Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.

: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 1 / 8

(Controlul medicamentelor)

Instituţia Publică Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie

„Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Aprobat la şedinţa catedrei

Proces verbal № _1_ din _25.08.2015_
Şef de catedră, d.h.f., profesor
universitar
_____________ Vladimir Valica

Determinarea stabilităţii formelor medicamentoase

Indicaţie metodică la «Controlul medicamentelor» pentru studenţii anului V

 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 2 / 8

(Controlul medicamentelor)

CHIŞINĂU – 2015

INTRODUCERE
Un indice ce caracterizează calitatea medicamentelor este stabilitatea.
În ultimii ani au crescut cerinţele faţă de calitatea medicamentelor, au crescut cerinţele şi
faţă de cercetarea stabilităţii lor.

Scopul lucrării: A însuşi principiile generale de determinare a stabilităţii

medicamentelor.

Scopuri determinate:
1. A studia principiile generale ale determinării stabilităţii medicamentelor.
2. A putea determina stabilitatea medicamentelor.

Etapele pentru însuşirea temei

 Pregătire teoretică pentru îndeplinirea problemelor pe stabilitate.
 Lucrul practic de laborator.
 Evaluări.

MATERIAL INFORMATIV

Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate și inofensivitate,

un factor important în asigurarea calităţii acestuia. Practic, un medicament este considerat stabil
dacă, păstrat în condiţii corespunzătoare, îşi menţine caracteristicile de calitate conferite la
preparare în limitele prevazute de normele oficiale, pentru o perioadă de timp determinată,
denumită perioadă de valabilitate.
În decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie să prezinte: stabilitate fizică,
manifestată prin păstrarea proprietaţilor fizice iniţiale ale substanţei medicamentoase şi ale
formei farmaceutice; stabilitate chimică, manifestată prin menținerea în limitele prevăzute a
integrității chimice a fiecărui component, în special menținerea conținutului de substanță activă;
stabilitate microbiologică, manifestată prin menținerea stabilității sau rezistenței la dezvoltarea
microorganismelor, în condiții determinate; stabilitate farmacologică sau terapeutică, care
exclude orice modificare a acţiunii farmacologice; stabilitate toxicologică, care se manifestă
prin menţinerea toxicitătii inițiale în limitele stabilite.
Orice modificare suferită de medicament, manifestată sau nemanifestată, atît timp cît este
situată în afara specificațiilor prevăzute de producător, poate determina modificarea aspectului
fizic, cu afectarea eficacității și siguranței acestuia și poate inspira neîncrederea pacientului în
beneficiile oferite de medicament.
Există numeroși factori care influențează degradarea medicamentelor. Unii factori sunt
dependenți de produs, respectiv de posibilitatea unui număr însemnat de interacțiuni fizico-
chimice, din cauza complexității formulărilor, alții factori însă sunt dependenți de mediul extern.
Dintre cei mai importanți, se pot cita:
 pH-ul,
 caldura,
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 3 / 8

(Controlul medicamentelor)

 umiditatea relativa,
 lumina,
 aerul (oxigenul),
 concentrația substanței(lor) active,
 tăria ionică,
 solventul etc.
Factorii care favorizează sau reduc degradarea unui produs sunt lumina, temperatura,
aerul, aciditatea, alcalinitatea. La obținerea autorizației de punere pe piață a unui medicament,
producatorii au obligația legală de a efectua studii de stabilitate prin intermediul cărora să
stabilească perioada de valabilitate și să precizeze condițiile de păstrare ale acestuia. Este
evident că fiecare formulare farmaceutică prezintă probleme de stabilitate diferite, iar efectele
acestora și soluțiile de rezolvare sunt de asemenea diferite.

