Lipoproteine

Lipidele sunt necesare organismului ca sursa de energie, componente structurale, precursori ptr
compusi cu functie biologica.
Pentru a ajunge la tesuturi lipidele trebuie sa circule de la locul absorbtiei sau sintezei la
tesuturile tinta. Din cauza lipsei de solubilitate lipidele sunt transportate sub forma unor
complexe macromoleculare numite lipo-proteine.
Acestea contin, dupa cum arata numele, o parte lipidica care alcatuieste un miez hidrofob ce
contine trigliceride si cholesterol esterificat invelita intr-un strat fosfolipidic cu suprafata
hidrofila la exterior, la care sunt atasate proteine ce indeplinesc diferite roluri in afara de cel de
transport. Rezulta o structura in care partea hidrofoba este izolata in interior iar partea hidrofila
situata la exterior o face solubila si apta pentru transport in sange.
Lipoproteinele sunt deci un grup eterogen de particule care transporta lipidele si care difera atat
prin proportia lipidelor transportate cat si prin proteinele atasate. Principalele clase de
lipoproteine sunt:
- Chilomicronii (CM) care au rol in transportul lipidelor exogene.
- VLDL (very low-density lipoproteins) care au rol in transportul lipidelor endogene
-sintetizate la ficat, in scopul aprovizionarii
- LDL (low-density lipoproteins) care au rol in transportul colesterolului de la ficat catre
tesuturile extrahepatice, in scopul aprovizionarii
- HDL (high density lipoproteins) care au rol in transportul colesterolului de la tesuturile
extrahepatice catre ficat, in scopul eliminarii
Principalele lipidele transportate de lipoproteine sunt: TG, C, CE
Proteinele care intra in alcatuirea lipo-proteinelor sunt numite si apoproteine si sunt notate cu
litere mari. Ele pot fi proteine integrale sau transferabile si indeplinesc urmatoarele roluri:
- sunt elemente structurale (proteine integrale) sau proteine transferabile
- asigura solubilitatea in vedera transportului
- servesc ca molecule de recunoastere (liganzi) pentru receptorii celulari
- activeaza enzime din metabolismul lipoproteinelor
Dintre acestea cele mai bine caracterizate sunt:
Apo A I - activeaza enzima Lecitin-Colesterol Acilt Transferaza (LCAT) care are
rol
in esterificarea colesteroului in circulatie
Apo AII - inhiba lipoprotien-lipaza hepatica
Apo B48 - proteina integrala sintetizata la nivel intestinal si are rol in recunoasterea
de catre receptori a particulelor pe care se gaseste
Apo B100 - proteinea integrala sintetizata la nivel hepatic si are rol in recunoasterea
de catre receptori a particulelor pe care se gaseste
Apo CII - proteina de suprafata ce poate fi transferata are rol in activarea
lipo-protein-lipazei (LPL)
Apo E - are rol in recunoasterea chilomicronilor si a VLDL de catre ficat
Apo D - numita si CETP (cholesterol ester transfer protein) are rol in
transferul colesterolului intre lipoproteine, in circulatie(sange)
Lpa - proteina cu densitate foarte mica asemanatoare plasminogenului
considerate factor de risc inalt aterogen

Proteinele care activeaza enzime din metabolismul lipoproteinelor sunt:

Apo CII
Apo CII este o proteina de suprafata prezenta atat pe chilomicroni cat si pe VLDL si are rolul de a
activa lipoprotein lipaza (LPL). LPL este sintetizata de toate celulele dar prezenta in concentrarii
mai mari in muschi si tesutul adipos. Dupa sinteza LPL este translocata pe suprafata endoteliului
vascular, spre lumenul vasului, unde unde este ancorata de heparan sulfat (glicozaminoglican
apartine familiei de carbohidrați și este asemanator structural heparinei). In urma activarii, de
catre Apo CII, LPL hidrolizeaza trigliceridele transportate de chilomicroni si VLDL care
elibereaza acizi grasi si glicerol. Acizii grasi vor difuza in celula iar glicerolul va ramane in
sange.

*Un fenomen particular are loc in tesutul adipos unde insulina activeaza sinteza si eliberarea in
capilare a lipoprotein lipazei si in consecinta degradarea TG. Prin urmare TG continute din
lipoproteinelor circulante CM si VLDL vor fi degradate de LPL la acizi grasi care vor fi livrati
adipocitului. Astfel prin actiunea indirecta a insulinei va fi promovata degradarea TG circulante
urmata de formarea intracelulara a depozitelor de TG in celulele carora le-au fost livrati acizii
grasi.

