Vascular cell adhesion molecule!
VEC: Celulele endoteliului venalelor postcapilare
VGF: Factor de creștere vasculară
VLA: Antigen de activare (integrină) care apare târziu (very late antigen)
vWf: Factor von Willebrand
Capitolul 1
IMUNITATEA - .NOȚIUNI GENERALE____________
1.1. Istoric
Termenul de antigen a fost folosit pentru prima dată de către L. Deutsch în anul
1989, prin el înțelegându-se orice structura care este recunoscută ca străină de un
organism și care este capabilă' sa declanșeze reacții imune specifice și să reacționeze cu
produsele acestor reacții, respectiv cu anticorpii.
Antigenele (Ag) sunt structuri moleculare care sunt recunoscute în mod specific
de către celulele sistemului imunitar. Inițial, antigenul a fost definit ca și o moleculă, sau
mai multe, care stimulează producerea de anticorpi (Ac). în prezent această definiție
restrictivă a fost abandonată, fiind considerat antigen orice moleculă care este
recunoscută ca străină de către receptorii limfocitari specifici, denumiți receptori de
antigen. Acești receptori limfocitari sunt de două tipuri:
a) cei prezenți pe limfocitele T, numiți TCR (de la “T cell receptor);
b) cei de pe suprafața limfocitelor B, BCR (de la “B cell receptor”), denumiți și
imunoglobuline de membrană (mlg), care pot fi secretați sub formă de anticorpi (Ac).
O moleculă antigenică este alcătuită din două componente:
- componenta purtător (“carrier”), care corespunde celei mai mari părți a moleculei:
- grupările determinante de specificitate sau epitopi, localizate pe suprafața
componentei purtător și formate din secvențe specifice de monomeri. Epitopii, prin
secvența proprie a monomerilor și prin configurația spațială specifică, conferă
individualitate chimică și specificitate antigenică moleculei nonself. Grupările
determinante de specificitate sunt echivalenții moleculari și funcționali ai haptenei.
Grupările determinante de specificitate se găsesc în număr variabil pe suprafața
purtătorului și pot fi identice atât în ceea ce privește compoziția chimică, cât și
configurația spațială (ca în cazul antigenelor polizaharidice cu epitopi repetitivi) sau sunt
diferite, atât ca secvență a monomerilor cât și în privința configurației spațiale. Trebuie
subliniat faptul că nu întreaga moleculă de Ag reacționează cu un receptor limfocitar, ci
doar o mică porțiune din antigen (epitop sau determinant antigenic). Un epitop
corespunde unei zone mici, cu diametral de 37
aproximativ 3nrn (nanonietri), care «nreracționează cu o porțiune resiransa a receptorului
specific numita paratop.
Antigenele suni de cele mai multe ori exogene (din afa.ra organismuim), cele mai
cunoscute si mai frecvente fiind cele bacteriene, virusale, ale protozoarelor, paraziților și '
m ' ,
organismului), molecule proprii alterate (îmbătrânite, lumorale),
Noțiunea de antigen este mai larga, deoarece des care sunt imunogene în stare
nativă sau devin imunogene etapă conjugarea cu o moleculă purtător. Antigenul poate fi
uneori inacapabil, în forma sa nativa, să stimuleze răspunsul imun.
Din cele de mai sus, se poate deduce deja că nu orice substanță străină “nonself”
sau self-modificată are calitatea de antigen. De exemplu, așchiile de lemn sau bucățile de
sticlă, intrate accidental în piele, nu determină un răspuns imun, deși sunt structuri străine.
Evident organismul va reacționa și va iniția îndepărtarea acestor corpuri străine prin
inflamație locală, realizată de către factorii de apărare nespecifici. Dar nu devenim imuni
la acești corpi străini. La a doua agresiune organismul va reacționa la fel ca prima oară,
adică fără atributele fundamentale ale răspunsului imun: specificitate și memorie
imunologică.
Capacitatea de a induce un răspuns imun depinde de interacțiunea dintre antigen
și sistemul imun.
La rândul ei, pentru ca o substanță să fie un bun imunogen trebuie să
îndeplinească mai multe condiții, care depind atât de molecula de antigen cât și de
organism:
a) condiții dependente de imunogen;
b) condiții dependente de organismul antigenic;
c) condiții dependente de calea și modalitatea în care se realizează accesul antigenului la
sistemul imun al organismului gazdă.
A. Molecula să fie străină, “non seif” (non propriu). Nu se produc reacții imune
față de componentele proprii (“seif”) deși acestea pot fi imunogene la alte specii animale.
O substanță este cu atât mai imunogenă cu cât se deosebește mai mult de componentele
proprii, ceea ce se întâmplă atunci când provine de la o specie mai îndepărtată pe scara
evolutivă. De exemplu la om proteinele bacteriene sunt mult mai puternic imunogene
decât cele ale maimuțelor.
Un antigen trebuie să fie străin gazdei cu care vine în contact. El poate fi de
origine virală, bacteriană, vegetală, animală și din punct de vedere structural, poate exista
sub formă de moleculă, celulă sau țesut. Antigen poate fi însă și o structură seif (proprie
organismului), care a suferit unele modificări ce fac să nu mai fie recunoscută ca proprie
(seif denaturat) - de exemplu, o celulă infectată viral, o celulă transformată malign, etc.
Cu cât diferența filogenetică dintre antigen și gazdă este mai mare, cu atât
caracterul străin al antigenului este mai pronunțat și imunogenicitatea sa este mai mare.
Folosirea terminologiei de transplant ajută la clarificarea acestui concept.
a) Antigenele autologe se găsesc în cadrul aceluiași individ, ceea ce înseamnă că nu sunt
străine pentru acel individ. De exemplu, o grefă cutanată prelevată de pe coapsa unui
individ și depusă în alte zone este o autogrefa; aceasta nu este recunoscută ca străină și
nu va fi rejectată de sistemul imun.
Xenoantigenele. Cu cât cele două specii sunt mai puțin înrudite, mai îndepărtate
pe scara evoluției, cu atât reacția imună este mai puternică. Multe proteine ale
mamiferelor sunt asemănătoare, deoarece aparțin unui nivel evolutiv mai recent, dar se
deosebesc foarte mult de cele ale bacteriilor,
Antigenele diferite ale unei specii față de alta sunt denumite xenoantigene
(izoantigene), iar indivizii speciei respective sunt xenogenici față de altă specie (șoarecii
sunt xenogenici față de om). Specificitatea de specie se referă la antigenele comune în
cadrul aceleași specii (cele de pe suprafața celulară a leucocitelor, eritrocitelor, a
mușchilor striați, etc.)
Aloantigenele - sunt caracteristice numai anumitor grupe de indivizi care aparțin
aceleiași specii. Antigenele respective se numesc aloantigene, iar persoanele sunt
alogenice. Astfel de Ag se întâlnesc la nivelul celulelor sistemului limfatic, pe lanțurile
grele ale imunoglobulinelor, pe hematii, la diferite tulpini de bacterii sau unele virusuri.
Antigenele organ-speciffce. Unele antigene simt caracteristice pentru anumite
organe, indiferent de specia animalului de proveniență. Ficatul și cristalinul, spre
exemplu, posedă antigene specifice, care sunt prezente pe ficatul sau cristalinul altui
individ și nu se regăsesc în alte organe ale aceluiași individ.
Antigenele dependente de stadiu evolutiv, sau de dezvoltare ontogenică, se
raportează în principal Ia celulele organismului care aparțin sistemului limfatic. Lt sau
LB aflate în stadiile imature de dezvoltare exprimă unele antigene de membrană care
dispar când ajung la maturitate, sau există antigene caracteristice celulelor mature,
imunocompetente (CD3, respectiv mlgD) care sunt absente în cele imature. Unele
antigene, denumite oncofetale, sunt prezente în timpul dezvoltării fetale (intrauterine) dar
ulterior dispar. Reapariția lor la adulți se poate produce în unele forme de cancer: alfa
fetoproteina (AFP) în cancere de ficat, antigenul carcioembrionar (ACE) în cancere de
colon.
Fig.3,Lb, Vedere laterală a aceleiași molecule, care arată anatomia cavității și plierea
domeniilor a-3 și fa 2 m (4 catene fapliate antiparalele pe o față și 3 pe cealaltă) (după
Koitt, 1997)
Asocierea celor doua catene se tace după teimiHarea sintezei lor și este o
condiție obligatorie pentru. transpcrtul moleculelor MHC I de la reticulul endoplasimc
la membrana crtoplasmatiol și pentru ancorarea lor în nienferanl. Celulele liniei Daudi
(derivata din Imifomul Biirkitt), deși sintetizează catena H, nu exprima molecule
MHC I, deoarece nu sintetizează R A m.
Lanțul
deosebite d cm - m . o > «■ ’ -H„ -*
indivizii aceleași specii. Acest polimorfism conferă, caracteristici antigertice diferite
fiecărui subiect și din acest motiv eș-i-'A. .,■ > m de identitate genetice și
moleculare pentru fiecare individ,
Fig.UL Reprezentarea schematică a moleculelor MHC clasa Il-a. Molecula este formată din 2
catene diferite (a și f), legate necovalent, a căror extremitate C-terminală se insera în citoplasmă.
Cele două catene au câte două domenii globulare, asemănătoare cu domeniile Ig. Cu excepția
domeniului«-J, toate celelalte sunt stabilizate printr-o punte S-S intracatenară. Cele două catene sunt
glicozilate (după Roitt, 1997).
UtU <n; m 1 , •i , _ ou
polimorfism redus și nu au rol în prezentarea antigenelor. Unele dintre ele sunt
implicate în răspunsul imun, în special în
de necroză tumorală THF~a și P), fie prin intermediul Ac specifici precum
componentele cowlementului C2, C4, factorul B, sau în oposonizare, prelucrarea Ag
(proteine de șoc caloric MSP),
chemotactice.
După originea lor antigenele naturale pot fi clasificate în mai multe categorii:
Antigeneie bacteriene sunt de mai multe categorii: “O” somatice, “H” flagelare
sau ciliare, “F” fimbriare, “K” de înveliș. “Vi” de suprafață (de virulență).
Antigeneie bacteriene se împart în: corpusculare (de structură) și solubile.
a) Antigeneie bacteriene corpusculare (de structură) pot fi legate de elementele
anexă ale celulei bacteriene (cili, fibrii, capsulă) sau de corpul celulei.
Legate de elementele anexă ale celulei bacteriene.
Anexele ciliare (flagelare sau “H,!) au o mare importanță mai ales Ia
enterobacteriile ciliate (E.coli, Salmonella). La salmonelle, ele prezintă fenomenul genetic
al “variației de fază”, în sensul că se pot găsi în faza specifică sau nespecifică, după cum
tulpina bacteriană este proaspăt izolată sau este întreținută prin subcultivări in vitro.
Antigeneie H ale salmonellelor se pot manifesta în faza nespecifică și la tulpini proaspete,
dar izolate de la cazuri tratate insuficient sau inadecvat cu antibiotice per os. Fenomenul
“variației de fază” prezintă importanță practică în metodologia de identificare serologică a
serotipurilor din genul Salmonella.
Antigeneie capsulare strâns atașate capsulei bacteriene, se corelează adeseori cu
virulența tulpinii (la pneumococ sau meningococ). La pneumococ, antigenul capsular
conferă specificitatea de tip, având o pondere majoră în identificarea serologică a
tulpinilor. Polizaharidul capsular pneumococic este, de fapt o haptenă, el putând induce
sinteza de anticorpi specifici la animal (șoarece) numai dacă este cuplat cu o proteină-
purtător. Acest proces de legare a haptenei polizaharidice capsulare se produce și în
condiții de imunizare spontană (om, animal) cu proteine din organism. Specificitatea de tip
a polizaharizilor pneumococici capsulari se datorează deosebirilor, de la un tip la altul, m
ceea ce privește conținutul molecular în hexoze sau metilpentoze. Astfel tipul I de
pneumococ conține acid gaiacturonic, galactoză, fucoză, glucozamină, tipul II conține acid
glucoronic, glucoza și ramnoză, pe când tipul III are un antigen capsular compus dintr-un
polimer de acid cellobionic (glucoză+acid glucoronic). Imunogenitatea antigenelor
capsulare ale pneumococului depinde și de specia la care se administrează complexul
haptenă-purtător (puternică la om și șoarece; slabă la iepure și cal), fapt care pledează în
favoarea factorului genetic (de specie) în modularea imunogenității. Este de asemenea de
notat că răspunsul secundar (anamnestic) față de antigenul pneumococic diferă de cel față
de alte antigene, în sensul că deși marchează o alură progresivă, nu depășește nivelul
răspunsului primar.
Antigenele fimbriale si
antigenicitate decât cele la
potențarea mucoase genitale.
Parametrii de clasifi
parazitului (antigene helmintice și antigene ale protozoarelor); după localizare (antigene
legate de corpul parazitutai și antigene “solubile”, deci eliberate în mediu); după forma de
imunitate indusă prioritar (antigene care induc sinteza de anticorpi ~ mai ales, helmintice,
dar și ale protozoarelor cavitate precum Gia.rdia sau Entamoeba; antigene care induc
imunitate celulară - cu deosebire protozoarele tisulare, precum Plasmodium, leishmania,
Toxoplasma, Trypanosoma, dar și unii helmiți ca Taenia echinococus sau Ankylostoma
doudenale).
Pe de altă parte, remarcăm și cazul antigenelor parazitare, posibilitatea apariției,
prin pasaj inteniman, a variației antigenice, ca la unele protozoare tisulare (Trypanosoma,
Plasmodium).
3.7. Superantigenete
Adjuvantul incomplet Freund este o emulsie formată din apă, ulei nmieral ș» an agent
emulsia m-rp 5 ,
bacterii ornorâtețMycobacterium toberculosis).
Imunizarea cuprinde o _•
intramuscuiară, intraperitoiieală sau intravenoasă a antigenului urmată tot la 3 săptămâni
de un rapel. Daca se urmărește o
mici(hormoni, peptide biologice mici, mc
cu o proteină carrier prin legarea covalenta: albumina de altă specie, hemocianina, etc.
Se pot obține două tipuri de seruri:
« Imunoseruri polivalente. Serul de animal este prelevat la 8 zile după injectarea rapelului.
Acest imunoser conține diverși anticorpi față de substanța injectată având specificități
diferite. Este un reactiv complex, variabil după fiecare rapel dar de mare afinitate.
© Seruri monoclonale. Se prelevează celulele limfocitare sanguine sau splenice ale
animalului la 48 de ore după rapel Aceste celule sunt fuzionate cu celulele
mielomatoase pentru a le imortaliza sau cu celule infectate cu virusul Epstein Barr.
După cultură se selecționează cele care produc mai roulți anticorpi față de substanța
injectată. Prin diluție limitată se izolează un singur limfocit care este pus să
prolifereze. Se obține astfel un ser monoclonaî format din irnunglobuline cu o singură
natură și specificitate care recunosc un singur epitop. Reactivul, obținut este foarte
omogen, poate avea reacții încrucișate neașteptate și o afinitate variabilă.
La om vaccinarea vizează obținerea unei producții de anticorpi protectori față de
o anumită boală. Adjuvantul Freund nu a fost folosit niciodată datorită riscului de apariție
a abcesului local sau al poliartritei. Hidorxidul de aluminiu este uneori utilizat ca în
vaccinul DTAB. Vaccinarea cuprinde frecvent 3 administrări injectabile succesive,
separate Ia intervale de 1-2 luni. Injecțiile rapel, tot la 5 ani la subiecții sub 20 de ani și tot
la 10 ani la subiecții mai în vârstă, permit întreținerea protecției active. Unele vaccinuri se
administrează pe cale bucală asigurând o iminitate eficace cu Ac din clasa IgA, față de
agenții patogeni cu cale de intrare digestivă, ca în cazul virusului poliomielitei.
Rezumat
Antigenele corespund tuturor substanțelor capabile să declanșeze un răspuns
imun specific celular sau umoral. Structura recunoscută sau epitopui cuprinde o parte
poliozidică rigidă de 5 sau 6 oze sau o parte peptidică continuă sau discontinuă de 15
aminoacizi care pot veni în contact cu paratopul anticorpului. Antigenul complet cuprinde
una/mai multe porțiuni purtătoare care se pot cupla cu moleculele MHC și una/mai multe
specificități recunoscute de TCR sau de Ig. Imunizarea permite producerea de imunoseruri
specifice policlonale, pornind de Ia un limfocit B specific fuzionat cu o celulă imortalizată
și amplificat prin cultura in vitro
Capitolul 4
MODALITĂȚILE DE APĂRARE
A ORGANISMULUI__________________________
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
Factorii care asigura rezistența naturala sunt pasivi și activi. Factura pasivi sunt
cei tisulari - ba fi umorali sau celulari.
Factorii umorali sunt factori activi care asigură rezistența naturală și sunt prezenți
în sânge, limfa, lichid articular, lichid cefalorahidian, diverse secreții (lapte, salivă,
lacrimi). Cei mai bine caracterizați și mai importanți factori umorali sunt: lizozimul,
properdina, sistemul complement, lizina, spermina.
> Lizozimul este o enzimă care degradează pereții microbieni prin scindarea
legăturilor glicozidice, ceea ce duce la permeabilizarea membranei și distrugerea agentului
patogen prin șoc osmotic. Enzima este produsă de celulele fagocitare, macrofagele și
neutrofilele, prezente în aproape toate țesuturile și fluidele organismului, cu excepția urnii,
transpirației, umorii apoase. Lizozimul protejează mucoasele nazală, bucală, conjunctivală
și corneea împotriva bacteriilor.
R=NH2 sau OH
> Mucosul are mai multe calități antibacteriene, chimice și fizice. în componența
sa intră mucinele, glicoproteine secretate de mucoase, care prin componența lor
polizaharidică împiedică atașarea microorganismelor de glicoproteinele de pe membranele
celulelor organismului gazdă. Agenții patogeni prezintă la suprafață molecule de adeziune,
adezine sau hemaglutine, prin care se atașează de aceste glicoproteine celulare, promovând
astfel colonizarea și infecția. Microbii sunt captați de mucus și pot fi în acest mod
eliminați.
> Proteazele din tractul gastrointestinaî au efecte antibacteriene prin degradarea
prote
pepsinei, din stomac, c atacul pepsinei, pot fi distruse de subțire sau intră în competiție
pentru nutrienți cu microorganismele nepatogene din intestin. Când acestea sunt distrase
de tratamentele cu antibiotice, se produce frecvent înlocuirea lor cu microorganisme
patogene.
> Opsoniaa este denumirea tuturor componentelor serice care se leagă de
suprafața microbilor sau celulelor promovând astfel fagocitarea acestora și ulterior
distrugerea lor intracelulară. Legarea opsoninei de antigenele solubile sau particulate este
denumită opsonizare. Principalele molecule care intervin în opsonizare sunt: anticorpii și
unele componente ale complementului.
> Sistemul complement. Complementul reprezintă un complex de 20 de
proteine, care împreună cu sistemul coagulării, fibrinolizei și cel formator de kinină,
constituie o parte din sistemele enzimatice plasmatice.
Particularitatea comună a acestor sisteme este producerea unui răspuns rapid și,
mult amplificat la un stimul declanșator, prin fenomenul de “cascadă”. Acest fenomen este
posibil datorită faptului că o parte din factorii complementului sunt ziniogeni (pro-enzinie)
a căror activitate necesită clivajul proteolitic.
Componentele complementului sunt desemnate prin litera C urmată de un număr,
care este corelat mai mult cu momentul cronologic al descoperirii acestor factori, decât cu
ordinea intrării lor în reacție. Alți factori ai complementului sunt desemnați prin literele: B,
D, H, I, P. Componentele complementului sunt sintetizate în principal de ficat, dar
macrofagele și fibroblastele pot sintetiza și ele unii factori (C2, C3, C4, C5, B, D, P, I).
Există două căi de activare a sistemului complement: calea alternă și calea clasică.
Calea alternă de activare a complementului. Este inițiată în absența anticorpilor,
aparținând imunității nespecifice. Complementul pivot al acestei căi este factorul. C3, care
este cel mai abundent în plasmă (1,2 mg/ml) și are o greutate moleculară de 195 kDa. C3
prezintă o legătură internă de tip tiolester între reziduu de cisteină și unul de glutamină,
care permite reacția formei solubile a C3 cu apa. Calea laternă se află continuu într-o stare
de activare spontană Ia o rată foarte scăzută datorită hidrolizei C3 de către apă.
Această reacție duce la formarea unui interval instabil numit C3i sau C3[H 2O]
similar ca funcție cu C3b (produs prin clivarea C3). în prezența magneziului (Mg 24) C3i se
poate cupla cu un alt component al complementului, factorul B. După complexarea cu C3i,
factorul B devine susceptibil clivajului de către altă enzimă plasmatică, factorul D (o serin
pretează prezentă în ser în forma activă).
Factorul D clivează proteolitic factorul B, eliberând un fragment mic (Ba),
fragment mai mare(Bb) rămânând asociat Ia C3i. Complexul C3iBb este instabil, fiind
rapid degradat dacă nu este stabilizat de un alt factor al căii alterne, properdina. Complexul
C3iBb stabil este capabil să cliveze C3 într-un fragment
Majoritatea legăturilor tiolester din C3b reacționează rapid cu moleculele de apă,
fiind inactivate. Totuși, unele legături tiolester sunt transesterificate prin formarea unor
legături covalente cu grupări amidice sau ester prezente pe suprafețele microbiene, C3b
fiind astfel stabilizat.
în continuare, C3b fixat pe suprafața rnicrobiană se comportă similar C3i:
recrutează factorul B, care este clivat de către factorul D într-un fragment mic Ba (eliberat
în plasmă) și un fragment mare Bb, care rămâne atașat la C3b. Complexul C3Bb reprezintă
C3 convertaza căii alterne deoarece clivează C3, generând noi cantități de C3b care se
depun pe suprafața bacteriei și fragmente C3a, eliberate în plasmă.
C3b
Nivelul C3b este controlat în doua moduri: C3b este instabil în soluție și factorul
B este ușor înlocuit cu factorul H, complexul C3bH este susceptibil la degradare prin
factorul I (factor inactivator al C3b), care clivează C3b în fragmentul inactiv biologic iC3b
și C3f și apoi C3c și C3dg. Factorul I este o serin pretează prezentă și activă în mod
normal în plasma. Dacă C3b se depune pe suprafața celulelor autologe este rapid inactivat
prin acțiunea factorilor H și I
Spre deosebire de aceasta, depozitarea C3b pe suprafețele microbiene (de pe care
lipsesc proteinele reglatoare), duce la legarea factorului B și formarea convertazei active
C3bBb. Bacteriile fixează pe suprafața lor formată din carbohidrați convertaza C3,
stabilizând-o și în acest mod protejând fragmentul C3b de intervenția factorului H.
Properdina acționează ulterior pe convertaza legată la suprafața bacteriei, stabilizând-o și
mai mult.
Calea alternă furnizează și un mecanism intrinsec de amplificare pentru sistemul
complement, prin faptul ca fragmentele C3b generate și depuse pe suprafața bacteriană
formează noi convertaze C3.Cum C3b poate fi generat și pe cale clasică, se poate produce
activarea căii alterne, care va amplifica și calea clasică.Unele dintre moleculele C3b
generate de convertaza C3 a căii aeriene se leagă la C3 convertaza depusă pe suprafața
bacteriană, rezultând complexul C3bBbC3b. Acest complex reprezintă C5 convertaza căii
alterne, având funcția de a cliva C5. Din acest moment, calea alternă și cea clasică converg
(calea post C3). Convertaza C5 clivează factorul C5 în două fragmente: CSa (eliberat în
plasmă) și CSb. C5b este legat slab la C3b și duce la atașarea rapidă, neenzimatică, a C6 și
C7 la C5b. Complexul C5bC6C7 este slab legat pe membrana bacteriei, dar are afinitate
pentru lanțul peptidic (3 al C8. Lanțul a al C8 se insera în
membrana bacteriei și generează modificarea conformafiei O, care se
transformă fotr-o moleculă amfipatică capabilă să se insereze în Distratul lipidic. In
continuare, C9 polimeri®682» și se formează o structură anulara, numită MAC (membrane
attack complex) care permite pătrunderea în celulă a apei și ebctroliților. Datorită
presiunii coloid osmotice intracelulare mari apare un influx net de sodiu și apă care duce
frecvent la liza osmotică a celulei.
Există mai multe tipuri de receptori pentru complement, dintre care unii (CRI,
CR2, CR3, CR4) reacționează cu fragmente mari (C3b) și stimulează fagocitoza
patogenilor opsonizați, iar alții sunt specifici pentru fragmentele mici (C5a, C3a, C4a) cu
rol în procesul inflamator.
Receptorii pentru complement de pe suprafața eritrocitelor umane au rol în
îndepărtarea complexelor imune care conțin C3b, C4b pe suprafața eritrocitelor și
transportul lor ia. nivelul ficatului și splinei unde sunt îndepărtate de către fagocite.
Sistemul complement are multiple efecte biologice, dintre care cele mai
importante sunt: opsonizarea (se augmentează fagocitoza acestuia de către celulele
fagocitare), chemotacismul (eliberarea unor componente în cursul activării ce atrag
celulele fagocitare), liza agentului patogen (se realizează distrugerea sa).
1
Metchnikoff - - și
rnacrofage.
Se consideră că factorii celulari
inițială față de infecții, Ei intervin în procesele de apărare, ca celule efcctoare
nespecifice, atât prin fagocitoză cât și prin pinocitoza si produc în acest fel distrugerea
microorganismelor. Cele mai cunoscute și importante cetate cu rol fagocitar sunt
granslocitele sau pelimorfoiiuclearele (au granule în citoplasmă și nucleul multilobat -
polimorf): neutrofileie, eozinofilele, bazofilele. mastocitele și celulele fagocitare
mononucleare - rnacrofagete. Toate aceste celule provin dintr- un strămoș comun - celulă
sușe (stern) mieloidă, care, la rândul ei provine dintr-o celula sușe (stern) hematopoietică
pluripotentă.
4.1.3.2. Eozinofilele
nucleu
FigÂ'VI. Chemotaxia
4.L3.6. Celulele NK
Ucid fără restricție MHC o largă varietate de celule tumorale și infectate viral,
sau chiar bacterii izolate, fungi, paraziți. Reprezintă o linie importantă și primordială de
apărare a organismului. în sânge sunt recunoscute după aspectul tipic, care se aseamănă
cu limfocitele și monocitele. Apar sub formă de limfocite mari cu citoplasmă mai bogată,
care conține numeroase granulații azurofile (ca și monocite) fiind denumite limfocite
mari granulare. Fagocitarii celulari și umorali ai imunității nespecifice reprezintă prima
linie de apărare a organismului, care apare rapid și este similara în cazul oricărui tip de
leziune (infecții, traumatisme, arsuri, etc.). Spre deosebire de imunitatea adaptivă, care
apare mai lent, rezistența naturală nu prezintă specificitate și memorie. Cele două tipuri
de imunitate sunt puternic interconectate în organism, se influențează și se potențează
reciproc.
Factori fiziologici ai sistemului imun nespecific sunt:
♦ Temperatura corpului: multe microorganisme nu reușesc să producă infecții la om
deoarece temperatura de 37°C nu este favorabilă dezvoltării lor;
♦ Tensiunea de oxigen inhibă creșterea anaerobilor mai ales la nivelul plămânilor unde
este în mod special crescută;
< Balanța hormonală: un nivel ridicat al corticosteroizilor diminuă răspunsul inflamator
și duce la scăderea rezistenței la infecție. De aceea, persoanele aflate sub
corticoterapie pentru boli autoimune sau transplant de organe au o susceptibilitate
crescută la infecții;
< Vârsta: persoanele sub 3 ani și cele peste 75 de ani sunt mult mai susceptibile la
infecții datorită răspunsului imun nespecific și specific suboptimal,
Depășirea acestor bariere duce la intervenția a două categorii de sisteme cie
apărare:
♦ Factori chimici (enzime baciericide);
♦ Fagocitoza,
Este o stare caracterizată prin lipsa unei reacții specifice a țesutului limfoid față
de un antigen, când acesta este administrat în anumite doze, într-un anumit ritm și/sau
pe o anumită cale de inoculare. Această stare este se asociază cu păstrarea capacității
organismului de a răspunde imun la toate antigenele., în afara celui care a indus-o. Prima
descriere a sa a fost făcută de Paul Ehrlich în anul 1900.
Există mai multe tipuri de toleranță imunologică
Imunitatea pasivă
natural transplacentar al anticorpilor de la mamă la făt. Acest transfer se realizează
în mod pasiv, în sensul că mama oferă viitorului copil proprii ei anticorpi față de
unele infecții pe care le-a avut sau față de care a fost vaccinată (difteria, rubeoia,
poliomielita). în acest fel nou-născutul va fi temporar imun la aceste boli până când
anticorpii materni vor fi metabolizați și înlocuiți cu cei proprii. Perioada de
protecție oferită de acești anticorpi este de aproximativ 4 luni - timp în care nou-
născutul este protejat de majoritatea bolilor infecțioase, boli care apar de regula
după intervalul de timp menționat.
Acest tip de imunitate poate fi câștigat și în mod artificial prin inocularea
de anticorpi proveniți de la pacienți care au trecut prin infecție (seroterapia cu ser
de convalescent sau prin administrare de anticorpi antitoxici - antitoxine), în
ultimele decenii, se practică administrarea de Ig specifice - preparate prin
vaccinarea animalelor de laborator. Avantajele seroterapiei cu astfel de
gamaglobuline heterologe sunt multiple - o serie de boli cu transmitere interumană
(HAV, HBV, CMV) fiind evitate.
Fragmentul Fc este clivat în multiple fragmente mici, cel mai mare fiind numit
pFcd Diferite enzime proteolitice clivează molecula de imunoglobulină în situsuri
diferite, ceea ce duce la obținerea de fragmente cu dimensiuni diverse. Unele studii ale
structurii imoglobulinelor au utilizat anticorpii ca antigen. Au fost folosite ca surse de
imunoglobuline omogene proteine din mielomul uman (tumoră rezultată prin
transformarea malignă a plasmocitelor), plasmocitomul murin sau hibridoame. Au fost
obținute antiseruri heterologe (folosind metode de absorbție), care subdivizau
imunoglobulinele într-un număr finit de grupe. Aceste grupe au fost denumite izotipuri și
sunt consecința faptului că există câteva tipuri diferite de regiuni constante ale lanțurilor
grele și ușoare.
Există 5 tipuri de clase de lanțuri grele (p, 8, y, a, e) și doua clase de lanțuri
ușoare (K, X) Izotipul unei molecule de anticorp depinde de clasa lanțului greu și
tipul lanțului ușor utilizat (pX, de exemplu). Datorită faptului că funcțiile efectoare
ale anticorpilor sunt consecința doar a tipului de lanț greu, de obicei este suficientă
referirea la clasa de lanț greu (IgM - lanț p, IgG - lanț y).
Fiecare lanț greu și ușor poate fi divizat în domenii, fiecare format din
aproximativ 110 aminoacizi. Lanțul ușor are două domenii: V L> corespunzător
regiunii variabile a lanțului ușor (L) și CL care este regiunea constantă a lanțului L (K
sau 1). Lanțul greu are patru domenii: VH - regiunea variabilă și trei domenii pentru
regiunea constantă - CH1, CH2, CH3. Intre domeniile Cril și exism r regiune balama,
care oferă porțiunii Fab o mare libertate de mișcare fața de Fc. Regiunile constante și
variabile ale lanțurilor grele și ușoare sunt codate de gene separate. Din acest motiv,
fiecare tip de regiune VH sau V^se poate combina cu orice regiune CH sau Q. Fiecare
domeniu V sau C prezintă o omologie în secvență, care arată că derivă dintr-o genă
ancestrală comună.
O caracteristică a structurii domeniilor imunoglobu-linice este prezența a două
cisteine care formează o punte disulfidică intradomeniu. Există o singură legătură
disulfidică intradomeniu (cu puține excepții), care menține structura terțiară a
imunoglobulinei. Punțile disulfidice sunt importante pentru structura terțiară a
imunoglobulinei. Punțile disulfidice sunt importante pentru structura cuaternară a
moleculei de imunoglobulină. în general lanțul ușor este atașat de lanțul greu printr-o
punte disulfidică. Lanțurile grele sunt legate covalent prin punți disulfidice amplasate în
regiunea balama.
Fiecare pereche formată dintr-un lanț greu și unul ușor are capacitatea să
recunoască și să lege același apitop. în acest fel o moleculă intactă de 93
irnunoglolr' -<• ■ c ■ ■ • ■_ 2 ■ -- cie
imunoglobulină are valența 2.
Imunoglobulinele pot a
monomerilor bazici de imun
IgA formează dimeri, iar IgM pentameri, prin intermediul unei molecule accesorii,
numită lanțul J. Polimerizarea monomerilor de imunoglobulină duce la creșterea
valenței pentru antigen: polimerii pot lega în principiu, proporțional cu numărul
total de situsuri pentru antigen din moleculă. Dimerii de IgA forma secretorie
conțin în plus o moleculă asociată numită componenta secretorie, care are rol în
transportul IgA prin membrana epiteliilor.
Imunoglobulinele sunt glicoproteine, glicozilarea fiind limitată la regiunea
constantă a lanțului greu. De exemplu IgG este glicozilată la nivelul regiunii balama
și domeniul CH2. Resturile carbohidrat sunt necesare pentru plierea corectă și
transportul imunoglobulinei în timpul sintezei și se pare că intervin și în reglarea
ratei de carbolizare a anticorpilor. Carbohidrații nu au funcție de grupări
carbohidrat și acestea sunt diferit localizate în moleculă.
împreună cu buclele de
c0Hil)inare cu anti
Lairtiil J (joming chain) este constituit clin 137 de antinoacizi (215 Idea) și
are rol în polimerizarea. moleculelor de inmnoglobulin.e: igA fonneaza dimen (și uneori
tetrameri), iar IgM pentarneri (și uneori hexameri). Lanțul J este produs tic aceeași celula b
care
(minim 6). Genomul uman și cel muriri conțin o singura gena pentru lanțul J) gena care
nu L'” ".'mc r . < <1 . ti ,• u ’ •1•
Secvența de aminoacizi a lanțului J nu este semnificativ înrudita cu cea a domeniului
imunoglobulinic. Orii că lanțul J are o v • ■■ '
barreL
Limfocitele B nestimulate conțin o cantitate mică sau nu conțin lanț J: după
stimularea celulelor B cu mitogen apare o creștere dramatică a nivelului de mARN și de
proteină pentru lanțul J. Fiecare dimer de IgA sau pentamer de IgM este asociat cu un
singur lanț J. Mecanismul exact al polimerizării nu este cunoscut. Se știe că toate cozile
monomerilor sunt implicate în interconectare pentru realizarea multimerului. Mecanismul
exact prin care polimerizarea se oprește la 5 pentru IgM și la 7 pentru IgA este necunoscut.
Componenta secretorie a fost descrisă inițial ca polipeptid asociat covalent sau
necovalent cu IgA din secrețiile externe ale organismului. Ulterior a fost descris și sub
formă liberă, în secrețiile glandelor mamare și parotide. Componenta secretorie reprezintă
domeniul de legare al unui receptor transmembranar pentru complexele de polimeri de
imunoglobulină (pentamer de IgM sau dimer de IgA). Molecula completă de receptor se
numește receptor Poly» Ig (PolylgR) și este membru al superfamiliei imunoglobulinelor
(conține domenii imunoglobulin-like și un al 7-lea domeniu cu structură diferită). Acest
receptor este sintetizat Ia nivelul multor epitelii glandulare și este exprimat pe membrana
bazolaterală a celulelor epiteliale.
Receptorul Poly-Ig leagă multimerii de imunoglobulină, iar complexul rezultat
este endocitat și transportat prin citoplasmă celulei într-o veziculă (transcitoza). în
momentul în care vezicula ajunge la nivelul polului apical al celulei endoi receptorul
Poly-Ig este clivat, rezultând componenta secretorie, care rămâne atașată Ia regiunile
Fc. Acest proces necesită o cooperare între linrfocitele B din mucoasă și celulele
epiteliilor secretorii.
Componenta secretorie are rolul de a proteja dimenil de IgA de clivajul
proteolitic, Cele mai importante sedii de sinteză a IgA sunt intestinul, tractai
respirator, glanda mamară (în timpul lactației), glandele salivare și lacrimale.
Principala funcție a IgA este protejarea suprafețelor epiteliale de agenții infecțioși și
asigurarea primei linii de apărare față de multipli patogeni.
5.9. Aiitigeniatate
Tabelul S.l
___ tpmwog/oFM/Ag/or umane
_ ........................................ ....: / o 7
- Localizare
“Denumire Lanțul Domeniu Localizare ,....... .. ........
~Izotipică Lanțuri grele Domenii 7(1-4), a(l-2) , ți, 8, Clasă, subclasă
Lanțuri constante £ Tip, subtip
ușoare Domenii K și X(l-4)
constante
^Afotîpică Lanțuri grele Domenii CvLCpTC'țACyL Glm-G4m; A2m
Lanțuri constante Ca2 Km(D4)
ușoare Domenii CK
constante
Idîotipică Lanțuri grele Ambele domenii Idiotip (anti-
Lanțuri variabile HV și LV CDR2, anti-
ușoare CDR3)
Fiecare antigen poate avea mai. mulți epitopi (un mozaic de epitopi), care vor
provoca sinteza unor anticorpi diferiți, iar aceștia vor induce formarea de diverși Ac anti-
idiotipici, dând naștere unei adevărate cascade idiotipice.
Interacțiunile dintre anticorpii anti-idiotip-idiotip vor crea o rețea de comunicație
moleculară cu rol important în reglarea răspunsului imun, după teoria elaborată de N. Jerne
în 1974.
Ac-2, anti-idiotip, reacționează cu diferiți idiotipi ai Ac-1 (segvenționali sau
conformaționali); dintre aceștia unii nu împiedică legarea Ac-1 de Ag deoarece recunosc o
asociere VH-VL distinctă de paratop. Alții inhibă interacțiunea dintre epitop și paratop prin
legarea de secvențele de AA care participă direct la formarea paratopului, sau de
secvențele aflate în imediata vecinătate a paratopului. Cei care nu inhibă legarea Ag-ului
nu au nici un efect. Ceilalți pot fi folosiți ca antagoniști (prin inhibarea legării) ai unor
mediatori (hormoni, medicamente, neurotransmițători, etc.). Anticorpii care mimează
epitopul antigenului, se comportă ca o imagine internă a antigenului” și pot fi utilizați. în
vaccinare sau ca agoniști ai mediatorilor.
solubile
♦ precipitare, daca Ac și
♦ aglutinare, atunci când A<
♦ neutralizare, în cazul toxinelor și al virusurilor .
❖ Funcția efectoare reprezintă j
dependentă de izotipul imunoglobulinei.
♦ După legarea Ag, Ia nivelul CH2 (CH3 în cazul IgM și IgE) devin accesibile zonele
de legare ale fracțiunii Clq a complementului, ducând la activarea în cascadă a
acestuia, pe calea clasică, având ca efect final liza celulelor străine.
♦ Prin intermediul domeniului CH3, fragmentul Fc se leagă de receptorii Fc (FcR)
situați pe leucocite (neutrofile, eozinofile, monocite, celule NK), precum și pe
trombocite și macrofage (citoadeziune). Au fost evidențiate 3 tipuri de receptori
pentru IgG (FcyR): FcyRI (CD64), FcyRII (CD32), FcyR III (CD16) și două pentru
IgE: FceRI și FceRII (CD32). Prin legarea Ac de FcyR este favorizată opsonizarea,
fagocitoza microbilor și degranularea neutrofilelor. Un rol important îl constituie
implicarea în ADCC (citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi) realizată prin
legarea Ac de FcyR de pe celulele NK. macrofage sau neutrofile. Fixarea de FcyR
intervine în transportul și catabolismul IgG, precum și în transferul transplacentar,
de ia mamă Ia fat, a IgG. Prin intermediul FCERI și FceRII, IgE se leagă de bazofile
și mastocite, intervin în degranularea acestor celule și eliberarea unor factori
implicați în inflamați, în citotoxicitatea antiparazitară și hipersensibilitatea
imediată. Au mai fost descriși receptori pentru Fc al IgM (pe celulele NK, unele
limfocite B și unele fagocite activate), IgA (pe monocite, neutrofile) și IgD (unele
limfocite T).
5.11.1. Imunoglobulina G
Imunoglobulineie reprezintă circa 20% din totalul proteinelor serice. IgG ste
imunoglobulina majoritară în ser, reprezentând aproximativ 70-75% din totalul
anticorpilor din ser, normale între 800 - 2000 ing/100 ml.
Imunoglobulinele G apar mai târziu în cursul răspunsului imun primar,
după IgM, dar sunt produse rapid, ca anticorp principal, în răspunsul secundar. IgG
este singura care poate traversa bariera placentară și de aceea exercită protecția
antiinfecțioasă la fat și apărarea la nou-născut. Este formată din 2 lanțuri grele y și 2
lanțuri ușoare identicex sau X. Ca la toate imunoglobulinele, conține glucide (sau
glicoproteine), care la IgG sunt în cantitate de 2-3% și sunt fixate pe domeniul CH2. La
om există 4 tipuri de lanțuri grele y, cu diferențe structurale și funcționale minore
între ele, denumite yl, y2, y3, y4, care formează subclasele! IgGl, IgG2, IgG3 și
IgG4. .
FigJ.VIII. Modelul structural al IgGi. Domeniile variabile ale celor două catene
(VH și VL) formează situsul de legare a antigenului. Cercurile negre indică poziția
grupărilor glucidice. HR - regiunea balama.
5. / L L1. Receptorii Fc
5.11.3. Imunoglobulină A
Unitatea de bază a structurii IgA este monomerul, alcătuit din două catene grele
(H) cu specificitate de clasa (izotipică) a și două catene ușoare (L) de tip 1 sau k.
Unitatea
structuri moleculare polimerice, formate
15S, respectiv 17-18S), care în ser se găsesc în concentrații descrescânde.
La microscopul electronic, molecula de IgA n • • • - Y, Complexele dimerice
au forma a două litere Y, așezate una în prelungirea celeilalte. Cele doua fragmente
Fc formează un lanț lung și rigid.
IgA se găsește atât în plasma sanguină, cât și în secrețiile externe: salivara,
lacrimală, gastrică vaginală, intestinală, biliară, pancreatică, lactată.
Pe baza unor diferențe de structură moleculară (numărul punților S~S s
secvența aminoaciziior în regiunea balama) au fost descrise două subclase de IgA:
IgAj și IgA?. Ele diferă prin 22 de aniinoacizi, în primul rând datorită deleției a 13
aniinoacizi din regiunea balama a IgA2, dar care se găsesc la IgAp Această diferență
structurală conferă rezistență moleculei de IgA 2 la acțiunea unor proteaze bacteriene,
care clivează specific IgAj în regiunea balama.
în funcție de localizare se disting două forme: IgA serică și IgA secretorie.
1. IgA serică, cu o concentrație de aproximativ 200 mg/dl, reprezintă 15-
20% din anticorpii serici.
IgA serică este mononieră, are greutatea moleculară de 160 kDa. Sub formă
polimerizata, mai aies dimerică, se găsește în secreții sero-mucoase: salivă, mucus
bronșic, mucus intestinal, colostru și lapte, lacrimi și joacă un rol principal în
apărarea mucoaselor prin: neutralizarea unor toxine, aglutinarea microorganismelor
(bacterii, ciuperci) și modificarea aderenței anumitor germeni, împiedicând astfel
penetrarea lor în sânge, prin epiteliul mucoaselor.
Fig.SJX. Structura IgA} umană. Sunt indicate pozițiile punților disulfurice inter- și
intracatenare, precum și poziția ipotetică a catenelor polizaharidice. O punte
disulfurică suplimentară stabilizează domeniul C a 2 și o alta leagă lanțul J în
polimerul de IgA.
Structura: la om peste 80% din IgA serică există ca monomer. Restul se află sub
formă de dimer. în forma polimerică, unitățile de monomer sunt reunite prin legături
disulfidice și prin lanțul J.
proprietăți biologice și chimice:
♦ IgA nu leagă complementul pe cale clasica, dar o poate face pe cale alternă (prin
IgA agregată). In stare nativă IgA nu poate interacționa cu Clq. Semnificația
biologică a acestei cai de activare a complementului nu este clară.
t Semiviața IgA este de 6 zile
♦ IgA poate fi inactivată de o pretează IgA, produsă de gonococci, meningococi,
pneumococi și Haemophilus influenzae
2. IgA secretorie (slgA) este imunoglobulina predominantă în variate secreții:
salivă, lacrimi, colostru, transpirație, secreții bronhice, genito-urinare, intestinale și nazale.
Structura:
♦ IgA secretorie este formată din doi monomeri uniți prin lanțul J, împreună cu
componenta secretorie. IgA este sintetizată local de plasmocite și este dimerizată
intracelular împreună cu un polipeptid bogat în cisteină, lanțul I Componenta secretorie
are 70 kDa și este solidarizată la slgA prin legături disulfidice.
♦ Subclasa dominantă de slgA este slgA?. (molecula de slgA? este unică prin absența
legăturilor disulfidice între lanțurile grele și prezența punților disulfidice între lanțurile
ușoare).
5,12.1. Domenii
11V c Sg hv C Sg
VH LL'rt.
hv c Sg hv C Jg..
hv-hipervariabilitate; c-zone cu puncte invariante; sg-zone cu subgrupe de aminoacizi
5.12.2.1. Structură
Situsul combinativ cuprinde regiunea fragmentelor Fab la nivelul lanțurilor VH și
VL vecine. El ocupă 1 % din întreg edificiul molecular al imunoglobulinei. Prin difracție
cu raze X, s-a stabilit că situsul poate îmbrăca forme diferite, în funcție de specie. La om
situsul se prezintă ca o regiune plată (25x20 Â), prevăzută cu o invaginare superficială,
din care sunt proiectate în afară grupările terminale ale aminoacizilor din domeniile
cooperante de pe VL și VH.