Stabilitatea unui medicament si eficacitatea și/sau siguranța sa în condiții extreme

Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic dupa administrare. De
aceea, este extrem de important ca produsul să aibă un conținut corespunzător de substanță
activă pînă după depășirea datei de expirare, dar nici conținutul de substanțe auxiliare nu trebuie
să se modifice (să afecteze viteza de eliberare a substanței active). Un medicament poate fi
administrat numai în cazul în care nu mai mult de 10% din substanța activă a suferit degradări,
iar produșii de degradare nu sunt toxici.
Principala metodă de determinare a stabilității chimice a unei substanțe active constă în
examinarea proceselor chimice ce se pot petrece pe parcursul stocării. Factorii atmosferici,
precum umiditatea, oxigenul, lumina și, în special temperatura, au o influență majoră asupra
stabilității medicamentului. Astfel, trebuie exclusă orice modificare a activității terapeutice a
medicamentului și nu se poate admite nici o mărire semnificativă a toxicității.
Influența temperaturii și a umidității atmosferice extreme asupra stabilității unui
medicament se determină în cadrul studiilor de stabilitate în condiții accelerate și condiții de
stres efectuate de producător, studii care fac parte integrantă din etapa dezvoltării farmaceutice a
unui medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, după caz, condițiile de păstrare
a medicamentelor: „la rece” (2-8°C), „la loc răcoros” (8-15°C), „la temperatura camerei” (15-
25°C), „ferit de umiditate”.

Exemple de degradări chimice ale medicamentelor

Degradările chimice ale medicamentelor reprezintă transformări profunde care afectează
mai mult sau mai puțin intens calitatea medicamentului. Cele mai multe reacții au loc în mediu
lichid, în special în soluțiile apoase.
Principalele modificări se produc mai ales prin reacții de hidroliză, oxidare, fotoliză,
decarboxilare, izomerizare. Astfel, substanța activă își diminuează sau își pierde eficacitatea, în
urma degradării existînd chiar posibilitatea apariției de compuși toxici, cu afectarea siguranței
tratamentului.
Numeroase substanțe medicamentoase cu grupări ester (aspirina, alcaloizi, dexametazon
fosfat sodic, nitroglicerina), lactonă (pilocarpina, spironolactona), amide (tiacinamida,
cloramfenicol), lactamă (peniciline, cefalosporine), imide (glutetimida, etosuximida), fenileter
(codeina, propranolol) se descompun prin hidroliză. Pentru a întîrzia acest proces, se recurge la
alegerea unei valori optime de pH la includerea substanțelor ușor hidrolizabile în micele sau la
complexarea acestora. Uneori, aceste procedee reduc biodisponibilitatea substanței
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 4 / 8

(Controlul medicamentelor)

medicamentoase și, din acest motiv, orientarea spre o formă anhidră, obținută prin liofilizare sau
uscare prin spray, poate reprezenta o alternativă mai bună.
Reacțiile oxidative pot afecta substanțe de interes farmaceutic de tip tioeteri (fenotiazine),
acizi carboxilici (acizii grași), cetone (hidrocortizon, prednisolon), fenoli (morfina), nitriți
(amilnitrit) etc. În acest caz, folosirea stabilizatorilor chimici (antioxidanți, substanțe cu acțiune
sinergică, substanțe ușor oxidabile) reprezintă o posibilitate de reducere a intensității degradării
oxidative.
Fotoliza – reacția de oxidare catalizată de lumină, implică substanțe precum menadiona,
fenotiazinele, pirazolonele, nitroprusiatul de sodiu etc. Pentru evitarea degradării prin acest tip
de reacție, se recomandă o condiționare adecvată, în recipiente de sticlă întunecată, introduse în
cutii de carton sau blistere din folie de aluminiu.

Factorii atmosferici
În condiții de creștere a temperaturii, are loc o mărire a vitezei reacțiilor de degradare a
medicamentelor. De asemenea, schimbarea temperaturii poate afecta viteza reacțiilor de
degradare de natură fizică. Umiditatea, un alt factor atmosferic, reprezintă un numitor comun al
reacțiilor de hidroliză, oxidare sau fermentare. În plus, umiditatea reprezintă un teritoriu propice
pentru dezvoltarea microorganismelor, poate lua parte ca reactant la numeroase reacții chimice
și adesea joacă rolul de vector de dizolvare.