Apo A I activeaza LCAT.

LACT (lecitin-colesterol-acil-transferaza) este o enzima sintetizata de ficat care circula atasata
de HDL. Colesterolul pe care HDL il preia de la tesuturile extrahepatice (in scopul epurarii) este
esterificat de LCAT care utilizeaza ca acid gras, acidul din pozitia 2 a fosfolipidelor ce se gasesc
in invelisul lipoproteinei. Scopul acestei esterificari este formarea colesterolului esterificat (CE),
structura complet insolubila care va fi transferata in miezul particulei fara posibilitatea de a
reveni la suprafata si de a se reintoarce la tesutul de la care a fost preluat.
ACAT
In interiorul celulelor se gaseste o enzima numita Acil-Colesterol-Acil-Transferaza (ACAT) care
catalizeaza intracellular esterificarea colesterolului utilizand acizii grasi liberi din celula. Reactia
serveste formarii rezervelor celulare de cholesterol si are loc atunci cand in celula intra o
cantitate mare de cholesterol.

Metabolismul chilomicronilor

Chilomicronii sunt cele mai mari dintre lipoproteine și cele mai puțin dense din cauza
conținutului bogat de triacilglicerol. Ele sunt sintetizate din lipidele exogene în celulele epiteliale
ale intestinului subțire și apoi secretate în vasele limfatice care drenează intestinal.
La nivel intestinal lipidele exogene sunt degradate la: acizii grasi liberi, colesterolul liber si 2-
monoacilglicerolul. Acestia ajung in enterocit unde sunt supusi unui proces invers, de
reasamblare a structurilor initiale din care provin. Prin urmare trigliceridele, colesterolul
esterificat, fosfatidele sunt resintetizate si apoi impachetate intr-un invelis fosfolipidic la care
este atasata o proteina specifica B48 (proteina integrala netransferabila) rezultand o particula
lipoproteica denumita chilomicron. Chilomicronii sunt secretati de enterocite in sistemul limfatic
de unde prin ductul toracic ajung în circulatia sanguin la nivelul venei subclaviale stangi. Ei se
numesc chilomicroni nascenti.
Proteina B48 este codificata de aceeasi gena care codifica si proteina B100 sintetizata la nivel
hepatic si utilizata la formarea VLDL. Indicele 48 indica faptul ca la nivel intestinal se exprima
doar 48% din proteina totala sintetizata la nivel hepatic.
Dupa ce chilomicroni nascenti ajung in plasma, ei primesc proteina Apo E si Apo CII de la
HDL-ul circulant devenind chilomicroni maturi. Proteinele Apo E si B48 sunt recunoscute de
receptori hepatici. Apoproteina CII activeaza in lumenul capilar LPL, care hidrolizeaza
trigliceridele continute in chilomicroni eliberand acizi grasi si glicerol.
Pe masura ce CM circula si continutul de TG este degradat particulele se micsoareaza pierd
ApoCII care revine la HDL. Particulele rezultate se numesc chilomicroni remanenti si ei sunt
indepartati din circulatie la nivel hepatic unde exista receptori ce recunosc atat ApoB48 cat si
Apo E. Dupa fixarea pe receptori CM sunt preluati prin endocitoza,fuzioneaza cu lizozomii si
sunt degradati hidrolitic. Colesterolul eliberat blocheaza sinteza de novo la nivel hepatic prin
represia enzimei responsabile de sinteza enzimei limitante de viteza a procesului HMG-CoA
reductaza.

Metabolismul VLDL

Trigliceridele si colesterolul esterificat sintetizate la nivel hepatic sunt impachetate cu un invelis