5.12.2.2. Funcționalitate
După clivarea enzimatică in vitro a moleculei imunoglobulinice IgG, s~a
constatat că punerea în contact, separat, a lanțurilor H sau L cu antigenul corespondent,
este urmată de o legare labilă, slabă a acestuia. Dacă antigenul este supus contactului cu
amestecul de lanțuri H și L provenite din aceeași imunoglobulină, legarea este stabilă,
similară celei din situația folosirii moleculei inițiale de IgG (neclivată enzirnatic). Aceasta
demonstrează indirect, necesitatea cooperării lanțurilor H și L, în regiunile variabile ale
acestora, la efectuarea cuplării specifice cu antigenul.
în cursul legării antigenului (haptenei), punctelor “calde” (zonelor
hipervariabile)le revine rolul principal, de “prindere în chingă” a epitopilor. Zonele cu
puncte invariabile joacă rolul de “pivot”, asigurând plierea spațială a VL și VH aflate față
în față, în cadrul aceluiași fragment Fab.
Zonele cu subgrupe de aminoacizî acționează în calitate de catalizatori, în sensul
că ele asigură desfășurarea optimă, plenară, a fenomenului de legare specifică a
antigenului.
5.12.3. 1. Afinitatea
Afinitatea poate fi definită prin constanta de legare a unui situs combinativ
imuglobulinic cu antigenul corespondent (epitopii haptenei). Fenomenul este, până Ia un
punct, reversibil, apoi, în timp, legătura devine stabilă. în faza reversibilă există un
echilibru între formarea de complexe anticorp/antigen și numărul de situsuri combinațive
imuglobulinice, epitopi ai antigenului, care nu au intrat încă în relație specifică.
Afinitatea depinde de clasa imunoglobulinică. Astfel legătura specifică IgG-
antigen este mult mai stabilă și mai puternică decât legătura specifică IgM- antigen.
Afinitatea mai depinde însă și de caracterul stimulării antigenice. Astfel dacă
stimularea se face cu un imunogen puternic și în doze mari, celulele limfoide B, prin
receptorul BCR, se diferențiază pentru sinteza finală a unor anticorpi cu afinitate mai
slabă. Dacă stimularea antigenică se efectuează cu doze reduse, apar anticorpi cu afinitate
mare. în acest mod este explicat de ce după aplicarea unei vaccinări, prin scăderea treptată
a concentrației de antigen vaccinat din țesuturi, cu cât trece mai mult timp de la
momentul aplicării imunizării active, cu atât apar anticorpi cu afinitate mai
puternică.
Metoda de măsurare a afinității anticorpilor este dializa la echilibru. Metoda se
bazează pe proprietatea haptenelor mici, monovalente (care nu dau reacții de precipitare
cu anticorpii specifici), de a traversa membrana de dializă, impermeabilă pentru anticorpi,
ca și pentru complexele haptenă-anticorpi.
Soluția concentrată de anticorpi se repartizează într-un sac de dializă și se
imersează într-un volum cunoscut de soluție tampon, la pH 7,4, ce conține o concentrație
cunoscută a haptenei. Haptena liberă difuzează prin membrană, în compartimentul cu
anticorpi și se combină parțial cu aceștia. La echilibru, se măsoară concentrația haptenei
libere la exterior, egală cu concentrația haptenei libere din interior. Concentrația totală a
haptenei în sacul de dializă este mai mare, deoarece o proporție a moleculelor sale este
legată de anticorpi.
Diferența dintre concentrația inițială și cea finală a haptenei, în compartimentul
exterior, măsoară afinitatea ei de legare cu anticorpii specifici, în condițiile unui exces de
molecule haptenice, care favorizează disocierea complexelor antigen-anticorp.
5.12.3.2. Aviditatea
Aviditatea reprezintă energia de combinare specifică a moleculei de
imunoglobulină cu epitopii antigenului corespondent. Este ușor de înțeles că aviditatea
depinde de numărul de situsuri combinative per moleculă imunoglobulinică, deci de
valență. De aceea moleculele IgM sunt mai avide, ele fiind pentavalente, comparativ cu
moleculele IgG care sunt bivalente.
Anticorp
i....
zi
Fig.SXII.Forțele intemoleculare implicate informarea complexului Ag-Ac.
Acțiunea acestor forțe necesită un contact strâns între cele două grupări reactante.
Tabelul 5JI.
Timpul de înjumătățiră, rata de catabolizare și rata de sinteza a diferitelor clase de Ig la
om (C. Voiculescu)
Rata de
Rata de sinteză
Clasa de Ig Timp de catabolizare
(mg/kg/zi)
înjumătățire (zile) (mg/kg/zi)
IgG 18-23 5,6-6,9 28-38
IgM 5,1 1,10-1,7 4,5-6,9
IgA 5,6-6,5 2,52 24-30
IgD 2,8 3,7 0,4
Factorii extrinseci sunt reprezentați atât de allotip (linia genetică) cât și de timpul
constituțional - metabolic.
Tabelul 5JIL
Diferențele dintre caracterele anticorpilor monoclonali și cei policlonali, convenționali
Anticorpi monoclonali Anticorpi policlonali
Monospecifici Polispecifici
Omogeni (clasă, subclasă de Ig) Hetrogeni (clasă, subclasă de Ig)
Titruri înalte (1:1.000.000) Titruri mult mai joase (mx. T.i.OOO-l: 10.000)
Specificitate riguroasă (prin Au mulți Ac contaminați greu de îndepărtat
selecționare)
Sunt “nemuritori”, cantități nelimitate Cantități limitate, depind de viața animalului
imunizat
Constanți Inconstanți, variabili de la un animal imunizat la
altul
Concentrații mari de Ig specifice (l-10 Concentrații mici de Ig specifice (0,5-1% din
mg/ml) totalul Ig)
Se pot produce cu Ag nepurificate Sunt necesare Ag foarte purificate (altfel apar Ac
(molecule, celule) contaminați față de diferitele impurități - ale Ag)
Sistemul imun trebuie să fie capabil să recunoască virtual orice patogen deja
existent sau posibil să apară la un moment dat, fapt care depinde de specificitatea
anticorpilor.
Un limfocit poate sintetiza anticorpi cu o singură, anumită, specificitate, el fiind
preprogramat pentru aceasta. Evenimentele responsabile de generarea din plasmocite a
anticorpilor cu o specificitate determinată survin înainte de intrarea antigenului în
organism.
Generarea anticorpilor a avut două explicații:
♦ genele pentru întreg “repertoriul” anticorpilor sunt prezente în ADN-ul liniei
germinale și sunt moștenite de fiecare membru al speciei
* câteva gene importante pentru sinteza anticorpilor sunt transmise prin intermediul
ADN-ului liniei germinate, iar cea mai mare parte a procesului de generare a
diversității are loc în celulele somatice, prin reorganizare somatică a genelor din linia
germinată.
Descoperirea regiunilor variabile și constante a imunoglobulinelor a determinat
apariția ipotezei două gene un lanț polipeptidic. Genele din linia germinală se
reorganizează în celule somatice pentru a forma o genă completă pentru regiunea
variabilă. în continuare se produce asocierea genelor pentru regiunea variabilă cu o genă
pentru regiunea constantă, cu apariția unui exon final, care conține mesajul genetic
pentru unul din lanțurile imunoglobulinei.
Prin procesul de recombinare somatică (rearanjarea și deleția ADN-ului), urmat
de îmbinarea ARN-ului, sunt generate foarte multe linii de plasmocite variate, care
conțin informația genetică pentru diferite lanțuri H și L. La generarea diversității mai
contribuie și rata mare a mutațiilor somatice ale genelor pentru lanțurile K, X și H. Un
proces similar de aranjare a ADN-ului conferă receptorului celulei T specificitatea de
legare a epitopilor.
5’ 3’
Secvență leader Exon pentru regiunea Exon pentru regiunea
variabilă constantă.
Recombinările VJ și VDJ
Mecanismul recombinărilor segmentelor genice ale lanțului greu, prezintă în plus
față de cel a lanțului ușor, două rearanjarări (D-J și apoi V-DJ) pentru formarea exonului
complet al regiunii variabile a lanțului greu, în rest cele două mecanisme fiind similare.
Recombinarea presupune formarea unei bucle a ADN-ului cuprins între cele două
segmente genice care urmează să se alăture, urmată de excizia ADN. Segmentele semnal de
recombinare RSS, care flanchează segmentele genice care se vor rearanja, se alătură, acest
proces fiind mediat de proteine care recunosc lungimea distanțierilor din RSS. Apoi, ADN-ul
este clivat și se produce reunirea segmentelor genice. Clivarea și reunirea catenelor de ADN
sunt realizate de endonucleaze și ligaze. Joncțiunea segmentelor genice este imprecisă,
constituind una din sursele generării diversității anticorpilor. Heptamerii se unesc rezultând o
piesă circulară de ADN (conține exonii și intronii cuprinși între cele două segmente genice
care s-au recombinat), care este pierdută din genom.
în limfocitele pre-B de Ia șoarece au fost identificate două gene cu rol în procesul
de recombinare a genelor pentru imunoglobuline gene activatoare ale recombinării (RAG-1,
RAG-2) care codează proteine ce recunosc secvențele semnal de recombinare. Aceste
procese sunt active doar în stadiile precoce ale maturării celulelor B (și T), astfel fiind
asigurată specificitatea limfocitelor.
Genele pentru receptorul celulei T pentru antigen (TCR) sunt organizate similar
celor pentru imunoglobuline. în cursul maturării în timus, genele pentru TCR se recombină
printr-un mecanism similar celui de la imunoglobuline.
Rearanjări neproductive.
Pentru generarea unei gene funcționale, segmentele de ADN trebuie să se îmbine
corect pentru a fi menținut cadrul de lectură. Dacă joncțiunea segmentelor este greșită toate
secvențele care urmează sunt în afara cadrului de lectură, ceea ce împiedică translația într-
un polipeptid funcțional în acest caz rearanjarea continuă până la obținerea unei gene
funcționale.
Se presupune că apariția în citoplasmă celulei pre-B a unui lanț greu este semnalul
pentru încetarea rearanjării genelor pentru lanțul H și se începe rearanjarea genelor pentru
lanțul ușor. Procesul de rearanjare a genelor continuă până la obținerea unui lanț L
funcțional.
Celula pre-B va intra în următorul stadiu de maturare în momentul în care sunt
reunite lanțurile grele și ușoare prin punți disulfidice și limfocitul începe să producă
molecule de imunoglobuline complete.
Gene clasa I
Gene clasa II
Gene clasa III
1 Risc reiafiv
‘ Maladia Behțe; B5 10 i 67
¥.........7 " 87?
0; c re
) Maladia Reiier dl- 9.........1 4^
37,0
* Regiunea MHC de clasa III, care este situată între regiunile MHC-I și II, cuprinde
alte gene care codifică proteine cu funcții imune:
> Proteine ale sistemului complement: C2, Bf (factor B), C4A, C4B
> Gena 21 - steroid hidroxilazei - implicată în sinteza hormonilor steroizi;
> Genele pentru două citokine - TNFoc și TNF|3
> Două proteine de șoc caloric HSP70.2, HSP70.1, care au funcție de “capișon”, se
asociază cu moleculele celulare alterate de stress, căldură, oxidare și le asigură
transportul și eliminarea.
HLA este un complex multigenic, multialelic (polimorf), strâns legat și cu o
exprimare codominantă.
• Caracterul poligenic este cauzat de faptul că există 3 gene pentru HLA de clasa I și 3
perechi de gene a și p pentru clasa II, care codifică proteine cu specificități diferite în
privința legării peptidelor.
• Codominanța: din fiecare halotip se exprimă câte o alelă pentru fiecare locus. De obicei
persoana este heterozigotă pentru fiecare locus. De exemplu: HLA- A5 A32. în cazul
homozigoților (gemeni univitelini) genotipul celor trei loci va fi identic.
• Polimorfismul - pentru fiecare genă există alele multiple. Genele MHC sunt cele mai
polimorfe gene cunoscute din organism. La capacitatea sistemului imun de a fi apt să
răspundă la o multitudine de agenți patogeni contribuie faptul ca genele MHC sunt
poligenice și polimorfe, deci pot lega o gamă largă de peptide.
® Transcomplementarea - fenomen prin care apar molecule HLA hibride, cele 2 lanțuri a
și p, fiind codificate de gene din halotipuri diferite.
® Legarea: toate genele HLA se transmit în bloc de Ia părinți la copii, ca o singură unitate
denumită haplotip; descendenții vor avea deci o jumătate de haplotip de la mamă și una
de la tată.
® Dezechilibre de legare se referă la legarea mai strânsă între alela unui locus și alela altui
locus. Aceste fenomene sunt frecvente în anumite populații A1-B8- DR3 sau A3-B7-
DR2.
Tabelul 6.1
Denumirea MHC la diferite specii animale (V. Cristea)
Specia animală Simbolul Semnificația simbolului
Om HLA Human leucocyte antigen
Șoarece H-2 HistocompatibiIity-2
Cobai GPLA Guineea pig leucocyte antigen
Iepure RLA Rabbit leuxoxyte antigen
Câine DLA Dog leucocyte antigen
Șobolan RTI Rat transplantation I
Oaie OLA Ovine leucocyte antigen
Cimpanzeu ChLA Chimpazee leucocyte antigen
6.3.1, MHC1
Este constituit din două lanțuri polipeptidice: a (lanț greu), codificat în regiunea
MHC și un lanț mai mic, asociat necovalent, p2-microgiobuliiia. Lanțul a (44kDa) are două
treimi, prezintă o regiune transmembranară și are domenii cu rol în recunoașterea și
legarea peptidelor antigenice. p2-microglobulina (12 kDa), este o proteină care migrează la
electroforeza serului împreună cu P globulinele, nu este codificată în regiunea MHC (gena
se află pe cromozomul 15), nu este polimorfă și nu prezintă o regiune transmembranară.
Partea cea mai mare a lanțului greu (a) este organizată în 3 domenii globulare (a 15
a2, «3), care sunt expuse la suprafața celulei. Lanțul oare 340 de aminozacizi, 90 în fiecare
domeniu și 60 în fiecare buclă închisă prin câte o punte disulfidică. Lanțul, greu este
ancorat în membrană printr-o porțiune hidrofobă transmembranară, formată din 40 de
reziduuri de aminoacizi. în citoplasmă există o scurtă coadă hidrofilă (din 30 de
aminoacizi) la capătul carboxiterminal.
Buclele, în structură tridimensională, formează o nișă (între «i și a 2) destinată
legării epitopilor din antigenul care va fi prezentat de APC. Ancorarea celulară este
realizată de o regiune transmembranară și una intracitoplasmatică (C-terminală). f} 2-
microglobulina, codificată pe alt cromozom, este formată dintr-un lanț de 99 aminoacizi cu
structura globulara compactă, asemănătoare lanțurilor de superfamilie de Ig.
Aspectul tridimensional al moleculei a fost evidențiat prin cristalografie cu raze
X. Domeniul oti și p2-microglobulina (p2m) au secvența aminoacizilor și structura
compactată, menținută de punți S-S, similară cu cea a domeniilor Ig. Domeniile ai și a 2 se
încolăcesc împreună pentru a forma o structură unică, o cavitate realizată dintr-un planșeu
rigid, cu structură de foițe P plisate și 2 pereți laterali creați din două spirale ale lanțului
polipeptidic , două a helixuri. Această nișă lungă reprezintă zona în care se leagă peptida
antigenică (epitopul) de
Membrană celulară
COOH
Fig.6.111. Structura moleculelor MHC de clasa 1.
Apar apoi (între ziua 6-10) foctorii hepersensibilității tardive, iar anticorpii ajung la
un titra maxim de abia după 10-14 zile. înseamnă că împotriva unor astfel de ținte
(celule infectate viral) rotai esențial îl au această categorie de limfocite.
în același timp s-a constatat, de către Terasaki și Gorrer, ca animalele
timectomizate neonatal, iradiate sau la care s-a practicat un drenaj limfatic prelungit
acceptă întotdeauna un transplant dar mor ulterior din cauza infecțiilor bacteriene
sau virale. Pentru a preveni acest deznodământ este suficientă administrarea a 10.000
limfocite alogene. Concluzia este că linifocitele joacă rol și în apărarea antiinfecțioasă
și în transplantare.
0.2, MHC II
Este format din asocierea necovalentă a două lanțuri polipeptidice a (34 kDa) și
lanțul Ș (29kDa) prezintă fiecare două domenii extracelulare (a b a2 și respectiv Pi și p2), o
regiune transmembranară și o coadă citoplasmatică. Ambele lanțuri sunt codificate în
regiuni HLA-D strâns linkate. Majoritatea epitopilor HLA se găsesc la nivelul lanțului p.
Mai există un alt lanț. (31 kDa), lanț invariat (Ii) - nu prezintă polimorfism -, ale
cărui gene sunt plasate pe cromozomul 18 la șoareci, deci sunt distincte de cele pentru
MHC. Proteina Ii este unică fața de majoritatea proteinelor prin faptul că are o orientare
opusă în membrană și un subset de molecule Ii este asociat cu proteoglicanul condroitin
sulfat. Aceste trăsături particulare ale Ii sunt prezente și în cazul receptorului pentru
transferină. Se pare că lanțul Ii este important pentru prezentarea MHC restrictantă a
antigenului.
. peptid
Membrană celulară
COOH COOH
Fig.6.rV. Structura moleculelor MHC de clasă II.
Antigenele MHC fac parte din superfamilia imunoglobulinelor. Examinarea
structurii de bază a MHC I și II pentru a studia omologia dintre ele a demonstrat că
ambele molecule pot fi considerate membri ai superfamiliei imunoglobulinelor:
prezintă regiuni legate prin punți disulfidice, care au o structură terțiară similară
domeniilor constante sau variabile ate imunoglobulinelor.
> producerea de anticorpi anti-MHC la recipientiil mconipatibil (anticorpi tip IgM și IgG)
în cazul transplantelor
> Reacția limfocitara mixta (ML.R): răspunsul limfocitelor T la antigene MHC, cu
transformarea blastică a limfocitelor stimulate
> Reacția
Ifr.Un , ; U.-1 t,l . '• ’ ’ . i
A pasam! Viiflip
Membrana RE
Citosol
M&t ATP-1 cât și ATP-2 prezintă un domeniu hidrofob și un domeniu care leagă
ATP-ul, care prin asamblare formează un transportor cu 4 domenii. Domeniul care leagă
ATP-ul este plasat în citoplasmă celulei, în timp ce domeniul hidrofob traversează
membrana RE și poemină în lumen.
Cele două gene pentru TAP se găsesc în regiunea genelor pentru clasa a lift a
complexului MHC (între genele DP și DQ), fiind strâns asociate cu două gene numite
LMP (low molecular weight polypeptides), care codifică proteine cu greutate moleculară
joasă, componente ale proteazomului. Mutațiile genelor TAP împiedică prezentarea
antigenului de către moleculele MHC de clasă I.
Moleculele MHC de clasa I nou sintetizate sunt reținute în interiorul RE într-o
formă parțial pliată până în momentul legării peptidului; în absența peptidului moleculele
MHC I sunt instabile, fiind susceptibile la degradare în RE. Aceasta este explicația faptului
că celulele cu mutații ale genelor TAP-1 sau TAP-2 nu reușesc să exprime moleculele
MHC I pe suprafața celulară.
Lanțurile a nou sintetizate ale MHC I se leagă rapid de o moleculă de 88 kDa
exprimată pe membrana RE, numită calnexină (reține moleculele de MHC I parțial pliate
în RE). Calnexina se mai asociază în RE cu alte proteine imature parțial pliate ca TCR,
imunoglobuline, MHC II, având un rol în asamblarea multor molecule cu roluri
imunologice importante. în momentul în care p2m se leagă la lanțul a al MHC I,
heterodimerul a: este eliberat de pe calnexină.
CELULA
aspiri.r = __ .x, __
asociate cu calnexina.
CEH LA __
crrosoL
RETICUL ENDOPLASMATI
cainoxină citosolice
Veziculă
exportată din RE
Rezumat
Antigenele HLA I și clasa a H-a, total diferite sunt codate de gene localizate
pe brațul scurt al cromozomului 6 uman.
MHC clasa I,format din HLA-A,HLA-B și HLA-C nu cuprinde decât o
singură genă pentru fiecare moleculă de mai sus, care produce lanțul asociat cu o 2-
154
microglobulină. "Buzunanil” format ele domeniile a 1 și a 2, purtătoare ale
polimorfismului, acceptă un peptid endogen de 9 AA, provenit din proteinele proprii sau
de la un virus mtracelular. Prin intermediul TCR, limfocitele T citotoxice CD8+ recunosc
numai peptidele antigenice prezente de la HLA clasa 1 (restricție HLA). Molecula
accesorie CD8 este necesară pentru recunoașterea părții constante a domeniului. «3 a
HLA I. Astfel limfocitele T citotoxice pot supraveghea toate celulele din organism, HLA
calasa I fiind cvasiubicuitare. MHC calasa a Ii-
а, cu HLA-DR,HLA-DQ și HLA-DP posedă o genă A și o genă B pentru formarea
heterodimerilor a/p ai moleculei HLA-IL în ” buzunarul” format de domeniile al, pl
purtătoare ale polimorfismului se leagă un peptid exogen cu 12-20 AA, provenit dintr-o
proteină endocitată. HLA clasa a II-a nu sunt prezente cu câteva excepții decât pe celulele
prezentatoare de antigen. Rolul lor este de a permite răspunsul imun determinat de
limfocitele T helper CD4+. Prin intermediul TCR, limfocitele T helper CD4+ recunosc
numai peptidele antigenice prezentate de HLA caisa II (restricție HLA). Molecula
accesorie D4 completează reacția de recunoaștere a părții monomorfe a regiunii p2 a
MHC clasa a II-a.
în domeniul transfuziei sau grefei de organ, HLA. clasa I sau a II-a pot interveni
în mod egal în fenomenul de rejet. Legătura dintre HLA și diferite boli poate fi datorată
unei asocieri care necesită un studiu intrafamilial sau o legătură care traduce un risc
relativ între subiecții bolnavi și subiecții normali din aceeași populație.
HLA-A Al A*01011a0102
A2 A*02011a0213
A3 A*0301 la 0302
A9 A23 A*2301
A24 A*2401 la 2403
A10 A25 A*2501
A26 A*26011a2604
A34 A*3401 la 3402
A66 A*6601 la 6602
AII A*1101all02
A19 A29 A*2901 la 2902
A30 A*3001 la 3003
A32 A*3201
A33 Â*31011 la 31012
A74 A*7401
A24 A*2403
A28 A68 21*668011,68012
A69 A*6901
A36 A*3601
A43 A*430l
A*8001
HLA-B B5 B51 B*5101 la 5105
B52 B*52011 la 52012
B7 B *0701 Ia 0704
B8 B*0801 la 0802
B10 B72 B*1503
B1.2 B44 B*44021a4404
B45 B*4501
B13 B*1301 la 1302
B14 B64 B*1401
B65 B*1402
B15 B*15Î1
B15 B62 B* 1501,1504-1508
B63 B*1516-1517
B75 B*1502
B76 B*1512,1514 la 151.9
B77 B*1513
B*1518
B16 B38 B*3801 la 3802
B39 B*3903 la 3904
B17 B57 B*5701 la 5702
B58 B*5801
B18 B*1801 Ia 1802
B21 B49 B*4901
B5O B*5001
B22 B54 B*5401
B55 B*5501 la 5502
B56 B*5601 la 5602
B27 B*2701 la 2708
B35 B*35O1 la 3508
B37 B*37O1
B39 B*3901,39013la 39021
B40 B60 BM0011 la 40012
B61 B*40021a4006
B40 B*40031a4006
B41 B*4101
B42 B*4201
B46 B*4601
B47 B*4701
B48 B*4801 Ia 4802
B51 'W A >< "
B53 B*5301
B59 B*5901
B67 JEF15O9
B70 B*1509
B70 B71 B*1510
B72 B*1503
B73 B*7301
B78 8*7801 i
HLA-C Cwl Cw*0101 la 01025101 1
Cw2 i Cw*0201 la 02022
Cw3 Cw*030Î la 0304
Cw4 Cw* 0401 la 0402
Cw5 Cw* 0501
Cw6 Cw* 0601 la 0602
Cw7 Cw*0701 la 0703
Cw8 Cw* 0801 la 0803
Cw*1201 la 1203
Cw* 1301
Cw* 1401 la 1402
Cw* 1501 la 1504
Cw*1601 la 1602
Cw*1701
Genele HLA clasa II(HLA-D) sunt divizate în subregiuni: DR, DQ, DO, DM,
DN, DP.
Gena este urmată de litera A sau B după lanțul a sau P sintetizat, apoi de un
număr în cazul lanțurilor diferite:
*subregiunea DR= DRA unică și DRB1, DRB3, DRB4 și DRB5;
*subregiunea DQ= DQA1, DQB1;
*subregiunea Dp= DPA, DPB1 (s-au exclus pseudogenele).
■ BD 16 B
B .A 1IBI B
B : BD Oif ABD
< BCDE liil E
5 i. AJJ llil B
fi ' ABCE cilii BCE
7 .. C lin D
B ACD 23 BC
' ABD felii ACE
1 BE 25 ACE
10 E 26 ABCD
1 D 27 EB
1 BDE 28 ABD
3
B . BCD 29 BC
1l D
5
Capitolul 7
COMPLEMENTUL
* factorul I este o endopeptidază care cliveaza C4b în C4c si C4d și inactivează C3b
în C3bi apoi. în C3dg. Ea intervine într-o manieră asemanatoare și în calea alterna.
* C4bp (C4 binding protein) disociază complexul C4b2a și are rol de cotactor pentru
factorul I.
* N carboxipeptidaza lizează C3a, C4a, C5a prin clivare
Factorii celulari:
* DAF(decay accelerating factor)
* MCP(membrane cofactor protein)
* CR1 (complement receptor 1)
Acești factori inhibă activarea complementului la nivelul celulelor autologe și
omologe prin disocierea C3 convertazei căii clasice,
7.2.1. Activarea
Calea alternativă constituie una dintre primele linii de apărare a organismului
contra unui agent patogen, înaintea constituirii răspunsului imun. Această cale poate fi
activată de către diferite microorganisme precum și de numeroase substanțe neimune,
precum:
* bacterii Gram+ sau ~ (ex streptococcus pneoumonie)
* virusuri (ex celule infectate sau transformate de către virusuri)
* fungi (ex candida albicans)
* paraziți (ex schistosoma mansoni, Trypanosoma cruzi)
* diverse substanțe: lipopolizaharide bacteriene(LPS), endotoxine bacteriene, zymosan,
insulina, fibre de azbest, hemoblogină, prafuri, unele substanțe de contrast utilizate în
radiologie, responsabile de reacția anafilactoidă.
Calea altenă poate fi activată în complexele imune care cuprind IgG sau IgA.
Substanțele căii aleterntive și de amplificare cuprind:
* C3.în plasmă prin proteoliză spontană a C3 sunt formate în permanență mici cantități de
C3b. Moleculele de C3b se fixează de suprafețele acceptoare în particular de peretele
microorganismelor sau de celulele infectate și alterate. Câteva bacterii a căror structură
este bogată în acid sialic pot evita acțiunea sistemului complement. La rândul sau C3b
acționează asupra factorului B.
* Factorul B. Element al căii de amplificare, factorul B este ciivat în Ba și Bb. Complexul
C3bBb format în prezența ionilor de Mg2, constituie C3-convertaza alternativă care
cliveaza noile molecule de C3 în C3b. Acest clivaj accelerat de C3 dă naștere la C5-
convertază(C3bBb)
* Factorul D. Factor prezent sub formă activă în ser înainte de activarea C, clivează
factorul B ceea ce facilitează formarea complexului C3bBb.
Ansamblul factorilor activatori ai căii clasice și alternative realizează o bluclă de
amplificare care permite transformarea numeroaselor molecule de C3 în C3b astfel încât
C3b să acopere (opsoniezeze) peretele bacterian.
Există două tipuri de suprafețe:
* Suprafața /9activatoare” sau ,”ao factorul B și permite accelerarea reacției;
* Suprafața neactivatoare bogată în acid sialic care fixează factorul H, cofactor al
factorului I care scindează C3b și protejează astfel celulele gazdei fața de liza.
7.2.2. Reglarea
Factorii plasmatici:
* factorul P sau properdina crește durata de viață pentru C3b și stabilizează complexele
C3bBb și respectiv(C3bBb)n
* factorul H sau beta-lH globulina disociază complexele menționate mai sus și acționează
ca un cofactor al factorului I
* factorul I sau inactivatorul C3b a fost descris și în calea clasică pentru acțiunea sa asupra
C4b și respectiv asupra C3b. Factorul I intervine în calea alternativă prin inactivarea
C3b în C3bi și a C3bi în Cdg, împreună cu cofactorul H și CRI.
Factorii celulari:
* CRI. Acest receptor pentru complement este prezent pe numeroase celule și poate fixa
C3b împiedicând acțiunea factorului B și facilitând acțiunea factorului I.
* DAF este o substanță membranară care inactivează C3bBb asemănător inactivării C4b2a
în cadrul caii calsice.
* gp 45-70 este o proteină cu rol inhibitor asupra C3~ convertazei
772.3. Reglarea
Factorii plasmatici
* Proteina S sau vibronectina. Proteina S inhibă inserția la nivel plasmatic a complexelor
de atac ale membranei și se leagă de complexul C5b7, pe care îl inactivează.
Factorii celulari:
* proteina membranară HRF (homologus restriction factor) sau CD59 (protecnina),
proteina HRF inhibă activitatea litică a complementului împiedicând polimerizarea C9 și
protejând astfel celulele seif. Bacteriile nu au această proteină și nu sunt protejate.
Pentru unele teste in vitro așa cum este testul limfocitotoxicitate este necesară utilizarea
complementului unei alte specii (ex iepure) pentru că proteinele nu sunt protectoate
decât pentru C9 omolog astfel încât DAF,CD14 și respectiv LAF3 sunt fixate la pătura
bilipidică printr-o punte fosfatidil- inozitol glican(PIG)
* CRI, DAF, gp 45-70 au fost deja descrise la nivelul caii alternative.
Câteva bacterii sunt rezistente la acțiunea sistemului complement spre ex.
Slamonela minnesota are capacitatea de a îndepărta C9 iar Neisseria împiedică inserția
complementului la nivel mebranar.
73. Activarea
Funcțiile complementului
în patologie acțiunea complementului se întâlnește în:
* unele cazuri de reacție analfilactoidă. O activare masivă a complementului prin diferite
substanțe cum ar fi produsele de contrast pentru radiografii conduc Ia reacții
anafilactoide generalizate. Alegerea substanțelor de sinteză pentru perfuzii trebuie să fie
foarte selectivă .
* unele procese litice. Hemolizele intravasculare provin de la anticorpii care au fixat
complementul (hemolizinele). Ele pot fi intratisulare și fac să intervină macrofagele, în
principal celulele Kuppfer.
* afecțiunile în care sunt implicate complexele imune. Complexele imune împreună cu
complementul , depuse în țesut, participă în leziunile vasculare prin reacții de
hipersensibilitate de tip II. Fenomenul lui Arthus asociat unor pneumopatii profesionale
face să intervină precipitinele care fixează complementul.
* fenomenele de respingere a alorgrefelor sau a heterogrefelor care fac să intervină
anticorpii naturali sau dobândiți în complementul care stă la originea coagulării
intravascule și necroza organelor grefate.
Sarcina complementului este mică la naștere până la 2 ani și este crescută odata cu
înaintarea în vârstă.
în patologie se poate observa:
« O creștere a sarcinii complementului în cazul sindroamelor inflamatorii, cancere
limfosarcoame, maladia lui HODGKIN.
« O diminuare în următoarele circumstanțe:
Rezumat
După expunerea de până acum, este tentant să comparăm două sisteme complexe și
echilibrate cum sunt complementul și coagularea:
• Amblele cuprind o mulțime de factori, majoritatea inactivi, la starea de răspuns care
constau dintr-o cascadă de reacții enzimatice pentru sosirea factorului final C9 sau
fibrinogenul
• Ambele sunt compuse din două căi de activare care se finalizează cu o cale terminală
comună.
• Ambele sunt constituite din activatori și dintr-un număr aproape echivalent de inhibitori.
în fine o hemeostazie perfectă este necesară în cele doua cazuri.
Pentru complement este vorba despre creșterea în. caz de introducere a
microorganismelor printr-o inflamație locală, intraclinica și invers, nedeclanșarea
ușoară sau creșterea înceată ceea ce va da o stare inflarnatorie cronică ca urmare a
unui șoc cronic anaflactic. Pentru bomeostazie este necesar a acoperi o rană, sursa
unei hemoragii și nu de a crea o tromboză intravasculară.
Această comparație no este întru totul științifică. Unii autori iară îndoială în
mod abuziv au vrut să facă unul din cete două sisteme o copie a celuilalt. Totuși
interacțiunile unuia cu celălalt există: Clinh este inhibitor întâi pentru complement
prin CI și pentru sistemul de contact al coagulării, Majoritatea feciorilor celor două,
sisteme sunt sintetizate în ficat sau mai puțin degradate în monocite/macrofage sub
formă inactivă.
D. Poartă alotipurile Gm
E. Prezintă o singură regiune hipervariabilă
6. Fragmentul Fc al iiriunoglobiilinelor este implici
mai multe dintre celulele, structurile saii moleculele următoare:
A. Constituenți ai complementului
B. Macrofage
C. Placenta
D. Antigne
E. Mastocite
7. Dintre imunoglobiilinele următoare^ care este(sunt) cea(cde) care are(au) 4
domenii constante ?
A. IgG
B. IgA
C. IgM
D. IgD
E. IgE
8. Particularitate (tați) ale IgM
A. Masă moleculară de aproximativ 900000 daltoni
B. în ser, se prezintă de obicei sub forma unui, pentamer
C. Traversează placenta
D. Principalul receptor al antigenului pe membrana limfocitelor B
E. Izotip al anticorpilor “naturali” ai grapelor “ABO”
9. IgA secretarii se află în mod normal în:
A. Lacrimi
B. Lichidul cefalo-rahidian
C. Salivă
D. Colostru
E. Umoarea apoasă
10. Funcția(iile) celulei epiteliale digestive în excreția luminai! a IgA
secretarii:
A. Producerea de piesă J
B. Producerea de piesă secretorie
C. Producerea de receptori de imunoglobuline polimerice
D. Internalizare și transport
E. Asamblare pornind de la lanțuri grele și ușoare
11. Piesa secretorie de IgA este sintetizată de:
A. Monocite
B. Plasmocite
C. Macrofage
D. Celule epiteliale
E. Polinucleare neutrofile
12. Proprietate a situsului anticorp al imunoglobulinelor:
A. Purtat de regiunea balama
B. Constituit doar din regiunile hipervariabile ale lanțurilor ușoare
C. Constituit doar din regiunile hipervariabile ale lanțurilor grele
D. In mod obișnuit, constituit din 6 regiuni hipervariabile
E. Nici unul dina ceste răspunsuri nu ste exact
13» Metoda(le) irtilizată(e) pentru dozarea subclase)
A. Imunodifnzie radiată
B. Dublă difuzie în gel ( metoda Ouchterlony)
C. Imuno-electroforeză
D. Tehnica imuno-enzimatică (ELISA)
E. Nefelometrie
14 Care este proprietatea fragiiientuliii Fc al IgM:
A. Recunoașterea antigenului
B. FixareaClq
C. Regiunea care permite pasajul transpîacentar
D. Activarea mastocitelor
E. Nici unul din răspunsurile precedente
15. Imiinoglobiilmele E
A. Sunt sintetizate de către limfocitele T
B. Posedă lanțuri grele care au 4 domenii constante
C. Sunt prezente în granulațiile mastocitelor
D. Circulă în mod special în sânge sub formă de dinieri
E. Au un nivel seric mediu de aproximativ lg/1 la subiecții normali
16. Radioactivitatea idiotipică a imunoglobulinelor este:
A. Asociată cu fragmentul Fc a moleculelor
B. Asociată cu fragmentele Fabale moleculelor
C. Pierdută după fragmentarea imunoglobulinelor cu papaină
D. Recuperată în totalitate în lanțurile ușoare izolate
E. Mascată de fixarea imunoglobulinelor pe receptorul Fc membranar al
monocitelor
17. Care este(sunt) afirmația(iile) adevărată(e)?
A. IgG străbat bariera placentară pe toată durata sarcinii
B. IgG nu străbat bariera placentară decât după a 20-a săptămână
C. IgA practic nu străbat bariera placentară
D. IgA străbat bariera placentară începând cu a 30-a săptămână de sarcină
E. IgM prezente în sângele cordonului sunt de origine fetală
18. Pentru imuranoglobulmele A seeretorii umane:
A. Lanțul alfa este în mod special distinct de cele ale IgA serice
B. Piesa secretorie este sintetizată de plasmocit
C. Lanțul J este sintetizat de celulele epiteliale
D. Piesa secretorie facilitează pasajul transpîacentar al IgA
E. Există două izotipuri
19. Semiviața plasmatică a IgG )sau a subclasei lor principale Ia om este de:
A. Douăsprezece ore
B. Douăzeci și patru de ore
C. Trei zile
D. Trei săpămâni
E. Șase săptămâni
20. Un antigen complex (DNP-BSA) injectat Ia un animal induce Ac de clasă IgG. Ac
tratați cu enzime (papaina. pepsină) sunt desficufi în mai multe fragmente. Care
este cel care precipită cu (DNP-BSA)?
A. Fab
B. F(ab’)12
C. Fc
D. Fd
E. Fv
21. Proprietatea(tățile) IgM seric:
A. Conține piesă secretorie
B. Conține piesă J
C. Format din 4 subunități
D. Lipsită de reziduuri dulci/zaharoase
E. Lanț greu mai lung decât cel al IgG
22. La om, imonoglobulinele G:
A. Sunt imunoglobulinele cele mai numeroase în serul normal al adultului
B. Sunt imunoglobulinele cele mai numeroase în serul normal al nou- născutului
C. Sunt imunoglobulinele a căror durată de viață în ser este cea mai lungă
D. Sunt imunoglobulinele cele mai numeroase în secrețiile digestive
E. Majoritatea dintre ele sunt capabile să traverseze bariera placentară
23. Rearanjarea genelor lanțurilor grele:
A. O precedă pe cea a lanțurilor ușoare
B. Trebuie să fie funcțională pentru maturarea ulterioară în linia B
C. Este indusă de stimularea antigenic
D. Implică un mechanism mai simplu decât pentru un lanț ușor
E. Nici unul dintre aceste răspunsuri nu este exact
24. Prezența unei IgM monoclonală:
A. Este suficientă pentru a da diagnosticul de boala Waldenstrom
B. Poate fi observată în anumite crioglobulinemii
C. Este deseori observată în amiloze de tip AA
D. Este frcventă în boala Kahler
E. Este deseori observată în boala aglutininelor la rece
25. Ai doilea domeniu constant al lanțului unei IgG aparține fragmentului:
A. Fab
B. F(ab’)12
C. Fc
D. Fd
E. Fv
26. UII receptor pentru fragmentul
A. Este prezent pe macrofage
B. Este prezent pe celulele K
C. Este prezent pe anumite limfocite T
D. Este prezent pe lirnfocitele B
E. Intervine în formarea frozetelor” în .prc
de oaie
21, Proprietatea(tățile) domeniilor iiminoglobulinelor:
A. Constituite din aproximativ 1.10 acizi aminați
B. Posibilitatea unei punți disulfurat inter catenare
C. Prezența unei punți disulfurat intracatenare
D. Domenii ale aceluiași lanț constituie structuri globulare
E. Codificate de exoni distincți
28. Dozajul IgE serice este realizat prin:
A. Imunodifuzie radiată (Mancini)
B. Radio-imunologie
C. Imunonefelometrie
D. Imuno-enzimologie
E. Imuno-electroforeză
29. IgM:
A. Pot avea regiunii variabile identice cu cele ale unor IgG
B. Nu sunt produse decât în cursul răspunsului primar
C. Sunt codificate de gene purtate de cromozomi diferiți de cei ai IgG
D. Practic nu fixează Clq
E. Au 12 domenii
30. Există gene D în interiorul genelor care codifici pentru:
A. Lanțurile ușoare kappa
B. Lanțurile ușoare lambda
C. Lanțurile grele de imunoglobulină
D. Receptorii de antigene ale celulelor T
E. Lanțurile grele ale antigenelor HLA de clasă I
31. Genele de imunoglobulină Ia om sunt localizate la nivelul:
A. Regiunilor constante ale lanțurilor grele: cromozomul 14
B. Regiunilor variabile a lanțurilor grele: cromozomul 14
C. Lanțurilor ușoare kappa: cromozomul 2
D. Lanțurilor ușoare kappa: cromozomul 12
E. Lanțurilor ușoare lambda: cromozomul 22
32. IgG3 se distinge de alte subclase de IgG prin proprietatea(tățile)
următoare:
A. Semiviață serică scurtă
B. Semiviață serică lungă
C. Sensibilitate crescută la acțiunea proteazelor
D. Puternică agregabilitate
E. Absența receptorului pentru Clq
33» Indicați propoziția inexactă referitoare Ia fragmeiitiil Ic al IgGj
A. Poate permite fixarea pe receptorul macrofagelor
B. Poate purta situsul de fixare a Clq
C. Este clivat de acțiunea pepsinei
D. Poartă situsul. de combinare cu antigenul
E. Condiționează catabolismul întregii imunoglobuiiiie
34. Care este (sunt) imtinoglobalina (le) uinaiiă(e) care posedă ©(niște) punte(ți)
disalferate intra-Ianț greu suplimentare (în afară de cele care formează bucla de 60 de
reziduuri constitutive ale domeniilor) ?
A. IgGl
B. IgA
C. IgM
D. IgD
E. IgE
35. Rearanjarea (recombinarea) clasei de gene ale lanțurilor grele de
imiiiioglobtilină:
A. Se face prin secvențe recombinante analoge celor implicate în recombinările
VDJ
B. Precedă recombinarea VDJ
C. Apare în limfocitele B producând IgM atunci când IgD apare simultan la
membrana celulelor
D. Se aplică în mod egal lanțurilor ușoare
E. Se face pe regiuni specializate numite regiuni switch
36. IgE și IgM umane posedă proprietatea(tațiie) comună(e) următoare:
A. Domenii C-terminale termolabile
B. Fără regiune balama
C. Patru domenii constante pe fiecare lanț greu
D. Formă circulantă pentamerică
E. Existența receptorilor specifici pe anumite celule
37. IgA secretorie este:
A. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L
B. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L,
asociată unei piese secretorii
C. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L,
asociată unei piese secretorii și unui lanț J
D. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L,
asociată unui lanț J
E. Un monomer format din 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L, asociată unei piese
secretorii
38. Principalul fragment obținut prin proteoliza IgG cu pepsină este
caracterizat de:
A. Fără activitate anticorpi
B. Monovalent
C. Bivalent
D. Fără funcții efectoare
E. Fără lanț ușor
39> Indicați afiriMația(iile) corectate) dintre următoarele;
A. IgG și IgM pot traversa bariera placentară la specia umană
B. Macrofagele sunt receptori membranari permițânciu-le să fixeze IgE
C. IgD și. IgE pot fi la originea reacțiilor de hipersensibilitate de tip imediat
D. IgM și anumite subclase de IgG pot fixa complementul pe calea clasică
E. Există mai multe subclase de IgA la om
40. Imunoglobulinele a căror concentrație serică se apropie ce! mai devreme la copil
de cea a adultului aparțin clasei:
A. IgA
B. IgD
C. IgE
D. IgG
E. IgM
41. Reacțiile încrucișate pe care le dau anticorpii cu diferite molecule:
A. Se observă cu anticorpii policlonali
B. Se observă cu anticorpii monoclonali
C. Se- observă după imunizare cu un antigen perfect pur
D. Nu se observă decât între molecule cu structură foarte apropiată
E. Pot fi întotdeauna eliminați prin absorbție convenabilă
42. La naștere, valoarea serică a IgG este în mod normal (în raport cu valoarea
fiziologică a adultului) de:
A. 0%
B. 10%
C. 30%
D. 60%
E. Aproape de 100%
43. Se imunizează un iepure cu IgG umane policlonale purificate:
A. Antiserul va recunoaște imunoglobulinele altor clase
B. Antiserul va recunoaște lanțurile grele gamma
C. Antiserul nu va recunoaște decât lanțurile grele gamma
D. Antiserul va reacționa cu proteinele Bence-Jones
E. Antiserul va fi specific al fragmentului Fc al IgG
44. Pentru ce clasă de imunoglobulină concentrația plasmatică atinge cel mai repede,
în cursul dezvoltării individului, valoarea normală a adultului ?
A. IgM
B. IgG
C. IgA
D. IgE
E. Evoluția concentrației! plasmatice este paralelă pentru cele cinci clase de
imunoglobuline
45. Indcati care dintre anticorpii sau fragmentele următoare este(suiit) (livalent(i) pentru
fixarea antrenului Î
A. IgM=19S
B. Fc
C. IgD
D. Fab
E. F(afr)2
46. Lanțurile grele și ușoare de imunoglobuline sunt sintetizate;
A. La nivel de polizomi diferiți
B. La nivel de polizomi legați de reticulului endoplasmatic
C. Sub formă de precursori diferiți ai lanțurilor mature
D. La nivelul plasmocitelor diferite
E. Prin celulele pre-B
47. Care sunt fragmentele care pot fi obținute prin degradarea enzimatică a unei
molecule de IgG cu papaină?
A. Două fragmente monovalente prevăzute cu o activitate anticorpi
B. Două fragmente fără activitate anticorpi
C. Fragmente conținând toată partea variabilă doar a lanțurilor grele
D. Fragmente conținând toată partea variabilă doar a lanțurilor ușoare
E. Nici unul din fragmentele enumerate mai sus
48. Referitor Ia IgE, este exact că:
A. Sinteza sa se efectuează sub controlul limfocitelor T
B. Ea se poate fixa cu fragmentul său Fab la receptori ai mastocitelor
C. Ea este sintetizată de polinuclearele bazofile
D. Ea este implicată în reacțiile de hipersensibilitate imediată
E. Ea este termolabilă
49. Dintre imunoglobulinele umane următoare, care este(sunt) cea(cele) care nu
posedă regiune balama la nivelul lanțurilor ușoare ?