Studiile de stabilitate
Orice producator care doreste să fabrice și să introducă pe piață un medicament are
responsabilitatea de a furniza autorității de reglementare date care să ateste că produsul
respectiv este conform cu declarațiile menționate pe etichetă și că este stabil în toate sensurile
pînă la sfîrșitul perioadei de valabilitate. Acest lucru poate fi dovedit prin studiile de testare a
stabilității efectuate în cursul dezvoltării produsului și reglementate în prezent de ghidurile ICH
(Conferința Internațională pentru Armonizare a Cerințelor Tehnice în vederea înregistării
Produselor Farmaceutice pentru Uz Uman). Studiile de stabilitate sunt destinate obținerii de
informații asupra stabilității unui produs farmaceutic cu scopul de a defini perioada de
valabilitate atunci cînd produsul este condiționat într-un anumit ambalaj (ambalajul comercial)
și menținut în anumite condiții de păstrare. Sunt două căi pentru a prevedea perioada de
valabilitate a unui medicament:
 determinări pe baze experimentale efectuate în condiții normale de stocare, pe termen
lung (testare în timp real), respectiv pe o perioada egală cu perioada de valabilitate
așteptată;
 determinări pe baze experimentale efectuate în condiții de solicitare intensivă și
constantă, pe termen scurt (testare accelerată) – condiții în care sunt crescute vitezele de
degradare chimică și modificare fizică a medicamentului.
În afara obiectivului principal, de determinare a perioadei de valabilitate și a condițiilor de
depozitare, prin intermediul acestor studii se mai urmărește: selectarea formulărilor adecvate din
punct de vedere al stabilității și selectarea recipientelor (prin studii accelerate utilizate în
dezvoltarea produsului); susținerea perioadei de valabilitate declarate (prin studii în timp real,
necesare la înregistrarea produsului); influența eventualelor modificări în formulare sau în
fabricația produsului asupra stabilității acestuia (prin studii accelerate și în timp real, utilizate în
general la asigurarea calității, inclusiv în controlul de calitate).
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 5 / 8

(Controlul medicamentelor)

In ghidurile ICH sunt stipulate recomandări privind desfășurarea studiilor privind selecția
seriilor, frecvența testării, condițiile de depozitare, în funcție de metodologia de testare și de zona
climaterică, specificațiile (inclusiv metodele de testare și criteriile de acceptare).
Pe baza evaluării datelor de stabilitate, producatorul poate preciza perioada de valabilitate a
produsului, recomandînd condițiile de păstrare prin menționarea lor pe eticheta ambalajului
secundar. Ce se poate face pentru a limita impactul factorilor de mediu asupra eficacității/
siguranței unui medicament?
În afara măsurilor de asigurare a stabilității medicamentelor menționate mai sus, roluri
deosebit de importante în limitarea influenței factorilor de mediu asupra stabilității și, implicit,
asupra eficacității/siguranței îl au:
 indicațiile cuprinse în prospect și pe ambalajul produsului, referitoare la modul de
păstrare a medicamentului industrial;
 farmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de păstrare a
medicamentului eliberat; dacă medicamentele industriale au înscrise specificații în acest
sens, bolnavului trebuie să i se indice condițiile speciale de păstrare pentru
medicamentele oficinale sau magistrale.
De exemplu, supozitoarele și ovulele se deformează dacă sunt păstrate lîngă surse de
caldură. Insulina, serurile și vaccinurile necesită păstrarea la frigider.
In cazul medicamentelor pentru care se recomanda păstrarea în condiții „ferite de lumină”,
pacientului i se va atrage atenția să închidă bine ambalajul. Produsele care conțin solvenți
inflamabili în proporție mare (alcool concentrat, eter, cloroform) trebuie păstrate ferit de foc etc.
De asemenea pacientul trebuie să fie informat cu privire la riscurile pe care le antrenează
utilizarea produselor expirate (apariția de fenomene secundare – reacții alergice, intoxicații) și
să respecte indicațiile de păstrare înscrise pe ambalajul medicamentelor.
Stabilitatea medicamentelor poate fi îmbunătățită prin dezvoltarea de noi formulări
farmaceutice (ex.: înlocuirea sării de tert-butilamină cu o sare mai stabilă, arginina, pentru
perindopril).
Indicii de bază a nestabilităţii substanţelor medicamentoase sunt schimbările:
 Aspectului exterior
 Constantele fizice (temperatura de topire şi de fiebere pH etc.);
 Conţinutul cantitativ al impurităţilor specifice;
 Conţinutul cantitativ al a substanţelor adjuvante de bază;
Determinarea stabilităţii remediilor medicamentoase se compune din următoarele etape:
 Cercetarea stabilităţii ingredientelor atît a celor de bază cît şi celor adjuvanţi.
 Elaborarea conţinutului stabil a formei medicamentoase;
 Cercetarea influenţei materialului de ambalare;
 Determinarea termenului de valabilitate.
Stabilitatea formelor medicamentoase este determinată de următoarele:
 Stabilitatea chimică – păstrarea abilităţii substanţei medicamentoase de a nu intra în
diverse reacţie chimice;
 Stabilitatea fizică – păstrarea proprietăţilor fizico chimice ( culoare, miros, solubilitate)
 Stabilitatea microbiologică – limitarea conţinutului microorganismelor determinate;
 Stabilitatea terapeutică – exclude alte schimbări în acţiunea farmacologică;
 Stabilitatea toxicologică – exclude orice modificare a toxicităţiii.
In procesul de cercetare a stabilităţii se determină influenţa diferitor factori : lumina
umeditatea atmosferică, oxigenul, bioxidul de carbon din aer, catalizatori asupra calităţii
formelor medicamentoase.
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 6 / 8