fosfolipidic la care este atasata apoproteina B100 (proteina integrala netransferabila) rezultand
particula lipoproteica cunoscuta sub numele de VLDL (very low-density lipoprotein) in forma
nascenta. Aceasta este secretata in sange fiind trimisa la tesuturile extrahepatice pentru
aprovizionarea acestora cu lipide. In sange VLDL primeste ApoCII si Apo E de la HDL
devenind VLDL matur. Pe masura ce circula, continutul lipidic al particulei se modifica
deoarece in lumenul capilar ApoCII activeaza LPL care hidrolizeaza trigliceridele continute de
VLDL ceea ce determina micsorarea particulei. Ca urmare a restrangerii suprafetei particulei
Apo CII este expulzata de pe suprafata acesteia si revine la HDL rezultand IDL (intermediary
density lipoprotein numit anterior VLDL remanent). Ulterior particula poate pierde si ApoE
transformandu-se in LDL. Prin urmare LDL ramane cu un continut crescut de
cholesterol/cholesterol esterificat si ApoB100. Prin urmare hidroliza TG (de natura endogena)
continute in VLDL acizii grasi sunt livrati tesuturilor extrahepatice pentru necesarul de substrate
ale acestora si VLDL se transforma in LDL.

Metabolismul LDL
Rolul principal al LDL este acela de a transporta colesterolul sintetizat la ficat catre tesuturile
extrahepatice.
LD are un continut bogat in colestrol si cholesterol esterificat si sarac in trigliceride. LDL
contine Apo B100 care este o proteina integrala, netransferabila si care serveste pentru
recunoasterea particulei de catre receptorii celulari. La nivel celular acesti receptori sunt prezenti
in manunchi intr-o adancitura a membranei celulare. Partea intracellulara a membranei este
captusita cu o proteina numita clatrina care stabilizeaza forma cavitatii. Dupa fixarea LDL pe
receptor se formeaza complexul receptor-LDL care este internalizat prin endocitoza. Dupa
intrarea in celula veziculele pierd clatrina, se acumuleaza si formeaza un endozom. In endozom
pH-ul scazut (determinat de actiunii pompei de proton) determina separarea LDL, care ramane
liber in lumenul veziculei, de receptori. Receptorii sunt reciclati iar endozomul fuzioneaza cu
lizozomii unde particulele LDL sunt degradate la : cholesterol, acizi grasi, fosfolipide,
aminoacizi (proveniti din B100). Mecanismul este similar pentru preluarea si degradarea CM si
HDL la nivel hepatic.
Colesterolul adus la ficat de CM, IDL, LDL, HDL si cel dus la tesuturi de LDL influenteaza
sinteza intracelulara de cholesterol astfel:
- Inhiba sinteza de novo a colesterolului prin inhibarea activitatii HMG-CoA reductazei
Daca colesterolul nu este necesar imediat ptr consum (sinteza de hormoni
steroizi,membrane) el este stocat prin esterificare pe seama acizilor grasi intracelulari,
sub actiunea ACAT a carei activitate este stimulata de acumularea de cholesterol
 - Actiune asupra receptorilor ptr LDL. Acestia sunt receptori reglabili deoarece ei raspund
la cresterea concentratiei intracelulare de cholesterol prin doua mecanisme:
o blocarea sintezei receptorilor (la nivelului transcriptiei) pentru a limita intrarea
unor noi cantitati de cholesterol.
o autointernalizarea lor sau retragerea lor de pe membrana celulara fenomen de
reglare cunoscut sub denumirea de “down regulation”
Majoritatea celulelor prezinta ptr cholesterol receptori reglabili. Exista insa celule cum sunt
macrofagele care contin o serie de receptori numiti receptori “scavager” (denumirea recenta este
de scavenger receptors class A – SR-A)care au urmatoarele caracteristici:
- nu prezinta fenomenul de saturatie deci preiau cantitati nelimitate de cholesterol
- recunosc particule LDL modificate la nivelul B100 (oxidare, glicozilare, acetilare) ptr
care au afiniate mare preluandu-le rapid
Preluarea unor cantitati excesive de cholesterol transforma macrofagele in celule spumoase care
sunt considerate precursorii timpurii ai leziunii aterosclerotice, generatori ai placii de aterom.
Ateroscleroza defineste o leziune a vaselor coronare si periferice indicand o ingrosare si
rigidizare a acestora (in greceste athero = gras, schlerosis =a ingreuna).
Placa de aterom reprezinta o ingrosare a intimei arterelor care poate duce la ocluzia lumenului cu
impiedicarea livrarii de nutrienti si oxigen. Peretele arterial normal are trei straturi: intima, media
si adventicea. Pe suprafata luminala intima contine un singur strat de celule endoteliale care
permit trecerea apei si nutrientilor din sange la celulele tesutului. Partea periferica a intimei este
inconjurata de un strat fenestrat de fibre elastice (internal elastic lamina). Media este alcatuita din
celule musculare netede (asezate in diagonala) si inconjurate de fibre de collagen, elastina
gliozaminoglicani. Adventicea este separata de media printr-un strat discontinuu elastic (external
elastic lamina) care contine fibre musculare netede, fibroblasti, collagen, glicozaminoglicani.
Acest strat este irigat de vase de sange.
Ateroscleroza afecteaza in principal intima vaselor leziunea aparand ca urmare a:
- acumularii de lipide in celulele musculare si celulele spumoase
- proliferarii celulelor musculare netede
- formarii de tesut conjuctiv