A. IgG3
B. IgAl
C. IgA2
D. IgM
E. IgE
50. Fragmentul Fc al unei imunoglobuline este responsabil:
A. De specificitatea anticorp
B. De eventuala sa aptitudine de a fixa complementul
C. De controlul catabolismului său
D. De fixarea pe mastocite, dacă e vorba de o IgE
E. De activarea celulelor NK
51. La vârsta de 3 zile, anticorpii unui nou-născut sunt constituiți în mare parte din:
A. IgA serice materne
B. IgM materne
C. IgG materne
D. IgE pe care le-a sintetizat
E. IgG pe care Ie-a sintetizat
52. CM care dintre fragmentel.; dr mn e j/zr ■ reacționeze un antiser anti-idiotip ?
A. Fab
B. F(ab’)12
C. Fc
D. F ’c
E. Fv (constituit din regiuni variabile ale lanțului greuși ale lanțului ușor)
53. Indicați caracteristica(cite) care se aplică proteinelor Bence-Jones:
A. Prezența domeniilor VH
B. Prezența domeniilor VL
C. .Prezența domeniilor CH
D. Prezența domeniilor CL
E. Prezența lanțului J
54. Dispunem de anticorpi anti-idiotip specifici față de o IgG- monoclonaia. Acești
anticorpi reacționează împotriva fragiiieiitalui(tor) uriîiător(toare) al (ale) acestei
molecule de IgG:
A. Fab
B. Fc
C. PFC5
D. Fv
E. F(ab’)12
55. Componenta secretorie:
A. Este asociată prin legătură covalentă cu IgA secretorii
B. Este lipsită de reziduuri ozidice
C. Este sintetizată de plasmocite la IgA
D. Formează complexe cu (IgA)2~piesa J
E. Formează complexe printr-o legătură non covalentă ci IgA monomere.
56. Piesa J:
A. Reprezintă partea solubilă a receptorului imunoglobulinelor polimerice
B. Este asociată antigenelor HLA de clasa I
C. Este sintetizată în mod exclusiv de plasmocitele care produc imunoglobuline
polimerice
D. Joacă probabil un rol în formarea IgM pentamerice și a IgA secretorii
E. Nu este secretată de celulele care o sintetizează
57. Un idiotip poate fi:
A. Un determinant antigenic purtat de o moleculă anticorp
B. Un grup de gene ale complexului major de histocompatibilitate
C. Un determinant antigenic individual a unei proteine mielomatoase
D. Un antigen de grup sangvin
E. Un determinant antigenic purtat de către fragmentul Fc al imunoglobulinelor
58. Dintre proprietățile IgA secretorii reținem:
A. Monomere formate din două lanțuri H și două lanțuri L
B. Prezența unui lanț J
C. Absența glicozilării
D. Prezența unei componente secretorii
E. Pasajul prin celulele epiteliale ale mucoaselor
59. Care este clasa principală de anticorpi produși ca răspuns la un antigeu timo-dependent
?
A. IgG
B. IgM
C. IgA
D. IgD
E. IgE
60. Dintre propozițiile următoare, indicați care se referă Ia IgG
A. Au o greutate moleculară de 150000 daltoni
B. Se pot fixa pe macrofage prin fragmentul Fc
C. Sunt imunoglobuline de suprafață predominante ale limfocitelor B
D. Sunt majoritare printre Ig serice
E. Pot fixa complementul
61. Fragmentul Fab obținut după proteoliza IgG cu papaină este caracterizat de:
A. Fără activitate de anticorp
B. Monovalent
C. Bivalent
D. Fără funcții efectoare
E. Fără lanț ușor
62. Dintre clasele și subclasele de iimmoglobuline următoare, indicați pe cea care
trece în circulația fetalăprin transfer placentar:
A. IgM
B. IgGl
C. IgE
D. IgA polimerică
E. IgA monomerică
8.2.1.1. Timusul
Timusul este un organ limfoepitelial situat în treimea superioară a mediastinului
anterior deasupra inimii și vaselor mari. Este format din doi lobi,
uniți între ei prmtr-un istm, înconjurați fiecare de o capsulă de țesut coniuactiv care
pătrunde și în interiorul lor subdivizându-i Intr-o serie de lobiili, In interior timusul este
populat cu promocite, celule precursoare ale limfocitelor T, derivate din celule “steni”
limfoide mc un
proces de maturare transformându-se în limfocite funcțională și migrează apoi îi o > L c-o
e-n.
de limfbcite T (LT), dezvoltarea lor făcându-se sub influența unor hormoni timici
(timozine sau tiiiiopoietiiic). In timus producția de ' se
realizează în absența oricărui stimul antigenic.
Din punct de vedere histologic se pot deosebi în fiecare lobul doua zone distincte:
♦ Una periferică, închisă la culoare, cu densitate celulara mare: zona corticală sau
cortexul timic
♦ Una centrală, cu densitate celulară mai redusă: zona medulară.
genelor
CD3; CD4’,CD8” TCRSJCRy
CD3“,CD4+,CD8+
TCRoc
CD3s,CD4+,CD8+,TCRaps negativa
CD3+ CD3+
CD4+ CD4’
CD8' CD8+
TCRa
ft+ TCRap+
Fig.8.I. Prezentarea schematică a diferențierii limfocitare T intratimice. CD3 S și
TCRSpentru densitate slabă, + pentru densitate puternică
Celulele dendritice interdigitate (IDC) sunt similare celor din organele
limfoide secundare, unde constituie principala categorie de APC, având un rol important în
activarea limfocitelor T helper. Ele prezintă pe membrană numeroase antigene MHC II, și
antigene prorpii. în zona medulară pot fi evidențiate rozete, formate dintr-o celulă
dendritică (sau macrofag) centrală, înconjuratăs de 10-15 timocite. Aici se produce în
principal selecția negativă a timocitelor. Selecția negativi reprezintă alegerea limfocitelor T
care prezintă toleranță fața de seif, nu reacționează cu peptidele (epitopii) proprii asociate
moleculelor MHC proprii. Inducerea toleranței este rolul celulelor prezentatoare de antigen,
care au capacitatea de a prezenta limfocitelor antigenele solubile în contextul MHC. Prin
procesul de selecție negativă, limfocitele autoreactive sunt fie deletate, fie li se induce o
stare de lipsă de răspuns (de anergie). Deleția clonelor autoreactive se produce în urma unui
proces de apoptoză sau moarte programată prin inducerea la nivelul ADN-ului din nucleu a
programului de moarte a celulei.
Ca urmare a selecțiilor (pozitivă și negativă) din timus sunt eliminate 95% din
clonele limfocitare T, și doar restul de 1-5% vor fi exportate în circulație în organele
limfoide secundare. Diferențierea intratimică implică și alte procese: exprimarea TCR și a
altor molecule, care sunt implicate atât în procesele de selecție, cât și în funcțiile
caracteristice limfocitelor imunocompetente mature, adică funcțiile efectoare și/sau
capacitatea de a secreta limfokine.
PRECURSOR
INCOMPETENT
(NEFUNCȚIONAL)
La nivelul zonei clare, centrocitele se diferențiază în celule B mici cu memorie, sau
în plasmicite care trec prin zona medulară și vase și ajung în măduva osoasă unde se
sfârșește diferențierea lor terminală. Ca și în cazul altor organe limfoide, limfocitele
neselecționate, de antigenul prezentat de celulele dendritice foliculare, mor prin apoptoză și
resturile lor sunt fagocitate de către macrofage. în jurul centrului germinativ există o zonă
manta în care se găsesc LB mici alături de LT.
în cortexul profund sau zona paracorticală, ocupat predilect de LT, se găsesc celule
dendritice interdigitate și venule post-capilare, prin care intră din sânge în ganglionul
limfatic LT. In această zonă paracorticală se realizează 207
activarea limîocitetor T de cate antigenui prezeittat de celuiele dencînoce. T<M aici
estwe locul răspunsului primar T-dependeirt al LB,
Zona medulara s
în care predomina macrofagele și plasmocitele. La nivelul tulului ganglionar se L . U,
U'Jl _ ;>-• i __ J . -
8.2.2.2. Splina
Este or * " '- _ > i i u . j- -
la periferie o capsulă conjunctivă care trimite în profunzime ramificații
trabeculare ce ajung până în hil. Parenchimul este constituit din două părți: pulpa
albă și pulpa roșie. în pulpa albă, zonă limfoidă, se găsesc două arii - una
timoindependentă populată cu LB și una timodependentă în care se găsesc
concentrate LT. Pe lângă limfocite în pulpa albă se găsesc macrofage, celule
dendritice, plasmocite.
Pulpa roșie este formată din sinusuri venoase, pulate cu macrofage, în
principal în ea are loc distrugerea eritrocitelor îmbătrânite și este un rezervor de
hematii, care intră în circulație prin contracția splinei.
Splina nu are o circulație limfatică, elementele figurate ajung aici numai pe
cale sanguină. în splină se adună și se distrug celulele moarte (în special hematii
dar și antigene bacteriene), și este sediul de depozitare a rezervelor de fier.
Splenectomia este compatibilă cu viața omului cât și cu apărarea imuna,
prin preluarea atribuțiilor splenice de către alte organe sau structuri limfocitare.
8.2.2.3. Amigdalele
Sunt localizate în loza amigdaliană și reprezintă principalul organ al inelului
limfatic Waldeyer. Sunt acoperite de o capsulă fibroasă care trimite spre interior o
multitudine de fibre conjunctive ce pătrund în parenchim și formează zone de aglomerări
ale foliculilor limfoizi.
Amigdalele participă la menținerea unui echilibru al populațiilor bacteriene din
microbiogeneza bucofaringiană și conferă protecție căilor respiratorii superioare.De
aceea ablația lor chirurgicală trebuie bine motivată
8.2.2.4. Plăcile Peyer
Plăcile Peyer sunt aglomerări de celule limfoide anexate mucoasei intestinului
subțire sub formă de foliculi limfatici solitari, cu diametrul de până la 3 mm, numeroși,
care după colonizarea bacteriană a lumenului duodenului, jejunul și ileonul se pot uni ca
să formeze plăci cu lățimea de până la 1 cm.
Plăcile Peyer au un rol important în apărarea imună locală, deoarece sintetizează
cu predilecție Ig din clasa IgA care controlează și popularea bacteriană a intestinului
subțire.
8.2.2.5. Apendicele
Apendicele este un organ limfoid destul de voluminos, anexat tubului digestiv.
Este alcătuit din aglomerări limfoide sub formă de pliuri în care
predomină LB și
este expus unor stimuli antigenici puternici.
Tabelul 8J,
Principalele caracteristici ale organelor limfoide
Organul limfoid
Caracteristici
Primar Secundar
Momentul dezvoltării Timpuriu Târziu
embriogeneîice
Locul de proveniență al celulelor Celula sușă Din celule instruite în
organele primare
Când se realizează popularea cu Timpuriu, perinatal După naștere
elemente limfoide precursoare sau
mature
Proliferarea celulară se realizează în absența stimului în prezența stimulului
antigenic antigenic
Activitatea hormonală Prezentă Absentă
Starea organului în raport cu învoi uează pe măsura Nu involuează
vârsta subiectului înaintării în vârstă
Circulația limfocitelor la nivelul într-un singur sens, în dublu sens
organului celulele nu mai revin în
organ
Extirparea organului Reacții defavorabile Reacții nesemnificative.
Capitolul 9
CELULELE IMPLICATE ÎN RĂSPUNSUL IMUN
Răspunsul imun reprezintă expresia conflictului dintre “agresor” și organismul
gazdă, asupra ăruia are loc agresiunea. Gazda generează o gamă de reacții care au drept
scop îndepărtarea sau neutralizarea “agresorului” (antigenului).
Distrugerea elementelor non-self se realizează datorită cooperării principalelor
elemente ale sistemului imun: organe limfoide, celule imunocompetente, mediatori solubili.
Celulele implicate în răspunsul imun au trei caracteristici principale: se nasc,
păzesc, luptă. Toate derivă din celula sușă pluripotentă (matcă, stern), din măduva oaselor,
capabilă se se autogenereze și să dea naștere precursorilor hematopoietici inclusiv celor
limfocitari și monocitari. Toate celulele provenite din sistemul hematopoietic intervin, în
grade diferite, în imunitate. Limfocitele T și B, sunt elementele centrale ale răspunsului
imun specific, urmate de celulele NK, celule fundamentale alături de fagocite în imunitatea
naturală.Monocitele/macrofagele, neutrofilele, eozinofilele, bazofilele și mastocitele
acționează în diferite momente ale răspunsului imun. Trombocitele intervin în lupta
antiparazitară iar globulele roșii permit eliminarea complexelor imune, jucând un rol
important în imunitate.
Celule 4 zile-1 an 1-3 ani 3-6 ani 6-12 am 12-18 ani adult
5- 5-
Leucocitele 17,5 6-17,5 15,5 4,7-13,7 4-10 4-10
j -iimfocile(109/l) 2,5-16,5 3-10,5 2- 1.2-6,2 1,2-5,2 1-4
8
9 0,05- 0,2- 0,2-
I -monocite(10 /l 0,05-1,1 0,05-1,1 0,05-1
1 1 1
1,5-
-neutrofile 10a/l 1-8,5 1,5-8,5 1,5-8 1,8-8 1,8-7,5
8,5
0- 0-
-eozinofile 10H/l 0-0,7 0-0,7 0-0,7 0-0,8
0,7 0,8
0- 0-
-bazofile Wy/l 0-0,2 0-0,2 0-0,2 0-0,2
0,2 0,2
Eritrocitele
■sex
- masculin 10'~/l 2,7-5,7 3-5,7 3,9-5,3 4-5,2 4,5- 4,5-6,5
- feminin WT'I 2,7-5,7 3,3- 3,9-5,3 4-5,2 5,3 4,1- 3,8-5,8
5,7 5.1
Plachete 10B/l 200-400 200-400 200-400 200-400 150-400 200-400
După Virgil Păunescu și Jean-Claude Homberg, Imunologie fundamentală 1999; modificat
Identificarea și cuantificarea celulelor imunității, în sânge sau în orice alt mediu
biologic, necesită o recunoaștere -morfologică a celulelor și a caracteristicelor lor, și se
poate tace cu citometria în flux (flow-citometrie), In tabelul de mai jos sunt prezentate
valorile normale , - ■ - ■ p , .-n>
1 1
tfi - m _•> fi, - 'fi ' fi , . . - ‘,
(Paris)
Clasificarea Iimfocitelor
Clasificarea Iimfocitelor s-a realizat pe baza studiului funcțiilor lor și, în același
timp pe baza identificării markerilor celulari.
* Funcțiile Iimfocitelor. Studiul acestora a demonstrat că pe lângă limfocitele B, există și
o mare varietate funcțională de limfocite T ajutătoare (helper), supresoare, citotoxice
sau responsabile cil imunitatea întârziată. Funcționalitatea diversa este dificil ele studiat
în practica cweirta, mai ales ca o celula poate avea mai multe funcții.
* Markeriî cromozomiali, intraeeliilari fi iiieinbraiiari ai liiiifcdtelor. Determinarea
acestora este o metoda extrem de
p. m-c m;p -m ‘ to-, : , 5 > , 1m
enzime cum ar fi TdT(te
stadii de evoluție ale limfocitelor T și B. Una dintre tehnicile de cercetare
curentă, citometria în flux utilizează ar
imunizării șoarecilor cu limfocite umane normale sau patologice. Acești
anticorpi recunosc o preoteină membranară și permit identificarea:
/ unei linii celulare de către un marker specifc sau de către mai mulți markeri.
•/ unui stadiu de diferențiere, când markerul apare într-o anumită faza de
evoluție a celulei.
z
* unei stări de activare, când mărfarul corespunde unei proteine membranare
noi apărate după activare.
Tabelul de mai jos prezintă principalele celule incluse sub termenul de
limfocite conform formulei sanguine standard.
Lim foci lele T (CD3+) 70% 800-3.000
Tfa 5% din T
T8 1/3% din T
300-
T (CD4-,CD8 Rare
800
5-20%
Limfodtele B (CD19+.CD20*)
300-
Celule NK (T-, B-, CD16+, CD56+) 5-15%
600
15
Celule dendritice 0,1-2%
-
Rar
Celule stern hematopoietice Rare”
e*
*până la 5% după mobilizarea prin G-CSF
înainte de 1981, workshopurile internaționale comparau reactivii produși de
diferite laboratoare din lume și înregistrau markeri celulari CD, termenul derivat din
“cluster of differenciation” tradus prin caisa de diferențiere. La cel de-al 6-lea
workshop internațional, ținut la Kobe în noiembrie 1966 s-au reținut 166 markeri CD.
în afara nomenclaturii CD (utilizată pentru CD1, CD3, CD4, CD8) în unele cazuri se
preferă numele moleculei însăși- spre exemplu pentru receptorii de complement,
receptorii pentru fragmentul FC al imunoglobulinelor sau moleculele de adeziune.
Celulele stern hematopoietice și diferitele celule cu rol în imunitate pot fi împărțite în
6 grupe. în tabelul următor sunt prezentate valorile procentuale și absolute ale
subpopulațiilor limfocitare sanguine determinate prin citometrie în flux.
9.1. Limfocitele
Conformaționali
Secvențiali de suprafața
Umorală ______________
CD19-32
CD40
TabeluL9.II.
Clasificarea limfocitelor T.
TCR* - a:3; -y:8
Interacțiune cu Clasa 1 Clasa II
MHC . „
Markeri CD3, CD8; CD3.CD8 CD3.CD4 CD3.CD4
Funcție Citotoxică/ supresoare Helper/inductoare
Subseturi Citotoxice Supresoare Inductoare-Th1 Helper - Th2
Acțiune asupra Țintă Răspunsului imun Celule imune și Limfocite B
celulei specific și nespecific nespecifice
Mediatori Limfokine Factori supresori IL-2,IFN-y, LT IL-4, IL-5, IL-6,
principali (LT), IFN-y, (TNF-6) IL10, IL-13
perforine
9.2.1. Macrofagele
Sistemul fagocitar mononuclear este constituit din monocite circulante și varietăți
multiple de macrofage sau histiocite tisulare cu viață lungă (supraviețuiesc luni sau ani).
După părăsirea măduvei osoase, monocitele trec rapid din circulație și se fixează în
țesuturi unde își schimbă morfologia devenind macrofage.
Tabelul.9JIL
Denumirea macrofagelor după localizarea lor în țesuturi
Țesutul sau organul Denumirea
Țesut limfatic, pleural, peritoneal, pericardic, placentă Macrofage
Plămân Macrofage alveolare
Ficat Celule Kupffer
Piele Celule Langerhans
Creier Celule microgliale
Vase sangvine și vase limfatice Celule endoteliale
Sânge Monocite
Țesut conjunctiv Histocite
Cartilaje Condroclaste
Țesut osos Osteoclaste
9.2.3. Astrocitele
Sistemul nervos central este bine izolat prin bariera hematoencefalică, din care
cauză accesul limfocitelor este blocat. La acest nivel au loc o serie de reacții imune,
astrocitele având rolul unui pivot între LT și neuroni. Au activitate fagocitară, secretorie și
funcția de prezentare a antigenului către LT.
interdigitat bil)
e
.-.-A ...............
; Foliculi limfatici I
4- ----- ------
-. .. .—- ------ ....................
f L
dendritice 1
foliculare -. . ;i. . . . . .—. -. . .-. .-. ji-........ .....
Celule ■ Piele i
i ; T (•*-).-»+++ (inducti- A 4-
.....................
Langerhan bil)
s ; Țesut limfoid, i
Celule 8 \ locul reacției I + A ■F
-
< imune I
Capitolul 16
STRUCTURI MOLECULARE DE ME1WRA.NĂ
CU ROL IMUNOLOGIC
CD4 T4, Leu-3a Pan-T și subset B Preceptor MHC II, receptor pentru
HIV*
CD5 TI T citotoxice/
supresoare
CD8 T8, Leu-2a Pan-T, timocite, NK, P Receptor MHC I
CD7 Leu-9 Pan-T, timocite, NK, P
Limfocite E
CD19 B4 Pan-B
CD20 Bl Pan-B
CD21 B2 Subset B (mature) Receptor C’ (C3d) și virus Epstein-
Barr
CD79 Iga, Igp Pan-B Component al BCR (lanțurile
invariabile a, P)
Antigene de activare
CD25 TAC Celule activate: T, B, Receptor IL-2 (lanț P)
Mo
Markeri NK
CD56 NKH1 NK, Ly activate Izoformă de N-CAM
CD57 NKHl,Leu- NK, Subset T, B, creier
7
Markeri mielo-monocitari
CDlla Leu LFA-1 (lanț a, lanțul p este CD 18)
CDllb Mol , 0KM1 Mo/Mac., Gran., NK Receptorul pentru C’ -- CR3
(CD11/CD18)
CDllc Mo/Mac., Gran., NK, Gp 150/95, receptor pentru C’ -
subset B. (CD11C/D18)
CD13 0KM13 Mo (gran.)
CD14 Mo2 Mo, gran.
CD16 Leu41 NK, Gran. j Fc^R HI
Alți markeri
CD45 BMAC Leu LCA
CD45RA 2H4 Subset CD4 și CD8, B, Marker T "naive” (CD45 restrâns)
Mo.
CD45RO UCH-1 Subset CD4 și CD8 Marker T cu memorie (CD45
restrâns)
T ~ celule T, B = celule B, Mo = monocite, Mac. = macrofage, Gran. = granulocite, P ~ trombocite
(plachete sangvine), Ly= limfodte, N = neutrofile
Regiune
rransmcmbrrarar
©
â
)
Coadă cilopIihîîKuică l
;
COC l 0 00II
Legătura di.wh'idtcă
Anumiți receptori sunt și markeri pentru unele celule: receptorii pentru antigen
pe suprafața LB sunt și markeri pentru acestea, deoarece LB sunt singurele celule din
organism care posedă molecule de Ig sub forma de proteine integrale.
Tabelul HUI
Modificările markerilor exprimați în cursul deiferențierii limfocitelor B.
Celule B mlg Ig secretate Markeri membranari
Celula stern MHC LI
CD10
CD19
CD38
Pro-B CD45R
MHC II
CD19
CD38
CD40
Pre-B Lanț p
CD45R
MHC II
CD 19
CD20
CD38
CD40
B imature IgM CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
... —
CD40
B mature naive IgM, IgD CD45R
MHC11
CD19
CD20
CD2Î
CD40
Limfoblast B IgM CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
B cu memorie IgG, IgA, IgE CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
Plasmocit IgG, IgAJgE CD 19
CD20
CD21
CD38
PCA-1
Tabelul 10JV.
Localizarea celulară a receptorilor pentru complement
Receptor Specificitate Celule pozitive Funcție
CRI (CD45) C3b, C4b Mo/mac, PMN, B, E Opsonizare, transportul CI de
către hematii
CR2(CD21) C3d, Ic3B B Co-receptor B, receptor pt.v.
Epstein-Barr
CR3 iC3b Mo/Mac, PMN Stimulează fagocitoza
(CDHb/CD18)
CR4 iC3b Mo/Mac., PMN Stimulează fagocitoza
(CD1 lc/CD18)
CR5 (CD88) C5a PMN, Mac., Mast.
Clq Clq Mo/Mac., PMN, B, P, Legarea complexelor imune
celule endoteliate de celule fagocitare
TabdullMV.
Moleculele de adeziune celulară (CAM) _ ________________
Molecula
Familia (sinonime) Distribuție celulară Ligand
Integrine
pl (VLÂ) VLA-1,-2,-3, -4,-5,- Lt activate, LB, Mo Proteine sie matricei
6 (CD29/CD49 extracelulare (colagen,
a,b,c,d,e,f,) laminină, fibronectină)
VCAM-1
p2 (Leu-CAM) Mo ICAM-1,-2,-3
LFA-1 (CD54,CD102,CD50)
(CDlla/CD18) Mo, Gran, NK ICAM-1 (CD54), iC3b,
CR3 (CDlla/CD18) Mo/Mac, NK, DC factor X
CR4 iC3b
(CDUa/CD18)
(33 (citoadezine) CD61/CD41 P, megacariocite
Matrice extracelulară
(fîbrinogen, factor
P, megacariote, Willebrand, ' trombosporină,
CD61/CD51 Mac vitronectină) Matrice
extracelulară (vitronectină)
Selectine (LEC-CAM)
E-selectina CD26E (ELAM-1, C.End, N, Mo, CD15s (sialil Lewisx)
adresină) Tmem
L-selectina CD62L (LAM-1, Leu, T, B, Mo, NK, HEV, CD34, Gly-CÂM
LECAM) C.End
P-selectina CD62P P., C.End CD 15 (Lewisx)
Superfamilia imunoglobulinelor
CD2 LFA-2 LT, NK LFA-3 (adeziune
intercelulară)
CD45 ICAM-1 Largă, Ev (activat) LFA-1 (adeziune
intercelulară)
CD 102 ICAM-2 Ev., Mo, subset LFA-1 (adeziune
limfocite intercelulară)
CD50 ICAM-3 APC, LT, LB, Gran LFA-1 (adeziune
intercelulară)
CD58 LFA-3 Largă CD2 (adeziune
intercelulară)
CD 106 VCAM-1 C.End
VLA-4 (adeziune vasculară)
CD56 N-CAM, NKH1 NK CD56
CD31 PECAM-Î P„ C.End, T, Mo, VLA-4 (adeziune
Gran. trombocitară, endotelială)
~ Cadherine
E-caderîne Larga, având rol în E-caderine
foj-caderine interacțiuni celulă-celulă N-caderine
" P-caderine (în dezvoltarea țesuturilor, P-caderine
[TCAM neimplicate în reacțiile LCAM
Uvornorulina imune) Uvornorulina
Adresine vasculare asemănătoare mncinelor
ICD34 C.End L-selectină
Gly-CAM HAV L-selectină
MAdCAM-1 Venele MALT L-selectină, VLA-4
Alte molecule
CD44 HERMES, H-CAM HEV, Leu Matrice extracelulară (ac.
Hialuronic)
CD15 Lewisx Mo, N, Eo, Ba, NK P-selectină
CD15s Sialil Lewisx Mo, N,Eo E-selectină
CJEnd - celule endoteliate. T mem ■- celule cu memorie, Ev = endoteliu vascular, HEV = endoteliu
vascular, HEV - endoteliu venelor ganglionare, DC= celule dendritice, Leu = leucocite.
10.L4.1. Integrinele
Integrinele sunt formate dintr-un lanț a, care conține situsuri de legare pentru
cationi (Ca"+) și un lanț mai mic p, Integrinele se leagă de CAM de pe alte celule și/sau
de matricea extracelulară. Au un rol important în răspunsul imun, în organizarea tisulară
și migrarea celulelor în cursul dezvoltării. Cea mai cunoscută clasificare a integrinelor
este după natura lanțului Ș ({31-$7) și cuprinde trei subfamilii imunologic importante.
❖ Subfamilia pl integrinelor este reprezentată de moleculele VLA (very late
activation), adică antigene de activare foarte târzie, deoarece au fost descoperite pe LT
la 2-4 săptămâni după stimularea lor in vitro. VLA pot fi exprimate constitutiv de către
LI' în repaus (VLA-4,-5,-6), iar exprimarea altora poate fi indusă rapid în cursul
activării. Șl integrinele sunt heterodimeri formați din lanțul Șl (CD29), același la toate
moleculele, și din diferite lanțuri a . Majoritatea lor sunt exprimate pe suprafața
leucocitelor, sau a altor tipuri de celule, și mediază atașarea acestora de moleculele
matricei extracelulare: colagen, laminină, fibronectină. VLA-4 interacționează de
asemenea cu VCAM-1 (Cdl06) molecula de adeziune a endoteliilor vasculare, exprimată
în zonele inflamatorii, fiind totodată principala moleculă de domiciliere, de orientare
spre plăcile Peyer.
❖ Subfamilia p24iitegrinelor, numite și Leu-CAM, are trei reprezentanți: LFA-
1, CR3, CR4, molecule integrale heterodimerice formate din lanțul Ș2 (CD18) și diferite
tipuri de lanțuri a (Cdlla, CDllb, CDllc). Au rol important în fagocitoză, atașarea de
celule endoteliate și de matricea extracelulară și în extravazarea leucocitelor.
❖ Subfamilia p3-mtegrinelor sau a dtoadezinelor are doi membri, heterodimeri
diferiți prin lanțurile a (CD41 sau CD51) lanțul Ș3 (CD61) fiind comun. CD41/CD61
este un marker trombocitar și un receptor pentru o serie de molecule implicate în
coagulare. în absența lui dispare aderența și agrearea trombocitelor, ceea ce duce la
diateză lîmfoblaști, monocite și celule epiteliale, a' molecule, și pentru unele
componente ale matricei extraceluiare.
./ 0,1.4.2. Selectinele
Aceste molecule sunt cunoscute și sub denumirea de adresine sau £.EC»
CAM, datorita faptului că au rol în orientarea limfocitelor spre ariile lor de la
nivelul organelor limfoide secundare (homing receptor), și se leagă selectiv de
carbohidrați.
Se cunosc: selecții» P (de la “platelet” - trombocite sau plachete sangvine) sau
CD62P, selecțiile E (endoteiiate) și selectine L (leucocitare). Sunt glicoproteine
transmembranare care mediază adeziunea rapidă, de mică afinitate, a leucocitelor la
celulele endoteiiate, facilitând fenomenul de “rostogolire” pe suprafața peretelui
vascular capilar, până la stabilirea unor legături ferme prin integrine care sa permită
migrarea lor prin membrana capilarelor în țesuturile din zona inflamatori©.
❖ E»setectina (CD26E, ELAM-1, LECAM-2) este exprimată pe celulele
endoteiiate activate de citokine (IL-1, THF, IFN) din zonele de inflamație și se leagă de
glicani (CD15s sau sialil-Lewisx) de pe granulocite, monocite, limfocite T cu memorie.
L-selectina (CD26L, LAM-1, LEGAM-1) intervine în aderența tuturor
leucocitelor, inclusiv a limfocitelor T, B, și celulelor NK, la endoteliul venelor post-
capilare, prin legarea sa Ia o serie de proteoglicani (GlyCAM-1, CD34). Este una din
principalele molecule de domiciliere (homing)
P-selectina (CD62P) este stocată în granule secretorii ale trombocitelor,
megacariocitelor și celulelor endoteliale, dar prin stimularea acestor celule este
redistribuită la suprafață, unde se leagă de aceiași glicani ca și E-selectina, și de alte
glicoproteine de pe monocite si neutrofile.
11.1. Citokinele
Citokinele constituie un ansamblu heterogen de molecule (aproximativ 100 de
tipuri), cu greutatea moleculară între 15 și 30 IcDa, de natură glicoproteică sau proteică,
care sunt secretate de o celulă și se leagă de receptorii membranali specifici, de mare
afinitate prezenți pe suprafața altei celule sau chiar pe celula care le-a secretat. Ele sunt
recunoscute ca fiind mediatori ai imunității, inflamației, proliferării și diferențierii unor
linii celulare.
Citokinele secretate de limfocite sint cunoscute sub denumirea de limfokine, iar
cele produse de monocite de monokine. La acestea se adaugă prostagladinele (PG) și
interferonii (IFN).
Noțiunea de interleukine (IL) semnifică roiul acestor molecule ca mesageri
interleucocitari, deși unele citokine sunt produse de alte tipuri de celule. Interleukinele
sunt numerotate (II-1, IL-2,etc) pe măsură ce se reușește stabilirea structurii lor și
producerea lor prin inginerie genetică (interleukine recombinate).
Citokinele se prezeintă sub formă de monomeri (IL-1, IL-2), dimeri (IL-5) sau
trimeri (TNF). Ca mesageri solubili, ca semnale ale sistemului imun și neimun, ele sunt
caracterizate prin unele caractere comune:
Tabelul ll.L
Clasificarea celor mai cunoscute citokine
Interleukine Interleukina -1,2,...18
(IL-la,IL-2...IL-18)
Familia factorilor de necroză Factorul de necroză tumorală-a (TNF-ot)(cașectina)
tumorală (THF-cx,p) Factorul de necroză tumorală-P : Limfotoxina-ot (LT-oc)
Limfotoxina-p (LT~P)
Factorii hernatopoietici Eritropoietina (EPO)
(hematopoietine sau factori de Multi-CSF (IL-3)
stimulare a coloniilor) F. stimulare coloniilor granulocitare (G-CSF)
E stimulare coloniilor rnacrofagice (M-CSF)
F.stimulare coloniilor mixte (GM-CSF) Oncostatin M
(OSM)
F, inhibitor al leucemiei (LIF)
F.steel, ligaridiil c-kit sau F. celulelor steni (SCF)
Trombopoietina
Inîerferoni Interferoni-a,P (IFN-al/a2...p,®) sau de tip 1
Interferon-y (IFN-y), imun sau de tip 2
Familia factorilor de
F. de transformare a creșterii-a (TGF-a)
transformare a creșterii F. de transformare a creșterii- fJ(TGF-p 1,2,3)
Inhibin, activin
Alți factori de creștere
Epiderm (EGF, HB-EGF)
Celule endoteliate (ECGF)
TGF-a
Fibroblaști (FGF-ocA FGF-1 Ia -7)
Keratinocite (KGF)
Derivați dintrombocite (PDGF-A,B)
Nervi (NGF-Ș)
Hepatocite (HGF)
Insulin-like I,II (IGF-IJI)
Familia intercrinelor ÎL-8/NÂP-Î (neutrofiî activating protein)
(chemokine sau SIS “small F. de transformare a creșterii melanomului
induced secreted) (mGSA/GRO/NAP-3)
Subfam.a (CXC) Proteina 10 inductibilă de IFN-y (IP-10)
Prot.bazice plachetare (PBP. PF-4, J3TG, CTAP3, NAP-
2)
Factorul plachetar 4 (PF-4)
Factorul derivat din celule stromale (SCDF)
Atractantul neutrofilelor derivat epitelial
Prot. Chemotactică monocitară (MCP-1,2,3/MCAF)
Prot. Inflamatorie monocitară la, 1Ș (MIP-la,lp) RANTES
1-309
Subtăm.p(CC)
Neclasificați Factorul de inhibiție a migrării macrofagelor (MIF)
Prot. 2 de activare a genelor imune (ACT-2) Eotaxin
Efectele sunt redundante, acțiunile unor citokine diferite, asupra aceluiași tip de
celulă, au efecte asemănătoare.
Se fixează pe receptori specifici de mare afinitate.
Au efecte pleiotrope, o citokină acționează asupra mai multor tipuri de celule și
induce activități biologice multiple, datorită interpretării diferite a semnalului de către
fiecare tip de celuă.
Sunt active în concentrații infinitezimale - nanomoli (IO'9 M/LO sau picomoli (10'12
M/L), iar secreția lor este de scurtă durată.
Acțiunea lor se exercită fie asupra celulei care le-a produs - autocrină - fie din
imediata ei vecinătate - paracrină - sau la disatnță - endocrină.
<> in
cascada, sau în avalanșa
Unele (iL-1, ’i’GF-p) sunt sintetizate sub forma de precursori (ie către
celulele ce vor fi
TGFa) sunt sintetizate c-< bol-v,..,’c- 1- i-,--. ,, m >
Funcțiile citokinelor sunt: induc creșterea (proliferarea și/sau diferențierea)
celulelor hematopoietice; au efecte proinflamatorii sau antiinflamatorii; pot avea
funcții imunoreglatoare, mixte imuiioreglatoare și hematopoietice; au rol în
atragerea altor celule.
In cadrul citokinelor sunt cuprinse următoarele familii principale:
o Interleukine: II-1 (IL-a și IL-p), IL-2,.„3IL-48
o Interferonii
o Factorii de necroză tumorală THFa și TNFp
o Factori de stimulare a coloniilor celulare hematopoietice: M-CSF, G-CSF, CM-
CSF
o Alți factori de creștere celulară: TGF, EGF factor de creștere epiderma!, NGF
factor de creștere al neuronului.
> Interleukina 2 (IL-2) este produsă de LTh, LTc/s activate si de celulele NK.
Efectele bilogice se repercuta asupra acelorași tipuri de celule: stimularea autocrină sau
paracrină a proliferării LT; stimularea exprimării propriului receptor, IL-2R, la
nivelul LT activate; sporirea producției de IFN de către aceste celule; activarea
celulelor NK și LAK. și augmentarea puterii lor tumoricide. .11,-2 se utilizează
pentru funcția antiumorală în diferite imunodeficiențe, în boala Hodkin, lepra,
SIDA, transplant de măduvă, etc.
> Interleukina 3 (IL-3)este factorul de stimulare a producerii coloniilor
hematopoietice din celulele stern pluripotente. Este un factor de diferențiere și stimulare
funcțională pentru bazofile, mastocite, eozinolile, monocite. Este produsă de LT activate,
mastocite, celule stomale din măduva oaselor și acționează sinergie cu alți factori
hematopoietici (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), stimulează producerea citokinelor
proinflamatoare.
A Interleukina 4 (IL-4) este produsă exclusiv de LT (CD4 Th2) și
bazofile/mastocite, acționează asupra LB, LT monocitelor/macrofagelor, dar și asupra altor
tipuri de celule. Stimulează proliferarea LB activate, diferențierea lor și comutarea
izotipului spre IgE și IgG4, producerea de IgE și exprimarea moleculelor implicate în
prezentarea antigenului și cooperarea dintre LTh-LB în răspunsul imun umoral.
> Interleukina 5 (IL-5) este produsă mai ales de LT activate CD4 + (Th2) și CD8+,
împreună cu IL-4 și alte lirafokine. Este factor de creștere al LB și factor de proliferare,
diferențiere și activare a eozinofilelor (EDF), diferit de alți factori asemănători secretați de
LTh activate.
> Interleukina 6 (IL-6) este produsă de o gamă larga de celule: limfocite T (Th2)
și. B, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale, fibroblaste, osteoblaste.
Este o citokină multifuncțională, are efecte asupra numeroase tipuri de celule, similare cu
cele ale IL-1 și TNF. Principalele activități sunt: proinflamatoare, de inducere a eliberării
proteinelor de fază acută, de diferențiere a limfocitelor B activate și stimulare a secreției de
IgG, de stimulare a proliferării, diferențierii LT activate, producerea de IL-2 și IL-2R, de
transformare a celulelor pre-toxice în Tc mature.
> Interleukina 7 (IL-7) induce proliferarea celulelor pre~B, LT și monocitelor.
Este produsă de celule imune (LT) și neimune. Acționează asupra: precursorilor liniei
celulare B stimulând proliferarea și diferențierea acestora, ca și pe cea a precursorilor T,
este factorul esențial în rearanjarea și sinteza TCR, în supraviețuirea LT și dezvoltarea Tc
și LAK.
> Interleukina 8 (IL-8) este produsă de monocite, macrofage, neutrofile, LT,
celule endoteliale, epiteliale și fibroblaste ca răspuns la o varietate de stimuli care include
LPS, TNF-a, IL-1, IL-7 precum și în cazurile de hipoxie. Are proprietate de chemotactism
asupra neutrofilelor, bazofilelor, LT, efecte proinflamatoare și angiogenetice.
> Interleukina 9 (IL-9) este un factor de proliferare pentru LT și mastocite, fiind
secretată de LT activate (CD4+) și T cu memorie. Acționează asupra LB, LT, precursorilor
hematopoietici și mastocitelor. La nivelul LB stimulează producția de IgG, IgE, iar Ia
nivelul LB amplifică proliferarea LT din sângele periferic, fiind totodată un stimulator al
precursorilor aritropoietici, hematopoietici și al diferențierii mastocitelor.
> înterleukina 10 (IL-10) este produsă de mai multe tipuri de celule: LT CD4 +
și CD8+, LB, monocite, eozinofile, mastocite, celule epiteliale bronșice, unele tipuri de
celule canceroase, etc. Efectele biologice sunt pleiotrope, imunomodulatoare: pe de o
parte anti-inflamatoare și imiinosupresoare, iar pe de alta imunostimulatoare. Principalele
acțiuni biologice ale IL-10 sunt cele inhibitorii asupra activității
monocitelor/macrofagelor, ale LThl și antiinflamatorii.
> înterleukina 11 (IL-11) este secretată de LT și are efecte stimulatoare asupra
LB.
> înterleukina 12 (IL-12) este o citokină heterodimerică de 70 kDa, produsă de
APC profesioniste șre dblă acțiune - proinflamatoare și imunoreglatoare.
> înterleukina 13 (IL-13) are funcții “de tip IL-4” dar mai puțin pregnente. Este
o proteină produsă de LT CD4+ și CD8+ activate, care acționează la nivelul LB și
monocitelor/macrofagelor.
> înterleukina 14 (IL-14) este produsă de LT și stimulează LB activate (dar nu
și pe cele în repaus). în schimb inhibă sinteza de Ig în cazul în care LB este activat de
mitogeni (ConA, PHA).
> înterleukina 15 (IL-15) are ca sursă principală placenta, dar este exprimată
constitutiv și în alte țesuturi (plămân, ficat, rinichi, inimă, mușchi striați) sau celule
(monocite/macrofage, celule stromale medulare, epiteliale). IL-15, ca și IL-13, ar putea fi
o formă alternativă a IL-2 necesară în limfopoieză și/sau modularea răspunsului imun,
având în plus activitate de proliferare a mastocitelor.
> înterleukina 16 (IL-16) este produsă de LT (Tc CD8+ și CD4+), mastocite,
eozinofile, celule epiteliale din căile respiratorii, are acțiune proinflamatoare și
imunomodulatoare. Ea este chemoatractantă pentru celulele CD4 + (LT, monocite) și
eozinofile, recrutându-Ie la locul inflației. Stimulează exprimarea receptorului pentru IL-
2, IFNy și a moleculelor de adeziune la matricea extracelulară a monocitelor și
eozinofilelor.
> înterleukina 17 (IL-17) are o activitate de stimulare a secreției de citokine
proinflamatoare, chemokine și prostaglandine de către fibroblaști, celule epiteliale și
endoteliale și a exprimării moleculelor de adeziune de către aceste celule. Are efecte
hematopoietice, augmentează producerea de IL-6, G-CSF și de neutrofile.
> înterleukina 18 (IL-18) este exprimată larg pe diferite tipuri tisulare, fiind
detectată în pancreas, rinichi, mușchi scheletic, ficat, plămân, os, piele. IL-18 umană este
secretată sub forma unui precursor de 193 de aminoacizi care este clivat de ICE
(interleukin-ip converting enzyme) și rezultă forma activă. A fost identificat și receptorul
IL-18R exprimat mai ales în splina, timus, leucocite, ficat, plămân, inimă, intestin,
prostată și placentară, mușchi scheletici, rinichi, pancreas. IL-18 acționează asemănător
IL-12, ca factor stimulator asupra LThl și are efect de activare a celulelor NK.
11.1,2. Factorii de necroză tumorală (TNF)
11,1.3. Interferonii
Pe baza structurii și activității lor au fost descrise mai multe clase de PG; PGA, C,
D, E, F, H, I, iar în cadrul acestor clase există molecule cu una sau două duble legături
notate ca molecule de tip 1 sau 2.
Din punct de vedere chimic PG sunt acizi grași nesaturați, hidrolizabili și
polioxigenați, care conțin un inel ciclopentan și au un schelet de bază alcătuit din acid
prostanoic. Acesta sub influența fosfolioazelor, se transformă în acid arahidonic care este
un precursor al tuturor moleculelor de prostaglandine. Sub influența lipooxigenazelor, are
loc formarea de leucotriene (LT), substanțe cu implicații majore în desfășurarea proceselor
inflamatorii. O sursă importantă de PG o constituie macrofagele.
1L1.5. Factori de stimulare ai coloniilor celulare (CSF)
11.1.7. Chemokine
Din preparatele extrase din zona timică, cele mai bine studiate, din punct de
vedere ale structurilor chimice și a activităților biologice, sunt: timozina fracțiunea
5 (TF5), timulina, timopoietina și derivații sintetici ai acestora.
TF5 a conține mai multe polipeptide cu greutăți moleculare cuprinse între 1.000
și 15.000, dintre care 10 majore și cel puțin 30 minore. Nomenclatura acestora a fost
stabilită prin focalizare izoelectrică. Cele de la catod, cu regiunea cu pi 5,0-7,0, au fost
denumite alpha, cele din regiunea cu pi 5,0-7,0 beta, iar din regiunea cu pi peste 7,0
gamma. Polipeptidele individuale au fost apoi numerotate. Cele care s-au dovedit acti ve
Ia testele biologice au fost denumite tirnozine, iar cele inactive polipeptide.
Timozinele acționează secvențial, în anumite puncte cheiei ale maturării în timus
a limfocitelor T, de la pre-timocite la linifocite T mature imunocompetente. Celelalte
polipeptide prezintă activitate biologică (polipeptida pi este identică cu ubiquinina). TF5
este un extract doar parțial purificat, el conține pe lângă componentele amintite și alți doi
hormoni timici: timulina și timopoietina.
12.1» Limfocitele T y8
Primele celule T care apar în ontogenie exprimă receptori yS. Primul grup de
celule T yS migrează specific în epiderm, unde sunt numite celule T epîdermale dendritice,
în timp ce valul următor migrează la nivelul epiteliului tractului reproducător. Receptorii
exprimați de celule în aceste stadii sunt omogeni: toate celulele dintr-un val prezintă
aceeași rearanjare genică pentru lanțul y și 8.
Ulterior celulele Ty8 sunt produse continuii. Celulele Ty8 produse în această
etapă diferă de cele apărute precoce: au receptori mai diverși și se găsesc mai ales în
țesuturile limfatice periferice.
Atât celulele T y8 cât și a(3 se dezvoltă în timus, deși anumite subseturi de
limfocite y8 sunt capabile să se dezvolte și. în absența timusului.
Una din diferențele dintre celulele ap și y8 este că limfocitele T y8 nu exprimă, de
obicei, moleculele co-receptor CD4 sau CD8, asociate interacțiunii cu MHC de clasă II și
respectiv MHC L
> Diferențierea este procesul care transforma limfocitele 1' naive în celule elector care
îndeplinesc diferite fiaicții.
> Exercitat — mmdm~. -m■- u,: \ . cu
antigemil a celulelor efector deja diferențiate din limfocitele T iiaîvm
> Formarea celulelor T cu se
diferea n „ i - -mim t ■ _ te - • '
îndelungat și inițiază răspunsurile imune m--<-■ • %..«
antigen.
12.2.3. Moleculele
costimulatorii
Limfocitele B și T naive
necesită două semnale
extracelulare distincte pentru
activare. Primul semnal este
furnizat de legarea antigenului la receptorul pentru antigen al limfocitelor. Al doilea
semnal este furnizat de moleculele co-
stimulatoare, care sunt exprimate de celulele prezentatoare de antigen și care
interacționează cu receptori specifici de pe suprafața celulei T.