(Controlul medicamentelor)

Se pot cerceta concomitent influenţa a mai miltor factori.

Determinarea stabilităţii se poate realiza prin mai multe metode.
 Metoda clasică de păstrare în condiţii normale;
 Metoda accelerată prin mărirea de temperatură.
Substanţele medicamentoase pot fi considerate ca sisteme termodinamice instabile care
cu timpul în cursul conservării suferă diferite interacţiuni fizico-chimice sau biologice care aduc
la alterarea calităţii lor. Asta se manifestă atât prin schimbarea aspectului exterior a substanţelor
medicamentoase; cât şi prin scăderea, până la anulare a efectelor farmaceutice sau creşterea
toxicităţii.
Stabilitatea substanţelor medicamentoase condiţionează termenul lor de valabilitate. De
aceea la determinarea termenului de valabilitate a substanţelor medicamentoase se verifică
calitatea lor conform DAN.
Scopul principal de determinare a stabilităţii substanţelor medicamentoase este elaborarea
cerinţelor conform cărora substanţele medicamentoase se vor conserva.
Pentru determinarea stabilităţii medicamentului se conservă în condiţii obişnuite. La
intervale anumite de timp se verifică calitatea medicamentului conform DAN.
Metodele accelerate de determinare a stabilităţii se bazează pe studiul reacţiei cinetice de
degradare a substanţelor medicamentoase. La majorarea temperaturii, ca regulă se accelerează şi
procesele fizico-chimice, care decurg în medicament.

ITEMI PENTRU PREGĂTIREA INDIVIDUALĂ

1. Noţiuni generale despre „Stabilitate”.
2. Cercetarea „Stabilităţii” ca unul din indicii calităţii substanţelor medicamentoase. Tipurile de
stabilitate.
3. Caracteristica tipurilor de satbilitate: chimică, fizică, microbiologică, terapeutică,
toxicologică.
4. Tipurile de reacţii chimice ce stau la baza stabilităţii chimice (oxidare, izomerizare,
decarboxilare etc.)
5. Factoriii ce determină nestabilitatea formelor medicamentoase.
6. Influenţa condiţiilor de obţinere, păstrare a materialului de ambalare, transportare asupra
stabilităţii preparatelor medicamentoase.
7. Metode de cercetare a proceselor de degradare a ingredientelor formelor meducamentoase.
8. Metode de determinare a stabilităţii formelor meducamentoase.
9. Metodele de mărire a stabilităţii formelor meducamentoase.