Placa fibroasa care patrunde in lumen este compusa din celule musculare netede incarcate cu
cholesterol, care prolifereaza in intima vasului, inconjurate de collagen, fibre elastice si
proteoglicani inchise intr-o capsula fibroasa. Continutul placii fibroase devine calcificat in timp
si alterat ca urmare a necrozei celulare si trombozei murale. In urma unui soc mecanic capsula
poate sa se fisureze declansand formarea trombilor care pot bloca partial sau total lumenul
vascular.
Metabolismul HDL
Particulele lipoproteice HDL sunt sintetizate in intestin si ficat sub forma nascenta care este
discoidala. Ele contin proteinele integrale Apo AI (activator al LCAT) si Apo AII (inhibitor al
lipoprotein lipazei hepatice)
HDL nascand capteaza colesterolul atat de la tesuturi cat si de la alte lipoproteine circulante si
devine initial HDL matur sau HDL3 si apoi un HDL mare, sferic sau HDL2.
HDL indeplineste urmatoarele functii:
a. preia colesterolul liber de la tesuturile extrahepatice si il transporta la ficat pentru
degradare si eliminare.
b. preia colesterolul de la unele lipoproteine circulante
 c. constituie rezervor circulant pentru proteinele transferabile pe care le schimba cu celelalte
lipoproteine circulante

a. Colesterolul prezent la suprafata membranelor celulare este preluat de HDL nascent si

apoi esterificat la suprafata particulei de catre LCAT activata de Apo AI. Prin esterificare
colesterolul este transferat si sechestrat in miezul hidrofob al particulei nemaiputand fi
transferat altor celule. Transferul in interiorul particulei mareste gradientul de cholesterol
dintre membrana celulara si particula de HDL motiv pentru care preluarea colesterolului
de la celule este accelerata. Transferul colesterolului este realizat prin intermediul unei
proteine numita ATP-binding cassette (ABC-1) care este activat de protein kinase
(transport activ).
b. Pe langa transferul colesterolului intre celule si HDL, exista si un interschimb de lipide
intre particulele lipoproteice circulante prin intermediul unei proteine numita Colesterol
Ester Tranfer Protein (CEPT) sau dupa alti autori denumita Apo D. Acest transfer se
realizeaza in timpul transformarii: CM nascent in CM matur si a VLDL matur in LDL.
Scopul acestui transfer este:
- imbogatirea VLDL si (indirect a) LDL in cholesterol pe care acesta din urma
il livreaza tesuturilor
- preluarea de TG si mai ales de fosfolipide care sa mareasca suprafata
particulei de HDL si deci capacitatea ei de transport

Pe masura ce HDL nascent acumuleaza CE, ea se transforma initial in HDL 3 iar apoi in HDL2
forma complet sferica asemanatoare miceliilor. Transportul revers al colesterolului la ficat, prin
intermediul HDL2, este realizat cu ajutorul unui receptor prezent pe suprafata hepatocitelor numit
SR-B1(scavenger receptor de clasa B) care permite descarcarea colesterolului fara endocitarea
particulei. Acest mecanism are ca scop mentinerea in circulatie a particulei ptr o perioada de
timp mai mare, ceea ce permite relizarea mai multor cicluri de transport pana la indepartarea
acesteia din circulatie. Astfel in urma descarcarii CE, HDL2 se transforma in HDL3 care reia
procesul.
c. HDL reprezinta sursa circulanta de ApoCII si Apo E pe care le transfera temporar
chilomicronilor si VLDL. Particulele de HDL cu continut scazut de lipide au o rata mai mare a
catabolismului. In absenta efluxului de colesterol la nivel celular, HDL matur nu se formeaza si
atat Apo-AI cat si HDL sunt rapid eliminate din circulatie.