Semnalele co-stimulatorii sunt necesare simultan cu semnalele nduse de
antigen pentru ca limfocitele T sa se activeze complet și să-și poată realiza funcțiile
efector. Absența co-stimulării în momentul prezentării antigenului poate duce Ia
eliminarea celulei T din grupul limfocitelor T capabile să răspundă la antigen, fie
prin inducerea morții celulare, fie prin inducerea unui status de non-responsivitate
numit anergie.
Fig..l2.V. Activarea limfocitelor Tnaive necesită 2 semnale independente
Limfocitele B sunt generate pe tot parcursul vieții, deși în cantități care cresc
progresiv cu vârsta, asigurându-se astfel un aport continuu de noi celule B, capabile să
producă anticorpi față de o mare varietate de patogeni, care sunt astfel recunoscuți și
eliminați.
La om, precursorii limfocitelor B (celulele pro-B) se găsesc printre insulele de
celule hematopoietice din ficat fetal până în săptămâna 8-9 de gestație. Apoi ficatul fetal
încetează să mai producă celule B și această funcție este preluată de măduva osoasă.
Viața unei celule B poate fi divizată în 4 mari faze:
> Generarea receptorilor celulelor B în măduva hematopoietică: în timpul dezvoltării
limfocitelor B din celulele progenitoare din măduva hematopoietică se produce
rearanjarea genelor pentru imonoglobuline și expresia unui receptor cu o specificitate
unică pentru antigen. Această etapă este independentă de antigen, și depepndentă de
interacțiunea cu celulele stromale din măduva osoasă.
> Inducerea toleranței ia antigenele seif din măduva hematopoietică: limfocitele B
imature care exprimă receptori de suprafață interacționează cu antigenele seif prezente
în microniediul medular, celulele B cu receptori care recunosc antigenul sunt
tolerizate.Primele două faze se desfășoară în măduva hematopoietică și apoi celulele
sunt exportate în periferie, alăturându-se pool- ului de limfocite periferice.
> Activarea limfocitelor B de către antigen în organele limfatice periferice: contactul
celulelor B cu antigenul în organele limfatice periferice duce la activarea limfocitelor B.
> Exercitarea funcției efector a limfocitelor B activate: celulele B activate prin contactul
cu antigenul proliferează și se diferențiază în efectori în organele limfatice periferice; o
parte din AFC rămân în organele limfatice periferice, dar mai frecvent migrează în
măduva hematopoietică.
Măduva hematopoietica reprezintă un micromediu esențial, pentru
dezvoltarea limfocitelor B. Diferențierea celulei stern din măduva hematopoietica
într-o celulă B imatură poate fi. subdivitată. în patru etape:
4» Stadiul de celula pro-B precoce; celulele pro-B apar înainte de începerea
rearanjării genelor pentru imunogiobuline și sunt identificate prin markeri de
suprafața caracteristici limfocitelor B. Toate stadiile ulterioare de maturare sunt
definite prin etapele rearanjării genelor pentru imunogiobuline, modificările
markerilor de suprafață, dependența de factorii de creștere și localizarea în
interiorul stromei medulare.
<♦ StadiiiI de celui pro-B tardivă; rearanjarea segmentelor genice D și J pentru lanțul greu
duce la trecerea celulei în stadiul pro-B tardiv.
❖ Stadiul de celulă pre»B: rearanjarea V-DJ a segmentelor genice ale lanțului greu duce
la apariția celulelor pre-B. Celulele pre-B exprimă nivele mari de lanț p în citoplasmă,
cât și nivele scăzute de lanț p pe suprafață.
❖ Stadiul de celulă B imatură: în final are loc rearanjarea genelor pentru lanțul ușor,
urmată de expresia moleculelor complete de IgM pe suprafața celulei, numită acum
limfocit B imatur.
Celulele B mature dar naive diferă de limfocitele imature prin faptul că exprimă
concomitent și IgM și IgD.Toate stadiile de dezvoltare ale limfocitelor B se desfășoară în
măduva hematopoietica și sunt dependente de celulele stromale: celulele stern prelevate
din. măduva hematopoietica și menținute în cultură nu reușesc să se diferențieze în
limfocite B decât dacă în cultură sunt prezente și celule stromale.
Celulele stromale contribuie la dezvoltarea limfocitelor B: în stadiile precoce,
precursorii limfocitelor B trebuie să vină în contact direct cu celulele stromale; în stadiile
mai avansate, dezvoltarea celulelor B este dependentă de factori de creștere secretați de
celule stromale.
Progenitorii celuleor limfoide și celulele pro-B precoce interacționează prin
intermediul moleculei CD44 exprimată pe suprafața lor cu acidul hialuronic de pe
suprafața celulelor stromale. Această interacțiune promovează interacțiunea unei tirozin-
kinaze, numită c-kit exprimată de celulele pro-B precoce, cu SCF de- pe celulele stromale.
Legarea c-kit de SCF duce la activarea kinazei care induce diviziunea celulelor pro-B.
Celulele pro-B tardive necesită pentru creștere și maturare atât prezența SCF pe
suprafața celulelor stromale, cât și IL-7 solubilă. în stadiul pro-B tardiv celula începe să se
exprime receptorii pentru IL-7, care este un factor de creștere secretat de celulele stromale.
Celulele pre-B continuă să fie dependente de IL-7, dar datorită faptului că încetează să mai
exprime c-kit, își pierd dependența de SCF și se desprind de pe suprafața celulelor
stromale.
Unul din markerii cei mai precoce ai celulelor B în dezvoltare este reprezentat de
o izoformă a tirozin-fosfatazei CD45 (CD45R). CD45 are rol în semnalizarea prin
receptorii pentru antigen ai limfocitelor B și T, poate modula activitatea unor tirozin-
kinaze dar rolul exact al său în dezvoltarea limfocitelor B nu este cunoscut.
Tabelul 13. L
Markeri exprimați în diferite stadii ale maturării limfocitelpr B__________
Celulă Pro-B Pro-B Celulă B Celula B
Markeri Pre-B
stern precoce tardiv imatură matură
CD34 + - •« - -
CD45R + 4- + + + +
MHC II - + + + +
CD10 - + + - -
CD19 + + *4 4- +
CD38 4- 4“ -f- + -
CD20 - - + + + 4-
CD40 - - + 4* + +
CD21 - - - - +
Lanț p - - - 4“ -
IgM - - - + +
IgD - - - -
Cdulâ Celulă B
pre-B imatură
Receptorul pentru antigen al limfocitelor B este kinaze din familia src, numite
Fyn, Blk, Lyn. Legarea antigenului la imunoglobulinele de suprafață determină
agregarea < antigen al limfocitului B, ceea ce permite kinazelor asociate receptorului sa
fosforileze secvențele ITAM ale lanțurilor Iga și Igp. Reziduurile de fosfotirozină permit
atașarea la HAM prin domeniile SH2 a protein kinazei numită Syk (poate fi fosforilată
de către kinazele asociate BCR, fiind activata).
Activarea kinazelor asociate receptorului pentru antigen al limfocitelor B (Fyn,
Blk, Lyn) este realizată prin defosforilarea situsului inhibitor de către domeniul
citoplasmatic fosfatazic al CD45. Activarea Syc induce la rândul ei activarea fosfolipazei
C-y (PLC-y) și a Ras.
PLC-ycatalizează clivarea fosfatidilinozitol bifosfatului (PIP2) din membrana
plasmatică în inozitol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). IP 3 mobilizează Ca2+ de la
nivelul depozitelor intracelulare și induce deschiderea canalelor de calciu din membrană.
Ca2+ poate să se cupleze cu calmodulina și acest complex determină activarea calciurinei.
DAG activează protein kinaza C (PKC), care fosforilează o serie de proteine la nivelul
reziduurilor de serină sau treonină, activându-le, în prezența unor nivele mari de Ca 2+.
Consecința diferitelor căi de transmitere a semnalului este activarea unor factori
transcripționali, care declanșează expresia unor gene ale limfocitelor B stimulate
antigenic. Produșii acestor gene sunt necesari proliferării și diferențierii celulelor B
activate.
Receptorul pentru antigen al limfocitelor B este modulat de un complex co-
receptor, format din 3 molecule: CD 19, CR2 și TAPA-1. Complexul co-receptor al
limfocitelor B este similar moleculelor CD4 sau CD8 ale limfocitelor T.
14.2. Antigenele
Teste funcționale
Testele permit exploatarea acestor celule după cum urmează:
Limfocitele T
4 Testul de transformare limfoblastică prin fitohemaglutină (PHA),PWM(pokeweed
mitogen), concanavalina A(ConA) sau antigene;
4 Cultură celulară cu dozaj de citokine;
4 Cultură limfocitară mixtă: răspuns la antigenul MHC;
4- Intradermoreactii ia diferite antigene: tube
candidina, antigenul streptococic, antigenul virusului urban
Macrofagele
y Mișcarea la traversarea unui filtru permite explorarea mobilității macrofagelor și
puterii chemotactice a substanței; limfocitele clin sindromul Chediak-Higashi au o
defermibilitate insuficientă care nu le permite migrarea prin porii filtrelor;
> Aderența la diferite substanțe;
> Puterea oxidativă: reducerea tetrazoliumului, a ferocitocromului C;
> Putere bactericidă;
> Fagocitoză.
Celulele Nk
• Citotoxicitatea nespecifică față de celulele eritroleucernice 456'2.
Capitolul 15
RĂSPUNSUL IMUN UMORAL
Șef lucrări univ.dr. Ginel BACI O
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
15.1. Antigenele
® Natura antigeneior
Natura antigeneior față de care se dezvoltă un răspuns imun umoral cuprinde:
poliozide, proteine, substanțe sintetice, rareori lipide și acizi nucleici sau anticorpi (în
cazul produselor autoimune). Unele antigene, alergenii, determină un răspuns secundar
cu anticorpi IgE. Poliozidele repetitive au proprietatea de a declanșa un răspuns imun
umoral timoindependent unde intervin doar leucocitele B în locul celor 3 celule din
imunitatea umorală timodependentă.
Calea intravenoasă
După o primă administrare intravenoasă la un subiect indenin, un antigen
molecular parcurge trei etape succesive:
* Descreșterea rapidă datorată difuziei antigenului în spațiile extravasculare;
® Dispariția lentă datorată catabolismului propriu al antigenului
« Descreșterea rapidă după 8-10 zile ca urmare a
complexele imune rapid fagocitate.
® în cazul antigenelor particulatm celule, bacterii, virusuri sau al antigenelor sub
formă de agregate, eliminarea este mult mai rapidă prin procesul de tagocitoza
care antrenează o imunizare mai precoce.
Antigenul se localizează în principal în ficat (50-80% din doza totala injectată)
și apoi în plămâni, ganglioni și țesutul osos.
Calea subcutanată:
Antigenul rămâne în parte la locul de inoculare. Adăugarea unui adjuvant
menține antigenul în acest loc și favorizează formarea unui granulom inflamator.în
următoarele ore antigenul migrează în sinusurile subcapsulare ale ganglionilor de drenaj
apoi în zona medulară și în final ajunge în 24 de ore în regiunea corticală Ia periferia
foliculilor primari. în interiorul organelor limfoide, antigenul se regăsește în celulele
fagocitare. în prezența anticorpilor preformați și a complementului unele antigene se
localizează la suprafața celulelor dendritice intrafoliculare din centrii germinativi.
Contactul cu antigenul antrenează importante modificări histologice ale organelor
limfoide:
® Centrii germinativi se dezvoltă în foliculi și persistă mai multe săptămâni. In paralel
apar atât imunoblaști și plasmocite, cât și limfocitele de momorie;
• După 3-4 zile se pot detecta limfocite cu anticorpi membranari apoi celule care
sintetizează anticorpi serici.
Calea respiratorie
Antigenele rezistente la sucurile digestive penetrează în mod preferențial
mucoasa prin celulele M și se localizează în ganglionii mezenterici. Foia digestivă
antrenează dezvoltarea țesutului limfoid la nivel intestinal care rămâne atrofie la
animalele aerice și condiționează existența unui răspuns imun cu predominența IgA-
secretorii dar și a Ig A serice. La nivelul căii respiratorii, antigenele traversează mucoasa
bronșică și se pot regăsi în circulația generală.
Latența:
C Reprezintă perioada scursă de la contactul cu antigenul până la apariția primilor
anticorpi;
Afinitatea anticorpilor:
■ Este heterogenă și de intensitate medie
» Răspunsul imun primar crește exponențial, timp de câteva zile trece printr-un
vârf între a 4-a și 10-a zi de la producerea primilor anticorpi și scade lent devenind slab
după câteva săptămâni, o cantitate redusă de anticorpi antigen specifici persistă în lunile
care urmează.
Memoria imună
Modificările calitative și cantitative ale răspunsului imun secundar se datorează
dezvoltării memoriei imune. Memoria imună se stabilește din timpul răspunsului primar
și este specifică (următorul contact cu antigenul antrenează un răspuns de tip secundar).
Memoria imună și răspunsul primar sunt disociatele: se poate observa un
răspuns secundar în absența tuturor anticorpilor reziduali detectabili.
Experimental se poate induce o preimunizare (inducerea memoriei imune) fara un
răspuns primar detectabil
Heterogeiiitatea anticorpilor
In cursul imunizărilor succesive, anticorpii sunt heterogeni în cea mai mare
parte. în urma variațiilor stasurilor de legare, se produc modificări ale specificității și
afinității anticorpilor. în cursul răspunsului imun, mai multe clase și subcalse (izotipuri)
coexistă sau se succed. Izotipul anticorpilor condiționează caracteristicile reacției imune:
Intervenția limfocitelor Th
Pentru majoritatea antigeneior (mai ales proteice) activarea și etapele
următoare ale răspunsului imun umoral necesită prezența limfocitelor Th CD4+.
Aceasta face să intervină:
® TCR-ul
® APC cu peptide antigenice și MHC II
• Molecula CD4;
« Moleculele de aderență.
• Limfocitele B pot fi direct activate în cazul antigeneior timoindependente de origine
polizaharidică cu epitopi repetitivi. Acesta se realizează prin formarea unor punți
între receptorii de suprafață a membranei celulare. în lipsa interleukinelor produse de
limfocitele T, activarea limfocitelor B este limitată la sinteza de IgM fără pasajul spre
Ig G
Competiția antigeuică:
• Administrarea injectabila a unui antigeu Y timp de 24-48 de ore, apoi un
antigen X, antrenează un răspuns mai slab față de antigenul Y;
• Competiția antigenică are loc Ia nivelul limfociteior
Limfocitele T supresoare
® Antigenul declanșează nu numai generarea limfociteior T helper ci în egală măsură și
a limfociteior T supresoare specifice și nespecifice;
Reglarea idiotipică:
® Injecția de anticorpi arată ca poate induce supresia sau creșterea producției de
anticorpi cu idiotipul corespondent;
« Experiențele recente arată că în cazul unui răspuns umoral, anticorpii anti- idiotip apar
spontan și intervin în scăderea nivelului de anticorpi.
Teste cantitative
« Numărarea limfocitelor B. Valori normale-1000-4000 /mm3
® Prin citornetria de flux se poate determina procentajul de limfocite B, gratie
markerilor pe care îi posedă : CD19.CD20, Ig de membrană HLA-DR (normal 9-
20%) și se obține cifra absolută a limfocitelor B (200-400/mm3)
» Dozarea imunoglobuUnelor și detectarea Ig monoclonale sau anormale
9 O apreciere indirectă a Ig în zona a pentru cea mai mare parte a IgG sau p pentru IgM
și IgA
® Permite decelarea unei imunoglobuline monoclonale dacă are o concentrație mare
(4g\l)
® lmutioelecîroforez,a proteinelor serice duce la o apareciere semnificativă pentru IgG
IgA și IgM (normal, creștere, scădere) prin raportarea la serul uman normal care
permite evidențierea unei, imunoglobuline monoclonale ca o cantitate de 1 g \l
® imunofixația: este o tehnică mai sensibilă pentru evidențierea imunoglobulinei
monoclonale; permite identificarea unui lanț de IgM; ea poate să înlocuiască
imunoelectroforeza
• dozarea prin imunonefelometrie a IgG, IgA, IgM și prin radioimunologie sau
irnunoenzimologie a IgE (eventual a sublaselor IgGl, lgG2, IgG3, și lgG4)
Teste calitative
• testul de transformare limfobiastică (PWM) sau cu lipopolizaharide bacteriene (LPS)
cercetează peste tot răspunsul limfocitelor B pentru PWM, răspunsul depinde de
limfocitele T sau B care va permite aprecierea influenței celor două tipui de limfocite
Implicații în patologie
în patologia infecțioasă:
> Imunitatea umorală poate fi transferată de b subiecții imuni prin intermediul
serului sau a a-globulinelor
> Utilizarea a-globulinelor nespecifice care nu pot aduce decât anticorpi naturali sau
anticorpi tardivi nu se justifică în hipo sau agama-globulernie;
> Noțiunile de reglare a imunității umorale servesc drept bază în strategiile ei de
vaccinare
> Diagnosticul numeroaselor afecțiuni bacteriene sau virale pe baza detectării
anticorpilor în ser pentru a determina dacă anticorpii din ser corespund unei afecțiuni
recente sau mai vechi, se efectuează două prelevări Ia interval de 10- 15 zile; o
creștere semnificativă a titrului de anticorpi este relevantă pentru o infecție în
evoluție: determinarea nivelului seric al claselor IgM- infecție recentă sau IgG
infecție veche, permite tranșarea primei evaluări.
în imunopatologie:
® Aglutininele naturale ale grupei sanguine ABO aparțin în principal clasei IgM dar și
IgG pentru subiecții cu grupa 0
• Anticorpii anti-Rh din clasa IgG- injectarea de IgG anti-Rh permite prevenirea
apariției anticorpilor corespondenți după o sarcină Rh + la o femeie Rh - ; pentru a
obține rezultate administrarea trebuie făcută în cele 3 zile după naștere.
• Desensibilizarea permite modificarea în mod empiric a producției de anticorpi IgE
spcifici.
Rezumat
Introducerea antigenului pentru prima oară în organism determină un răspuns
imun celular și un răspuns imun umoral. Pornind de la un număr limitat de limfocite T și
B preexistente care pot recunoaște antigenele, răspunsul imun induce în decurs de 5-14
zile la producerea de limfocite T citotoxice și anticorpi. Acest răspuns determină diferite
reacții imune capabile să elimine surplusul de antigen și microorganismele care îl
exprimă.
Răspunsul imun celular necesită prezența celulelor prezentatoare de antigen
(APC), a celulelor Thl care recrutează alte celule mononucleate nespecifice. Citokinele
cele mai importante ale răspunsului imun sunt: IL-2 și IFN
în cazul răspunsului imun umoral există diferențe semnificative între răspunsul
primar sau secundar:
FAZELE RĂSPUNSULUI IMUN SI
COOPERAREA DINTRE CELULELE
IMPLICATE
Edificarea unei reacții imune este un proces complex realizat pe parcursul mai
multor zile, în care participă un număr mare de celule de tipuri diferite, cu scopul
menținerii homeostaziei (a eliminării antigenelor străine).
Pentru ca întreaga aparatură complexă de apărare imună să funcționeze perfect,
răspunsul să fie nu numai eficient dar și nedăunător pentru organism, este necesară o
strânsă cooperarea între toate celulele și factorii participanți la acest răspuns. Alterarea
oricărei verigi a acestui lanț poate provoca slăbirea sau lipsa răspunsului imun
(imunodeficiențe, imunosupresii) sau răspusuri supradimensionate ori inadecvate (alergii,
boli autoimune).
Toate răspunsurile imune sunt inițiate de recunoașterea Ag străine, proces care
duce Ia activarea limfocițelor cu receptori specifici și culminează cu mecanisme care
mediază funcția fiziologică a răspunsului (eliminarea, antigenului). Elel pot fi împărțite
în trei faze: faza de recunoaștere, faza de activare, faza efectoare.
Celulele din sistemul imun care răspund în cursul fazei de inducție sunt
limfbcitele T și B antigen specifice. Limfbcitele B, celule ale imunității umorale, exprimă
pe suprafață mlg (sau slg) care leagă moleculele străine, proteine, polizaharide, lipide sau
alți compuși chimici aflați sub formă liberă extracelulară sau asociată cu celulele.
Limfbcitele T, responsabile de imunitatea celulară, exprimă receptori care recunosc doar
scurte secvențe peptidice din antigenele proteice. LT au proprietatea de a recunoaște și
răspunde numai la peptidele antigenice care simt prezente pe suprafața altor celule.
Pentru activarea limfocitelor sunt necesare doua semnale stimulatoare: primul
generat de unirea cu antigenul specific, al doilea numit co-stimulator este furnizat de
celulele accesorii și celulele helper. Primul semnal duce la anergia limfocitului pe când
stimularea cu o combinație de două semnale are ca rezultat activarea. Celulele
precursoare specifice pentru u Ag seif vor fi eliminate sau inactivate, deoarece atunci
când ele apr, nu există celule specifice cu care să coopereze. în absența semnalului 1 se
extind celulele precursoare pentru Ag străine. Ele vor putea ulterior interacționa cu alte
celule, pentru a genera un răspuns imun puternic față de moleculele străine, stimei când
vor fi confruntate cu antigenul non-self.
Agenții patogeni,, sau produsele log din zonele periferice suni naiisponap prin
limfa în ganglionii limfatici. Patogenii, care intra direct în sânge vor fi reținuii m splină,
iar cei din mucoase în plăcile Peyer sau în amigdale, Toate aceste organe conțin APC
spec numite APC profesionale sau profesioniste: celulele dendriticc, niacrofegole,
< A • >' *:
L ■ o» - y • ■ o o fi<m<^ - - -- • J
|l
ii
■
■
.
.
■
■
■
.......
Capitolul 17
RĂSPUNSUL IMUN ÎN ACȚIUNE
Asist.univ.dr. Aiigttstin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
> Imunitatea indusă activă - se referă la vaccinare. Orice vaccin reprezintă, într- o
accepțiune globală o suspensie de germeni sau de subfracțiuni ale acesteia, tratate
astfel încât în laborator, și-au pierdut capacitatea patogenă, dar și-au păstrat-o pe cea
imunogenă.
Preparatul vaccinai trebuie să fie eficient, adică să inducă un răspuns imun
protector, a cărui memorie să se păstreze în timp și, pe de altă parte, să prezinte un grad
înalt de siguranță, adică să nu determine efecte secundare, defavorabile.
Administrarea unui.
Scopul vaccinării poate fi eradicarea, eliminarea sau limitarea unui proces infecțios.
Eradicarea semnifică dispariția agentului patogen, consecutiv acțiunii de
vaccinare.
Eliminarea corespunde dispariției manifestărilor patologice, deși agentul
patogen se păstrează în populația umană sau animală.
Limitarea semnifică posibilitatea controlului unei maladii infecțioase până la un
nivel la care nu mai reprezintă o problemă de sănătate publică.
în general, vaccinurile- se administrează înainte de a se produce infecția cu
tulpina sălbatică a agentului patogen. Face excepție vaccinul rabic, care se administrează
după ce s-a produs o presupusă infecție. Faptul este posibil, deoarece infecția rabică are o
perioadă lungă de incubație și permite ca preparatul vaccinai să inducă un răspuns imun
eficient, care modifică evoluția infecției cu o tulpină de virus "de stradă".
a) Clasificare
> După localizare: nucleocapsidale sau capsidale (antigenele de tip ale
anterovirusuri); de înveliș (antigenele hemaglutinat și neuraniinidazic ale virusului
gripal); “solubile” - eliberate în mediul culturii celulare în timpul multiplicării
virusului din produsul patologic inoculat în cultură.
> După imiinogeiiitate: puternic imuno gene, slab imunogene
> După specificitate: de grup (arbovirusuri), de tip (polivirusuri), de subtip sau de
variantă antigenică (virusuri gripale)
> Antigenele virale, exprimate pe suprafața unei celule infectate cu un virus oncogen
(retrovirusuri de tip C)
a) Date clinico-experimentale
> Nu rareori, se constată lipsa paralelismului între titrai anticorpilor antivirali
sistemici și evoluția clinică a unor viroze.
> în cursul unor viroze experimentale sau naturale, se constată post-mortem
hipertrofia zonelor timoependente din splină și ganglioni limfatici.
> în infecțiile virale experimentale, efectuate la animale imunosupresate,
generalizarea infecției și moartea animalului se instalează în scurt timp.
Infecția virală poate declanșa procese autoimune prin mai multe mecanisme:
> ■ Modificarea antigenelor seif spre non-self de către virusuri : artrita
reumatoidă, lupusul eritematos diseminat, hepatitele cronice;
> Alterarea capacității normale de recunoaștere a antigenelor de către limfocitele B
sau T? prin modificarea virus indusă a structurii receptorului BCR sau TCR:
recunoașterea unui antigen seif normal de către limfocite anormale.
> Instalarea unui dezechilibru al limfocitelor imunoniodulatoare, prin hipertonus
viras-indus al sub,setului CD4+ Th2, care stimulează producția de autoanticorpi
față de di verse autoantigene modificate.
Există numeroase semnalări privind rolul unor verigi imune în agravarea evoluției
unor viroze, experimentale sau naturale ca : gripă, rujeolă, etc.
Mecanismele incriminate în imunopotențarea virus-indusă pot fi grupate:
> Anticorpii IgG pot modifica parțial suprafața virionului, facilitând pătrunderea acestuia
în celula pentru care prezintă tropism și desfășurarea mai accelerată a infecției virale
de tip litic.
> Complexele specifice IgG-antigen viral intră mai ușor în celula gazdă, comparativ cu
virionii necomplexați cu anticorpi.
> în cazul virusurilor cu tropism leucocitar prezența receptorilor pentru fragmentul Fc al
anticorpilor antivirali pe suprafața leucocitelor, facilitează prin cooperarea cu
receptorii celulari pentru virus, intrarea virionului în leucocit și derularea ulterioară a
ciclului viral de tip litic.
c) Variația antigenică
în cursul desfășurării ciclului de multiplicare a parazitului apar numeroase
modificări ale epitopilor antigenici, ceea ce conferă parazitului capacitatea de a scăpa de
sub controlul imun protector al anticorpilor specifici IgG sistemici.
d) Mimarea și mascarea
> Unii paraziți (protozoare, helminți) sunt capabili să mimeze diverse antigene seif
din organismul gazdei umane, ceea ce duce uneori la asocierea în procese
autoimune pe linie umorală.
> Paraziții (helminți) pot fixa pe peretele celular antigene de histocompatibilitate seif
umane, ceea ce induce un fenomen de “ecranare”, astfel încât antigenele specifice
parazitului nu mai sunt recunoscute de către sistemul imun al gazdei.
a) Stări de hipersensibilitate
> Hipersensibilitate imediată tip I (atopică) - fie prin mecanism alergic adevărat sau
prin mecanism pseudoalergic, pot apărea manifestări de tip histaminic în unele
helmintiaze, infecții cu protozoare.
> Hipersensibilitatea imediată de tip II sau tip III:
❖ unele protozoare incorportează antigene eritrocitare, ceea ce poate fi urmat de
declanșarea unui conflict imun cu intervenția anticorpilor litici anti-eritrocitari,
care determină liza parazitului prin, antrenarea complementului activat.
❖ în malarie, tripanosomiază, onco-cercoză, poate fi implicată hipersensibilitatea
imediată tip III, prin complexe imune, depozitate în teritoriile de localizare a
parazitului.
> Hipersensibilitate tardivă (tip IV) - în unele infecții parazitare, cu helminți,
protozoare, granuloamele tisulare, având la bază imunitatea mediată celular, pot
sugera, prin intensitatea mai pronunțată a fenomenelor inflamatorii și prin aflux
exagerat de limfocite T și rnacrofage, instalarea unei stări de hipersensibilitate de
tip IV.
b) Imunosupresia
S-a dovedit că unii paraziți, implicați în patologia omului, secretă factori
imunosupresivi umorali (Trypanosoma, Toxoplasma). Reflectarea clinică a acestui
fenomen este rezistența scăzută față de alte infecții.
17.2.6.2. Imunopatologie
Hipersensibilitatea imediată de tip I (atopică) este implicată în alergizările pe
cale respiratorie, cu pulberi. Și unele pseudoalergii, cauzate de degranularea directă
mastocitară (IgE (dependentă), pot avea la bază intervenția fangilor patogeni.
Hipersensibilitatea imediată de tip III, în asociere cu cea de tip IV (tardivă) stau
Ia baza alveolitelor alergice extrinseci. în micozele viscerale aspectul tabloului celular,
dominat de influxul masiv de macrofage și linrfocite T, sugerează “amplificarea”
răspunsului imun mediat celular, prin implicarea hipersensibilității tardive tip IV.
Imunodeficiența și imunosupresia se leagă de două situații: micozele
oportunistice generalizate, de tip candidian, survenite pe un teren imunodeficient; efectele
imunosupresive, datorate eliberării de către ftmgii patogeni de factori solubili.
1. Unul sau mai mulți dintre mediatorii următori este (sunt) de origine plasmatică.
Care ?
A. Prostaglandine
B. Kinine
C. Limfokine
D. Factorul XII
E. Histamina
2. Histamina este prezentă în:
A. Mastocite
B. Limfocite
C. Poli nucleare bazofile
D. Polinucleare neutrofile
E. Plachete
PeriBeabilitatea capilară poate fi crescută prin Î
A. Histamină
B. Serotonină
C. Sistemul de kinine ; ;
D. Sistemul complement
E. Leucotriene B4 -,<• ■•
Indicați propozițiaineîcgcta referitoare fe hișțammă:
A. Mediator mastocitar preformat și stocat în granule
B. Mediator 308ffect asupra contracției fibrelor muscular netede
C. Mediator care crește permeabilitatea vasculară
D. Metabolit al acidității arahidonice
E. Mediator cu activitate bronhoconstrictoare rapidă
Dintre substanțele următoare, unele exercita un efect chiniiotaetic pozitiv asupra
polinuclearelor. Care?
A. Bradikinina
B. Factorul XII
C. Fracțiile 5 și 6 ale complementului
D. Leucotrienele
E. Histamine
Indicați fragmentul sau fragmentele complementului capabil sa inducă o
eliberare de histamină (anafilatoxină):
A. Cls
B. C3a
C. C3b
D. Clq
E. C5b
Toate substanțele sau categoriile de substanțe următoare pot declanșa o
congestie activă, cu excepția uneia. îndicați-o.
A. Kinine
B. Histamine
C. Serotonină
D. Opsonine
E. Prostaglandine
Histamina este secretată de:
A. Mastocite
B. Linrfocite
C. Fibroblasti
D. Eozinofile
E. Polinucleare bazofile
Care este (sunt) eonsednța(ele) locală(e) posibilă(e) a(le) congestiei active a unui
țesut?
A. Cianoză
B. Hiperemie
C. Anoxie
D. Eriteni
E. încetinirea diviziunii celulare
10. Fagocitoza bacteriilor:
A. Necesită adeziunea germenilor la suprafața celulelor fagocitare
B. Este inhibată dacă bacteriile sunt opsonizate
C. Poate fi efectuată de o anumită subpopulație de linrfocite T
D. Este crescută de răspunsul imunitar
E. Vizează în mod special germenii intracelulari
11. Histamina provoacă fenomenul(le) următor(oare):
A. Bronhospasm
B. Vasodilatație periferică
C. Creșterea permeabilității vasculare
D. Declanșarea unei secreții gastrice acide
E. Degranularea mastociteior
12. Toate propozițiile următoare referitoare la fagocitoză simt exacte, eu excepția
uneia:
A. Ea este efectuată de celule de origine medulară
B. Ea necesită o adeziune între celula fagocitară și particular străină
C. Ea implică o înglobare a particulei străine
D. Ea este favorizată de particula străină
E. Ea duce in mod necesar la distragerea particulei străine
13. Printre afirmațiile următoare, indicați care este (sunt) cea (cele) exactă(e):
A. Histamina diminuează permeabilitatea capilară a vaselor
B. Histamina este bronhodilatatoare
C. Histamina contract fibrele muscular netede ale intestinului
D. Histamina crește secreția clorhidrică gastrică
E. Histamina diminuează întoarcerea venoasă la inimă
14. Fac parte din sistemul de fagocite mononucleare :
A. Histiocitele țesutului conjunctiv
B. Celulele Kupffer ale ficatului
C. Limfoc ițele B
D. Macrofagele alveolare ale plămânului
E. Macrofagele cavităților seroase
15. Degranularea mastociteior este indusă de:
A. Fragmentul C3a
B. Fragmentul C5a
C. Anticorpi anti-IgE
D. Serotonină
E. Platelet Activating Factor (PAF)
16. Proteina C reactivă (CRP):
A. Este o proteină de fază acută a inflamației
B. Se poate lega de a
complementului
C. Favorizează chimiotactismul si fagocitoza
D. Este sintetizată de ficat
E. Iși vede sinteza inhibată sub acțiunea interleukinei 1 TL Fagocitoza este una
dintre proprietățile esențial
A. Mastocite
B. Polinucleare neutrofile
C. Plasmocite
D. Macrofage
E. Celule epiteliale
18. Dintre celulele focarelor inflamatorii, care este cea care merită denumirea de
“macrofagă”
A. Polinucleară neutrofilă
B. Polinucleară eozinofilă
C. Limfocită
D. Histiocită
E. Plasmocită
19. Celula (Ie) având puterea de fagocitoză:
A. Polinucleare neutrofile
B. LimfociteB
C. Limfocite T
D. Celule Langerhans cutanate
E. Celule Kupffer
20. Dintre celulele următoare, unele aparțin femiiiei/seriei monocitare macrofagice:
A. Celulele Kupffer
B. Histiocite
C. Miocite
D. Celule endoteliale
E. Mastocite
21. MIF (Factor inhibator al migrației macrofagelor) este:
A. O monokină
B. O limfokină
C. Un anticorp anti-idiotip
D. Pus în evidență de testul inhibiție a migrației macrofagelor
E. Sinonim cu interleukina 2
22. Care este structura membranei macrofagelor care este implicată în fenomenele
de oponizare și de citofilie ?
A. Receptori pentru MIF
B. Antigene la
C. Receptori pentru fragmentul Fc al IgG
D. Receptori pentru globulele roșii de oaie
E. Receptori pentru virusul EB
23. Referindo-ue Ia maerofage, care este(smit) proporițiafle) exactă(e) ?
A. Ele derivă din monocite
B. Durata lor de viață este scurtă
C. Ele secretă interleukina II
D. Ele posedă receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor
E. Ele secretă componente ale complementului
24 Macrofagele:
A. Posedă pe suprafața lor antigene de histocompatibilitate
B. Au proprietăți de adeziune
C. Posedă un receptor pentru fragmentul Fc al IgG 1
D. Posedă un receptor pentru C3b
E. Conțin celule Kupffer ale ficatului
25. Macrofagele:
A. Sunt celule aderente
B. Sunt celule fagocitare
C. Pot fi implicate în răspunsul anticorpilor la antigenele timodependente
D. Secretă interleukina 1
E. Sunt activate prin anafilatoxinele C3a și C5a
26. Printre receptorii sau antigenele următoare, putem regăsi la suprafața ■ •
macrofagclor:
A. Antigene HLa de clasă I
B. Antigene Ia (sau D sau Dr)
C. Receptori pentru fragmentul Fc al IgG
D. Receptori pentru complement
E. Receptori pentru MIF
27. Macrofagul:
A. Recunoaște antigenul cu ajutorul unui receptor specific
B. Este capabil să omoare celulele canceroase
C. Este capabil să omoare bacteriile
D. Sintetizează imunoglobuline
E. Derivă din monocitul sangvin
28. Unul din mediatorii secretați de macrofage și direct implicat în anumite
fenomene de suprimare este:
A. Interleukina 2 (IL2)
B. Factorul de inhibare a migrației (MIF)
C. Prostaglandina E2
D. Interleukina 1 (IL1)
E. Factorul supresor specific antigen
29. Macrofagele:
A. Aparțin sistemuli de fagocite mononucleate
B. Secretă Limfokine
C. Sunt indispensabile în derularea reacției imunitate
D. Prezintă receptori pentru imunoglobuline
E. Sunt de origine medulară
30. Macrofaguh
A E^e «jj? enzyme lizozomale
li. Este.irt'/ni tL 4 ab’-v t '
C. Produs de IL i
D. Este sirueptîl'J u j zeia < LI. -jaugru i ■ ?>-
E. Are un rol esențial in prezentarea aiitigenuliii către celulele B
31. Indicați prapori Ifa(le) er'»ziățd referitoare h ■ Aue
și iimfocite T:" \
A. Macrofagele secreta interleukîna 1
B. Macrofagele captează antigenul și îl reexpmnă sub formă imunogenă
C. Macrofagele “prezentând” antigenul poartă molecule de clasă I ale
complexului major de histocompatibilitate
D. Macrofagele “prezentând” antigenul poartă molecule de clasa II ale
complexului major de histocompatibilitate
E. Macrofagele secretă interleukîna 2
32. Care constituent al serului declanșează el singur degramilarea mastocitelor ?
A. Fracția Clq a complementului
B. Factorul B
C. CI inhibitor esteraza
D. C3a
E. IgE
33. Activarea mastocitelor poate fi indusa de:
A. Un antigen monovalent la un subiect sensibilizat
B. Un antigen bivalent la un subiect sensibilizat
C. Anticorpi anti-IgE
D. Dimeri de IgE obținuți printr-o reacție chimică .
E. C3așiC5a
34. Degramilarea mastocitelor care au fixat IgE pe receptorii lor Fc poate fi
indusă de:
A. Anticorpi anti-IgE
B. Fragmente Fab de anticorpi anti-IgE
C. C3a
D. C3b
E. C5a
35. Compusul complementului activat capabil să inducă degramilarea
mastocitelor este:
A. Cls
B. C8
C. C3b
D. C5a
E. C5b
36. Degramilarea mastocitelor poate fi indusă de:
A. Interacțiunea unei IgE de membrană cu un antigen monovalent
B. Acțiunea directă a anumitor medicamente
C. Fragmentul F(ab) a globulinelor ati IgE
D. Cromoglicatul de sodium
E. Anafilatoxine C3a și C5a
37. Inflamația:
A. Este întotdeauna secundară acțiunii unui agent infecțios
B. Este un fenomen dynamic
C. Poate sa ducă la o distrugere tisulară
D. Se desfășoară într-un țesut conjunctiv
E. Poate sa nu presupună decât fenomene vasculo-exudative
38. Dintre propozițiile următoare, care sunt cete exacte? inflamatori®, celulele gigantei
A. Sunt de origine histiomonocitară
B. Pot proven din fuziunea a mai multe celule
C. Excretă substanțe active
D. Se observă in faza vasculo-exudativă a tuberculozei
E. Sunt celule muitinucleate
39. Proteina C reactivă (CRP)
A. Este o proteină de fază acută a inflamației
B. Se poate lega de anumite microorganisme si să activeze calea clasică a
complementului
C. Favorizează chimiotactisrnul si fagocitoza
D. Este sintetizată de ficat
E. Iși vede sinteza inhibată sub acțiunea interleukinei 1
40. Dintre propozițiile următoare, care sunt cele exacte ? Inflmația:
A. Implică mediatori chimici locali și generali
B. Este întotdeauna de cauză infecțioasă
C. Duce de obicei la o reparație tisulară
D. Poate fi un fenomen de scurtă durată
E. Poate favoriza dezvoltarea unei scleroze
41. Termenii de mai jos se referă la mediatori chimici implicați în reacția
inflamatorie. Indicați-I (i) pe cel (cei) care intervin(e) în mod special în faza
vasculo-sangvină:
A. Serotonina
B. Histamina
C. Prostaglandine
D. Kinine
E. Limfokine
Toate funcțiile efector ale celulelor T implică interacțiunea cu o celuă țintă, care
prezintă antigenul specific. Proteinele efector eliberate de către limfocitele T sunt
focalizate spre celula țintă potrivită prin mecanisme activate de recunoașterea specifică a
antigenului pe suprafața țintei. Mecanismele de focalizare sunt comune tuturor tipurilor de
celule T efector, în timp ce acțiunile lor depind de aria proteinelor membranare și secretate
exprimate sau eliberate după legarea receptorului pentru antigen. Aceste proteine sunt
specifice diferitelor tipuri de celule T efector.
Din momentul în care celula T efector și-a finalizat diferențierea la nivelul
țesutului limfatic, trebuie să găsească celulele țintă care exprimă complexele MHC:peptid
specifice.
Interacțiunea inițială dintre limfocitul T efector și ținta sa, este una antigen non-
specifică, mediată de moleculele de adeziune LFA-1 și CD2. Limfocitele T efector pot
lega eficient celulele țintă care exprimă nivele mai scăzute de molecule ICAM și LFA-3
decât celulele prezentatoare de antigen profesionale. Această interacțiune este în mod
normal tranzitorie dacă celula T nu întâlnește antigenul specific pe suprafața țintei.
Recunoașterea antigenului induce crește afinității LFA- 1 pentru liganzii ei de pe celulele
țintă. Limfocitele T CD4+ efector a căror acțiune este activarea macrofagelor sau a
limfocitelor B trebuie să rămână în contact cu țintele un timp relativ îndelungat. Celulele
T citotoxice (CD8+) se atașează și se disociază relativ rapid de țintele lor succesive pe care
le ucid.
Legarea TCR la complexul MHCzpeptid de pe celula țintă nu determină doar
creșterea forței de atașare a celulei T la țintă ci și reorganizarea citoscheletului. Aceasta
polarizează limfocitul T efector astfel încât să focalizeze eliberarea moleculelor efector la
locul de contact cu celula țintă specifică.
Funcțiile efector ale limfocitelor T sunt determinate de un grup de molecule
efector: citotoxinele, care sunt stocate în granulele litice specializate și eliberate de ătre
limfocitele T CD8+ citotoxice; citokinele și moleculele asociate membranei înrudite
citokinelor, care sunt sintetizate de novo de către toate celulele T efector și care constituie
principalii mediatori ai acțiunilor limfocitelor T CD4+.
18J. Citotoxicitatea mediată de celulele T
i■
C. Exprimă antigene HLA de clasă II
D. Poate transporta ant;m ,j * f
E. Migrează în timus unde devine celula reticulară
8. Celulele Langerhans cutanate:
A. Sunt lipsite de funcție imunotogică
B. Exprimă antigene de histocompatibilitate de clasa I
C. Exprima antigene de histocompatibilitate de clasă II
D. Joacă un rol de prezentare a antigenului la limfocitele T
E. Sunt capabile să migreze în ganglionii adiacenți.
9. Una din afectările următoare este caracterizată printr-im deficit dobândit de
imunitate celulară:
A. Mielom
B. Leucemie limfoidă cronică
C. Boala Hodgkin
D. Limfom malign non-Hodgkin
E. Leucemie acută limfoblastica
10. Răspunsul imimitar celular specific la o agresiune bacteriană poate fi faptul
unui sau a mai multe dintre procesele următoare :
A. Acțiunea limfocitelor T
B. Secreție de limfokine
C. Process de opsonizare
D. Acțiunea complementului
E. Acțiunea limfocitelor B
11. Test (e) de explorare a imunității celulare:
A. Intradermoreacție Ia tuberculină
B. Testul Prick
C. Test cu DNCB
D. Dozarea imunoglobulinelor serice
E. Test de proliferare la fitohemaglutinină
12. Care dintre aceste procese imunopatologice face să intervină în mod
predominant un mecanism de imunitate celulară (T-dependentă) ?
A. Glomerulonefrită post-streptococică
B. Sindrom Goodpasture
C. Lupus eritematos diseminat
D. Respingerea grefei de primă intenție
E. Agranulacitoză medicamentoasă
13. Test (e) de explorare a imunității celulare:
A. Numărarea limfocitelor CD4
B. Studiul răspunsului imun după vaccin
C. Cultura mixtă limfocitară
D. Determinarea fenotipului HLA
E. Studiul răspunsului proliferativ la concanavalina A
14. Antigenul CD4 este exprimat prin:
A. Limfocite NK ~ Natural Killer
B. Limfocite B
C. Limfocite T auxiliare (Helper)
D. Mastocite
E. Polinucleare neutrofile
15. în răspunsul imunitar prin mediere celulara dona tipuri de celule joacă un rol
determinant. Aceste tipuri de celule sunt:
A. Monocite și limfocite
B. Limfocite T și B
C. Limfocite T și polinucleare neutrofile
D. Polinucleare eozinofile
E. Monocite și limfocite T
16. CD4(T4):
A. Este exprimat prin limfocitele T restrânse de antigenele HLA de clasă I
B. Este exprimat prin limfocitele T restrânse de antigenele HLA de clasă II
C. Este receptorul virusului imunodeficienței umane
D. Joacă un rol. în interacțiunea limfocitelor T auziliare și a celulelor
prezentând antigenul
E. Este receptorul interleukinei 1
17. Imunitatea prin .mediere celulară:
A. Este transmisă prin celulele limfoide
B. Este transmisă prin ser ■
C. Este responsabilă de fenomenul de hipersensibilitate de tip întârziat
D. Intervine în respingerea grefelor
E. Este responsabil de anafilaxia cutanată pasivă
18. O moleculă susceptibilă de a reacționa cu un anticorp, dar incapabilă să
inducă producția sa:
A. Un antigen
B. Unimunogen
C. Un adjuvant
D. O haptenă
E. O himeră
19. Indicați propoziția inexactă în caz de deficit de imunitate prin mediere
celulară:
A. Vaccinarea antivariolică poate induce o vaccină generalizată
B. O transfuzie de sânge total poate induce o reacție grefon împotriva
gazdei
C. Infecțiile fungice și virale sunt frecvente
D. Stafilocociile sunt deseori un semn de appel
E. Testele cutanate la antigeni ubicuități sunt frecvent negative
20. în care afecțiune intervine în mod predominant un mecanism de imunitate
celulară (T-dependentă) ?