Partea practică
Problema 1 . De preparat două forme medicamentoase Soluţie Sulfacil de Sodiu 10% cu
următorul conţinut:

1. Rp.: Sulfacil de Sodiu 10,0 g

Apă purificată pînă la 100,0 ml (рН soluţie 8,5 – 9,5)

2. Rp.: Sulfacil de Sodiu 10,0 g

Tiosulfat de sodiu 0,15 g
Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l – 3,5 ml
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 7 / 8

(Controlul medicamentelor)

Apă purificată pînă la 100,0 ml (рН soluţie 7,5 – 8,8)

Problema.2. De a petrece analiza formelor medicamentoase prezentate mai sus după

indicele de identificare, pH, determinarea produşilor posibili de descompunere, determinarea
cantitativă.
Metoda determinării produşilor posibili la descompunere. Pe placa cromatografică se
pun 50 mk soluţie sulfacil de sodiu cu micropipeta pe linia de start. În calitate de martor se ia
soluţie de sulfacil de sodiu. Apoi placa este introdisă în camera cromatografică cu sistema de
solvenţi cloroform etanol (8:2), atunci cind torentul parcurge toată placa ea este scoasă din
cameră şi uscată în dulapul de uscare la temperatura de 60 0C sau la aer. Placa este developată cu
cu soluţie de p dimetil benzaldeehidă în etanol de 95%.Pe placa cromatografică soluţiei de
sulfacetamid trebuie să se observe nu mai o pată galbenă care corespunde preparatului de bază.

Problema 3. Medicamentele preparate se depozitează la temperaturi de 20, 40 şi 600С.

CONTROL GENERAL

1. Expuneţi denumirea chimică, latină, română şi structura chimică a sulfacilului de sodiu.

2. Scrieţi chimismul reacţiilor de identificare a sulfacilului de sodiu.
3. Propuneţi metode posibile pentru determinarea cantitativă a sulfacetamidei în substanţă şi în
formele medicamentoase.
4. Indicaţi grupele funcţionale ce condiţionează autooxidarea şi hidroliza remediilor
medicamentoase.
5. Indicaţi elementele de structură ale epinefrinei, tiaminei, acidului ascorbic, care se includ în
reacţii de oxido-reducere. Scrieţi chimismul reacţiilor chimice.
6. Ce tipuri de nestabilitate pot induce nestabilitatea terapeutică şi toxicologică?
7. Asupra periodicităţii controlului preventiv influenţează:
a) Aspect exterior.
b) Metodele de analiză
c) Ambalajul
d) Termenul de valabilitate propus.
e) Solubilitatea
8. Daţi o caracteristică a solubilităţii sulfacilului de sodiu în apă, soluţii acide, alcaline în
dependenţă de structura chimică.
9. Explicați legătura reciprocă dintre apariţia izomerilor în procesul de păstrare a remediilor
medicamentoase şi stabilitatea terapeutică şi toxicologică. Aduceți exemple.
10. Indicaţi căile de mărire a stabilităţii remediilor medicamentoase.

Bibliografia
1. Conspectul prelegerilor.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza şi Controlul medicamentelor.Vol.
I. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. – 495 p.
4. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza şi Controlul medicamentelor.Vol.
II. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. –768 p.
5. Ducă A., şi a. Chimie analitică şi analiză instrumentală.-Bucureşti: Ed. Didactică şi
pedagogică, 1983.
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori Pag. 8 / 8

(Controlul medicamentelor)

6. Farmacopea European Ediţia 7.0, 2010.

7. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
8. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010. – 1296 p.
9. Reglementarea activităţii farmaceutice în Republica Moldova.- Ch.: Vector, 2007 (F.E.-P.
„Tipogr.Centrală”). – 1038 p.
10. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-Информ, 2007. – 624 с.
11. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1, ХI изд., – М.: Медицина, 1987. – 336 с.
12. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2, ХI изд., – М.: Медицина, 1989. – 400 с.