A. Glomerulonefritapost-streptococică
B. Sindrom Goodpasture
C. Lupus eritematos diseminat
D. Respingerea grefei de prima intenție
E. Agranulacitoză medicamentoasă
21., Oliaptenă:
A. Este susceptibilă de a se fixa pe o celula B specifică
B. Este susceptibilă de a se fixa pe o celulă T specifică
C. Este susceptibilă de a reacționa cu un macrofag specific
D. Este imunogenă
E. Este în general o moleculă cu greutate moleculara mare
22» Fenomenul de iinuno-aderență este legat de fixarea pe receptori celulari ai
fragmentului complementului:
A. C3a
B. C5a
C. C3b
D. C5b67
E. C2b
23» Proprietatea(tățile) haptenelor:
A. Combinație specifică la anticorpi
B. Combinație specifică la anticorpi doar dacă este cuplată cu o proteină
purtătoare
C. Recunoașterea de către limfocitele T specifice doar dacă este asociată unei
celule prezentatoare de antigen
D. Activare pe calea clasică a complementului
E. Activarea pe calea alternativă a complementului
24» Un alloantigen:
A. Este prezent la toți indivizii normali
B. Definește grupe în interiorul populației
C. Nu este implicat în nici o manifestare patologică
D. Este în mod necesar o moleculă solubilă circulând în plasmă
E. Nu este niciodată o moleculă solubilă circulând în plasmă
25. La subiecții vârstnici există o diminuare a:
A. Răspunsului in vitro la mitogene
B. Citotoxicității T
C. Răspunsului imun față de antigenele timodependente
D. Frecvenței cancerelor
E. Frecvenței imunoglobulinelor monoclonale serice
26. Celulele implicate în distrugerea celulelor tumorale sunt reprezentate de:
A. Celulele NK
B. Polinuclearele eozinofile
C. Macrofagele activate
D. Polinuclearele bazofile
E. Polinuclearele neutrofile
27. Următoarele reacții imunitate pot fi transmise Ia un receptor allogenic prin sers
au prin limfocitele T ale unui donator sensibil:
A. Anafilaxie cutanată pasivă
B. Hipersensibilitate de contact ia dinitroclorbenzen (DNCB)
C. Hipersensibilitate taberculinică
D. Reacție Arthus
E. Rezistență celulară dobândită față de infecția cu bacterii celulare
28. BăspuiisiiI imun anti-globule roșii de oaie:
A. Poate fi evaluat printr-o tehnică de plaje de hemoliză (PFC)
B. Este independent de macrofage
C. Este T-independent
D. Nu necesită prezența de celule B specifice
E. Nu necesită prezența de celule T specifice
29. Limfokinele sunt substanțe secretate de:
A. Macrofage
B. Polinucleare
C. Limfocite B
D. Mastocite
E. Limfocite T
30. în experiența de inhibiție a migrației de macrofage, se realizează, în prezența
antigeiiiilui iniunizanfi diverse combinații de limfocite și macrofage provenind
de Ia cobai fie imunizați cu acest antigen (numite celule imune), fie
iie«imiinizați (numite celule normale). Care este combinația în care se observă
o inhibiție a migrației ?
A. Macrofage imune + limfocite B imune
B. Macrofage imune +limfocite I' normale
C. Macrofage normale + limfocite T normale
D. Macrofage normale + limfocite B imune
E. Macrofage normale* limfocite T imune
31. Interferonul gamma este produs de:
A. Limfocite T stimulate
B. Fibroblaști
C. Polinucleare
D. Macrofage
E. Celule dendritice
32. Histiocitul are toate proprietățile următoare cu excepția uneia:
A. Secreție de mediatori
B. Mobilități
C. Inhibiție a activităților fibroblastului
D. Fagocitoză
E. Cooperare cu limfocitele
33. INTERFERONUL permite obținerea de răspunsuri obiective în tratamentul:
A. Leucemiilor limfoide cronice
B. Cancerelor de col uterin
C. Melanoamelor maligne metastatice
D. Leucemiilor cu tricoleucite
E. Cancerelor de testicul metastatice
34 în timpul fenomenului de cooperare, m-mn- ■/ •>’
antigenului pot implica structurile membranare următoare:
A. Receptorul îimfocitar T (TCR sau TI)
B. Imunoglobulinele de membrană ale limfocitului B
C. Receptorii transferinei
D. Receptorul, la IL2 (interieuîcina2)
E. Antigenul CD8
35. Interferonul alfa prezintă o activitate anti-tomorală potențială demostrată în toate
următoarele afecțiuni maligne, cu excepția uneia,, Care ?
A. Leucoza cu tricoleucocite
B. Leucoza mieloidă cronică
C. Limfoame maligne cu slabă malignitate
D. Melanom
E. Cancer de sân
36. Interferonul:
A. De tip II (garnma) este o limfochină
B. De tip I (alfa) este numit și comun deoarece el intervine după infecția cu un
virus
C. Stimulează macrofagele
D. Inhibă activitatea celulelor NK
E. Crește exprimarea antigenelor HLA de clasă 11
37. Interleukina 2 este mediator secretat de:
A. Celulele prezentând antigen
B. Limfocitele T activate
C. Plachetele agregate
D. Mastocite
E. Celulele producătoare de anticorpi
38. Iiiterferonul garnma este produs de:
A. Oricare celula infectată de virus
B. Fibroblaști infectați de un virus
C. Limfocite T activate
D. Polinucleare
E. Macrofage
39. Iirterleukina 2 (IL2):
A. Este o limfochină “nespecifică” a antigenului
B. Este produsă de macrofage
C. Este produsă de limfocitele T auxiliare (sau Helper : TH)
D. Este un factor de creștere a celulelor T
E. Inhibă proliferarea iimfocitară T
40. Cum se explică activitatea virală a interferonilor ?
A. Seroneutralizare
B. Efect virulicid direct
C. Crearea unei stări celulare antivirale
D. Inhibarea selectivă a ADN-polimerazei
E. Sinteza prostaglandinelor
Modul de acțiune antivirală a interferonilorî
A. Acțiune virucidă asupra particulelor virale extracelulare
B. Distrugerea receptorilor virali la suprafața celulei
C. Fixarea interferonului pe receptori membranari ai celulei și inducerea unei
stări celulare antivirale
D. Inhibarea replicației genomului viral
E. Inibarea traducerii ARN mesageri virali Interferonul are o activitate
antivirală pentru că:
A. Stimulează imunitatea cu mediere celulară
B. Stimulează imunitatea cu mediere umorală
C. împiedică penetrarea virușilor în cellule
D. Este virulicid în mod direct
E. Induce sinteza de proteine celulare, inhibând multiplicarea virală
Interferonul gamma este produs de:
A. Limfocite T stimulate
B. Fibroblaști
' C. Polinucleare
D. Macrofage
E. Celule dendritice
Interferonul gamma:
A. Crește citotoxicitatea naturală (NK)
B. Este chimiotactic pentru neutrofile
C. Are proprietăți antivirale
D. Este produs de T limfocitele CD4+
E. A fost utilizat la om în tratamentul anumitor cancere
Interleukina 1 (IL1):
A. Este o limfochină specifică de antigen
B. Este produsă de macrofage
C. Este produsă de limfocite T (LT)
D. Participă la inducerea expresiei de receptori de interleukină 2 (IL2) la nivelul
limfoc ițelor T
E. Participă la inducerea producerii de IL2 de către limfocitele T auxiliare (T
helper: TH)
Indicați propoziția(iile) exactă(e) referitare la interferoni;
A. Ei se fixează pe receptori citoplasmici (membranari)
B. Se asociază cu particule virale pentru a le neutraliza
C. Anumiți interferoni consolidează răspunsurile imunitate
D. Există tipuri de interferon propri fiecărui virus sau fiecărei familii virale
E. Anumite tumori cu papovavirus reacționează prin administrare de interferon
47. Interleukiiia 1 (IL1) care joaca un rol major în creșterea plasinocitelor:
A. IL2 >• < 2 '
B. IL3
C. IL4 • .
D. IL5 o;
E. IL6 T < 727 A . <
48. Această interteokiiia (IL) este produsa mai ales de monocitele- iîiacrofage ; ea este
capabilă să activeze iimfocitele T ; ea este an factori
A. IL1 .
B IL2
C. IL3 / .o
D. IL4 • r ■ /A
E. IL5
49. Limfokinele sunt:
A. Glicoproteine
B. Fragmente de anticorp
C. Molecule preformate conținute în celulele T
D. Molecule sintetizate de celulele T activate
E. Substanțe produse de hepatocite în cursul reacției inflamatorii
50. Interleukină 1:
A. Este o limfokneină specifică a celulelor T
B. Este produsă de raacrofage
C. Este produsă de Iimfocitele T
D. Induce expresia de receptori de interleukină 2 (IL2) la nivelul limfocitelor T
E. Induce în mod secundar producerea IL2 stimulând Iimfocitele T auxiliare (T
Helper: TH)
51. Limfokinele simt:
A. Anticorpi
B. Fragmente de anticorp
C. Molecule preformate conținute în celulele T
D. Molecule care pot fi sintetizate de celulele T activate
E. Substanțe produse de hepatocite în cursul reacției inflamatorii
52. Dintre proprietățile următoare referitoare la interleukină 2 (sau factor de
creștere a limfocitelor T), care este inexactă ?
A. Ea poate fi asimilată limfokinelor
B. Ea nu este actvată decât pe limfocite T având dobândit un receptor specific
pentru această moleculă
C. Ea este secretată de macrofagele activate
D. Ea permite să se cultive in vitro clonele de limfocite T având funcții variate
E. Ea este responsabilă de amplificarea clonală a limfocitelor T în răspunsul
imun
53. Care îimfokiHă dintre . i n i-<. r < , , < i .>■' ’ cw
numeroase șiruri sangvine pornind de la precursori heiftatopoietiei?
F. ELI
(1IL2
H. 1L3
I. TNF-Beta
J. Interferon garnina
54. Dintre propozițiile următoare, care se raportează la interleukina 2 ?
A. Este produsă de macrofage
B. Este produsa de limfocitele T activate de fitotemaglutină
C. Este produsă de limfocitele B
D. Acționează asupra macrofagelor
E. Provoacă prolferarea celulelor T
55. Proprietate(tăți) a(le) interleukinei 2:
A. Produsă de limfocitele T activate
B. Inductor al sintezei de IgA
C. Inductor de celulă NK
D. Cofactor de activare, a limfocitelor B
E. Activator al eozinofîlelor
56. Celulele active în fenomenul de citotoxicitate dependentă de anticorpi sunt:
A. B
B. T
C. K
D. NK
E. Z
57. Anticorpii intervin în apărarea antivirală prin unul din mecanosmele
următoare:
A. Liza virusului prin activarea complementului
B. Degranularea mastocitelot
C. Inhibiția penetrării în celulele țintă
D. Opoziția față de polinucleare
E. Neutralizarea de exotoxine
58. Joacă un rol în apărarea împotriva bacteriilor intracelulare cum ar fi Listeria
monocitogene:
A. Anticorpi de clasă IgG
B. Anticorpi de clasă IgM
C. Anticorpi de clasă IgE
D. CeUuleT
E. Limfokine
59. Chiar de Ia începutul unei primo-infecții virale, adică înainte de apariția
răspunsului imunitar specific, răspunsul antiinfecțios pe care organismul îl
pune în aplicare se sprijină pe:
A. Neutralizarea prin anticorpi
B. Citotoxicitatea mediata prin limfocitele T
C. Producția de interferon
D. Citotoxicitatea cu mediere celulară dependenta de anticorpi
E. Citotoxicitate mediată prin celulele NK
60. Capacitatea de a rezista la o infecție cu IrncJm CJmeiC v o •» ,
poate fi transferata unui șoarece normal singenic prin:
A. Senil șoarecilor imuni la BCG
B. Macrofage de șoareci imuni
C. Celule splenice de șoareci imuni Ia BCG incubați în prealabil cu un ser
anti-T și al complementului
D. Limfocite B de șoareci imuni Ia BCG
E. Celule splenice de șoareci imuni Ia BCG
61. Element(e) putând interveni în răspunsul imunitar împotriva paraziților:
A. IgG
B. IgM
C. IgE
D. Limfocite T
E. Celule fagocitare
62. Celula epitelioidă este o celulă provenind de Ia:
A. Fibroblaști
B. Fagocite mononucleate
C. Mastocite
D. Limfocite
E. Celule epiteliale
63. în apărarea împotriva schistostomefor:
A. Anticorpii de clasă IgG joacă un rol capital în liza paraziților
B. Anticorpii de clasă IgA Uzează paraziții după fixarea complementului pe cale
clasică
C. Anticorpii de clasă IgE permit liza paraziților prin plachete
D. Anticorpii de clasă IgE permit liza paraziților prin polinudeare eozinofile
E. Anticorpii nu joacă
64. Celulele epitelioide:
A. Sunt celule epiteliale modificate
B. Sunt caracterizate printr-o intensă fagocitoză
C. Eliberează monokine
D. Sunt terenul unei inflamații comice
E. Aparțin sistemului de fagocite mononucleate
65. Proprietăți ale căii alternative de activare a complementului:
A. Stimulată de o recunoaștere specifică a unui antigen
B. Inițierea sa cere prezența de mici cantități de C3b
C. Are proprietăți de autoamplificare punând în joc C3b și C3 convertaza
D. Convertazele pot fi disociate prin C4BP
E. Convertazele pot fi disociate prin proteina H
. 'Dintre substanțele eliberate de limfocitele T activate, se relevai
A. Interferon gamma
B. Factorul de inhibiție al mîgrației maerofagelor
C. Interleukina 2
D. B Cel! Growth Factor (BCGF)
E. Interleukina 1
. Dintre enunțurile următoare referitoare la limfocitele T, care este fals ?
A. Ele exersează efecte supresoare asupra fenomenleor de hipersensibilitate
întârziată
B. Ele ajută producerea de anticorpi împotriva antigenelor timo- independente
C. Ele joacă un rol în maturarea celulelor producătoare de IgE
D. Ele ajută la diferențierea celulelor ucigașe anti virale
E. Ele au o influență asupra diferențierii celuleor mieloide
, Limfocitele T umane sunt susceptibile de a exprima pe suprafața, lor strnctura(ile)
următoare:
A. Receptor pentru hematiile de oaie
B. Receptor specific de antigen
C. Imunoglobuline de membrană
D. Receptor pentru Fc ai IgG
E. Situs de fixare pentru fitohemaglutinină
. Citoliza specifică prin mediere celulară (prin limfocitele T) necesită:
A. Prezența de complement
B. Fixarea prealabilă de anticorpi specifici pe celula țintă
C. Un contact direct între celula efectoare și celula țintă
D. Producerea de limfokine prin limfocitul sensibilizat
E. Producerea de anticorpi citotoxici
. Mecanismul principal prin care celulele T joacă un rol esențial în apărarea
împotriva bacteriilor cu multiplicare intracelulară este:
A. Cooperarea cu celulele B pentru producerea de anticorpi împotriva
antigenelor timodependente
B. Producerea de interferon alfa
C. Activarea maerofagelor
D. Citotoxicitate T direct
E. Citotoxicitate celulară mediată prin anticorpi
. Celulele următoare au antigene de histocompatibilitate de clasă II și induc un
răspuns imunitar prin prezentarea antigenului la celulele T:
A. Fibroblaști
B. Celule Langerhans ale epidermei
C. Celule Kupffer ale ficatului
D. Celule dendritice ale ganglionilor
E. Macrofage
72. Principala Limfokină secretată de a
căror multiplicare o antrenează este:
A. Interleukina 1
B. Interleukiria 2
C. Factorul de inhibiție a migrării macrofagelor
D. Limfotoxina
E. Interferonul
73. T Linrfocitele:
A. Se nasc în mădu va osoasă
B. Au o activitate de fagocitoză
C. Eliberează limfokine
D. Se pot transforma în plasmocite
E. Sunt suportul imunității celulare
74. Celulelel T citotoxice recunosc asocierea:
A. Antigenelor de clasă I și de clasă II
B. Antigenelor de clasă I și virus
C. Antigenelor eritrocitare și bacterii
D. Beta -2-microglobulină și clasa I
E. Nici un răspuns nu e exact
75. Una din bolile următoare presupune ca regulă generală o hiperlimfocitoză
sangvină:
A. Leucemia acută mieloblastică
B. Leucemia limfoidă cronică
C. Leukemia mieloidă cronică
D. Boala Kahler
E. Aplazia medulară toxică
76. Molecula de membrană a limfocitelor T umane care participă Ia receptorul ce
recunoaște antigenele de histocompatibilitate de clasă I în conjuncție cu antigenul
este:
A. TI (clasă de diferențiere 5 sau CD5)
B. T4 (clasă de diferențiere 4 sau CD4)
C. T6 (clasă de diferențiere 1 sau CD1)
D. T8 (clasă de diferențiere 8 sau CD8)
E. TI 1 (clasă de diferențiere 2 sau CD2)
77. Procesul de recircidare a limfocitelor vizează mai ales:
A. Celulele B
B. Celulele pre-B
C. Celulele T
D. Celulele K
E. Celulele NK (ucigașe naturale)
78. Molecula de membrană a limfocitelor T umane care participă Ia receptorul ce
recunoaște antigenele de histocompatibilitate de clasă I în conjuncție cu antigenul
este:
A. TI (clasă de diferențiere 5 sau CD5)
B. 1’4 (clasă de diferențiere 4 sau CD4)
C. T6(CD1.)
D. T8 (CD8)
E. T11(CD2)
79. Fenoinerml de recircnlare a linifocitelor;
A. Vizează mai ales limfocitele T
B. Este legat de absența de limfatice aferente în splină
C. Implica canalul toracic
D. Este legată de prezența receptorilor Ia nivelul arterelor precapilare
E. Nu vizează circulația arterială sistemică
80. Receptorii de antigeni a celulelor T:
A. Au o structură în domeniu
B. Au regiuni constante și regiuni variabile
C. Rezultă din rearanjările genice complexe
D. Sunt în conexiune strânsă cu moleculele T3
E. Sunt formați din 2 lanțuri legate prin punți disulfuri
81. La adult, o hiperlimfocitoză sangvină este definită printr«o limfecitoză mai
mare de:
A. 30% din leucocite
B. 60% din leucocite
C. lx!0exp9/l
D. 4xl0exp9/l
E. 10xl0exp9/l
82. Dintre componentele următoare, care este cea care nu este implicată decât în
calea alternativă de activare a complementului:
A. C I
B. C2
C. C3
D. C4
E. B
83. Metamorfoza T limfocitului în cursul reacției imunitare îl transformă în:
A. Monocit
B. Histiocit
C. Imunoblast
D. Celulă epiteiioidă
E. Plasmocit
84. In vitro un răspuns anticorp față de un antigen T dependent poate fi obținut:
A. în prezența unui amestec de limfocite T și de limfocite B
B. în prezența unui amestec de limfocite Y și de macrofage
C. în prezența unui amestec de limfocite T, de limfocite B și de macrofage
D. în prezența unui amestec de limfocite B și de macrofage
E. în toate situațiile precedente
85. Referitor la limfiieitele T citotoxice;
A. Ele recunosc un epitop în .-v' •> r -. ■ ..
B. Ele sunt purtătoare ale antigeniiliii CD4
C. Ele sunt purtătoare ale antigenului CD3
D. Ele pot fi purtătoare de antigene HLA de clasă II atunci când sunt
activate
E. Ele sunt mai numeroase decât limfocitele T • • > v subiect sănătos
86. Dintre organele linrfoide următoare, care este vlfe1'! ’ ■ ’ ■ A > mi i, este
independentă de stimulări antigenice exogene ?
A. Ganglion limfatic
B. Țesut limfoid asociat tubului digestiv
C. Timus
D. Pulpa aibă a splinei
E. Amigdala
87. Reacțiile imunitate următoare pot fi transmise unui receptor prin linifocitele T
ale unui donor singenic imunizat dar mi prin serul Iui:
A. Reacția Arthus
B. Rezistența celulară dobândită față de infecții cu bacterii intracelulare
C. Anafîlaxie cutanată pasivă
D. Hipersensibilitate de contact la dinitroclorbenzen (DNCB)
E. Hipersensibilitate tuberculinică
88. Răspunsurile imunitare secundare față de un antigen timodependent se
caracterizează, în raport cu răspunsul primar, prin:
A. O mai mare proporție de IgM
B. O creștere globală a afinității anticorpilor
C. O producție de anticorpi mai tardivă
D. Concentrații mai mari de anticorpi circulanți
E. O creștere mai rapidă a nivelului de anticorpi
89. Limfocitul T citotoxic anti-virus:
A. Posedă un receptor pentru antigen (Ag)
B. Este restrâns cel mai frecvent de câtre antigenele de histocompatibilitate de
clasă II
C. Nu acționează decât în prezența anticorpilor de clasă IgG
D. Nu acționează decât în prezența anticorpilor de clasă IgM
E. Este o componentă a imunității naturale
90. Referitor la receptorul pentru autigenul limfocitelor T umane:
A. Este o imuinoglobulină de membrană
B. Diversitatea sa de recunoaștere rezultă din rearanjările a mai multor gene
C. Fluctuațiile joncționale nu joacă un rol în generația repertoriului
D. Genele sale sunt obiectul frecventelor mutații somatice
E. Expresia sa necesită expresia comună a complexului CD4
91. T limfbcitele aparținând clasei de diferențiere CD4Î
A. Sunt restrânse prin Ag de histocompatibilitate de clasă I
B. Sunt restrânse prin Ag de histocompatibilitate de clasă II
C. Intervin în reacțiile de imunitate prin mediere celulară producând limfokine
D. Sunt celule țintă preferențiale ale virusului HIV
E. Poartă markerul CD3
92. Molecula de membrană a limfocitelor T umane care este asociata receptorilor de
antigeni ai limfocitelor T umane aparținând diferitelor sub-populații funcționale este:
A. T3 (clasă de diferențiere 3 sau CD3)
B. T4 (clasă de diferențiere 4 sau CD4)
C T6 (clasă de diferențiere 1 sau CD1)
D. T8 (clasă de diferențiere 8 sau CD8)
E. TI 1 (clasă de diferențiere 2 sau CD2)
93. Receptorul de antigen al celulelor T:
A. Este imunoglobulina de membrană
B. Are determinanți clonotipici (idiotipici)
C. Este constituit din două lanțuri identice legate printr-o punte disulfur
D. Are două domenii constante și două domenii variabile
E. Recunoaște antigenele native în soluție
94. Indicați zona(le) T numite timodependente a organelor limfoide:
A. Aria paracorticală a ganglionilor limfatici
B. Corticala externă a ganglionilor limfatici
C. Manșonul limfoid periarterial a pulpei albe a splinei
D. Foliculi și zona marginală a pulpei albe a splinei
E. Medulara timusului
95. Dintre elementele următoare, care este(sunt) cel (e ) care este (sunt) utilizat(e )
pentru a pune în evidență activitatea limfocitelor T citotoxice specifice celulelor
țintă date?
A. Soluție titrată de complement
B. Celule ținta marcate cu crom 51
C. Limfocite citotoxice marcate cu crom 51
D. Macrofage
E. Microscop cu fluorescentă
96. Receptorul de antigeni a celulelor T:
A. Conține beta-2-microglobulină
B. Este asociat cu CD3 (T3)
C. Are regiuni variabile
D. Joacă un rol în activarea celulelor T
E. Recunoaște în același timp antigenul și un determinant HLA
97. Dobândirea restricției allogenice a limfocitelor T are loc în:
A. Măduvă
B. Ficat (la fetus)
C. Timus
D. Țesut limfoid digestiv
E. Splină
98. La omul adult, celulele stișă (steni) j
limfoide sunt situate în principal:
A. în timus
B. în măduva osoasă
C. în splină
D. în organelle îimfoide satelit ale tubului digestive
E. în ganglionii limfatici
99. Când o celulă umană este infectată de un virus, un limfocit T citotoxic ©
va putea distruge recunoscând Ia suprafața sa structurile următoare:
A. Un antigen de histocompatibilitate de clasă II
B. O proteină virală
C. Un antigen minor de histocompatibilitate
D. Un antigen de histocompatibilitate de clasă I
E. Nici una din structurile precedente
100. Care este sau care sunt populațiile celulare care joacă un rol în cursul reacției
de hipersensibilitate prin .mediere celulară ?
A. Macrofagele
B. Limfocitele B
C. Limfocitele T
D. Plasmocitele
E. Mastocitele
101. Hipersensibilitatea de contact necesită:
A. Anticorpi IgE
B. Anticorpi care fixează complementul
C. Complexe imune care fixează complementul
D. T limfocite sensibilizate
E. Anticorpi precipitând
102. într-o reacție de hipersensibilitate întârziată:
A. Limfokinele sunt specifice antigenului
B. Transferul nu este posibil prin anticorpi serici
C. Factorii C3a și C5a au un rol important
D. Testele cutanate cu citire în 20 de minute sunt pozitive
E. Infiltratul reacției cutanate este făcut din celule mononucleate
103. Reacția Jones-Mote este caracterizată prin:
A. Inducerea prin injectare intravenoasă de antigeni solubili
B. Inducerea prin injectări intradermice repetate de antigeni proteici
C. Aflux de bazofile în piele
D. Intensitate maximă în 24 de ore
E. Intervenția T limfocitelor specifice
104. Fenomenul de hipersensibilitate întârziată:
A. Nu poate fi indus decât de viruși
B. Implică în faza sa electoare intervenția macrofegelar activate
C. Este responsabil de reacția cutanată taberculinică '
D. Corespunde unei reacții inflamatorii prin; degranularea mastocitelor
E. Implică activarea sistemului complementului prin complexe imune
105. La im bolnav suspect de deficit imiinitar primitiv, stiidiiil liftunității «morale
presupune explorarea (rarile) uripătoare:
A. Intradermoreacție cu tuberculină
B. Dozaj de anticorpi după vaccinare cu anatoxîna tetanică
C. Dozaj de anticorpi după vaccinare cu vaccin antipoliomielitic per os
D. Dozaj de izohemaglutinine naturale în sistemul ABO
E. Reacție limfocitară mixtă
106. Dintre următoarele 5 genuri bacteriene care iaduceCindue) clinic (în clinică) o
stare de hipersensibilitate întârziată?
A. Serratia
B. Leptospira
C. Brucella
D. Neisseria
E. Mycobacterium
107. Imimodepresia favorizează implantarea sau majorează puterea patogenă a
parazitului(ților) următor (i);
A. Strongyloides stercoralis (a nghilula)
B. Toxoplasma gondii
C. Criptosporidies (sp.)
D. Pneumocystis carinii
E. Sarcoptes scabiei (scabia)
108. Din punct de vedere histologic, leziunile de hipersensibilitate întârziată sunt
caracterizate la 48 de ore printr-un in filtrat cu:
A. Celule mononucleate
B. Macrofage
C. Limfocite
D. Polinucleare eozinofile
E. Polinucleare neutrofile
109. Un bolnav imunodeprimat va fi trimis la izolare. Ce criteriu(ii) definește
(definesc) această izolare ?
A. Izolare protectoare
B. Izolare septică
C. Cameră în depresie
D. Cameră m supresie
E. Tot ceea ce se întoarce este steril și sub dublu ambalaj
110. Care din situațiile următoare corespunde unei reacții inflamatorii de
hipersesibilitate prin mediere celulara ?
A. Astm
B. Urticarie
C. Febra fânului
D. Reacție tuberculinică
E. Accident de transfuzie sangvină
111 O persoană atinsă de deficit imonitar combinat acută. Ce trebuie Scut în ceea ce
privește eventualele transfuzii ?
A. A nu se efectua transfuzii
B. A face transfuzie fără precauții anume
C. A face transfuzii de sânge deleucocitat (sau packed red blood ceils - PRBC)
D. A face transfuzii de sânge de aceeași grupă HLA clasa 1
E. A iradia sângele înainte de transfuzie
112. Referitor la hipersensibilitatea întârziată (tip IV) este exact că:
A. Ea necesită o reacție anticorp
B. Ea poate fi indusă prin injectarea de proteine amestecate cu adjuvantul
complet Freund
C. Ea poate fi consecința unei sensibilizări pe care cutanată
D. Ea necesită intervenția mediatorilor formați în mastocite
E. Ea presupune sinteza de mediatori prin limfocitele T activate (limfokine)
113. Fenomenal Koch este o manifestare:
A. De hipersensibilitate imediată
B. Auto-imună
C. De hipersensibilitate cu complexe imune
D. De hipersensibilitate întârziată
E. De imunitate prin mediere celulară
114. La ieșirea din timus, limfocitele T migrează în mod preferențial spre:
A. Zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici
B. Măduva osoasă
C. Pulpa albă a splinei
D. Pulpa roșie a splinei
E. Centrii germinativi ai amigdalei palatine
115. Care factor produs de fagocitele mononucleate este în mod particular apt să
favorizeze intrarea în proliferare a anumitor subpopiilații de limfocite T?
A. Interleukina 1
B. Tumor necrosis factor (TNF)
C. Prostaglandina 12
D. Lizozom
E. Anion superoxid
116. Hormonii activi asupra maturizării limfocitelor T sunt sintetizați în mod
esențial de:
A. Suprarenală
B. Splină
C. Paratiroidă
D. Timus
E. Hipofiză
117. Răspunsul umoral de tip secundar la antigenele timo-depeiidente Î
A. Nu este specific antigenelor
B. Are un timp de latență mai lung decât răspunsul primar
C. Se traduce printr-o producție preponderentă de IgM
D. Este datorat unui fenomen de “memorie “
E. Nu necesită prezența de limfocite B
118. Aria timodependentă a ganglionului limfatic este :
A. Cortex extern
B. Paracortex
C. Cordoane medulare
D. Folicul Limfoid
E. Sinus medular
119. Receptorul pentru antigenul limfocitelor T este:
A. O imunoglobulină de suprafață
B. Un heterodimer asociat complexului CD3
C. O moleculă HLA
D. O fosfolipidă membranară
E. De natură necunoscută
120. Timectomia neonatalâ la șoarece antrenează:
A. O limfopenie sangvină
B. O depopulate a cortexului superficial al ganglionilor limfatici
C. Anomalii majore ale respingerii de grefe allogenice
D. Nici o anomalie a funcției anticorp
E. Anomalii majore ale răspunsului în cultură mixtă limfocitară
121. Dintre fragmentele de clivaj al constituenților complementului următor, o
activitate anafilatoxină este prezentă în:
A. C2b
B. C3a
C. C3b
D. C4b
E. C5a
122. Limfocitele T auxiliare sau helper:
A. Contribuie la diferențierea limfocitelor B în celule producătoare de anticorpi
B. Contribuie la activarea anumitor limfocite T în efectori citotoxici
C. Poartă cei mai frecvent antigene de membrane T3 (CD3) și T8 (CD8)
D. Sunt indispensabile în inducerea răspunsurilor hormonale timo- dependente
E. Secretă IL1
123. în timpul uni test de transformare limfoblastică prin tuberculină la un
subiect sensibilizat, proliferarea reflectă în mod esențial activarea:
A. Limfocitelor B
B. Majorității limfocitelor T
C. Unei mici subpopulații de limfocite T
D. De macrofage activate de către limfokine
E. De imunoblaști producători de anticorpi anti-tuberculină 124» Care
sunt celulele care conservă memoria imunologică specifică?
A. Macrofage
B. Mastocite
C. Polinucieare
D. Limfocite B
E. Limfocite T
125. Lirnfocitete care poartă markerul CD4:
A. Pot fi infectate cu virusul HIV
B. Au în general o funcție supresivă asupra răspunsului imunologic
C. Pot fi infectate cu virusul Epstein-Barr
D. Au o funcție auxiliară asupra răspunsului imun
E. își termină maturizarea în măduva osoasă
126. Dintre examenele următoare, care permitfo) explorarea limfocitelor T ?
A. Numărararea limfocitelor care au Ig membranare prin imunofluorescență
B. Studiul chimiotactismului
C. Numărararea limfocitelor care au antigenul CD3 (sau T3) prin
imunofluorescență
D. Intradermoreacție la tuberculină și la candidină
E. Test de citotoxicitate A.D.C.C. (dependentă de anticorpi).
127. Putem identifica limfocitele T în sângele uman prin:
A. Morfologie particulară după colorația Giemsa
B. Prezența de antigene HLA de clasă I la suprafața lor
C. Reactivitate cu un anticorp anti-CD2
D. Reactivitate cu un anticorp anti-CD3
E. Prezența de receptori, de membrană pentru Fc al IGG
128. Referitor la complexul major de hfetocompatibflitate al omului, este exact că:
A. Antigenele DR sunt prezente la membrana limfocitului B
B. Genele HLA sunt codominante
C. Diferitele gene ale sistemului HLA sunt transmise independent unele de altele
D. Lanțul ușor al antigenelor ce clasă II este beta-2-microglobulina
E. Antigenele de clasă H sunt esențiale în cooperarea între macrofag și
limfocitul T auxiliar (sau T helper)
Capitolul 19
TOLERANȚA LA SELF ȘI ĂUTOIMUNITATEA.
geffl.ce c; antigene
Figura 19JV. Bolile auto-imune specifice organelor sau sistemice
Exemple:
> Reacții la alergene inhalate
❖ Rinita și conjunctivita alergică (febra fânului): indusă de activarea
mastocitelor din submucoasa epiteliului nazal.
❖ Astmul bronșic:
Extrinsec: (asociat cu atopia = predispoziția genetică pentru sinteza unor
nivele crescute de IgE specifică pentru alergeni din mediul extern)
Intrinsec (non atopic)
Ocupațional
> Reacții la alergene alimentare
> Reacții determinate de administrarea alergenului pe cale sistemică (șocul
anafilactic)
> Reacții determinate de administrarea locală la nivelul pielii a unor mici
cantități de alergen
Antigenul in situ
1
bij _ V _J . x 1 CU
dU < ' <1 y»! 1 > ,.’O i ! , x > 4> M ’ • , i‘
AntigeiMil plantat
Afinitatea unui antigen pentru o structură particulară a organismului duce la
o afectare preferențială a unui anumit organ în caz de imunizare față de acel antigen.
în boala serică și glomerulonefrită la șoareci B/W s -a obiectivat fixarea pe membrana
bazală glomerulară a albuminei bovine respectiv a acidului dezoxiribonucleic.
In același mod, diverse antigene microbiene, substanțe chimice sau
medicamentoase se pot fixa pe -unele structuri ale organismului și pot activa un răspuns
imun caracterizat prin stimularea fagocitozei și uneori liza celulei purtătoare printr-o
hipersensibilizare prin complexe imune formate local.
Tipul
hipersensibilității Mecanisme imune patologice Mecanisme patogeince
Tipul I Anticorpi IgE Mastocitele și mediatorii lor
(hipersensibilitatea (amine vasoactive, mediatori
imediată) lipidici, citokine)
Tipul II Anticorpi IgM, IgG față Activarea complementului,
(hipersensibilitatea deantigene tisulare sau de pe recrutarea și activarea leucociîelor
mediată de anticorpi) suprafețele celulare (neutroffle), macrofagelor,
anomalii funcționale ale
receptorului
Tipul III Complexe imune ale Activarea complementului,
(hipersensi bi litatea antigenelor circulante cu IgM recrutarea și activarea leucociîelor
mediată prin complexe sau IgG
imune)
Tipul IV 1. Celulele T C.D4 (reacții de 1. macrofagele activate, citokinele
(hipersensibilitatea hipersensibilitate întârziată) 2. Liza celulelor țintă
mediată de celule T) 2. Limfocitele T CD8
citotoxice (citoliza mediată de
celule T)
Reacția imună imediată corespunde unei reacții inflamatorii instalate rapid- în mai
puțin de 15 minute după un nou contact cu un antigen la care organismul este sensibilizat.
în aceată reacție intervin celulele (mastocite, bazoffle) acoperite de reagine (în principal
IgE) care eliberează mediatorii chimici (histamina fiind cea mai importantă).
Acest fenomen fiziologic a fost' descoperit în urma unor accidente experimentale
severe și a fost denumit hipersensibilitate imediată. Richet și Portier (1902), au încercat sa
imunizeze un câine împotriva actionocongestinei, toxină a actinelor (anemone de mare).
Trei săptămâni mai târziu la câteva minute după reinjectarea intravenoasă a toxinei, câinele
a murit prin soc anafilactic, caracterizat prin alterarea stării generale, prurit generalizat,
dispnee, tahicardie, prăbușirea presiunii arteriale, hipoternie, convulsii și în final comă
terminală.
Referirea la hipersensibilitatea imediată utilizează trei termeni diferiți:
->analfîlaxia: cuvânt creat de Richet și Portier, provenit din grecescul ana = contra
și phylaxis = protecție. Termenul definește o stare opusă profilaxiei date de un vaccin, o
sensibilizare a organismului față de o substanță străină, dezvoltată după imunizare, ca
manifestare a efectului nociv al imunității.
alergia: cuvânt provenit din grecescul allos = alt și ergon ~ reacție, termenul
inițial utilizat de către Von Pirquet(1902) pentru a defini imodificarea reactivității, unui
antigen la reintroducerea sa, după o imunizare prealabilă. La 48- 72 de ore după vaccinarea
BCG, s-a observat apariția unui infiltrat și a unui eritm in jurul locului de inoculare a
tuberculinei.
FHtopia: cuvânt provenit din grecescul atopia - străinătate termenul a fost utilizat
pentru prima data de către Coca si Cooke (1923) pentru a defini manifestările imediate
respiratorii sau digestive apărute pe un teren constituțional sau ereditar particular. în
această categorie sunt cuprinse: coriza spasmodică, astmul bronșic, eczema constituțională,
urticaria și alergiile digestive. Terenul atopic a început să fie cunoscut prin identificarea
genelor candidate, indicate la sfârșitul capitolului.
Școul anafilactic, realizat inițial la câine, a fost reprodus si îa alte specii (de
exemplu Ia iepure, cobai si șobolan) și a fost observat și Ia om. Fenomenul cuprinde 3
faze:
> Injectarea inițială a unei substanțe străine: toxine diluate la doze netoxice saii alte
proteine ce pot determina o stimulare antigemcă
> Un interval liber de aproximativ 3 săptămâni necesar producției de anticorpi și fixării
lor;
> Injectarea declanșată, pe cale intravenoasă, a unei doze mici, notoxice din același
antigen.
Acidentul survine ia câteva secunde sau minute și se caracterizează printr-o
simpatologie variabilă în funcție de specie :
a
La câine, se manifestă prin șoc cu colaps cardio-vascular. Debutează prin tulburări
digestive (vărsături, diaree), urmate de semne cutanate (eritem, pruit) și tulburări
circulatorii (tahicardie, prăbușire tensională). Moartea survine prin colaps cardio-
vascular ireversibi. Daca animalul supraviețuiește, devine refractar la reinjectarea
aceluiași antigen, în orele următoare.
■ La cobai, predomină modificările respiratorii de tipul astmului experimental, datorat
bronhospasmuhi și edemului peretelui bronșic.
■ La om, se manifestă printr-o combinație de modificări respiratorii și șoc cu colaps
cardio-vascular, care variază în funcție de indi vid.
Organele cele mai utilizate pentru studiul anafilaxiei sunt uterul și intestinul,
provenite de la animale imunizate în prealabil. Adăugarea antigenului pe organul izolat,
perfuzat cu ser fiziologic, produce o contracție nerepetitivă. Lavajul vaselor cu ser
fiziologic nu împiedică reacția, deoarece anticorpii responsabili de producerea sa sunt fixați
deja pe mastocite.
Sunt anticorpi care fixeaza prin fragmentul lor Fc pe receptorii specifici exprimați
la suprafața bazofilelor si mas tocitelor. Se diseting doua tipuri;
© Anticorpi cu fixare lenta in număr mic dar cu o fixare puternica pe timp de cateva
saptamani reprezentat! de o clasa Ig E.Acești anticorpi sunt distruși prin incalzirea la 56
C timp de 30 de minute caracteristica prin care se deosebesc de Ig G care rezista ia
aceasta procedura .
® Anticorpi cu fixare rapida cu o fixare slaba care se desprind ușor rezistent! ia căldură
reprezentat! de animal de o subclasa de Ig G .prezenta acestor anticorpi Ig G STS la om
a fost descrisa de Parish dar ramane discutabila.
Cu toate anticorpi din clasa Lg E au fost descriși in capitolul dedicat
imunoglobulinelor detaliem principalele lor caracteristici:
« Reprezintă cea de-a cincea si ultima clasa de imunoglobuline cu concentrația serica cea
mai scăzută de ordinul a 100-250 ngU.Un nivel superior valorii de 500 ng\l se considera
patologic
• Au o greutate moleculara de 190.000 cu lanțul greu format dintr-un domeniu variabil
VH si 4 domenii constante .hidratii de carbon reprezintă 12% din molecula lg E;
• Sunt distrași prin incalzirea la 56 C timp de 30 de minute spre deosebire de celelalte
imunoglobuline care rezista ;
« Au un timp de injumatatire de 2,5 zile in sânge dar care ajunge la 12 saptamani daca
anticorpii se fixeaza pe mastocite;
• Se fixeaza pe mastocite si bazofile prin domeniile Cs2 si Cs2 aproape orizontal pe
celula Ia nivelul lanțului a al preceptorului FcRI.In cazul fixării pe Fc^RII intervine
numai domeniul CeC
• Producția lor depinde de limfocitele T si in special de IL-4 si 11-3
• Au rol important in inflamatie si in special de IL-4 si IL-3
• Au un rol important in inflamatie si in apararea antiparazitara.
^«1/' bx-s itiMe Mastecitele b
20.8. Rezumat
20.9. Anexa 10
A Factori Genetici
Aceștia sunt suspectanți prin diferențierea de prelevanță a atopiei în populația
generală și între frații născuti din părinți cu 2,1,0 manifestări atopice.
Prelevanța atopiei în populația generală :20%
Prelevanța atopiei pentru fiecare copil după descendenți:
-2 părinți alergici 75%
-1 părinte alergic 50%
-0 părinți alergici 15%
Studiul genelor candidate
Sunt gene cunoscute pentru intervenția la un moment sau altul în reacția
imunitară .Stadiul genelor de susceptibilitate sau de protecție față de atopie se pot
face comparând subiecții alergici și cei nonalergici de aceeași etnie sau regiune.
2 Genele TCR
Sunt de asemena bune candidate pentru recunoașterea specificității față de
fiecare alergen fiind în prezent cunoscute o serie de asocieri între un anumit lanț a și
V p și un anumit alergen
B.Factori de mediu
Concordanta între germenii monozigoți atopici nu este decât de 20%. Aceasta
sugerează rolul factorilor dobândiți în mod special al factorilor de mediu.
Expunerea la alergen
Este clar că expunerea ia alergen este indispensabilă pentru apariția alergiei.
Tuaregii cu viața nomadă nu prezintă atopii și aceasta nu datorită eredității ci modului lor
de viață. Dacă unii dintre ei se stabilesc într-un loc se semnalează că sunt susceptibili la
praful de casă.
Eliminarea principalelor alergene în copilărie (lapte de vacă, ouă, făină, arahide
etc)
Aceasta. întârzie apariția eczemei atopice fără a o putea evita
Poluarea
Este singura la originea iritației mucoaselor și a hiperreactivității bronșice
componente ale astmului bornșic
Luna de naștere
Copiii născuți între februarie și aprilie când există polen de mesteacăn vor fi mai
frecvent mai alergici la acesta față de cei născuți în afara acestei perioade. Cunoștințele
despre rolul mediului în patogenia alergiei sunt încă rudimentare .
Se descriu 3 mecanisme
microorganismelor, a celulelor patologice sau a celulelor normale ale organismului
(autoimunitatea). Aceste mecanisme s-au dezvoltat anterior sistemului imuniiar și ira
sunt specifice numai imunologiei. De altfel nu exista nici o diferența între reacția
imunitară citotoxică fiziologică de distrugere a rnocroorganismelor și fenomenele
patologice ale hipersensibilității citotoxice.
20.10.1.1. Apoptoza
Acest mecanism al morții celulare a fost descris mult mai recent decât necroza ,
vechea descriere anatomo-patologică. a corpilor tangibili din ganglioni nu a fost legată de
mecanismul de apoptoză decât în jurul anilor 70. Expresia de moarte celulară programată a
fost conferită apoptozei datorită intervenției unei serii de gene normale aie celulei în acest
proces. La ființele cele mai elementare există gene de proliferare (oncogene) capabile de a
activa și multiplica celulele și genele de moarte celulară, induc oprirea activării. Acesta
este un sistem de adaptare indispensabil atat dezvolării cât și supraviețuirii unei ființe vii.
La Dictyostelium discoidetim situată între procariote și eucariote au putut fi puse în
evidență atât, genle de prolifrare cât și cele de inactivate. în cazul în care mediul
încojurător este favorabil, acest microorganism unicelular se dezvoltă și se multiplică sub
acțiunea oncogenelor, în mediu defavorabil ia o formă pluricelulară și intră în faza de
latență sub acțiunea antioncogenelor. Apoptopza celulelor umane poate fi indusă prin două
căi cunoscute ce converg către caspaze inductoare aie morții celulare.
Calea BMP
Această cale indirectă implică intervenția unei substanțe BMP care acționează pe
un receptor membranar specific . Un al doilea mesager citoplasmatic Smad acționează
asupra nucleului. Acesta din urmă sintetizează proteina Fa! ligand(Fas L) care se exprimă
pe suprafața celulară și interacționează cu proteina Fas a aceleiași celule.
Au fost descrise patra tipuri de hipersensibilitate, dintre care ultimele trei sunt
importante în patologia umană.
Antigenele utilizate
în experimentele pe animal se plasează pe piele diferite antigene, care penetrează
ușor în epidermă și se leagă solid de celule. Cel mai frecvent se utilizează: DNCB
(dinitroclorbenzen); DNFB (dinitrofluorbenzen); Oxazolina; Clorura de picryl. Y
Faza de sensibilizare
Hipersensibilitatea întârziată de contact poate
diferitelor molecule de tip haptenic aplicate la suprafața pielii animalului de experiență sau
prin injectarea lor intradermică. Aceste hapteiie neimunogenice trebuie să se lege prin
lianți (ne)covalenți cu substanțele normale ale individului. Substanța cea mai utilizată este
dinitroclorbenzenul (DNCB), care difuzează ușor, fixându-se pe resturile NH2 ale lizinei
diferitelor proteine din piele și care este foarte alergizant, imunizarea necesitând zeci de
ore(miîiim de 5 ore). Un rol important în sensibilizare îl joacă două celule ale pielii:
1. Keratiiiocitiil:
• este (în general) celula pe care se fixează haptena sensibilizantă;
® această fixare duce la secreția de: IL-1, IL-6 și TNF(care activează celula
următoare);
2. Celula Langherhaiis:
• este o celulă dendritică localizată la nivelul stratului epidermic;
® are prelungiri lungi între keratinocite;
• în microscopia electronică se poate observa un organit specific acestei celule
(granula lui Kirbek), a cărui funcție este necunoscută;
® derivă din celulele dendritice ale măduvei osoase (0,2% din leucocitele
sanguine);
® exprimă antigenele timocitelor corticale GDI, antigenele MHC II și diferiți!
receptori pentru Fc ai IgG, IgE și. complementului (Fcy, FCP , și R II, CRI, CR2
și CR3);
• la șoareci, celulele Langherhans sensibilizate cu DNCB își pierd prelungirile,
devenind celule deformate, care se detașează de epidermă și se regăsesc în
regiunea paracorticală a ganglionului limfatic de drenaj. Celulele deformate au
un aspect de stea, fiind cunoscute sub numele de celule interdigitate.
• Prezența peptidului antigenic pe MHC II permite recunoașterea limfocitelor T
CD4+ specifice; acestea se multiplică și formează celulele memoriei sau
migrează spre diferite locuri ale dermului.
Faza de descoperire
Reacția de hipersensibilitate de contact survine după ce animalul a fost sensibilizat
în prealabil. O injecție ulterioară intradermică sau aplicarea prin patch (cu DNCB)
declanșează:
❖ infiltrare dermică și epidermică, edem epidermic și eritem după 48- 72 ore, care va
persista câteva zile. Absența reacției se datorează unui deficit imun celular.
Sensibilizarea prealabilă cu DNCB poate declanșa un șoc anafilactic IgE;
♦♦♦ Primele modificări apar începând cu a 6-a până la a 8-a oră după contactul cu
alergenul; limfocitele TCD4 specifice se mobilizează și înconjoară vasele sanguine,
glandele sudoripare, glandele sebacee, foliculii piloși și infiltrează epidermul;
❖ Infiltratul celular se accentuează progresiv și ajunge maxim spre a 72-a oră:
❖ Infiltratul conține celule T CD4+, T CD8+, celule Langherhans, macrofege si
bazofile
Ordinea de apariție a fenomenelor este următoarea:
• Celulele Langherhans acti vează limfocitele T CD4+ cu memorie;
■ Acestea produc diferite citochine: IL-2, IL-3, IFN și GM-CSF;
■ Celelalte celule sunt recrutate și activează o reacție inflamatorie în care
predomină celulele rnononucleare.
Faza de regresie
începând cu a 72- oră, se dezvoltă un mecanism de atenuare a fenomenelor
(prostaglandina E2 inhibă producerea de diferite citokine). Reacția imună imediată, care
se datorează IgE, prezintă o fază întârziată care survine la 6- 24 ore mai târziu, urmată de
recrutarea diferitelor celule (neutrofile și macrofage) și antrenarea ulterioară a celulelor
Th2 și formarea de plasmocite. în acest tip de manifestare nu există( în același timp)
limfocite Thl, ca în hipersensibilitatea de tip întârziat.
(allogrefă in vitro)
-Limfocitele T testate se pun în contact cu limfocitele B sau monocite HLAII iradiate. După o
incubare de 8 zile, se apreciază proliferarea limfocitelor T, prin aprecierea incorporării timidinei
trițiate.
✓" Leishmanioza;
J Listeiioza;
/ Micoze profunde (blastomicoze);
*J» Boli necunoscute:
V Sarcoidoza: se caracterizează prin ganglioni mediastinali sau în alte teritorii; o
hipersensibilitate întârziată in vivo și in vitro la antigeuul Kveim; un efect
pozitiv la cortizon (care reduce în mod normal reacția imună întârziată);
/ Ciroza biliară primitivă: în 35% din cazuri, leziunile din jurul canalelor biliare
duc la apariția unui granuiom inflamator, cu celule epiteloide și gigante;
❖ Boli în care lipsa vindecării se datorează unui deficit de apărare imună celulară:
Hepotitele virale cronice Bși C;
Z HIV;
V Poliartrite reumatoide.
Concluzii
Reacția imună celulară face să intervină liirifotitele Thl, limfotitele Tc,
macrofagele, care duc la infiltrări maximale între a 24- ași a 72-a oră sau foarte întârziate
(a treia- a patra săptămână). Pot fi individualizate trei tipuri principale:
> Eczema de contact: alergenul penetrează prin piele și conduce la o sensibilizare
secundară prin intermediul celulelor dendritice ale pielii, care migrează până la
ganglionul de drenaj; după reintroducerea antigenului, limfotitele T CD4+ specifice duc
la apariția eczeme cutanate cu infiltrare celulară și un edem epidermic la maxim 24- 72
ore, după care apare o fază derezoluție și uneori o rezistență;
> Hipersensibilitatea la tuberculină: antigenul este introdus subcutan și conduce în cazul
unui subiect sensibilizat la o mobilizare a limfocitelor T sensibilizate; la producerea
unui infiltrat cu diferite Hmfocite, macrofage, celule dendritice, cu un maxim la 72 ore
și care apoi se resoarbe progresiv;
> Hipersensibilitatea granulomatoasă: apare la microorganisme sau particule, care se
reabsorb dificil și este o formă mai severă de hipersensibilitate întârziată, în care
procesul apare Ia 3-4 săptămâni după introducerea antigenului cauzal, iar infiltrarea
cuprinde limfocite și, în particular, celule epitelioide și celule gigante.
Tipuri:
a) aggiiiaglobiiIineHiîa X-liiikată; »se c;
copiilor de sex masculin de a produce imunoglobuline. In primele 6-12 luni de viață copiii
sunt protejați de IgG de la mamă, dar apoi survin infecții recurente cu piogeni. Gena
responsabilă de producerea X-LA este situată pe brațul lung al cromozomului X. Gena
deficientă în X-LA codifică o proteină tirozimkinaza. Indivizii cu acest defect genic au
nivele normale de celule pre-B în măduva hematogenă, dar maturarea lor este blocată.
b) deficiența izolată în IgA - unii pacientă sunt perfect normali, alții prezintă
infecții respiratorii ocazionale și diaree. Defectul care induce producerea unei cantități
scăzute de IgA este reprezentat de un blocaj în diferențierea finală a limfocitelor B, ce
exprimă la suprafață IgA, în piasmocite. Frecvent deficiența de IgA se asociază cu
deficiențe ale unor subclase de IgG.
c) deficiențe ale unor subclase de IgG - nivelul total al IgG în ser este normal, dar
concentrația uneia sau mai multor subclase este sub normal. Se datorează unor defecte ale
diferențierii finale a limfocitelor T.
d) sindromul hiper-IgM X-Iinkat ~ pacienții sunt, deficienți în IgG și IgA, dar
produc cantități mari de IgM poiiclonal (și IgD).
e) imunodeficiența variabil comună - se manifestă prin hipogamaglobulinemie
dobândită, apărută în decada 2-3 de viață, ambele sexe fiind afectate cu aceeași frecvență.
f) hipogamaglobulineinia tranzitorie a copiilor- se datorează unei întârzieri în
declanșarea sintezei imunoglobulinelor proprii la copii. La copiii ia care această sinteză se
declanșează mai târziu apare un deficit tranzitor de anticorpi, care predispune la infecții
respiratorii.
Primele cazuri de SIDA au fost descrise în anul 1981, boala fiind caracterizată
prin susceptibilitate Ia infecții cu patogeni oportuniști sau prin apariția unei forme agresive
de sarcom Kaposi, însoțite de o scădere importantă a numărului celulelor T CD4 +. Agentul
responsabil a fost identificat în 1983, fiind denumit virusul imunodeficenței umane (HIV).
HIV este un virus care face parte din familia lentovirusurilor: virusul visna al
oilor, SIV, BIV, FIV, virusuri care produc infecții lent progresive și fatale. Au fost
identificate două tipuri de HIV numite HIV-1 și HIV-2 care sunt înrudite și produc
manifestări clinice similare.
Particula infectată a HIV constă din două molecule identice de ARN, plasate în
interiorul unei capside formată din proteine virale, înconjurată de o anvelopa cu structura
bipidică derivată din membranele celulelor gazdei, dar care conține și proteine
membranare codificate de genomul viral.
Anvelopa HIV conține două glicoproteine, gpl20 și gp41, care rezultă prin
clivarea unui precursor comun (gp!60). Gpl20 se leagă de molecula CD4 și virusul intră în
celulele CD4T.
Nucleocapsida HIV conține p24, pl7, p9 și p7, care apar prin clivarea p53
codificată de gena gag.
Indivizii HIV infectați produc anticorpi față de gpl20, gp41 și dintre proteinele
genei gag mai ales față de p24. Infecția este diagnosticată prin apariția în ser a anticorpilor
față de oricare din aceste proteine (seroconversie)
2. Familia
Antecedentele familiale sunt de o egală importanță deoarece, în formele
sporadice, sunt un element important în diagnosticul unui DIP. Studiul arborelui
genealogic completat de un bilanț imunologic simplu al celorlalți membri ai familiei,
permite uneori identificarea DIP.
3. Examenul clinic
Examenul clinic este foarte util deoarece are ca obiectiv căutarea semnelor clinice
de orientare. Unele din aceste modificări sunt evocatorii, în special hipoplazia organelor
limfoide secundare (amigdale, ganglioni) care este asociată cu creșterea
agamaglobulinemiei congenitale. în același cadru aplazia timică este asociată cu deficitele
imune combinate severe, în special cu sindromul Di-George.
21.3.2.1. Infecții
Infecțiile sunt complicațiile curente în cursul DIP. în DIP umorale (limfocite B) și
în deficitele de complement, este vorba în special de infecții bacteriene cu germeni
încapsulați (S. pneumoniae, H. influenzae, P. Aeruginosa) și micoplasme. De asemenea se
întâlnesc ifecții virale (enterovirus) și parazitare (giardia). în cadrai deficitelor imunității
celulare (limfocite T), se întâlnesc infecții oportuniste micobacteriene, virale , parazitare
sau fungice. în cadrul deficitelor de fagocitoză, se regăsesc mai ales infecții cronice cu
Staphylococcus aureus și Klebsiella pneumoniae. Aceste infecții sunt cel mai des
bronhopulnionare sau sinusale, uneori osteoarticulare, cutanate sau meningeale.
Aceste manifestări sunt foarte diferite, ceea ce subliniază foarte bine relațiile
complexe care există între bolile autoimune și DIP, unele din mecanismele celulare fiind
comune.
Tabelul 21JV.
Clasificarea principalelor deficite imunitare primitive
___________
"^D^icteîmunecombinate severe (DICS)
DICST-B+: a legate de X (50% din DICS) ■ autosomal recesive (25% din DICS)
DICST-B-:
* limfocitoza autosomal recesivă (20% din DICS)
* deficit de adenozin dezaminază (ADA) (15% din DICS) DICS particulare:
deficit de purin nucleozid fosfat
# defect de expresie al TCR-CD3
deficit de HLA clasa II
deficit de HLA clasa I
deficit de ZAP 70 tirozin kinază Deficite imunitare cu predominență celulară
Limfopenia CD4 % Limfopenia CD7 % Defect de activare limfocitară T
X Deficite citokinice
Altele
> Sindrom Di-George
> Sindrom Wiskott-Aldrich
> Ataxie-telangiectazie
> Sindrom Job sau Buckley cu hiper IgE
> Sindrom Purtilo sau Duncan sau sindrom de susceptibilitate la EBV
21.3.3.1. DIP umorale
Aceste deficite sunt caracterizate printr-o scădere globală sau selectivă a
imunoglobulinelor și mai rar printr-o simplă anomalie funcțională a răspunsului Ac
(fără modificare cantitativă a imunoglobulinelor). Principalele DIP umorale sunt
următoarele:
2133.2.1. DICSDB+
Formele cele ■
delețiilor genei lanțului y al receptorului de IL-2 (numit coinmon gamnia chain sau
C-garnma) care este comun receptorilor de 11-2, 4, 7, 9 și 15. Această anomalie
împiedică blaștii lintfoizi și NK în a avea o maturare normală.
Alte forme mult mai rare au fost descrise, respectiv formele legate de
mutațiile genei Jak3 (Janus kinaza 3) care este o enzimă fixată de lanțul Ț aî
receptorului IL-2, permițând transducția semnalului. Alte forme autosomal recesive,
legate de mutațiile receptorului IL-7 (lanț a), au fost de asemenea descrise
2/JJ.22. DICS T- B-
Alimfocitoza autosomal recesivă (20% din DICS) este legată de mutațiile genelor
RĂGI și RAG2 (recombination activating gene) care codează enzimeie esențiale pentru
rearanjamentul genetic al genelor pentru Ig și receptorii antigenici ai limfocitelor T.
Această anomalie determină o absență a recombinării V(D)J, ceea ce împiedică producția
de limfocite T și B mature.
Deficitul de adenozin dezarainaza (ADA) reprezintă 15% din DICS. Acest deficit
este determinat de mutațiile-delețiile genei responsabile de ADA, care este o enzima
celulară importantă. Acest deficit va determina o acumulare de metaboliți ai căii puținelor
și a derivaților metilati toxici pentru lirnfocitele B și T. Se asociază cu unele complicații
scheletice “pseudorahitice” și cu semne neurologice (distonie, cecitate corticaiă).
a, Infccții
Se întâlnesc în general infecții cu Neisseria (meningite cu meningococ și
infecții generalizate cu gonococ) în deficitele componentelor complexului terminal
(C5, C6.C7, C8). Există în ,niod cert și o predispoziție personală pentru astfel de
infecții deoarece în deficitele de C6, 25% din purtători sunt indemi de orice infecție.
Infecțiile cu germeni încapsulați și cele fiingice au fost descrise mai ales în
cadrul deficitelor complete de C3, deficitele de MBL și în deficitele de CR3
(CD11/CD18).
b, Boli autoimune
Acestea se observă mai ales în deficitele căii clasice a complementului (Clq, C2,
C4). în 50% din cazuri este vorba de sindroame hipice, care se manifestă înainte de 30 de
ani, uneori încă din copilărie. Aceste manifestări sunt dominate de lezini cutanate, deseori
discoide și extrem de fotosensibile, deseori asociate cu Ac anti-Ro/SS-A. în deficitele
parțiale de C2 și C4, sunt mai puține complicații clinice. Deficitul heterozigot de C2
(C2Q0) se observă la 5% din caucazienii cu lupus. în același grup, 50% dintre pacienți au
un deficit heterozigot de C4 (cel puțin o alelă nulă) și 12% au un deficit homozigot de
C4A. De asemenea, un deficit homozigot de C4A crește de la 10 până la 20 de oii riscul de
dezvoltare a unui lupus sistemic, în condițiile în care un deficit heterozigot nu crește decât
de la 2 până la 4 ori acest risc. Deficitele parțiale de C2 și C4 au fost descrise și în
sindromul Gougerot-Sjogren, sclerodermie, miastenie, diabet insulinodependent, boala
Basedow și hepatitele cronice autoimune.
c, Edemul angioneurotic ereditar
Se definește prin apariția edemenlor cutanate sau mucoase declanșate de un
traumatism (chiar și minim) sau de factori de stres neobișnuit. Edemele cutanate sunt albe
și moi, apar rapid, sunt precedate uneori de eriteme și persistă 2-3 zile. Riscul major este
legat de edemele mucoaselor care se manifestă cu dureri abdominale, cu greață, vărsături,
diaree, luând aspectul unui abdomen chirurgical. Când edemul atinge sfera ORL, există o
disfagie și o disfonie, având riscul de hipoxie mortală, mai ales după traumatismele sau
intervențiile faringolaringiene. Această afecțiune trebuie să fie bine cunoscută deoarece
necesită un tratament prealabil și o supraveghere riguroasa.
Multe alte modalități de tratament au fost utilizate, spre exemplu grefe în utero (la 1.6-18
săptămâni de gestație) cu o nouă măduvă osoasă HLA semicompatibill, îmbogățită cu
precursori hematopoietici și eliminând Hmfocitele T. în timpul perioadei perinatale,
iniatoritatea sistemului irnunitar al fătului permite reconstruirea medulară fără tratament
imunosupresor complementar.
Grefele prenatale și postantale de timus au permis, într-un număr restrâns de
cazuri, corectarea deficitului irnunitar din sindromul Di-George. S-a demonstrat că acest
tip de grefă permite o veritabilă corecție a timopoiezei, chiar și la mai miilți ani după grefa.
Una din primele aplicații a terapiei celulare de înlocuire enzimatică la om a fost
deficitul de ADA. Gena ADA poate fi transferată în limfocite cu ajutorai unui vector
retroviral, marea problemă a acestei tehnici fiind durata scurtă de viață a celulelor
transferate.
Imunomodularea citokinică, cu utilizarea în principal a IL-2 poate de asemenea să
fie benefică.
22.1.1. Imunostimular&a
Activitatea antigen-dependentă a imunității prin mijloace terapeutice comportă
trei paliere distincte, cu adresabilitate diferită în imunopatologie: imunizare activă,
imunitate pasivă, imunitate “adoptivă”
> Imunizarea activă
❖ Vaccinarea - asigură protecția imună activă față de un germen patogen,
omolog din punct de vedere antigenic celui din vaccin. Vaccinurile se împart în inactivate
(exotoxine tratate in vitro cu formol - vaccinul antiholeric, vaccinul sntitifoparatifoidic,
etc.) și vii (atenuate - vaccinul, atituberculos BCG, vaccinul antidizenteric; prin identitate
antigenică - vaccinul antivariolic). Vaccinurile vii prezintă numeroase avantaje: inducerea
imunității protectoare pe linie umorală și celulară; persistența mai îndelungată a efectului
imunoprotector; realizarea imunoprotecției locale intestinale prin IgA secretarii specifice
antigenului după vaccin. Preparatele polimicrobiene ca și autovaccinurile reprezină
mijloace utile de imunizare activă, inclusiv în infecții cutanate cu caracter recidivant.
❖ Hiposensibilizarea- se adresează formelor de hipersensibilitate imediată de tip
I, inclusiv unor atopii cutanate. în cadrul procesului de sensibilizare prin fixarea reaginelor
IgE specifice pe mastocite, urmată de impactul alergen-IgE- mastocit, cu degranulare
mastocitară, administrarea de alergene omologe celor care au produs sensibilizarea, în
anumite doze și după o schemă strict individualizată, poate conduce la suprimarea sau
ameliorarea fenomenelor atopice. Mecanismul hiposensibilizării recunoaște următoarele
verigi cardinale:
Alergenul introdus terapeutic induce în organism sinteza de anticorpi specifici
IgGl și IgG2.
Anticorpii IgG induși exercită un efect de “feed-back” negativ asupra
producției de IgE omologe.
Sinteza preferențială a anticorpilor IgGl și IgG2 în urma adiministrării de
alergen ar genera apariția de limfocite Thl, care inhibă producția de reagine IgE
direcționale către același antigen.
22.1.2. Imunosupresia
> Supresia activă - cu implicarea antigenului se poate efectua astfeL;
♦> Administrarea la mamele Rh negative, în timpul sau imediat după nașterea
primului copil Rh-pozitiv, a anticorpilor anti-Rh pentru prevenirea izoimunizării produșilor
de concepție Rh-pozitivi ulteriori.
în unele boli autoimune, s-a indicat introducerea parentală de autoantigene,
care ar produce o stare de imunotoleranță, diminuându-se violența conflictului autoimun.
Administrarea de anticorpi monoclonali, orintați către receptorul pentru
antigen de pe Umfocitul T și/sau către receptorul pentru antigen, de natură
Imunoglobulinicăf de pe limfocitul B, de
autoagresiune.
♦> Tratamentul cu anticorpi rnonoclonal direcțional spre receptorul HLA. din
clasa a II-a, prezent în membrana limfocitului T, având ca rezultat inhibiția directa a
receptorului pentru antigen, cu care cooperează.
Injectarea de imunoglobuline normale, în răspunsul în autoanticorpi
endogeni, în unele boli de aiitoagresiune,
> Siipresia pasiva - plasmafereza, constad din primenirea continuă a sângelui, atât
cu celule limfocitare, cât și cu plasmă proaspătă, de la un individ sănătos poate duce la
îndepărtarea unor autoanticorpi IgM și a unor limfocite T efectorii autoimune, a unor
complexe imune ciruculante, în afecțiuni cu imunopatologie mixtă: autoimunitate unioral-
celulară, asociată cu hipersensibilitate imediată tip III.
22.2.1. Imunostimularea
Imunitatea nespecifică se impune în stări de imunodeficiență primară și mai ales
secundară (cancer, viroze latente de tip herpetic, infecția cu virus HIV, hepatite virale).
❖ Administrarea de imunoadjuvanți, bilogici (interfercm, BCG,
Corynebacterium parvum) sau sintetici (levamisol) în imunoterapia cancerului;
isoprinosina (metisoprinolul) ca imunoadjuvant în virozele latente cu imunodeficiență
secundară (herpes, zona zoster).
Introducerea parentală de citokine preparate concentrate și purificate precum
IL-1, IL-2 și-au dovedit potențialul imunostimulator în cancerele experimentale.
❖ Anticorpii monoclonali pot acțona ca activatori ai imunoreactivității prin:
blocarea serică a moleculei-ligand sau a receptorului însuși, în relația de tip inhibitor a
acestora pe suprafața celulei limfocitare; eliminarea moleculei “țintă”, prin legătura
specifică in vitro; stimularea receptorulu, prin funcționarea monoclonalului ca “surogat”.
Tratamentul activ cu complex receptor celulă T/CD3 + care introdus în
organism imunostimulează prin semnale particulare ale acestui complex în recunoașterea
antigenului, în cursul inițierii răspunsului imun protector.
❖ Administrarea susținută prin perfuzie, de celule NK autologe, preincubate in
vitro (activate) cu IL-2 recombinat (celulele LAK)
22.2.2. Itnunosupresia
Introducerea de citostatice cu rol de temperare a unei imunități patologice prin
hipertonus nu a intrat în practica imunoterapiei supresive. în cursul chimioterapie!
tumorilor, sunt inerent afectate, în măsură mai mare sau mai mică și celulele implicate în
imunitate, ceea ce crează premiza accentuării statusului
a
imunosupresiv al bolnavului de cancer. Coi
schemelor de chimioterapie autitumorală.
❖ Anticorpul monoclonal direcțional către receptorul CD4 determină efecte
imunosupresive nete , fiind o cale de imimoterapie de speranță în unele boli autoimune.
❖ Pentru prevenirea sau amânarea producerii reacției de rejecție a grefei, se
poate folosi administrarea anticorpilor monoelonali anii-receptor IL-2, care blochează
temporar exprimarea acestui receptor la nivelul treptei a D-a a “cascadei citokinice”
❖ Ciclosporina 4 prelungește viața transplantului de cord, rinichi sau ficat,
poate fi utilizată în prevenirea reacției grefă-contra-grefă^. Substanța acționează la
nivelul limfocitelor CD4+, blocând activarea acestora.
❖ Corticosteroizii sunt puternici imuno-supresivi. Ei se utilizează pe scară largă
în tratamentul bolilor autoimune ca imunosupresivi și antiinflamatorii. Hormonii
glucocorticoizi produc a deleție rapidă de limfocite în torentul circulator, inhibă producția
de TL-1 macrofagică, diminând concomitent sinteza de anticorpi (cu precădere IgG).
Capitol.: C
ORJGLOBULINEMIILE
Afectare cutanată
Purpura vasculară care apare în timpul perioadelor de iarna este deseori
evocatori©; nepruriginoasă, intermitenta, debutează întotdeauna la membrele inferioare,
putând să se extindă progresiv până la abdomen. Trunchiul și membrele superioare sunt
rareori atinse iar fața este respectată. Este deci o purpură vasculară infiltrată, de aspect
peteșial sau papului; rareori necrotică în afara crioglobulinemiilor de tip I. Acesta
purpură se poate asocia cu macule eritematoase și de noduli dermici pentru a forma
triada de simptome a lui Gougerot. Fiecare puseu purpurie, precedat de o senzație de
arsură, persistă 3 până ia 10 zile, puseele succesive lăsând o hiperpigmentație maronie
secheiară. Puseele pot fi declanșate de ortostatism, efort prelungit, expunere la frig sau
traumatisme.
Ulcerațiile supramaleolare se pot asocia frecvent cu purpură, mai ales la
pacienții care au o insuficiență venoasă preexistentă și ridică probleme terapeutice.
■ Urticaria la frig este o erupție sistemică, cu evoluție cronică, ale cărei plăci rămân fixe
de la 24 de ore, fără prarit, declanșată de o scădere relativă a temperaturii exterioare, sau
de testul cubului de gheață pe antebraț.
Sindromul Raynaud și acrocianoza se întâlnesc la 25% din pacienți. Aceste
manifestări cutanate sunt mult mai frecvente în cursul crioglobulinemiilor mixte asociate
cu o infecție cu virus hepatic C.
Afectare articulară
în principal este vorba de artralgii care afectează marile articulații, mâinile și
genunchii, mai rar glezna sau coatele, sunt bilaterale și simetrice, nedeformante și
nemigratorii. Sunt întâlnite la 50 - 70% din pacienți, fiind intermitente și deseori
inaugurale. O artrită adevărată apare mult mai rar, la fel ca și afectarea coloanei
vertebrale.
Afectarea renală
Aceasta este deseori întârziată și se manifestă prin proteinurie, hematurie
microscopică sau uneori prin insuficiență renală cronică moderată. Un sindrom
nefrotic impur sau un singrom nefritic acut pot să apară, hipertensiunea arterială
este frecventă după apariția nefropatiei. Afectarea renală se observă mai ales la
pacienții care au o crioglobulinemie de tip II, deoarece IgM reprezintă porțiunea
monoclonală. Din punct de vedere histologic este o glomerulonefrită
membranoproliferativă unde unele particularități permit evocarea diagnosticului:
infiltrat monocitar important, trombi intraluminali voluminoși, amorfi și
eozinofilici, membrana bazală glomeralară îngroșată de manieră difuză, cu aspect
de dublu contur, proliferare extracapilară foarte rară. Există deseori o vascularită
a vaselor de calibra mic și mijlociu, cu necroză fibrinoidă a peretelui și infiltrație
monocitară perivasculară. Cu ajutorul imunofluorescenței se notează prezența de
depozite subendoteliale și intra luminale formate din imunoglobuline identice cu
cele ale crioprecipitatului; doar depozitele subendoteliale conțin C3. Aspectul la
microscopia electronică cu depozite subendoteliale și endoluminale prezentând un
aspect cristaloid este patotgnomonică.
Afectarea neurologica
Este atins în special sistemul nervos periferic: polineuropatie senzitivă sau
senzitivo-motorie distală, predominând la membrele inferioare pentru două treimi din
pacienți, sau neuropatii multiple pentru o treime din pacienți. Afectarea neurologică
începe întotdeauna cu tulburări senzitive superficiale cu dureri și parestezii asimetrice,
devenind secundar simetrice. Deficitul motor este inconstant și poate fi întârziat de la
câteva luni la câțiva ani, instalându-se progresiv, predominant pe lojele anteroexteme ale
mebrelor inferioare, cel mai des fiind asimetric. Evoluția se face în pusee, cu stabilizare,
remisiune sau exacerbare a simptomelor uneori declanșate de expunerea la frig. O
neuropatie asimetrică survenită brutal și de evoluție subacută poate evoca o muitinevrită
severă. Studiile electrofiziologice sugerează leziuni de degenerescentă axonală, cu
diminuarea amplitudinii potențialelor motorii și/sau senzitive, vitezele de conducere
motorie puțin diminuate, latente, distale, ușor alungite și prezența de semne de denervare
sau reinervare în mușchii distali. Potențialul senzitiv este de asemena alterat, mai ales la
membrele inferioare. Afectarea sistemului nervos central este excepțională: convulsii,
encefalopatie cu comă, afectarea nervilor cranieni sau chiar accident vascular cerebral.
Alte manifestări
Ele sunt mult mai rare.
O afectare clinică hepatică poate surveni (hepatomegaile, splenomegalie,
circulație venoasă colaterală, angiom stelar), legată de o infecție cu virus hepatic C.
Afectarea cardiacă se poate manifesta printr-o afectare valvulară mitrală,
vascularită coronariană cu infarct de miocard, pericardită sau insuficiență cardiacă
congestivă. Afectarea pulmonară este deseori asimptomatică, dar se poate
manifesta cu o dispnee moderată de efort, tuse seacă, colacii picurate sau
hemoptizii. Este vorba despre afectarea bronhiilor mici distale. Afectarea digestivă
se manifestă prin dureri abdominale uneori pseudochirurgicale și hemoragiile
digestive pot evoca o vascularită mezenterică. O temperatură ridicată inexplicabilă,
asociată sau nu alterării stării generale, se asociază frecvent tabloului maladiei.
Sindromul Meltzer Franklin sau sidromul crioglobulinemiei mixte
“esențiale”, descris în 1966, cuprinde asocierea purpurei, asteniei, artralgiilor, cu
sau Iară neuropatie periferica. Această asociere descrisă inițial ca “unică și
specifică”, nu este de fapt decât o parte din spectrul crioglobulinemiilor mixte.
Caracterul “esențial” al criogloblinemiei se bazează pe un bilanț etiologic
extensiv negativ și pe o lungă supraveghere. Anumite afecțiuni cum ar fi lupusul
eritematos diseminat sau maladia Waldenstrom pot fi depistate cu mai multe hiiii
sau chiar ani înainte, după apariția simptomelor date de crioglobulinemii
23.4. Hziopatologie
Capitolul 24
SINDROMUL DE HIPERPERMEÂBILITATE
CAPILARĂ IDIOPATICĂ________________________
Generalități
Din anul 1960, 34 de cazuri au fost identificate, 13 în perioada 1960-1980 și 21
din 1981 până în 1993. Prima publicație franceză a fost făcută de Larcan et al în 1969.
Repartiția geografică este ubicvitară dar limitată la tarile unde metodele tehnice permit
diagnosticul.
12 cazuri au fost raportateîn SUA, 11 în Franța, 1 în Suedia, Scoția, Olanda,
Brazilia și Israel, 3 în Spania și Italia. Această maladie afectează atât bărbații (18 cazuri),
cât și femeile (1.4 cazuri).
Marea majoritate a pacienților nu au niciun antecedent particular, personal sau
familial. Sindromul de hiperpermeabilitate capilară idiopatică (SHCI) este o boală a
adultului; vârsta medie a primului șoc este de 42 de ani, având extremele de 21, respectiv
69 de ani.
Circumstanțe de apariție
Un sindrom viral care precedă criza hipotensivă a fost regăsit la 16 pacienți.
Este vorba cel mai des de un sindrom pseudogripal cu mialgii, rinoree, astenie, uneori
diaree sau o afectare a căilor aeriene superioare. Interpretarea acestui sindrom este
discutabilă: pentru unii autori, aceste simptome sunt considerate ca fiind manifestări
precoce ale hiperpermeabilității capilare. La pacientele de sex feminin au fost înregistrate
mai multe accese în faza premenstruală, dar intervențile hormonale sau chirurgicale nu
au împiedicat apariția altor șocuri.
Manifestări clinice
Tabloul clinic este caracterizat de doua faze: o fază de prodrom si una
reprezentată de accesul propriu-zis.
Este marcată de un cu
câteva ore sau câteva zile înaintea episodului propriu--zis și conțin:
- semne generale: astenie, febră, senzație de râu sau lipotimie, diaforeză,
mialgii, angoasă, iritabilitate, cefaiee;
- semne digestive: dureri abdominale, diaree sau constipație, meteorism
abdominal;
- afectarea căilor aeriene superioare: rinoree, congestie nazală și.
lacrimală, disfonie.
Aceste semne premonitorii se repetă de manieră similară înaintea episodului la
același bolnav și constituie pentru unii manifestările precoce ale hiperpermeabilității
capilare.
24,1.3. Complicații
Coaiplieatii renale
Insuficiența renală funcțională, reversibilă, este uzuală în cursul șocurilor
hipovolemice cu o extravazare importantă. Dacă starea de șoc se prelungește, apare riscul
de insuficiență renală prin necroză tubulo-interstițială. Au fost întâlnite și cazuri de
insuficiență renală secundară unei rabdomioloze majore.
Complicații hepatice
Creșterea transaminazelor (cu enzime musculare normale) a fost raportată, dar
este inconstantă. Analiza hepatică histologică post mortem nu este evocatorie.
Complicații pulmonare
Afectarea pulmonară este absentă în faza inițială a crizelor. în unele cazuri, o
afectare pulmonară infecțioasă este descoperită ca fiind factor declanșator. Complicația
pulmonară cea mai gravă este edemul pulmonar acut care se manifestă în faza evolutivă a
accesului atunci când fluidele de reumplere vasculară refac compartimentul sanguin.
Au fost descrise cazuri de edem al căilor aeriene superioare, mecanism explicat
prin hiperpermeabilitatea capilară.
Complicații cardiace
Insuficiența cardiacă poate avea trei surse în SHCI: infiltrația edematoasă a
miocarului, insuficiența coronară legată de scăderea presiunii în aortă, și creșterea
vâscozității prin hemoconcentrare. Au fost raportate și cazuri de aritmii ventriculare.
Complicații neurologice
Semnele neuropsihiatri.ee (agitație, agresivitate, iritabilitate) constituie unele
dintre manifestările precoce ale SHCI. Substratul lor fiziopatologic este necunoscut.
Starea de conștiență este conservată în mod remarcabil în cursul șocului. Este
posibil ca hipervascozitatea sanguină să fie unul din factorii favorizanți.
înaintea apriției cefaleei, în faza evolutivă se remarcă existența edemului
cerebral.
Complicații musculare
Infiltrația edematoasă a mușchilor este responsabilă de mialgii care nu se
încadrează într-un sindrom pseudogripal. Creșterea edemului intramuscular
determină o creștere a presiunii intracompartimentale care poate fi uneori
responsabilă de sindromul de compartiment.
Examene biologice
Unele dintre următoarele anomalii sunt prezente în timpul crizelor:
- hemograma pune în evidență o hemoconcentrație explicată printr-o exhemie
plasmatică. Acesta creștere poate fi majoră și să atingă 82%. O hiperleucocitoză cu
predominanța neutrofildor este frecventă, fiind în cele mai dese cazuri moderată (14
000) dar poate atinge și 50 000 de elemente. No prezintă în mod clasic
hipereozinofilie.
~ O hipoproteinemie cu hipoalbuminemie “paradoxală” în contextul hemoconcentrației
traduce fuga proteinelor din sectorul vascular și este extrem de evocatoare pentru
diagnostic
- lonograma sanguină este de cele mai multe ori normală. Se remarcă deseori o
insuficiență renală funcțională.
~ Bilanțul hepatic (bilirubina, fosfataza alcalină, transaminazele) este de cele mai multe
ori normal, dar poate fi uneori alterat din cauza socului.
Aceste anomalii dispar complet după criză.
Alte anomalii biologice sunt vizibile în afara crizelor. Etse vorba de perzența
unei imunoglobuline serice monoclonale care constituie pentru unii autori un veritabil
marker al maladiei. Aceasta imunoglobulină a fost întâlnită în 29 din 34 de cazuri (85%).
Era vorba de IgG kappa în 16 cazuri (56%), IgG lambda în 6 cazuri (21%), IgG
lambda asociată cu IgG kappa într-un caz (3%) și IgA într-un caz (3%).
24 J, Ipoteze fiziopatologice
Rolul citokinelor
Descrierea sindroamelor de hiperpermeabilitate capilară în cadrul tratamentului
cu interleukina 2 (IL-2) a sugerat faptul că o dereglare a secreției de citokine poate fi
responsabilă de apariția acceselor. Puține date permit susținerea acestei ipoteze în ziua de
azi. însă de la început trebuie subliniat faptul ca în cursul sindroamelor de
hiperpermeabilitate induse de IL-2 se descrie edemul pulmonar acut, acesta nefiind
descris în cursul fazei inițiale a SHCI. Această diferență clinică sugerează faptul că cele
două sindroame pot corespunde unor cadre fiziopatologice diferite. Singurul argument în
favoarea rolului citokinelor în SHCI a fost evidențiat Ia un pacient prin creșterea
nivelului de celule mononucleare care exprimă receptorul de inaltă afinitate pentru IL-2.
Cum acest receptor este exprimat ca răspuns al unei stimulări a IL-2, unii autori au
propus faptul că citokinele pot fi secretate în cursul acceselor. Dozajele serice ale IL-2
sau ale altor interleukine efectuate în timpul crizelor au ramas negative.
Rolul complementului
Acțiunea unor componente ale complementului - C3a și C5a - asupra
permeabilității capilarelor și venalelor a sugerat unor autori că fracțiile complementului
ar juca un rol în declanșarea crizelor. Cercetarea unui deficit al
Rolul hormonilor
încă de la prima observare, rolul factorului hormonal. în fiziopatogenia crizelor
a fost evocat. Clarkson et al au evidențiat apariția crizelor în perioada premensturala.
Punerea în practică a ciclurilor artificiale cu ajutorul 19- norprogesteronului apoi
histerectomia cu ovariectomia bilaterală nu au împiedicat apariția ulterioară a crizelor.
Alte axe hipotalamo-hipofizare au fost explorate fără a fi. puse în evidență alte
anomalii demne de notat. Acesta este cazul axului corticosuprarenalian. Șocurile din
SHCI pot aduce în discuție o insuficiență suprarenală acută, dar dozarea cortizolului în
criză, testul la sinacten, steroizii 17-OH și 1.7-cetosteroizii urinari au prezentat valori
normale. La fel ca și dozajul catecolrninelor, a acidului vanilmandelic și al adrenalinei.
24.3. Tratament
A. Faza acută
Șocurile hipovolemice majore necesită spitalizare în secția de terapie intensivă.
Concentratele globulare sunt de evitat datorită riscului de majorare a valorii
hematocritului deja crescut. Umplerea vasculară trebuie să se facă sub cateterism Swan-
Ganz, cu soluții coloide și cristaloide:
B» Tratamentul profilactic
Accesele recidivante au determinat necesitatea cercetării unor tratamente
profilactice. Pe de o parte accesele pot regresa în mod spontan dar, pe de altă parte
diferența de timp dintre ele se poate întinde pe mai mulți ani. Aceste două elemente fac
imposibil de luat în calcul concluziile trase în urma studierii unui singur pacient.
Mai multe tratamente profilactice bazate pe fiziopatologie au fost propuse,
cu beneficii moderate. Corticoizii. (prednison, prednisolon) au fost încercați în
repetate rânduri, fără succes. Antihistaminicele HI, inhibitorii de kinine, danazolul
și AINS nu au fost nici ele eficiente. Schimburile plasmatice propuse cu scopul de a
reduce concentrația proteinelor monoclonale au fost încercate cu un succes relativ,
dar cu o recidivă a ratei de ascensiune a paraproteinei.
Recent, Droder, pornind de la studiul a trei pacienți, a propus asocierea
terbutalina-aminofilina ca tratament profilactic. Utilizarea terbutalinei se bazează
pe inhibarea, mediată de stimularea receptorilor beta 2, a hiperpermeabilității
capilare induse de bradikinină. Terbutalina poate avea un efect preventiv al
contracției celulei endoteliale prin creșterea AMP ciclic. Aminofilina, care este un
inhibitor de fosodiesterază, poate avea același efect asupra formării de AMP ciclic.
Această asociere a permis oprirea imediată a atacurilor la un pacient și după mai
mulți ani la alți doi și a fost propusă ca tratament profilactic de primă intenție în
cadrul acestei maladii. Chiar dacă acest tratament pare promițător, nu există
niciun
element în literatura de referință care sa
Tratamentul SHCI rămâne deci empiric.
24.4. Prognostic
25 JL Criteriile de diagnostic
fgllggxz
totofofofoto
25.3. Forme clinice
Prognosticul PH în formele acute și subacute este bun, iar în formele cronice este
deficitar. Morbiditatea și mortalitatea este variabilă și depinde de tipul și durata expunerii
la antigen, Majoritatea cazurilor se remit complet fără anomalii funcționale sau
radiologie© după încetarea expunerii la antigenul sensibilizând Unele cazuri progresează
către fibroză pulmonară, frecvent cu insuficiență respiratorie și uneori cu deces, dar
nepredictibil la debutul bolii. Plămânul de fermier evoluează de obicei cu anomalii
funcționale minore, la majoritatea pacienților remisia completă apare în câțiva ani, în timp
ce plămânul crescătorilor de păsări are un prognostic mai sever, mai ales în cazul
pacienților vârstnici, a expunerii la niveluri crescute de antigene și în cazul persistenței
antigenelor în habitat [Kurup et al, 2006; Popescu și Dincă, 2006; Talmadge, 2008; Lima
et al, 2009].
în concluzie, evaluarea alergologică anamnestică și in vitro este importantă
pentru diagnosticul etiologic al PH, cu implicații extrem de importante pentru tratamentul
profilactic corespunzător.
25.8. Bibliografie
8. Araiza MT, Aguilar Leon DE, Retana VN, Martinez-Cordero E. IgM, IgG, and IgA
rheumatoid factors in pigeon hypersensitivity
21(5): 315-21.
9. Authried G, Andersen A, Sherson DL. A small bird gives severe coosequences. Ugeskr
Laeger. 2011 Dec 5; 173(49): 3195-6.
10. Balasubramaniam SK, O'Connell EJ, Yimginger JW, McDougall JC, Sachs MI.
Hypersensitivity pneumonitis due to dove antigens in an adolescent. Clin Pediatr (Phila).
1987 Apr; 26(4): 174-6.
11. Barthel E. Pesticide-induced pulmonary fîbrosis. Z Gesanite Inn Med. 1990 Oct 1; 45(19):
587-9.
12. Baur X. Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis) induced by isocyanates. J
Allergy Clin Immunol. 1995 May; 95(5 Pt 1): 1004-10.
13. Behrens GM, Stol! M, Schmidt RE. Pulmonary hypersensitivity reaction induced by
efavirenz. Lancet. 2001 May 12; 357(9267): 1503-4.
14. Bellanger AP, Reboux G, Botterel F, Candido C, Roussel S, Rognon B, Dalphin IC, Bretagne
S, Milion L. New evidence of the involvement of Lichtheîmia corymbifera in farmer's lung
disease. MedMycoL 2010 Nov; 48(7): 981-7.
15. Benard A, Melloni B, Gosselin B, Bonnaud F, Wallaert B. Perindopril-associated
pneumonitis. Eur Respir J. 1996 Iun; 9(6): 1314-6.
16. Bergeron A, Bergot E, Vilela G, Ades L, Devergie A, Esperou H, Socie G, Calvo F,
Gluckman E, Ribaud P, Rousselot P, Tazi A. Hypersensitivity pneumonitis related to
imatinib mesylate, J Clin Oncol. 2002 Oct 15; 20(20): 4271-2.
17. Bocchia ME, Capato S, Pessina I. Spagnotto S, Vaghi A.. Hypersensitivity pneumonitis in
budgerigar fanciers. A seldom recognised disease? Recenti Prog Med. 2005 Jun; 96(6): 293-
4.
18. Bourke SJ, Dalphin JC, Boyd G, McSharry C, Baldwin CI, Calvert JE. Hypersensitivity
pneumonitis: current concepts. Eur Respir J Suppl. 2001 Sep; 32: 81s-92s.
19. Caillaud DM, Vergnon JM, Madroszyk A, Melloni BM, Morris M, Dalphin JC; French
Group of Environmental Immunoallergic Bronchopulmonary Diseases. Bronchoalveolar
lavage in hypersensitivity pneumonitis: a series of 139 patients. Inflamm Allergy Drug
Targets. 2012 Feb; 11(1): 15-9.
20. Calvert JE, Baldwin CI, Allen A, Todd A, Bourque SJ. Pigeon fancier's lung: a complex
disease. Clin Exp Allergy 1999; 29: 166-75.
21. Camarena A, Juărez A, Mejfa M, Estrada A, Carrillo G, Falfân R, Zuniga J, Navarro C,
Granados J, Selman M, Major histocompatibility complex and tumor necrosis factor-alpha
polymorphisms in pigeon breeder's disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun; 163(7):
1528-33.
22. Carlson JE, Villaveces JW, Hypersensitivity pneumonitis due to pyrethrum. Report of a case.
JAMA. 1977 Apr 18; 237(16): 1718-9.
23. Carroll KB, Pepys J, Longbottom JL, Hughes DT, Benson HG. Extrinsic allergic alveolitis
due to rat serum proteins. Clin Allergy. 1975 Dec; 5(4): 443-56.
24. Chloros D, Sichletidis L, Kyriazis G, Vlachogianni E, Kottakis I, Kakoura M. Respiratory
effects in workers processing dried tobacco leaves. Allergol Immunopathol (Madr). 2004
Nov-Dec; 32(6): 344-51.
25. Crmnn AH, Gbksel O, Demirel YS. General aspects of hypersensitivity pneumonitis in
Turkey. Tuberk Toraks. 2010; 58(3): 242-51.
26. Cormier Y, isragl-Assayag E, Bedard G, Duchaine C. Hypersensitivity pneumonîtis in peat
inoss Processing plani workers. Am J Respir Crit Care Med. 1.998 Aug; 158(2): 412-7.
27. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial îung
diseases. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Oct; 150(4): 967-72.
28. Crestani B, Jaccard A, Israei-Biet D, Couderc LJ, Frija J, Clauvel JP. Chlorambucil-
associated pneumonîtis. Chest. 1994 Feb; 105(2): 634-6.
29. Daîbo A, Yoshida Y, Kitazawa S, Kosaka Y, Bando T, Sudo M. A case of pneumonitis and
hepatic injury caused by a herbal drug (sho-saiko-to). Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi.
1992 Aug; 30(8): 1583-8.
30. Dykewicz MS, Laufer P, Patterson R, Roberts M, Sommers HM. Woodman’s disease:
hypersensitivity pneumonîtis from cutting Uve trees. J Allergy Clin Immunol. 1988 Feb;
81(2): 455-60.
31. Enriquez-Matas A, Quirce S, Cubero N, Sastre J, Melcilor R. Hypersensitivity pneumonîtis
caused by Trichoderma vinde. Arch Bronconeumoi. 2009 Jun; 45(6): 304-5.
32. Evans WV, Seaton A. Hypersensitivity pneumonîtis in a technician using Pauli's reagent.
Thorax. 1979 Dec; 34(6): 767-70.
33. Fink JN. Hypersensitivity pneumonîtis. Clin Chest Med 1992: 13:303-309.
34. Flaherty DK, Iha T, Chmelik F, Dickie H, Reed CE. HLA-B8 in farmer’s lung. Lancet 1975;
2: 507.
35. Funke M, Fellrath JM. Hypersensitivity pneumonîtis secondary to iovebirds: a new cause of
bird fancier's disease. Eur Respir I 2008 Aug; 32(2): 517-21.
36. Gări M, Smets P, Pinon JM, Recco P, Sequela JP. Use of immuno-electro-diffusion on
ceiiulose acetate for the research of the precipitating antibodies in the screening of patients
suspected of farmer’s lung disease. Mycopathologia. 1982 Jun 18; 78(3): 151- 3.
37. Girard M, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis. CIUT Opin Allergy Clin Immunol. 2010
Apr; 10(2): 99-103.
38. Girard M, Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitis. Allergy. 2009 Mar; 64(3):
322-34.
39. Gonzalez-Rothi RJ, Zander DS, Ros PR. Fiuoxetine hydrochioride (Prozac) - induced
pulmonary disease. Chest. 1995 Jun; 107(6): 1763-5.
40. Grande C, Viilanueva MJ, Huidobro G, Casai J. Docetaxel-induced interstitial pneumonitis
foliowing non-sniall-cell lung cancer treatment. Clin TransI Oncol. 2007 Sep; 9(9): 578-81.
41. Guglielminetti M, Valoti E, Cassini P, Taino G, Caretta G. Respiratory syndrome very similar
to cxtrinsic allergic ai veolitis due to Pemcillium verrucosum in workers in a cheese factory.
Mycopathologia, 2001; 149(3): 123-9.
42. Hanak V, Golbin JM, Ryu JH. Causes and presenting features in 85 consecutive patients with
hypersensitivity pneumonitis. Mayo Clin Proc. 2007 Jul; 82(7): 812-6.
43. Hanak V, Kalra S, Aksamit TR, Hartman TE, Tazelaar HD, Ryu JH. Hot tub lung: presenting
features and clinical course of 21 patients. Respir Med. 2006 Apr; 100(4): 610-5.
44. Hane AA, Badiane M, Ndir M, Ayad M, Kane PA. Apropos of a case of extrinsic allergic
alveolitis caused by malathion. Dakar Med. 1988; 33(1-4): 27-30.
45. Hara S, Yamamoto K, Yoda A, Nakayama S, Sakamoto N, Ishimatsu Y, Mukae H, Kohno S.
Three cases of isocyanate - induced hypersensitivity pneumonitis with different HRCT
findings. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2009 Sep; 47(9): 839-43.
46. Harada T, Watanabe E, Touge H, Tokuyasu H, Kawasaki Y, Isowa N. A reiapse oi
acute bird-related hypersensitivity pneumonitis due to the , a
housemate. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshî. 2010 Apr; 48(4): 328-32.
47. Hmojosa M. Stipatosis or hypersensitivity pneumonitis caused by • tenacissima) fibers.
JInvestig Allergol Clin Immund. 2001; 11(2): 67-72.
48. Hogan MB, Patterson R, Pore RS, Corder WT, Wiison NW. Basement shower
hypersensitivity pneumonitis secondary to Epicoccwn nigrum, Chest. .1996 Sep; 110(3):
854-6.
49. Hoppin JA, Umbach DM, Kullman GJ, Henneberger PK, London SJ, Alavanja MC, Sandler
DP. Pesticides and other agricultura! factors associated with self-reported farmer's lung
among farm residents in the Agricultura! Health Study. Occup Envîron Med. 2007 May;
64(5): 334-41.
50. Huang WC, Lu YH, Lin ZG, Su WL. Sauna lung: hypersensitivity pneumonitis due to
Exophiala jeanselmei. Respirology. 2010 Apr; 15(3): 573-6.
51. Huuskonen MS, Husman K, Jarvisalo J, Korhonen O, Kotimaa M, Kuusela T, Nordman H,
Zitting A, Măntyjărvi R. Extrinsic allergic alveolitis in the tobacco industry. Br Jind Med.
1984 Feb; 41(1): 77-83.
52. Inase N, Unoura K, Miyazaki Y, Yasui M, Yoshizawa Y. Measurement of bird specific
antibody in bird-related hypersensitivity pneumonitis. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2011
Oct; 49(10): 717-22.
53. Jăger J, Liebetrau G, Pielesch W, Bergmann L, Baur X. Pearl oyster dust as the cause of
exogenous allergic alveolitis. Pneumologie. 1991 Oct; 45(10): 804-6.
54. Johnson CL, Bernstein IL, Gallagher JS, Bonventre PF, Brooks SM. Familial
hypersensitivity pneumonitis induced by Bacillus subtilis. Am Rev Respir Dis. 1980 Aug;
122(2): 339-48.
55. Kagen SL, Fink IN, Schlueter DP, Kurup VP, Fruchtman RB. Strepîomyces albuș: a new
cause of hypersensitivity pneumonitis. J Allergy Clin Immunol. 1981 Oct; 68(4): 295-9.
56. Kămpfer P, Engelhart S, Rolke M, Sennekamp J. Extrinsic allergic alveolitis
(hypersensitivity pneumonitis) caused by Sphingobactenum spiritivorum from the water
reservoir of a steam iron. J Clin Microbiol. 2005 Sep; 43(9): 4908-10.
57. Karne S, D'Ambrosio C, Einarsson O, O'Connor PG. Hypersensitivity pneumonitis induced
by intranasal heroin use. Am J Med. 1999 Oct; 107(4): 392-5.
58. Koschel D, Handzhîev S, Leucht V, Holotiuk O, Fisseler-Eckhoff A, Hbffken G.
Hypersensitivity pneumonitis associated with the use of temozolomide. Eur Respir J. 2009
Apr; 33(4): 931-4.
59. Krumhaar D, Urban M, Stempinski E, Otto H. The so-calied pituitary snuff-taker's lung. A
case contribution. Dtsch Med Wochenschr. 1988 May 27; 113(21): 857-9.
60. Kudrik FJ, Rivera MP, Molina PL, Maygarden S, Socinski MA. Hypersensitivity
pneumonitis in advanced non-small-cell lung cancer patients receiving gemcitabine and
paclitaxel: report of two cases and a review of the literature. Clin Lung Cancer. 2002 Jul;
4(1): 52-6.
61. Kurup VP, Zacharisen MC, Fink JN. Hypersensitivity pneumonitis. Indian J Chest Dis
Allied Sci. 2006 Apr-Jun; 48(2): 115-28.
62. Lappalainen S, Pasanen AL, Reiman M, Kalliokoski P. Serum IgG antibodies against
Wallemia sebi and Fusarium specîes in Finnish faimers. Ann Allergy Asthma Immunol.
1998 Dec; 81(6): 585-92.
63. Lcino iv, Liippo K.« BKIOÎS I. 3uIphasKm:fl'<“-H»jisced i'weisîbfe hypCTseiisii-vu /
pneumonitis and fatal fibrosing alveolitis: repv: -i twoc^.-s fentei n MM 1991 fem 229(6):
;
553-6. 3
64. Leong KW, Ong 3, Lnee HL, Lee Vv, Kwa AL. HypOs.mîM.ivivy pneauioniiis ut». L high-
dose colistin aerosol therapy. Int J Infect Bis. 2010 Nov; 14(1 i): elO 18-9.
65. Liebhaber ML Wright RS, Gelberg HI, Dyer Z, Kuppermrn TL Pulyrnyalgfe,
hypersensitivity pneumonitis and other reactions in paticnts receiving HMG-Cc-A redactase
inhibitors: a report of ten cases. Chest. 1999 Mar; 115(3): 886-9.
66. Lima MS, Coletta EN, Ferreira RG, Jasinowodolinski D, Arakaki JS, Rodrigties SC. Rodia
NA, Pereira CA. Subacute and cliroiiic hypersensitivity pneumonitis: histopathoiogical
patterns and survival. Respir Med. 2009 Apr; 103(4): 508-15.
67. Liu YN, Chen LA, Zhang ZY, Li QS. Parrot breeder's lung: first case report in China. Chin
Med J (Engl). 1989 Dec; 102(12): 947-50.
68. Lopata AL, Schinkel M, Potter PC, Jeebhay MF, Hashemi C, Johansson SG, van Hage-
Hamsten M. Qualitative and quantitative evaluation of bird-specific IgG antibodies. Int
Arch AHergy Immunol. 2004 Jun; 134(2): 173-8.
69. Marcer G, Franchini M, Gemignani C, Zancanaro A, Semenzato G, Tassinari C, Cipriani A,
Festi G, Saia B. Cheese workers' lung. AHergy. 1996 Dec; 51.(12): 959-60.
70. Maruyama Y, Maruyama M, Takada T, Haraguchi M, Uno K. A case of pneumonitis due to
Rikkunshi-to. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1994 Jan; 32(1): 84-9.
71. Matsuno Y, Ishii Y, Yoh K, Morishima Y, Haraguchi N, Kikuchi N, lizuka T, Kiwamoto T,
Homma S, Nomura A, Sakarnoto T, Ohtsuka M, Hizawa N, Takahashi
S. Overexpression of GATA-3 protects against the development of hypersensitivity
pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15; 176(10): 1015-25.
72. McSharry C, Anderson K, Boyd G. A review of antigen diversity causing lung disease
among pigeon breeders. Clin Exp AHergy. 2000 Sep; 30(9): 1221-9.
73. McSharry C, Dye GM, Ismail T, Anderson K, Spiers EM, Boyd G. Quantifying serum
antibody in bkd fanciers' hypersensitivity pneumonitis. BMC Pulm Med. 2006 Jun26; 6: 16.
74. Melinn M, McLaughlin H. Comparison of methods of production of farmer's lung antigens.
Int Arch AHergy Immunol. 1992; 99(1): 56-62.
75. Memon I, Panhwar A, Rohra DK, Azam SI, Khan N. Prevalence of byssinosis in spinning
and textile workers of Karachi, Pakistan. Arch Environ Occup Health. 2008 Fall; 63(3):
137-42.
76. Merget R, Marczynski B, Chen Z, Remberger K, Raulf-Heimsoth M, Willrot PO, Baur X.
Haemorrhagic hypersensitivity pneumonitis due to naphthylene-1,5- diisocyanate. Eur
Respir J. 2002 Feb; 19(2): 377-80.
77. Merget R, Sander I, Rozynek P, Raulf-Heimsoth M, Bruening T. Occupational
hypersensitivity pneumonitis due to molds in an onion and potato sorter. Am J Ind Med.
2008 Feb; 51(2): 117-9.
78. Metersky ML, Bean SB, Meyer JD, Mutambudzi M, Brown-Elliott BA, Wechsler ME,
Wallace RJ Jr. Trombone player's lung: a probable new cause of hypersensitivity
pneumonitis. Chest. 2010 Sep; 138(3): 754-6.
79. Metzger F, Haccuria A, Reboux G, Nolard N, Dalphin JC, De Vuyst P. Hypersensitivity
pneumonitis due to molds in a saxophone player. Chest. 2010 Sep; 138(3): 724-6.
80. Miedinger D, Malo JL, Cartier A, Labrecque M. Malt can cause both occupational asthma
and allergic alveolitis. AHergy. 2009 Aug; 64(8): 1228-9.
8i id’i?gos MA, . rwlimus-mduced interstitial pneumonitis in a renal transplant
■ patient.; Respir Care, 2Q05 Dec; 50(12): 1659-61.
82. Miyagawa T, Hamagami S, Taoigawa N. Cryptococcus albidus - induced sunimer-
type; hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Mar; 161(3 Pt 17:
961-6.
83. Mutidie TG, Piib IA, Ainșworth :SR.............-Byssinpsis: șerum îrnmunoglobuiin and
complement eoncentrations in cotton mffl workers.: Arch Environ Health. 1985 Nov- Dec;
40(6): 326-9.
84. Manșon E, Panko DM, Fink JG. Lycoperdonosis* Report of two cases and discussion of
thedisease. Clin Microbiol NewsL 1997; 19: 17-21.
85. Nakagawa-Yoshida K, Ando M, Etches RI, Dosman JA. Fatal cases of farmer's lung in a
Canadian femily. Probable new antigens, Penicillium brevicompactuni and P. olivicolor.
Chest. 1997 Ian; 111(1): 245-8.
86. Nakamura Y, Fujimoto H, Uetani K, Sumda T, Higashimoto Y, Funasako M, Ohata M. A
case of chronic hypersensitivity pneumonitis due to long term exposure to toluene
diisocyanate. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995 Apr; 33(4): 429-32.
87. Ohnishi H, Yokoyama A, Harnada H, Manabe S, Ito R, Watanabe A, Katayama H,
Yasuhara Y, Ikezoc J, Higaki J. Humidifîer lung: possible contribution of endotoxin-
induced lung injury. Intern Med. 2002 Dec; 41(12): 1179-82.
88. Paul L, Lehrman SG, Aronow WS. Hypersensitivity pneumonitis: evaluation and
management. Compr Ther. 2009 Fall-Winter; 35(3-4): 177-87.
89. Piirila P,: Keskinen H, Anttila S, Hyvonen M, Pfâffli P, Tuomi T, Tupasela O, Tuppurainen
M, Nordman H. AHergic alveolitis following exposure to epoxy polycster powder pâini
coniaining low amounts (<I%) of acid anhydrides. Eur Respir j. 1997 Apr; 10(4): 948-51.
90. Pimentcl JC. Furrier's lung. Thorax. 1970 Iul; 25(4):387-98.
91. Popescu F, Negulescu M, Popescu FD Medicamente care produc recții adverse la nivel
pulmonar. In: Farmacologie clinica. Aparat respirator. Ed. Sitech, 1995; pp. 265- 8.
92. Popescu FD, Dincă EM. Pneumonitele de hipersensibilitate. In: Pneumologie, Editura
Sitech, 2006; pp. 173-84.
93. Popescu FD, Tudose AM, lonete OM, Dincă EM. Etiologia pneumonitelor de
hipersensibilitate. Journal of the Romanian Society of Allergy and Clin? cal Immunology.
2007; 4: 142-3.
94. Prodan AN, Popescu FD. Botrytis cinerea ca alergen fungic particular. Journal of the
Romanian Society of Allergy and Clinical Immunology. 2011; 8(4): 156-9.
95. Rașcu A, Naghi E, Drăghici B, Chițescu D. Farmer's lung. Rom J Intern Med. 2003; 41(1):
17-25.
96. Reboux G, Piarroux R, Roussel S, Milion L, Bardonnet K, Dalphin JC. Assessment of four
serological techniques in the immunological diagnosis of farmers' lung disease. J Med
Microbiol. 2007 Oct; 56(Pt 10): 1317-21.
97. Rodrigo MJ, Postigo I, Wangensteen O, Guisantes JA, Martfnez J. A new application of
Streptavidin ImmunoCAP for measuring IgG antibodies against non-available commercial
antigens. Clin Chim Acta. 2010 Nov 11; 411(21-22): 1675-8.
98. Romeo L, Dalie Molie K, Zanoni G, Peretti A, Marangi G, Conrado LG, Aragon A,
Perbellini L. Respiratory health effects and immunological response to Thennoactinomyces
among sugar cane workers in Nicaragua. Int J Occup Environ Health. 2009 Jul-Sep; 15(3):
249-54.
102. Schuyler M, Cormier Y. The diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Chest, 1997 Mar;
111(3): 534-6.
103. Selman M, Chapela R, Raghu G. Hypersensitivity pneumonitis: clinica! manifestations,
pathogenesis, diagnosis and therapeutic strategies. Sem Resp Med 1993; 14: 353-64.
104. Selman M, Terân L, Mendoza A. Camarena A, Martmez-Cordero E, Lezama M, Rubio
HM. Increase of HLA-DR7 in pigeon breeder's lung in a Mexican population. Clin
Immunol Immunopathol. 1987 Jul; 44(1): 63-70.
105. Shi J, Mehta AJ, Hang JQ, Zhang H, Dai H, Su L, Eisen EA, Christiani DC. Chronic lung
function decline in cotlon textile workers: roles of historical and recent exposures to
endotoxin. Environ Health Perspect. 2010 Nov; 118(11): 1620-4.
106. Slavin RG. What the allergist should know about hypersensitivity pneumonitis. Allergy
Asthma Proc. 2007 Jan-Feb; 28(1): 25-7.
107. Sogo A, Morell F, Mimoz X. Hypersensitivity pneumonitis associated wiîh the use of a
steam iron. Arch Bronconeumol. 2009 May; 45(5): 258-9.
108. Solaymani-Dodaran M, West J, Smith C, Hubbard R. Extrinsic allergic alveolitis:
incidence and mortality in the general population. QJM. 2007 Apr; 100(4): 233-7.
109. Son CH, Kim HI, Kim KN, Lee KN, Lee CU, Roh MS, Kim KH, Yang DK, Lee SK.
Moxifloxacin-associated drug hypersensitivity syndrome with drug-induced
hypersensitivity pneumonitis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; 18(1): 72-3.
110. Swingler GH. Summer-type hypersensitivity pneumonitis in Southern Africa. A report of 5
cases in one family. S Afr Med J. 1990 Jan 20; 77(2): 104-7.
111. Takaku Y, Takayanagi N, Minagawa S, Tsuchiya Y, Hijikata N, Hara K, Yamaji T,
Tokunaga D, Saito H, Ubukata M, Kurashima K, Yanagisawa T, Sugita Y, Kawabata Y.
Hypersensitivity pneumonitis induced by Hypsizigus marumoreus. Nihon Kokyuki Gakkai
Zasshi. 2009 Oct; 47(10): 881-9.
112. Talmadge EK Jr. Hypersensitivity Pneumonitis (Extrinsic Allergic Alveolitis). In: The
Merck Manual Online. Porter RS, Kaplan JL (eds.). Interstitial lung diseases, Pulmonary
disorders. www.merckmanuals.com, last modified May 2008.
113. Tauer-Reich I, Fruhmann G, Czuppon AB, Baur X. Allergens causing bird fancier's
asthma. Allergy. 1994 Jul; 49(6): 448-53.
114. Terho EO, Heinonen OP, Lammi S, Laukkanen V. Incidence of clinically confirmed
farmer's lung in Finland and its relation to meteorological factors. Eur J Respir Dis Suppl.
1987; 152: 47-56.
115. Terra Filho M, Yen CC, Santos Ude P, Munoz DR. Pulmonary alterations in cocaine users.
Sao Paulo Med J. 2004 Jan 8; 122(1): 26-31.
116. Thoniburg A, Abonour M; Smith P, Knox K, Twigg HL 3rd. pneumonitis-like syndfome
associated with the tise of lenaiidomide. Chest. 2007 May; *1'31(5): 1572-4.
117. Tobin-D'Arigelo MJ, Hoteit MĂ, Brown KV, Ray SM s King MD. Dapsooe-induced
hypersensitivity pneumonitis mimicking Pneumocystis carinii pneumonia in a patient with
AIDS. Am J Med Sci. 2004 Mar; 327(3); 163-5.
118. Tripathi A, Grammer LC. Extrinsic allergic alveolitis from a proteolytic enzyme. Ann Âllergy
Asthma Immunol. 2001 Apr; 86(4); 425-7.
119. Uetsuki H, Hirama H, Matsuoka Y, Miyauchi Y, Tsunemori H, Yamashita M, Inui M,
Sugimoto M, Kakehi Y. A case with hepatitis and interstitial pneumonitis caused by
intravesical bacillus Calmette-Guerin (BCG) instillation. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi.
2011 Sep; 102(5): 691-5.
120. Unoura K, Miyazaki Y, Sumi Y, Tamaoka M, Sugita T, Inase N. Identification of fongal
DNA in BALF from. patients with home-related hypersensitivity pneumonitis. Respir Med.
2011 Nov; 105(11): 1696-703.
121. Uzun O, Yilmaz DK, Sunter AT, Erkan L. The prevalence of "pigeon breeder's disease" in a
Turkish city and review of the iiterature. Lung. 2011 Jun; 189(3): 243- 50.
122. Van den Bosch JM, Van Toorn DW, Wagenaar SS. Coffee worker's lung: reconsideration of a
case report. Thorax. 1983 Sep; 38(9): 720.
123. Villar A, Munoz X, Cruz MJ, Morell F. Hypersensitivity pneumonitis caused by Mucor
species in a cork worker. Arch Bronconeumol. 2009 Aug;45(8):405-7.
124. Wang P, Xu ZJ, Xu WB, Shi JH, Tian XL, Feng RE, Zhu YJ. Clinica! features and prognosis
in 21 patients with extrinsic allergic alveolitis. Chin Med Sci J. 2009 Dec; 24(4): 202-7.
125. Winck JC, Delgado L, Murta R, Lopez M, Marques JA. Antigen characterization of major
cork moulds in Suberosis (cork worker's pneumonitis) by immunoblotting. AHergy. 2004 Jul;
59(7): 739-45.
126. Wright RS, Dyer Z, Liebhaber MI, Kell DL, Harber P. Hypersensitivity pneumonitis frorn
Pezizia domiciliana. A case of El Nino lung. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Nov; 160(5
Ptl): 1758-61.
127. Yerpude PN, Jogdand KS. Morbidity profile of cotlon mill workers. Indian J Occup Environ
Med. 2010 Sep; 14(3): 94-6.
128. Zacharisen MC, Fink JN. Hypersensitivity pneumonitis and related conditions in the work
environment. Immunol AHergy Clin North Am. 2011 Nov; 31(4): 769-86,
Capitolul 26
IMUNCl’M 14.1 MÎIA ECZEMEI DE CONTACT
.. i . ~— ■ -■■■«■ ..._-.a- . ...... n,.. ■„ 1^.-^=
26.2.1. Haptenele
Sunt molecule care posedă, prin structura lor moleculară, unul sau mai multe
centre electrofile care le permit să reacționeze cu proteinele. Funcțiile lor sunt foarte
diverse, dar regăsim în numeroase haptene un număr limitat de funcții caracteristice care
pot fi utilizate pentru a preveni caracterul potențial sensibilizam al unei molecule. Toate
aceste funcții reacționează cu restul nucleofil al proteinelor pentru a forma legături
covalente. O excepție de Ia acest principiu este reprezentată de alergiile la săruri metalice
care modifică proteinele nu prin legături covalente ci prin legături de coordonare. Aceste
legături, reversibile. în principiu, sunt destul de stabile pentru a modifica structura
proteinelor și a conduce la declanșarea unei reacții de hipersensibilitate de contact la
proteina astfel modificată.
26.2.2. Prohaptenele
Sunt molecule care capătă un caracter elecrtofil în epiderm în cursul
liferitelor faze ale metabolismului xenobioticelor. Este, de exemplu, cazul
soeugenolului care prin oxigenare în vivo se transformă în metilen chinonă care este
un putenic electrofil. Este &A îndoiala și cazul dermocorticoizilor care pot conduce
uneori în mod paradoxal Ia adevărte eczeme de contact. Aceste molecule se
aseamănă cu prohaptenele deoarece necesită o oxidate in vivo pentru formarea unei
alfacetoaldehide foarte reactive, susceptibilă de a reacționa cu radicalii argininei.
Haptenele sunt prea mici pentru a fi recunoscute de către sistemul imuuitar, dar
reactivitatea lor chimică le permite să modifice lanțurile laterale ale aminoacizilor
proteinelor pentru a le transforma în antigene. Stadiile realizate în ultimii ani au permis
punerea în evidență a unei selectivități în modificarea aminoacizilor în funcție de natura
haptenelor. Astfel, alcan-sulfonații de metil modifică resturile de histidină și metionină ale
proteinelor, alfa-metil-gania- butirolactonele (principalul alergen al plantelor din familia
Asteraceae) interreacționează cu resturile de iizină. Acestea din urmă sunt modificate de
derivații dinitrohalogenați ca DFNB sau DNCB, ca și derivații trinitrohalogenați (TNP).
Produșii de oxidate ai corticosteroiziior reacționează în mod exclusiv cu resturile
de arginină ale proteinelor și sulfatul de nichel se fixează preferențial pe resturile de
histidină. Influența acestei selectivități care va sensibiliza siturile de formare a antigenelor
asupra mecanismului hipersensibilității de contact nu este încă stabilită.
Acesta fază, încă numită faza de inducție, este mută din punct de vedere clinic și
se referă la indivizii care iau contact cu haptena pentru prima dată. Principalele celule
implicate în acestă fază sunt celulele Langerhans, keratinocitele și limfocitele T. Această
fază duce la selecția limfocitelor T specifice pentru haptena respectivă și rezultă în
migrarea celulelor Langerhans în ganglionii limfatici, drenând zona de aplicare a
antigenului.
In stadiul normal, aceste celule nu exprimă molecule ale CMH II, deci sunt teoretic
incapabile de inducerea unei stimulări alogenice a limfocitelor T. Citokinele sintetizate de
keratinocite sunt variate, dar marea majoritate nu sunt produse în mod normal in vivo,
expresia lor fiind indusă de o varietate de stimul! ca agenții chimici, razele ultraviolete,
plăgile cutanate și alte agresiuni fizice. Spre exemplu, inducerea și eliberarea TNFa și a IL-
1 de către keratinocite sub acțiunea unor sensibilizanți de contact joacă un rol important în
declanșarea răspunsului imun sau în semnalelele proinflamatorii. Keratinocitele
“transformă” deci semnalele externe non specifice în citokine, care vor acționa la rândul
lor asupra celulelor specifice, pentru a dezvolta un răspuns imun adaptat.
în unele cazuri, keratinocitele sunt capabile, în a
prezenta pe supreafața lor antigene. După stimularea de către o haptena,
keratinocitele produc în mod egal diverse chemokine ca NAP/IL-18, MCP-1, IP40
șiGRO-a.
Fenomenul cel mai precoce pare a fi producția de IL-ip de către celule, apoi se
regăsește în prima oră de la începerea reacției și este vorba de un inductoi puternic al sintezei
citokinelor de către keratinocite. IL-lf3 asigură și migrarea celulelor Langerhans către derm și
ganglioni. Această inducție nu este legată de maniera nespecifică de iritație, dar este
provocată de aplicarea unei haptene.
rtedispoatis
27,1 „ Introdiieere; evoluția conceptelor patogeiilee
BULOASE AIJTOIMITNE
28.1. Pemfigusol
B. Imunopatologie
Rolul patogen al auto-anticorpilor în evoluția pemfîgusului a putut fi
bine demonstrat prin trei tipuri de argumente:
- existența unui paralelism între coeficientul de anticorpi circulanți și
activitatea bolii;existența cazurilor de pemfîgusuri neonatale la copii nascuți
din mame care au un pemfigus activ la naștere;
- existența modelelor de acantioliză in vitro și mai ales in vivo (șoricelul
BALB/C la care este reproducerea unui echivalent al bolii umane injectând
anticorpi de la bolnavi atinși de pemfigus).
Proteinele țintă anticorpi au fost identificate prin tehnici de
imunoprecipitare și imunotransfer. Ele corespund respectiv desmogleinelor 1 și
3 în cursul pemfîgusului superficial și vulgar. Ele aparțin familiei caderine care
sunt
proteiae implicate în adeziunea intercetalara. Desnioglginele sunt -proteine
transHiembranare localizate în desmozomi (figs27.1), care constituie priiicipalele
sisteme ■ de joncțiune intericeratinocitara. Extremitatea proteine este recunoscu
. ...... .....
:
i-Em i: ’ A.. - to to ••• <• cu
proteine' bacteriene , și studiind astfel molecula prin mici leiititâti consecutive.
Au fost localizate la extremitatea aminotbrminaM a -porțiunii extracehiiare a
moleculei, Experiențe ulterioare au confirmat că această regiune era intr-
adevar ținta auto- anticorpilor. ' ' . rit î- î i
'
In evoluția pemfigusului paraneoplazic, auto-anticorpii sunt îndeosebi
dirijați împotriva proteinelor intocelulare, în particular desmoplaldnele ș
envoplakina, localizate pe plăci desmozomale. Fixarea auto-anticorpilor pe
aceste proteine antrenează o modificare a proprietății lor adezive, responsabilă
d pierderea coeziunii interkeratinocitare sau acantiloza.
Mecanismul prin care auto-anticorpii' declanșează acantiloza raman
misterios. O mărire a activității proteazice a :fost notata in leziunile
pemfigusului De altminteri, adăugarea de -anticorpi la provoacă prin
aceștia sinteza activatorului plasminogen (PA) și are drept rezultat o
acantiloza. Oricum, in modelul inurin al pemfigusului, s-a arătat ea to-wientol
prealabil al animalelor ui dexaroroazon, caro inhibă {roHvtomro r A, ».. b z
bulelor.
A. Examene paraclinice
Examenul histologic al unei bule arată o disjoncțiune
interkeratinocitară sau acantiloza, care este suprabazală în evoluția
pemfigusului vulgar sau situată în stratul granulos în evoluția pemfigusurilor
supeficiale. Necroze keratinocitare sunt adesea observate în evoluția
pemfigusurilor paraneoplazice. Examinarea prin iniunotluores prezenței IgG și
uneori C3 la suprafața keratinocitelor.
Examinarea serum-iilui prin inranoftaorescența indirecta pe pielea umana
detectează anticorpi dirijați împotriva membranei keratinocitelor, unde rapoartele
sunt paratele cu activitatea bolii, In evoluția pemfigusului paraneoplazic, acești
anticorpi antikeratinociți sunt cel mai adesea asociați cu anticorpi dirijați împotriva
joncțiunii dermatoepiderrnice. Examinarea serum-urilor de la pemfiguswi
paraneoplazice pe vezica de șobolan permite diagnosticul acestei forme clinice
particulare, arătând o fluorescență intercelularâ care nu este regăsită cu alte
scrumuri de pemfigus pe acest substrat.
In sfârșit, examinarea seram-iilui prin imunoprecipitatie sau imunotransfer
permite determinarea greutății moleculare a antigenelor recunoscute prin auto- anticorpii
circulanți: proteina de 130 kD (desmogleina 3) pentru pemfigusul vulgar, 160 Kd.
(desmogleina 1) în evoluția pemfigusurilor superficiale, complex care conține
desmoplakina 1 (250 kD), envoplakina (210 kD), antigena pemfigoidei buloase (230 kD)
și alte proteine de 190 și 170 kD în evoluția pemfigusului paraneoplazic.
C Marcatorii de activare
Studiile prin imunomarcaj sau citometrie de flux pe celulele cutanate în evoluția
toxidermiiior au arătat prezența marcatorilor de activare și a moleculelor de adeziune pe
diferite celule ale dermei și ale epidermei. In evoluția necrolizei epidermice toxice,
exanteme maculopapuloase și de eritem pigmentat fix, o expresie neconstituțională
ICAM1 (intercellular adhesion moleculel)/CD54 și HLA-DR a fost găsită. A fost
demonstrat in vitro că în evoluția EPF expresia ICAM1 asupra keratinocitelor era indusă
de TNFa sau IFNy în mod mai intens asupra biopsiilor cutanate prelevate din zona unde
apăruseră secvențele de EPS cât și asupra biopsiilor prelevate din pielea sănătoasă.
Celulele, endoteliale prezintă și molecule de adeziune în evoluția toxidermiiior: ICAM1,
ELAM1 (endothelial leukocyte adhesion moleculei/CD62E). Limfocitele în situ sau
sangvine după stimularea arată marcatorii de activare, în special CD25 si HLA-DR.
D. Apoptoza
Mai multe studii au arătat că moartea keratinocitară în evoluția necrolizei
epidermice toxice survenea prin apoptoză. LT CD8+-le prezintă Fas și FasL,
keratinocitele exprimă Fas-uri în stare bazală. Legătură FasL limfocitară și Fas
keratinocitară conduce la prezența morții celulare programate a keratinocitei. Mai recent,
s-a arătat că în evoluția necrolizei epidermice toxice, keratinocitele prezintă și FasL-uri,
keratinocitelor.
E» Stadii in vitro
Au fost efectuate mai multe
din sângele periferic, fie limfocitele provenite din piele din locul cu leziuni d
toxidermie.
Testele de transformare limfbblastică au pus în evidență proliferare limfocitară
care au drept subiect limfocitele sangvine și prezintă o toxidermie î prezența
medicamentului responsabil, care atestă prezența limfocitelor specifice ai
medicamentului. Oricum, utilizarea în scop diagnostic a acestor teste rămâne
controversată. Subiecți cărora li s-a administrat un medicament tară nicio reacți alergica
pot să aibă un test de transformare limfoblastică pozitivă în prezent acestui medicament,
punându-se problema specificității acestor teste.
Studiile actuale constau în producerea de clone în prezența medicanientuli
responsabil plecând de la limfocite sangvine sau limfocite care se infiltrează în pielea,
lezată. Clonele obținute sunt fie de tip CD4, fie CD8 și definesc în majoritate TCR de tip
aȘ, Aceste clone au fost întotdeauna obținute după multiple restimulăfi create de
medicamentul responsabil de toxidermie. A fost demonstrat unele di clonele CD8+ erau
citotoxice când erau puse în prezența medicamentului cu celule prezentatoare de
antigene (CPA) autologe. Absența citotoxicității în prezența medicamentului confirmă
specificitatea acestor clone. Absența citotoxicitatii fii prezența CPA aiogenice arată că
aceasta citotoxicitate mediată de aceste clone limfocitare este restrânsă de complexul
major al histoconipatibilității. O citotoxicitate specifică în prezența medicamentului
împotriva keratinocitelor autologe nu a fost niciodată demonstrată. In revanșă, s-a
demonstrat recent ci celulele în stare proaspătă conținută în lichidul bulos în evoluția
sindromului Lyell aveau o activitate citotoxică fără nicio restimulare prealabilă.
1. Citokinete
Profilul citokinelor definite de aceste clone este variabil în funcție de clonele
studiate. Anumite clone au un profil Th l cu o secreție predominantă IL-2 și IFN'y, unele
sintetizează îndeosebi 1L-4 si IL-5.
Tipurile de toxidermie studiate în aceste studii simt heterogene iar sfaturile
clinice și paraclinice adesea insuficiente pentru a ne putea permite să definim precis tipul
de toxidermie, între un exantem maculopapulos și un sindrom de hipersensibilitate, de
exemplu. Aceste rezultate sunt obținute plecând de ia clone și după multiple restimulări.
Aceste elemente ar putea explica heterogenitatea profilelor de citokine din aceste clone.
30.1. Fizfopatologie
30.2. Diagnostic
Tablou 29.1 -
1. Rasn/eriteni facial
2. Lupus discoid
3. Fotosensibilitate
4. Ulcerații orale sau nazofaringiene
5. Artrită neerozivă afectând cel. puțin 2 articulații periferice
6. Pleurezie sau pericardită
7. Proteinurie >0,5 g/zi sau cilindrurie
8. Convulsii sau psihoză
9. Anemie hemolitică sau:
- Leucopenie < 4000/pL constatată în 2 reprize
- Limfopenie < 1500/pL constatată în 2 reprize
- Trombopenie < 100000/ pL în absența de droguri citopeniante
10. Celule LE, sau:
- Anticorpi anti-ADN nativ
~ Anticorpi anti-Sm
- Serologie sifilitică disociată constatată în 2 reprize în 6 luni
1 l.Titru anormal de anticorpi antinucleari. (FAN) în absența de droguri inductoare
30.2. Tratament
313, Cinica
A. Sindromiil Raynaad
Întotdeauna prezent în mod virtual, el precede deseori cu mulți ani alte afectări. E
vorba de un fenomen clinic banal deoarece incidența sa Ia femeia ne- sclerodermică poate
atinge 20% în anumite regiuni. în jur de 5% dintre pacienții afectați de sindromul Raynaud
dezvoltă o sclerodermie sistemică. Acest acrosindrom la rece are prin definiție o fază
sincopală, ușor diagnosticată la interogatoriu: degetele devin albe cu o limită orizontală bine
descrisă de pacient, afectând deseori toate degetele cu excepția degetului mare al mâinii, în
mod simetric. O senzație de amorțeală sau de hipoestezie este frecventă. Uneori sindromul
este asimetric, afectează degetele mari ale mâinii, picioarele, bărbia, urechile sau limba.
Prezența de megacapilare în capilaroscopie este specifică unei afectări sistemice:
sclerodermie mai ales, dar și dermatorniozită, lupus sau sindrom Sharp.
B. Afectare cntaneoiniicoasă
Diagnosticul este în special clinic.scleroza trebuie să se vadă (ștergerea piturilor,
aspect neted și rigid, depilare) și să se palpeze (aspect indurat, infiltrat rigid). Ea începe
deseori cu degetele, care se subțiază și se imobilizează progresiv în flexie. Pot apărea
ulcerații hiperalgice, uneori o adevărată acroliză. Afectarea facială limitează deschiderea
bucală, șterge buzele.
Telangiectaziile sunt uneori profuze, cutaneomucoase, imposibil de distins față de o
adevărată boală Rendu-Osler.
Predomină hiperpigmentarea pe zonele sclerozate. Pe pielea neagră, scleroza este
deseori acrornică.
Calcinoza, vizibilă radiologie, nu pune o problemă importantă decât atunci când ea
se exteriorizează cu ulcerații cronice uneori sursă de suprainfectări, cu localizări variate:
degete, părți moi ale membrelor.
C. Afectare digestivă
Majoritatea ( 75-90% ) pacienților suferă simptome digestive, în principal de
origine esofagiană.
Baza lezională care prevalează este afectarea stratului musculos al tubului digestiv.
Celulele musculare netede dispuse longitudinal se atrofiază și se fragmentează progresiv; o
fibroză colagenică se dezvoltă. Două teorii neexcluzive se înfruntă:
- Vasculară, care impută leziunile musculare unui mecanism ischemic de ocluzie
arteriolară
- Neurogen, care leagă atrofia celulelor musculare netede de o neuropatie autonomă
prealabilă.
Dimunuarea și dezorganizarea peristaltismului, o a
inferior al esofagului anormal în mod anormal s esofagian și complicațiile sale (esofagită,
endobrahiesofag, stenoza) explorate prin interogatoriu și fibroscopia esogastrică.
Manometria esofagiană este o metodă sensibilă, reproductibilă și relativ puțin invazivă
pentru diagnosticul pozitiv al diskineziei. Tranzitul baritat, pH-metria a 24 de ore,
scintigrafia și a fortiori stadiul elecrofiziologic nu se justifică „ în mod automat”, după
părerea noastră, în caz de sclerodermie, și trebuie discutate cu gastroenterologul Uneori, o
deschidere esofagiană anormală este observată pe TDM toracic.
Afectarea stomacului și a intestinului subțire poate include o malabsorbție, nu
doar prin afectare parietală dar și luminală, indusă de o multiplicare bruscă microbiană,
și de episoade de pseudo-obstrucții responsabile de simptome recurente: anorexie, greață
și vomă, sațietate precoce, disteasie și dureri abdominale, constipație sau diaree. O
alterare generală profundă se poate instala. Diverticulii intestinului subțire complică
disldnezia. într-un alt registru, angiopatia responsabilă a rnegacapilarelor și a
telangiectaziilor se poate întinde ia tot tubul digestiv și să reprezinte o sursă de sângerate
prin „angiodisplazie”, cu diagnostic deseori dificil: o formă specială de gastropatie
vasculară asociată sclerodermiei și reprezentată prin stomacul în “pepene verde”. în fine,
pneumatoza intestinală merită să fie recunoscută deoarece ea poate trece printr-o
perforare de organ cavitar și să suporte un tratament chirurgical nemeritat și periculos;
într-adevăr, formarea de chisturi pline cu gaz pe peretele intestinal poate conduce la
eliberarea intraperitoneală de gaz, adică la un pneumoperitoneu tipic radiologie și uneori
cronic, chiar asimptomatic, fără să existe perforație transmutată. intestinală.
Afectarea colică (constipație, diverticuli, angiodisplazii) este mai rară.
O insuficiență pancreatică externă a fost uneori raportată. Mai ales, o ciroză biliară
primitivă se asociază de bunăvoie cu o sclerodermie de tip CREST și cu un sindrom Gougerot-
Sjogren: acesta este sindromul Reynolds.
D. Afectare renală
“Criza renală” este apanajul sclerodermiilor difuze, complicând în mod subit boala în
cursul primilor ani de evoluție, în 10-20% din cazuri. Cel mai frecvent, e vorba de un eveniment
acut și unic care poate conduce în mod brutal la insuficiență renală terminală definitivă, chiar la
deces.
în linii mari, e vorba de o ischemie glomerulară majoră responsabilă de o insuficiență
renală acută, de un hiperaldosteronism secundar cu HTA malignă, cărora lise asociază frecvent
o microangiopatie trombotică de tip sindrom hemolitic și uremie.
Tabloul histologic de arteriolopatie (hiperplazie intimală, uneori obhterantă)
intrarenală pledează pentru o relație cauză-efect, fără demonstrație definitivă deoarece, pe de o
parte, anumite paciente sclerodermice au o histologie comparabilă fără nefropatie biologică sau
clinică și, pe de altă parte, imaginile de nefro-angioscleroză pot apărea ca o consecință Ia
pacienți nesclerodermici care suferă de HTA de altă origine.
Utilizarea unei corticoterapii generale prealabile pare sa constituie un risc
semnificativ pentru apariția unei crize renale în studiile de caz ~ și ale pacienților de
control, fără explicație fiziopatotogică satisfăcătoare.
în schimb, tratamentul cu inhibitori ai eiizimei de conversie Ia
sclerodermicii hipertensivi pare să prevină apariția unei crize renale. Administrarea
sa precoce înti-o criză debutantă ar ameliora net prognosticul cu o supraviețuire la 1
an la 76% față de 15% fără tratament.
E. Afectare pulmonară
Schematic, cele două complicații principale reciecupează partiția nozologică a
sclerodermiei. Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) survine mai ales în forma
limitată de tip CREST în timp ce pneumopatia interstitială fibrozantă complică în mod
special formele difuze.
HTAP poate fi considerată ca asemănătoare HTAP primitive „idiopatice” în
măsura în care ea este cel mai frecvent independentă de o patologie tromboembolică, de o
hipoxie cronică de origine pulmonară sau de o insuficiență cardiacă stângă. Din nefericire,
aceste situații diferite sunt posibile în sclerodermie - de exemplu, și respectiv printr-un
sindrom antifosfolipidic asociat, o fibroză pulmonară severă sau o miocardiopatie specifică
~ și trebuie cu atenție identificate sau îndepărtate. Aprecierea indirectă (dispnee, efort sine
materia, semne cardiace drepte clinice și ECG, hipoxie, scăderea inexplicabilă a DLCO,
evaluare prin ech~ Doppler cardiac) nu trebuie să excludă o evaluare directă,
hemodiiiamică și angiografîcă pe cale venoasă. în mod global, o HTAP clinică apare la
10% din pacienți în timp ce o afectare anatomică se regăsește Ia 80% din cazurile
autopsiate. HTAP schimbă prognosticul sindromului CREST, pe vremuri considerat ca o
formă benignă de sclerodermie, cu o supraviețuire, pentru anumite serii, care nu depășește
40% în 2 ani. Mecanismul în cauză nu este elucidat: fibroză vasculară obliterantă, sindrom
arterial spastic sau “Raynaud pulmonar” . Din punct de vedere histologic, mai ales
arterioiele de tip muscular sunt cele afectate de o hipertrofie a mediei, retransmisă prin
plăci fibro-intimale care ajung să astupe complet lumenul vaselor. în mod clasic, prin
opoziție la HTAP primitive, fibroză adventitială, leziunile flexiforme și imaginile de
recanalizare ar fi rare.
Patologia pulmonară parenchimatoasă a sclerodermiei nu prezintă nici un
caracter de specificitate și nu se distinge de pneumopatia interstitială fibrozantă idiopatică,
fie că e forba de clinică, de formulă funcțională, de imagini de TDM pulmonar cu secțiuni
milimetrice, de citologia de lavaj alveolar, de histologie sau de evoluție. Ea este asociată
formei difuze și prezenței de anticorpi anti-SCL*70. Cele două instrumente esențiale ale
depistării sunt scannerul toracic cu secțiuni fine și mai ales studiul difuziei de oxid de
carbon (DLCO), indice sensibil dar nespecific. O diminuare a DLCO cu mai mult de 30%
față de valoarea normală teoretică este un indiciu important de prognostic negativ, în
termeni de mortalitate globală și de origine pulmonară.
Posibilitatea unei tuse cronice chair de pneumopatie de inhalație legată de refluxul
gastro-esofagian trebuie păstrată în minte. Alte manifestări (bronșiolită uneori legată de
tratamentul cu D-peniciîamină, bule de enifizem, pneumotorax, hemoragie alveolară,
silicoza, anecdotică. Riscul de “transft superior celui de fibroză pulmonară
idiopatică.
F. Alte afectări
Vom insista în ales pe :
- Afectare cardiacă, în spc restricitivă rareori hipertrofică;
-■ Poliartrită, cel mai frecvent nedistructivă. Afectararea osoasă face parte din
acrosindrom cu o osteoliză a pupilelor nervoase terminale ale falagelor;
- Polimiozită și “sclerodermamiozită”;
- Afectare neurologică, reprezentată de sindromul canalului carpian și apariția de
neuropatie craniană, în special cea a trigemenului deseori bilaterală.
31.4. Biologie
3JLX Tratament
SIDA este un sindrom deficient rezultat din infecțiile cu virusul HIV, care se poate
transmite pe cale sexual, prin relație prenatală sau perinatală între mamă și copil sau prin contact
cu sânge contaminat sau produse de sânge.
Infecția acuta primară cu HIV se manifestă câteodată precum, sindromul pseudo-gripal,
cu febră și erupția pielii , dar deseori este tăcută clinic. Primele simptome, care ar putea dura ani
pana să devină aparentă, de obicei constă în poliadenopatie, pierderea în greutate, transpirație
nocturnă și o posibilă infecție orala cu ‘gunoi* Candida. Când deficiența devine mai gravă,
schema completă a SIDA devine manifestabilă, în mod special sub forma infecțiilor
‘oportunistice’, deoarece ele se datorează germenilor patogeni împotriva cărora organismul se
apară de obicei cu eficieță. Infecțiile pulmonare datorate carenței Pneuniococe sau a altor specii
variate secundare ale micobacteriei (aviar, bovin) sunt de cele mai frecvente.
De asemenea, anumite tipuri de tumori precum sarcomui Kaposi sau limfom Burkitt
sunt deseori implicate. Odata ce sindromul SIDA este dezvoltat pe deplin, evoluția este practic
letală. Aceasta nu trebuie sa fie cazul neaparat al infectării propriu-zise cu HIV. într-adevar, cele
mai recente statistici arată că o igienă bună și supraveghere medicală optimă, aproape jumătate
din indivizii pozitivi HIV nu au dezvoltat SIDA după 10 ani de infectare.
Aceasta arată ca anumiți factori relaționali cu infecția propriu-zisă, cu individul infectat
sau alți factori independenți ar putea influența evoluția clinică. Totuși, este nejustificat științific
concluzionarea ca asocierea acestor factori secundari este cauza SIDA, după cum se pretinde.
Există numeroase cazuri de achiziționare a. deficienței imune care ar putea cauza
unul sau mai multe simptome, dar doar infecția HIV scoate ia iveala caracteristica clinica a
SIDA, cu anomaliile ei imunologice si fiziopatologice, precum o descreștere în limfocitele T ale
clasei CD4.
Virusul HIV este un virus ARN (numit un retrovirus, deoarece este încorporat in
genomul ADN al gazdei) și are o structură relativ complexă, după cum se sugerează în figura
61,A. Cele mai importante componente simt:
- Nucleul conținând genomul;
- Lanțul ARN; ~ Enzima ’ RE
- Proteinele capside.
Nucleul v’ - • mmm'" ,f ?. . « ■, J- . și
în acest înveliș proteinele derivate din genele ‘env’ sunt inserate. Cea mai importantă
proteină env este numită gp 160 și se împarte în 2 fragmente, gp 120 și gp4L
Virusul HIV are o atracție particulară pentru celulele umane posesoare de CD4, si
mai recent al receptorului CD26 pe suprafața lor. Acești receptori leagă proteina virusală gp!
20(figura 61,B). Astfel de cellule sunt mai presus de toate CD4 limfocitele T , dar include
deasemeni anumite monocite sau linii macrofage , induse de lanțurile libere ARN înăuntrul
celulelor.
Transcriptaza reversă ar putea apoi să-și împlinească rolul, care este , pe baza
lanțurilor ARN . de a produce lanțurile corespunzătoare ADN caracteristice virusului HIV.
Aceste lanțuri ADN se integrează în genomul gazdă unde ar putea rămâne într-un stadiu de s
provirus’ timp de mulți ani. Urmând activarea celulelor , totuși porțiunea virală ADN ar
putea fi din nou transcrisă în sensul invers și să genereze noi lanțuri HIV- ARN. Aceste
lanțuri ARN vor genera, pe de o parte variate, proteine virale gag și proteine env, pe- de altă
parte, asamblate în capsule nucleare care sunt în final expulzate de celula gazda.
Răspunsul imun Ia infecția cu HIV este complex. Formarea anticorpilor, în
particular împotriva proteinelor gp 120, gp 41 si p24, devin manifestante în 2 sau 3 luni
după infectarea inițială (seroconversiunea). Unii anticorpi, produși ar putea avea efecte
protectoare și neutralizatoare. Virusul se atașeaza cu predilecție la limfocitele CD4, care
sunt un ajutor indispensabil al limfocitelor cu consecințe severe. Mecanismele prin care
virusul HIV induce o descreștere progresivă sunt încă foarte controversate, în ciuda
cercetării intensive. Este clar că infecția cu HIV nu doar afectează celulele CD4 în mod
direct dar influențează de asemeni alte secțiuni ale deficienței imune (figura 62 A).
Complexitatea reacțiilor în cauză precum și subtilitatea cu care virusul ar putea evada
apărarea imunologică sunt principalele motive prin care optimismul privind vaccinarea HIV
s-a transformat în pesimism.Creșterea unui răspuns imun împotriva unui virus izolat sau
împotriva virusului ucigaș HIV au fost prezentate ca nefiind foarte eficace, sau chiar sub
forma unor circumstanțe de a avea non-protecție, facilitând efectul unei infecții HIV.
Pesimismul relativ care apare astazi pare sa fie mai justificat prin aceea că HIV nu este un
virus singular, întâlnește mutant mai mult sau mai puțin agenți patogeni, precum virusul
gripei.
Procesele terapeutice ale medicamentelor (cu azidotimidina (AZT) blocând
acțiunea transcriptazei reverse) sunt în mod curent bazate pe producerea unui blocaj al
enzimelor sau proceselor transcrise solicitate de replicarea virusului.
Figura 62: Distrugerea sistemului imun de către virusul HIV
Calea către infecție. Virusul HIV infectează celulele penetrate prin piele sau leziuni
ale mucoasei 1) infectând celulele denritice, celulele Langerhans și alte
celule ale lanțului macrofag 2). Acele c
și servesc ca rez
orice limfocite CD4 pe care le întâlnesc.
Diseminarea și evoluția inft afecteaza nodalii limfatici (poliadenopatia) si
sistemul central nervos. Datorita deficieței imune provocată de infectarea cu HIV 5 devin
active infecțiile oportanistice, în mod special în gura ( s infecția’: Candida albincas) și în
plămanif pneumonia Pneumocysitis carinii). De asemeni, se dezvoltă frecvent tumori
limfatice și de piele (sarcomul Kaposi).
Din punctul de vedere al imunologiei , un punct inițial manifestat de sindromul
asemănător gripei este urmat de o perioadă mai mult sau mai puțin prelungită, în timpul
căreia singura manifestare a infecției este apariția antibioticelor direcționale împotriva
antigenurilor precum gp!20 si gp41. Apoi, în timpul evoluției clinice către nivelul pre-
SIDA., observăm o descreștere progresivă a limfocitelor CD4 T și reînnoirea creșterii în
viremie, asociată cu descreștere sau dispariția aparentă a anticorpilor anti-gp24,
completați de excesul, de antigeni virali în circulație.
Mecanismele principale responsabile pentru deficit imun (figura 62,A):
Urmărind invazia transmucoasei sau transcutanazei de către virușii HIV
1) penetrarea lor în macrofage și limfocite T 2) varietate directă sau indirectă a
mecanismele care contribuie la descreșterea CD4 a limfocitelor- acesta, este un mod
particular: 3) efectele citopatogenice ale replicilor virale cauzând legătură celulara; 4)
distrugerea limfocitelor T prin activarea macrofagelor 5) limfocitele T citotoxice specifice
pentru unii antigeni HIV( peptidele derivate gp- 120).
Interacțiunea dintre limfocitele T exprimând anticorpi virali 6) limfocitele CD4 T ar
putea conduce către formarea și distrugerea celulelor uriașe (synciția).
Formarea anticorpilor împotriva HIV 7) ar putea avea un efect neutralizator, dar ar
putea deasemeni facilita infecția celulară cu formarea complexilor HlV-anticorpi. 8) Variate
stimulări nonspecific (limokine) ar putea favoriza conștientizarea virusului hitherto într-o
infecție a limfocitelor T și să a cauzeze o replicare virală. 9) interacțiunea anticorpilor gp-120
sau solubilitatea antigenilor gp!20 cu receptorii celulari CD4 10) ar putea cauza paralizia
funcțiilor celulelor (anergie) sau să încetinească moartea celulelor (apoptoza).
Variate elemente non-specifice însoțind infecția virala , precum producerea
limfochinelor prin infectarea macrofagelor 2), poligamaglobulinei și stimularea relative a
limfocitelor CD8 T, ar putea contribui, în plus la distrugerea limfocitelor CD4, către o
deficiență imuna progresivă care este tipica pentru AIDS.
Capito.M X
TRANSPLANTUL DE ORGANE:
FENOMENUL RESPINGERII
în acest tip de reacție s-ar putea spune că, grefe este cea care respinge gazda.
Imiinologic competente limfocitele T conținute în grefa ataca celulele receptorului, și în
forme acute ar putea provoca leziuni severe imunologice sau chiar fatale, implicând ficatul,
pielea și intestinele. Grefele conținând limfocite agresive, sunt adevărați cai Troian introduși
în circulația receptorului, în mod particular când receptorul sufexă de deficiență imunitară .
Figura 67 prezintă fenomenul GVH: o grefă de măduvă osoasă este introdusă în
organismul receptorului ca un cal Troian ‘real’. O data ajuns în organism, limfocitele T ale
grefei atacă și ucid limfocitele receptorului. Desigur, reacția GVH nu are loc în grefele de
măduvă osoasă analoge, unde celulele grefate sunt identice cu cele ale receptorului.
în mod interesant, cu cât reacția GVH a fost mai intensă, cu atât mai puține sunt
recidivările leucemiei după transplantul de măduvă osoasa. Acest fenomen, numit reacția
grefă-versus-feuceniie (GVL), este acum sub studiu.
O altă promisiune a cercetării este utilizarea factorului de creștere în grefele de
măduvă osoasa. Acest factor stimulează creșterea celulelor stern, astfel crescând rata, la care
are loc grefa.
Capitolul 34
IMUNOGLOBULINE POLIVALENTE
PE CALE INTRA VENO ASĂ
Sef lucrări univ Jr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
încă din ianuarie 1995, în unele țări, produsele derivate sanguine numite “stabile”, dintre
care fac parte și Ig IV, sunt considerate medicamente și sunt subordonate autorizației de
punere pe piață. Situațiile utilizării Ig IV sunt de o varietate foarte mare și nu le vom descrie
decât pe cele principale.
Tabelul 3
PTI acntăși cronică
Acută Cronic
ă
Vârful incidenței 2-6 ani 20-40 ani
Sex 1/1 3171b
Context infecțios frecvent rar
Mod de apariție brutal insidios
Trombonite <20 000/mm3 30-80 000/mm3
Durată 2-6 săptămâni luni sau ani
Remisie spontană
frecventă rară
Mecanismul PTI este imunologic, mediat de anticorpi de tip IgG, dintre care unii sunt
dirijați specific împotriva glicoproteinelor trombocitare. Distrugerea trombocitelor acoperite cu
IGG se face majoritar de către macrofagele splenice, după fixarea fragmentului FC al auto-
anticorpilor și internalizarea complexului anticorpi-trornbocite.
PTI acută survine brutal mai ales la copilul mic în cursul unui episod infecțios viral în mai
bine de 80% din cazuri. Vindecarea este obținută fără tratament în 70% din cazuri în trei luni (cu
o medie de la patra Ia șase săptămâni). 1% din PTI acute se complică cu o hemoragie cerebrală
când numărul trombocitelor este < 20 000/mm3. PTI cronică afectează în principal femeia tânără,
având un debut insidios și o evoluție imprevizibilă, cu o durată de mai mult de șase luni.
Vindecările spontane sunt rare.
Arsenalul terapeutic clasic al PTI conține trei puncte principale: corticoterapie,
splenectomie și tratament imunosupresor sau citolitic. Efectele secundare ale acestor tratamente
sunt destul de puternice. Eficacitatea Ig IV este comparabilă cu cea a corticoizilor în PTI severă a
copilului la un nivel de 60%. Rapiditatea de acțiune a Ig IV pare superioară activității
corticoizilor, fapt ce este de dorit având în vedere riscul de hemoragie cerebrală care dispare când
valoarea trombocitelor este > 20 000mm3. Utilizarea Ig IV ca primă intenție în PTI a copilului,
mai ales când valoarea trombocitelor este mai mică decât 20 000/mm3, nu a convins specialiștii
hematologi pediatri care preferă corticoterapia.
La adult, superioritatea Ig IV în raport cu corticoizii este mai puțin evidentă daca se iau în
considerare răspunsurile din PTI cronică, care sunt frecvente dar cel mai des tranzitorii.
Tratamentul cu Ig IV ete rezervat situațiilor de urgență (hemoragie incontrolabilă) sau în
pregătirea unui gest chirurgical (splenectomie). în afara contextului acut, după eșecul
splenectomiei sau dacă aceasta este contraindicată, tratamentul cu Ig IV poate fi luat în discuție
dacă există o corticorezistență sau o contraindicați© la tratamentul corticoid. Cel mai des, în acest
tip de situație, administrarea Ig IV în cură unică nu este suficientă și un tratament de întreținere
este necesar.
PTI la femeia însărcinata si PTT neonatala pot fi de asemenea tratate eficient cu Ig
IV fără efecte secundare notabile la nou născut.
Doza clasică administrată în PTI este de 2g/Kg timp de cinci zile sau 400 mg/Kg pe
zi.
Tabelul 4
_________ indicațiile Ig IV în PTI______________ ______________ PTI acută
hemoragică a copilului (Trombocite< 20 OOO/nun.3)
PTI cronică a copilului
PTI neonatala
PTI cronică a adultului în caz de hemoragie severă PTI cronică a adultului înainte de splenectomie
PTI la femeia însărcinată
Boala Kawasaki este o vascularită acută a copilului, afectând arterele de calibra mijlociu
și mare, cu un tropism particular pentru coronare. Cauza pare a fi o activare masivă a sistemului
imun (limfocite T auxiliare și B, creșterea IL-6, IL-1, TNF, 1FN y). Ipoteza declanșării infecțioase
este evocată de numeroase argumente, epideniiologice și paraclinice, iară o demonstrație clară.
Elementele clinice principale sunt cele ale unei boli sistemice și determină diagnosticul (Tabel 5).
Cel mai des simptomele regresează în câteva săptămâni. Afectarea coronariană, cauza
infarctului miocardic, se instalează în primele zece zile de Ia debutul febrei și la șase săptămâni
afectează 15-25% din pacienții netratați. Studiile multicentrice randomizate conduse în Japonia și
SUA au demonstrat eficacitatea asocierii Ig IV cu aspirina administrate în primele zece zile, net
superioară tratamentului doar cu aspirina. Prevalenta ectaziilor sau anevrismelor coronariene
depistate cu ajutorul ecografici bidimensionale este redusă cu 5% și se obține o ameliorare rapidă
a simptoraelor generale și a modificărilor biologice (hipoalbuminemie, creșterea CRP). De
asemenea, Ig IV trebuie administrate ca tratament de primă intenție la copilul suspect de sindrom
Kawasaki.
Efectele secundare ale tratamentului cu Ig IV sunt de regula benigne și cel mai des
tranzitorii.
Este vorba de manifestări acute de tipul cefaleei cu bufee de căldură, greață, febră sau
frisoane. Alte simptome algice sunt mult mai rare. Prevalența acestor efecte secundare este de
ordinul 1-15%. De regulă simptomele dispar când perfuzia este încetinită sau oprită tranzitoriu.
Mecanismul acestor manifestări este necunoscut. Majoritatea acestor reacții survine mai ales la
momentul primei sau celei de-a doua injecții cu Ig IV, justificând pentru unii recursul la
antihistaminice, paracetamol sau slabe doze de corticoizi.
34.4.2.2. Neutropenie
Neutropenia tranzitorie a fost observată, fie direct cu ajutorul anticorpilor
antiieucocitari, fie indirect prin constituirea de complexe imune circulante sau activarea
complementului.
O creștere tranzitorie a
sedimentului urinar, a fost raportată într-o serie de pacienți cu sindrom nefrotic tratați cu Ig IV. A
fost pusă în evidență o tobulopatie proximală indusă de Ig IV la nouă pacienți tratați pentru o
glomenilonefrită rebela cu. tratament imunosupresor. Doisprezece alți pacienți au dezvoltat o
insuficiență renală care poate fi pusă pe seama tratamentului cu Ig IV în situații variate. în
majoritatea cazurilor, unul sau rnai mulți factori de risc erau prezenți: vârsta mai mare de 60 de
ani, insuficiența renală prealabilă, doza totală administrată mai mare de 2g/Kg, doza zilnica mai
mare de 500mg/Kg, specialitățile IV conțineau zaharoza.
Utilizarea unei doze zilnice care nu depășește 500mg/Kg perfazați lent a permis reluarea
tratamentului fără recidi va insuficienței renale.
Mecanismul cel mai probabil al insuficienței renale este o tubulopatie osmotică legată de
stabiiizantul glucidic al preparatului Ig IV.
34.4.6. In practică
Anumite reguli simple trebuie observate. Primele perfuzii se vor efectua întotdeauna în
mediu spitalicesc, foarte lent, urmărind tensiunea arterială, frecvența cardiacă și temperatura în
mod repetat. înaintea perfuziei, trebuie considerați diferiți parametri clinici sau biologici.
Tabelul 6 Parametri de evaluat înaintea tratamentului cu Ig IV _____
Clinici
Vârsta pacientului Insuficiența cardiacă Starea de hidratare Arteriopatia Biologici Creșterea creatininei
Hipergamaglobulinernie monoclonală sau policlonală Deficit complet de IgA
Crioglobulinemie -
35.2. Indicații
35.3, Contraindicați!
>> L o 1. p, ,
făcut imediat după naștere ' La fiecare 10 ani
~~
Doar pentru pe: Pentru femeile procreeriî _ ■
_
In fiecare an __________
Sunt rare. Pentru toate persoanele care vor beneficia de administrarea unui
vaccin, trebuie realizată o anamneză și o examinare riguroasă, în căutarea unor
contraindicațiitemporare sau definitive pentru vaccinare. Constatările tebuie trecute în
carnetul de sănătate.
Unele situații patologice contraindică vaccinarea:
- boli acute evolutive: se preferă amânarea vaccinării și așteptarea vindecării
- boli maligne evolutive: contraindicație pentru vaccinurile cu germeni vii, cu excepția
BCG
- deficite imunitare congenitale sau dobândite și tratamentul imunosopresor:
contraindicație pentru vaccinurile cu germeni vii, BCG este contraindicat doar în
deficitele de imunitate celulară
- boli alergice: reacțiile anafilactice la administrarea unui veccin reprezintă
contraindicați! pentru injectările ulterioare
- afecțiuni neurologice evolutive: vaccinul împotriva pertussis-ului este contraindicat
(antecedentele de convulsii, nelegate de vaccinare nu reprezintă o contraindicație)
~ sarcina: vaccinurile virale cu germeni vii reprezintă o contraindicație. în cazul unui
vaccin efectuat cât încă nu se cunoștea existența sarcinii nu se indică întreruperea ei.
- administrarea prealabilă de imunoglobuline: există riscul de eșec, mai ales pentru
vaccinurile ca cel pentru varicelă, rubeolă, oreion și rujeolă. Este deci contraindicată
administrarea unui vaccin la mai puțin de 6 săptămâni după tratamentul cu
imunoglobuline și se preferă trecerea a 3 luni înainte de vaccin
- infecția cu HIV: vaccinurile virale cu germeni vii sunt contraindicate, BCG poate fi
administrat la subiectul asimptomatic care are încă un nivel satisfăcător al imunității.
Vaccinurile inactive pot fi administrate după indicațiile calendarului de vaccinări.
Există contraindicați! proprii fiecărui tip de vaccin, care pot fi observate în
tabelul 3.
35.4. Accidente
Nici un vaccin nu poate fi consideri sigur 100%, chiar dacă toate se apropie de
acest procent. Observarea efectelor secundare este singura metodă prin care se poate
aprecia importanța dată de accidentele vaccinate, în comparație cu beneficiile aduse.
Accidentele posibile sunt de doua feluri:
- reacții benigne, frecvente și de așteptat:
o febră sau senzație de lipotiniie
o nodul dureros la locul injecției
o semne de infectare benignă prin
- efecte nedorite, rare:
o reacții alergice grave, de tip anafilactic, sunt posibile în teorie cu toate
vaccinurile. Trebuie realizată o anamneză foarte atentă. Aceste reacții pot fi
prevenite, în caz de dubiu, vaccinarea va fi precedată de un test intradermic
efecuat într-o unitate spitalicească
o manifestări post vaccinate: neuropatii centrale și periferice, manifestări
cutanate, artropatii inflamatorii, afectări oculare, boli sistemice și autoimune
variate. Majoritatea acestor accidente sunt asocieri fortuite și nu cauzale cu
vaccinul, dar trebuie toate în calcul înainte de revaccinare
o accidente datorate unei fabricații sau administrări deficitare: reversia
atenuării unei sușe virale vaccinate, administrarea unui vaccin ca germeni vi
i la o persoană imunocornpromisă sau nerespectarea asepsiei locale în
timpul injecției unui vaccin.
35.5. Eficacitate
VA nevaccinati — VA vaccinați
Eficacitate vacclnala (%) = —•—™——-—-—-
Număr vaccinați
Număr de bolnavi
VA = Valoare de atac = ~——-—
Număr ae persoane expuse la boala
35.6. Perspective
C/J a>
Tetanos j 3 injecții la o j Un an mai târziu, Pentru răni: Pentru copii trebuie ținut Seroc
i
lună j apoi la 6,11 și 16- <5 ani: nu se acționează cont de asocierea cu
de
după
va
E
i de interval 18 j ani, iar de la 18 >5 ani: revaccinare dacă plaga pertussis vacci
ani, copii;
Ș la flecare 10 ani
este infectată sau văzută târziu cci
Daca vaccinarea anterioară e
( incertă, revaccinare cu ocazia
na
oricărei plăgi, dacă este
j infectată sau văzută târziu - tg
! I antitetsnice
Poliomielita j 3 injecții te o j Un an mai târziu. SCP sau IM Vaccinul atenuat oral nu se Pentru copii trebuie ținut Aproa
injectabilă lună 1 i apoi la 6. 11 și 16- folosește decât In epidemii. In cont de asocierea cu 100'%
1 de interval 18 caz ds boală, se vaccinează pertussis :
! ani, Iar de te 18 întreg anturajul bolnavului
ani, f er
țjp
‘
. ._........J
.
~'T~'
Copiii expuși riscului de formă
gravă, cei cu hemopatie malignă
sau tumoră malignă solidă. In caz de chimioterapie se j Aproape de
Se vaccinează și cei care intra în recomandă o fereastră de ț 100% o
contact cu acești copii săptămână înainte de i fiecare Injecție,
1
Administrarea de ț
corticoizi trebuie reluată la ! mai muit de 2
săptămâni ; Contraindicat iî: j
-aiergie ia neornicina Ș
-aplazie medulară
-tratament imunosupresor } intens ;
j Hepatita A i 1-15 ani: i ©data ia 10
ani j IM
j 2 injecții îa 1lună ■ : |
* j interval, apoi o j
| injecție 6-12 luni i
j \ mai târziu t j
j I >15 ani: : !
• ! 2 injecții cu 6-12 4 |
j________________) luni între ele________I î___________________[____________
i Meningococ ! O injecție ■ La fiecare 3 ani \ SCP sau IM
i A+B i i
i ! i
Tifoid Vi O injecție ■ La fiecare 3 ani SCP sau IM
-deficit de imunitate i
celulară ;
-infecție cu HIV j
i_____________________________ i -sarcină.......... .............. j...... . .. .. .........
j Aduîți neimunizați și copii > 1 an | ■.
| care călătoresc într-o zonă | ! 100%
endemică I i
j ■j
î Hepatita A 1-15 ani: : j O data la 10 ani IM i Aduițf neirnunizați și copii > 1 an | Aproape de
2 injecții fa 1 lună j care căfăforesc într-o zonă j ) 100%'
inten/al, apoi o endemică
f injecție 6-12 luni \ |
mai târziu ț
>15 ani: (
2 injecții cu 6-12 <
luni între e!e [
; Meningococ O injecție ; La fiecare 3 ani SCP sau IM j Călătorii în zone endemice
; A+B ■/ i j Obligatoriu la cadre militare
i în caz de contactare
Ș 3-12 iuni; vaccin pentru
; meningococA Ineficace înainte de 18 ! 90% ț
i >12 iuni: pentru menfngococ C IUFÎ! i !
;
Tifoid Vi 0 injecție : | La fiecare 3 ani Ineficace înainte de 2 ani j 60%
SCP sau IM j Călătorii în zone endemice j
Personalul laboratorului de j j microbiologie l
0 1 2 i 3 4 ! 5 s ......
Rable ■Profilaxie La fiecare 3 ani SCP sau !M După expunere Mu s-au
: 4 injecții la în observat cazuri
■ziua: 0, 7, 21 și la după vaccinare
: un an
Febra galbenă i 0 injecție La fiecare 10 ani i SCP sau IM Călătorii într-o zonă endemică, Contraindicaffle obișnuite Aproape de
după 6 suni ale vactinuriîor cu germeni 100%’
Obligatoriu în Guyana vii
Nu ia femeia însărcinată
Encefalita : 4 injecții în ziua: La fiecare 5 ani i SCP Călătorii în zona-endemică în Reacții de 90%
japoneză ’ 0,7, 30 și ta un an timpul sezonuiui contagios hipersensibilitate imediată,
: Adulți: 1 ml rare, dar grave
I 1-3 ani: 0.5 mL Nu în al 2-lea trimestru de
■sarcină
Nu ia subiecții alergici ia
compozanț ii vaccinului sau
la timerosal
:
Encefalita 3 injecții în La fiecare 3-5 ani j SCP sau IM Aduffi și copii > 1 an din zonele de Nu ia subiecții alergici ia 90%
■ cauzată de lunile: : 0, 1-3,12 risc: albumina sau timesoral
căpușe agricultori, pădurari, vânători, !
drumeții în aer liber 1. . .....................
Leptospiraza : Protejează doar împotriva tipului
|
intero-hemoragic
Pentru veterinari, muncitori expuși
la ape dulci j
ID = intradermic
SCP = subcutanat profund
IM = intramuscular
Capitolul 36
MECANISMELE ȘI EXPRESIA CLINICĂ A
RESPINGERII / REJETULUI GREFEI ȘI A BOLII
GREFONUi Ui ÎMPOTRIVA GAZDEI
37.1.1. Definiție
Reacția antigen-anticorp este o reactive dintre un antigen (Ag) si un anticorp
(Ag) si consta in legarea grupării determinate de pe suprafața antigenului (epitop-care este
o proeminenta) cu situsul de combinare de pe suprafața anticorpului (paratop-care este o
adâncitura)
37.2. L Precipitarea
Reacția de precipitare intre Ag si Ac poate avea loc in mediu lichid sau solid si
consta in unirea antigelor solubile cu anticorpi specifici, rezultând complexe antigen-
anticorp, care nu devin insolubile si stabile in cazul formarii unei retete tridimensionale
intre antigen si antcorp, conform teoriei rețelei lui Marrack (1934), care presupune:
® Un antigen cel puțin trivaierit pentru amplasarea anticorpilor;
® Anticorp bivalent;
• Condiții fizice favorabile precipitării, cum ar fi anticorpi puțin glucozilati (anticorpi de
tip IgG cu 3% glucide sunt superiori celor JgM cu 10% glucide)
Precipitatea in mediu lichid
Principiu: are Ia baza unirea antigenului cu anticorpul in mediul lichid,
formandu~se complexe Ag-Ac, care cor precipita atunci când Ag si Ac se vor găsi in
anumite proporții.
Curbe de precipitare
Metoda clasica a lui Heidelberger si Kendell (test de precipitare cantitati va)
poate măsură reacția de precipitare dintre Ag si Ac si rarnane foarte utila pentru a
demonstra apariția si disparita precipitatului in funcție de concentrațiile relative de
antigen si anticorp. Daca intr-un sir de eprubete se pune o cantitate constanta de soluție
conținând anticorpi iar apoi se adauga o cantitate crescatoaer de antigen (menținând
același volum prin effect tampon, in urma analizării precipitatelor si supematantelor se
pot trasa curbe de precipitare, care releva existent a trei zone distincte:
« in primele eprubete, cu exces de anticorp, (zona excesului de Ac), precipitatul apare
numai Ia o anumita concentrație a antigenului, necesara formarii unei rețele
tridimensionale de dimensiune mare: in supernatant se vor identifica Ac liberi, datorita
cantitatii mici de Ag;
• in eprubetele din mijloc precipitarea este maxima (zona de echivalenta intre Ag si Ac)
si corespunde unui raport ideal dintre antigen si anticorp (o molecula de anticorp la
doua molecule de antigen); va creste columul precipitatului iar in supernatant nu se
mai găsesc nici Ag si nici Ac liberi;
• in ultimile eprubete, unde este exces de antigen (zona excesului Ag), precipitatul
dispare; anticorpii (puțin numeroși) nu formează decât xomplexe trimoleculare, Ag 2-
Ac, insuficiente pentru rețeaua tridimensionala de dimensiune mare.
Trebuie retinut ca aceeași cantitate de precipitat poate corespunde la 2 valori
diferite ale antigenului.
Reacția
incat sa nu se amestece;
• reacția care apare (in rra-. • -> ' < „
printr-un inel de precipitare albicios;
» se utilizează pentru identificarea originii petelor de sânge si pentru identificarea
provenienței unor preparate pe baza de carne;
Dozajul nefeloiHetric
In prezenta unei cantitati constant de Ag sau Ac, se formează complexe Ag-Ac
care modifica intensitatea si dispensia luminii direct proporțional cu concentrația de Ag
sau Ac (principiul de măsurare este proportionalitatea dintre cantitatea de complex
antigen-anticorp formata si lumina “imprastiata” ). Cu ajutorul unui nefelometru, care
utilizează fascicule luminoase monocromatice intense si a unei măsurări a precipitatului
in mediul lichid prin difracție de raze luminoase, este posibila dozarea ușoare,
reproductibila a antigeruilui sau anticorpilor, folosind o curba de etaionare. Nefelornetria
se utilizează currettt si de termen cantitativ proteine specific -din ser si urina (IgG, IgA,
IgM, CRP, FR, APCx Al, APO-B, microalbumina, haptoglobina, orosoniocoid,
fibrinogen, C3, C4, prealbumina, alfa-antitripsina).
Precipitare in mediu gelificat
Utilizarea de geloza, in care poți sa migreze unul sau doua elemente ale creației
imunologice, duce la vizualizarea reacției antigen-anticorp printr-un arc de precipitare.
Imunodifuzia dubla Ouchterlony
Principiul: se bazeaza pe difuzia antigenului si anticorpului (unul spre celalalt)
intr-un gel. Deoarecea marimea molecului de antigen si anticorp este mai mica decât
diametrul porilor gelului, viteza de difuziune = distant parcursa de reactant intr-un anumit
timp, fiind direct proporțional cu gradientul concentrației sale si invers proporțional cu
greutatea sa molecular (legea lui Fick) determinând formarea unor linii de precipitare la
locul de întâlnire (in gelul transparent vor apare zone sau linii de opace, numărul lor
corespunzând cu numărul sistemelor antigen anticorp).
Tehnica:
« 3,5 ml agar 1% sau agaroza 0, 8%, topit in baie de apa se pune pe o lama de microscop;
• Se lașa lama acoperita cu agar 15-30 minute. Ia temperatura camerei apoi se poate
folosi (maxim o saptamana , pastrata la +4°C, in camera umeda-cutie Petri)
® Se decupează un godeu central si 4-6 godeuri periferice cu diametrul de 3 ml (cu o
stanta metalica);
• Se numerotează godeurile
• In godeul central se pune imunoserul (o protein-anticorp omoloaga = ser monospecific
anti-proteina antigen);
® In doua godeuri opuse, situate de o parte si de alta a godeului central, se pune serul
referința care conține proteina de cercetat;
• In celelalte godeuri, situate in jurul godeului central, se pune seurl de cercetat
(antigenul); fiecare ser de cercetat se va învecina cu serul de referința,
verificandu-se specificitatea unui arc de precipitare, prin reacția pe care o va da
arcului de precipitare ai probei cu arcul serului de referința;
• Lama se incubeaza la 37°C intr-o camera umeda, timp de 24 ore (pentru proteina
Bens-Jones citirea lamelor se face din 30 in 30 minute in primele 4 ore iar daca in
acest .interval nu vor apre arcuri de precipitare, citirea se face la 24 ore);
® Antigenul si anticorpul difuzează unul spre celalalt ( o zi pana la o saptamana) iar la
locul de întâlnire se voi forma unul sau mai rnulte arcuri de precipitare, fiecare arc
indicând un system antigen-anticorp diferit.
Arcul de precipitare rezultat intre serul de referința (care conține protein de
cercetat) si imunoser (anticorpii, anti-proteina de cercetat), se va uni cu arul de precipitare
rezultat intre serul de cercetat (proteina existenta in proba) si imunoser resultand imaginea
unui genunchi indoit).
Metoda este semnificativa, certificând prezenta sau absenta proteinei cercetate;
ea evidențiază protein patologice cum ar fi: alfa-fetoproteina; proteina C reactiva; beta-2
microglobulina; protein Ben-Jones tip kappa si lamda; produși de degradare ai
fibrogenului . Aceast metoda este inca foarte utilizata pentru determinarea specificității
anticorpilor antinucleari sau a altor anticorpi in patologia umana.
Pentru a determina specificul unui anticorp in serul studiat, este suficienta
plasarea sa langa un ser de referința. Se pot observa 3 tipuri de reacții:
• Reacția de identitate completa sau de fuziune completa a liniilor de precipitare: daca
curba de precipitare a serului testat se cea a serului de referința se reunesc, rotujindu-
se; se considera ca anticorpii au același specific si recunosc același antigen;
• Reacția de identitate parțial sau de fuziune parțial a liniilor: cele doua curbe se unesc,
dar au un mic pinten, arcul suplimentar prelungindu-se; aceasta nu se observa decât in
cazurile particulare, când antigenele conțin atat epitopi comuni cat si epitopi diferiți,
ca de exemplu: IgM Kappa si IgA Kappa;
» Reacția de neidentitate sau absenta deviației liniilor: cele 2 arcuri se încrucișează si
sistemele prezente sunt diferite
Imunodifuzia radiat Mancini (IDRS)
Principiul: se bazeaza difuzia spontana si radiala a antigenului din proba de
cercetat intr-un gel, care conține o cantitate constanta de anticorpi, determinând apariția
unei zone de precipitare al cărei diametru este direct proporțional cu concentrația de
antigen din proba.
Metoda determinate cantitativ: imunoglobulinele (IgG, IgM, IgA); C3; alfa 1-
antitripsina; siderofilina.
Electroimunodifuzia
Principiu: are la baza electroforeza probelor care conțin protein-antigen, intr-un
strat de gel care conține o cantitate constanta de anticorpi monospecifici
(anti-proteina-antigen), rezultând zone de pn
sau conuri, a căror arie este direct proporționala cu concentrația antigenului.
Metoda are o sensibilitate mai mare decât IDRS.
Imunoelectroforeza
Principiu: se asociaza electroforeza in gel cu imuneml o < ■
(realizandu-se separarea prin electroforeza a proteinelor in mediul gelozat, urmat de
imunodifuzie dubla cu antiser corespunzător), reacția antigen-anticorp
vizualizandu-se prin arcuri de precipitare proporționale cu sistemele antigen-
anticorp din reacție.
După Grabar si Williams., imunoelectroforeza se face in 2 timpi:
® Primul timp consta in depunerea unei picaturi din serul studiat (urina concentrate
sau alt mediu biologic), intr-un godeu din geloza, urmata de migrarea intr-un
câmp electric, ce separa proteinele in : alburnina, al-, a2~, J3~ si y-globuline;
« Al doilea timp: printr-un mic sânt parallel cu sensul de deplasare, se introduce fie
un antiser uman total, fie antiseruri monospecifice, ca de exemplu anti-lant greu
sau anti-lant ușor de imunoglobuline fonnandu-se astfel unu* sau mai multe
arcuri de precipitare.
Imunoelctroforeza este o metoda calitativa, moderat sensibila, care permite
identificarea a aproximativ a 30 de protein serice. Apariția undue imunoglobule
monoclanale se manifesta printr-o modificare a arcului de precipitare: arc mai gros,
mai necurbat, dedublat si mai apropiat de picătură de imunoser.
Electroforeza cu imunofixare
Principiu: se bazeaza pe combinarea electroforezei probelor in gel cu reacția
Ag-Ac de imobilizare si identificare a Ag sau Ac necunoscut de către Ag sau Ac
cunoscut.
Aceasta metoda este mai rapida si mai sensibila decât imunoelectroforeza si
se utilizează pentru:
® Stabilirea clasei si tipului de imunoglobulina monoclonala;
® Diagnosticul diferențial al hipergamaglobulinemiilor policlonale de cele
monocolnale;
® Diagnosticul imunochimic al bolii lanțurilor grele.
37.2.2 Aglutinarea
Principiu: consta in reacta Ac cu Ag (natural sau artificial) de pe suprafața
unor particule (cellule, bacteria, cristale de cholesterol), determinând aglutinarea
acestora prin scăderea forțelor electrostatic de repulsiee dintre particule si formarii
unor punți de legătură.
Factorii determinant sunt:
® Valența anticorpilor ( in aceast reactive anticorpii trebuie sa fie cel puțin
bivalenti; anticorpii din clasa IgM sunt mult mai aglutinați decât cei din IgG);
® Forța ionica a mediului in care are loc reacția;
• Densitatea determinantilor antigenic de pe suprafața particulei.
Caracteristici: ■
<• Este mai sensibila decât precipitarea
® Exista si Ac neaglutinati (incompletă) sau care aglutinează numai la rece
Clasificare: in mod regulat se folosesc patru tipuri de metode: Aglutinarea
directa
Este aglutinarea antigenelor natural ale unor particule (cellule, bacteria) de
către anticorpii specifici (in general din clasa IgM). Se utilizează in principal pentru:
determinarea grupelor sanguine ( ABO), reacția Paul-Bunnell si Davidsho.n (cu
globule roșii de oaie, pentru diagnosticarea mononucleozei infectioase) si reacția
Widal pentru salnionele (Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A, B si C).
Aglutinarea indirect sau pasiva
Este o reactive in care particulele atificiale(globule roșii formulate, particule
de latex, cristale de coresterol) sau natural sunt incarnate in vitro cu Ag sau Ac si
sunt agglutinate de către Ag sau Ac corespondenți din proba. Se utilizează in
principal pentru:
® Cercetarea factorilo reumatoizi-FR care reprezintă un grup de autoanticorpi
antiglobulinici-antilgG
» In reacția latex-Fr se folosesc particulele artificiale de polistiren-latex incarnate cu
IgG uman, care sunt agglutinate de seruri ce conțin factori reumatoizi; aceasta
reactive este mai sensibila dar mai puțin specifica decât reacția Waaler- Rose;
® In reacția Waaler-Rose se folosesc ca particule natural globulele roșii de oaie
încărcate cu Ac- antieritrocite de oaie (IgG de iepure- care sunt aglutinate de
seruri ce conțin factori reumatoizi)
« Determinarea Ag-HBs cu latex-Hbs;
» Determinarea protein C reactive (CRP) cu latex- CRP;
® Pentru diagnosticarea sifilisului reacția VDRL cercetează aglutinarea cristalelor de
cresterol reacoperite de cardiolipide
Aglutinarea artificial
Anticorpii din clasa IgG in generai nu sunt aglutinați si trebuie utilizat un
artificiu pentru a micșora constanta dielectrica a mediului (mediul albuminos); adiminua
sarcinile electrice ale celulelor (tratament cu enzime) si a creste forța anticorpilor de 2 ori
(test Coombs).
Aplicațiile sunt foarte numeroase in imunohematologie si transfuzia sanguina:
• Determinarea grupei Rh: aceasta se face cu anticorpi anti-D in mediul albuminos;
« Diagnosticul anemiilor hemoiitice autoimune: se realizează printr-un test Coombs
direct, cercetând fixarea anticorpilor neaglutinati IgG, mai rar IgA
® Cercetarea incombatibilitatii fetomaterne
» La mama (in timpul gravidității sau la naștere) se cercetează anticorpii antigene
eritrocitari ai copilului printr-un test Coombs indirect;
• La noul născut acești oi
evident printr-un test Coorobs direct.
Inhibarea aglutinării
Reacția consta in inhibarea
după ce in prealabil Ac reacționează cu Ag corespondent.
Se utilizează in principal pentru:
• Decelarea mioglobinei;
• Diagnostic imitnologic de sarcina;
• Cercetarea antigenelor ABH si Lewis conținute in saliva. Un subiect care secreta
substanța A, inhiba reacția de aglutinare a globulelor roșii A si anti-A.
• pasiva 0,001
® aglutinare bacteriana 0,001
Hemoliza directa 1
Fixarea complementului 0,1
Imunofluorescenta 0,1
Dozare radioimunologica 0,0001
Dozare imunoenzimatica 0,0001
9 antigenul este z «i
antigen sau allergen;
• testul este simplu, nepericulos si destui de sensibil;
• citirea se face ta 48-72 de ore mai târziu;
• un rezultat pozitiv se manifesta printr-un eritern, o induratie si uneori flictene;
• aceste test este foarte utilizat in cazul hipersensibilității întârziate, pentru a
identifica alergenele dermitelor de contact;
Testele de provocare
© pot fi teste de provocare nazala sau bronsica;
® gratie unui aparat care mascara aerul iiispirit pen as se poate măsură obstrucția nazala
înainte si după inhalarea alergenelor;
« in caz e astm, se masoara scăderea VEMS-ului după inhalarea alergenelor.
Prelevarea si studiul lavajului bronhoalveolar (BAL)
Lavajul bronhoalveolar se recoltează cu ajutorul unui bronhoscop flexibil, care
permite si vizualizarea mucoasei peretilo cailor respiratorii preum si prelevarea unor
fragmente biopsice. Studiul BAL. permite determinarea diferitelor populații celulare si
produselor de secreție a lichidului aspirat.
37.3.2. Exploatarea imunității umorale
Metodele sunt codificate după standard internațional, permițând interpretarea
riguroasa a rezultatelor. Aceste teste sunt prezente aici in cinci grupe, care studiază:
imunoglobinele, anticorpii împotriva antigenelor extrinseci, autoanticorpii, complementul
si complexele immune.
Imunoglobulinele si proteinele inflamatorii
Aceasta prima grupa permite exploatarea deficitelor irnmune umorale si a
proliferărilor limfoplasmoctelor B. O stare infectioasa este inserția de o credtere a
proteinelor inflamatorii si o hiper-gamaglobulinemie. Studiile de laborator cuprind:
@ electroforeza proteinelor din ser sau. urina care poate pune in evident o hipo-
gamaglobulimie sau o protein monoctonala in regiunea a sau P si rareori, a, care
poate fi cuantificata. In general, aceasta metoda nu detectează decât vârfuri care nu
depasesc 4g/l;
• imunoelectroforeza sau imunofixarea serului sau a urinei; aceste doua metode
completează pe cele prezentate anterior. Un deficit de IgG, IgA si IgM poate fi
apreciat calitativ (se pot elimina protein monoclanale rare: IgD sau IgE);
© cercetarea crioglobulinemiei, descries in capitolul 15
• studiul vascozitatii serului, care se realizează in cazul unei hiperglobulinemii
nionoclonale importante; valoarea normala determina prin raportarea la apa
arata vascozitate de 1,4-1,8; hipervascozitatea corespunde unei valori mai mari
decât 4;
• metode de dozare a proteinelor serice, urmare sau in lichidul cefalorahidian;
■ nefelometria este o metoda simpla, automatizata, care da un rezultat in 1-2 ore,
iar proteinele dozabiie sunt indicate in figura 1-3;
a
imunodifuzia radial simpla Mancini si electroimunodifuzia permit dozări
echivalente in 48 ore;
« dozarea subclaselor IgG pot fi utilizate inc az de deficit selective ale subclaselor
IgG (de exemplu lgG2). Studiul lichidului cefalorahidian permite efectuarea
raportului IgG/albumina si determinarealgG sintetizate de către limfocitele
scoarței cerebrale. Acest examen se cere in caz de scleroza in plasi si anumite
encefalite demielizante.
Anticorpi împotriva antigenelor extrinseci
Un deficit imun umoral poate di autentificat in absenta anticorpilor impotriva
antigenelor extrinsexi si ca urmare trebuie titrati anticorpii anti-A su anti-B a grupei
ABO, anticorpo anti-Streptococcus pneumonia, present mai ales la adult si anticorpii fata
de vaccinări sau de expuneri, virale sau bacteriene anterioare.
In cazurile de deficit imun, se poate face un test de imunizare cu antigene,
atenuând virusurile periculoase. Se utilizează toxina tentanica, toxinadifterica sau virusuri
moarte iar răspunsul imun umoral este testat la 3-4 saptamani mai târziu.
In caz de alergie, dozarea IgE serice totale necesita o interpretate in contextual
numeroaselor circumstanțe, care pot duce la o hiper-lgE. Dozarea IgE specific antigenului
este o valoare clinica limitata. Testele cutanate sun contraindicate si puțin utilizate
(reactivitate cutanata anormala, dermatita severa la copii, tratament anti-histaminic, risc
de reactive severa)
Anticorpii precipitanti au o mare utilitate in alveoliteîe alergice; aceasta poate fi
dovedita prin metode simple si imunodifozie dubla Ouchterlony sau prin metode mai
complicate ca: ELISA sau RIA.
Detectarea anticorpilor in m
mod curent pentru diagnosticarea i caracterizata de o cantitate Însemnata de
anticorpi din clasa IgM.
Exploatarea alloimuitizarii
Determinarea grupei sanguine (sistemul ABO) si Rh este indispensabila
înaintea tuturor transfuziilor (xa cercetare aglutininelor iregulate si a anticorpilor
iregulati).
In cazul transplantului de rinichi este necesara stabilirea compatibilității
ABO si HLA. Pentru grefa de tesut osos este necesara stabilirea compatibilității
HLA.
Maladiile autoiniune
Principalii autoanticorpi cercetați sunt: anticorpii anti-nucleari totali; anti- AND
bicatenari sau nativi; anticorpii dirijați împotriva diverselor antigene nucleare solubile;
factorii reumatoizil anticorpii anti-tesut pentru afecțiuni autoimun si anticorpi specifici
organelor
Complementul
Diferitele teste au fost prezentate in capitolul 6.
Complexele imune
Cercertarea prezentei lor in sânge printr-o biopsie a organului afectat este
indicate in capitolul 9.
Rezumat
In prima grupa de tehnici, reacția antige anticorp antrenează o imunoprecipitare,
o aglutinare sau o fixare de complement fiind utilizata ca metoda de detective sau de
dozaj. Ulterior sunt prezentate tehnici care utilizează reactivi marcat!, cele mai utilizate
fiind: imunofluorescenta, redioimunologia, imunoenzimologia. In present se impune
studiul flow citometric, care utilizează reactivi anti-CD cu diferite caracteristici pentru
identificarea anumitor cellule si efectuarea unui procentaj intre diferitele populații
celulare. Metodele noi ca imunoblotting-ul, sunt utilizate in biologia molecular.
Explorarea imunității utilizează:
» Teste in vivo, ca testele cutanate, teste de provocare si studiul lavajului
bronhoalveolar;
• Metode de studio a imunității umorale bine standardizate si numeroase;
® Tehnici de exploatare a imunității celulare;
« Explorarea genetic a imunității, domeniu care ca pune in evident in anii viitori genele
atopice sai responsabile e deficitele immune in maladiile autoimune.
GLOSAR