Sunteți pe pagina 1din 32

MINISTERUL EDUCAȚIEI ȘI CERCETĂRII

LICEUL TEORETIC SANITAR BISTRIȚA

FORME FARMACEUTICE CU EFECT RETARD

ÎNDRUMĂTOR:
FARM. GHEȚE DANIELA

ABSOLVENT:
DEDIU REBECA-HILDA

DOMENIUL : SĂNĂTATE ȘI ASISTENȚĂ PEDAGOGICĂ


CALIFICARE :ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

2020
CUPRINS

I. ARGUMENT................................................................................................................................3
II. CONȚINUT.................................................................................................................................4
II. 1. Scop...................................................................................................................................4
II. 2. Obiective...........................................................................................................................4
O. 1. Prezentarea formelor farmaceutice cu eliberare modificată......................................4
O. 2. Prezentarea Avantajelor / Dezavatajelor....................................................................6
O. 3. Clasificare. Tipuri de preparate cu eliberare modificată............................................7
O. 4. Recomandări privind administrarea preparatelor orale cu eliberare prelungită,
susţinută sau controlată.......................................................................................................8
II.3. FUNDAMENTE TEORETICE.........................................................................................8
II. 3.1 Etapele transformării medicamentelor. Baze farmaceutice.....................................8
II. 3.2 Faza biofarmaceutică...............................................................................................9
II. 3.3 Faza farmacocinetică..............................................................................................10
II. 3.4 Forma farmaceutică. Reacţiile secundare după administrare................................12
II. 4. ASPECTE TEHNOLOGICE..........................................................................................13
II. 4.1 Metode de preparare pentru comprimatele retard..................................................13
II. 4.2. Comprimate cu acţiune prelungită........................................................................16
II. 5. Probleme practice soluționate.........................................................................................20
II. 6. Utilitatea soluțiilor găsite................................................................................................26
II. 7. Perspectivă personală a candidatului..............................................................................28
III. BIBLIOGRAFIE
IV. ANEXE
I. ARGUMENT

Un progres considerabil în domeniul dezvoltării produselor medicamentoase şi


implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obţinerea în urma cu câteva decenii a formelor
farmaceutice orale cu eliberare întârziată a substanţei medicamentoase, apoi a celor cu
eliberare prelungită, şi ulterior a sistemelor din care cedarea se realizează în mod controlat
şi/sau dirijat către un anumit loc din tractul gastrointestinal.
Conceperea şi dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a reprezentat şi
continuă să reprezinte o provocare pentru specialiştii în formulare care în acest sens trebuie să
ia în considerare o serie de aspecte ce depind de fiziologia căii de administrare (pH-ul variabil
de-a lungul tractului gastrointestinal, motilitatea gastrointestinală, golirea gastrică, tranzitul
intestinal, etc.), de proprietăţile fizico-chimice şi farmacocinetice ale substanţei
medicamentoase, de găsirea unor formulări adecvate şi de posibilităţile de fabricaţie ale
acestora, motiv pentru care am ales aprofundarea acestui subiect.
Aceste noi formulări, cunoscute şi ca preparate orale cu eliberare modificată, au apărut
ca rezultat al unui efort de cercetare considerabil şi stârnesc în continuare un interes ştiinţific
crescut, ca urmare a înţelegerii potenţialului lor terapeutic şi a avantajelor evidente pe care le
prezintă comparativ cu formele farmaceutice orale conveţionale.
În prezent, există pe piaţa farmaceutică un număr mare de medicamente cu eliberare
modificată destinate îndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste medicamente au în
compoziţie substanţe antihipertensive, antianginoase, antiaritmice, antispastice, sedative,
hipnotice, psihotrope, antitusive, antihistaminice, antiinflamatoare, ş.a. Consider că aceste
forme farmaceutice înlesnesc asigurarea coeficienței la tratament pe perioadă îndelungată a
pacienților suferinzi de afecțiuni cronice.
În continuare vor fi prezentate unele principii de formulare ale unor astfel de
medicamente, avantajele utilizării lor, dezavantajele pe care le prezintă, formele de prezentare
şi unele aspecte privind un preparat utilizat în tratamentul bolilor cardiovasculare, respectiv
Preductal MR 35 mg.

3
II. CONȚINUT

II. 1. Scop

Scopul acestei lucrări este acela de a aprofunda studiul formelor farmaceutice cu eliberare
întârziată și de a prezenta utilitatea lor terapeutică.

II. 2. Obiective

O. 1. Prezentarea formelor farmaceutice cu eliberare modificată.

Eliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice şi punerea lor la


dispoziţia organismului reprezintă condiţia esenţială pentru ca aceasta sa-şi exercite acţiunea
famacologică.
Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice convenţionale din
care eliberarea întregii cantităţi de substanţă medicamentoasă are loc imediat după administrare.
Aceste formulări pot reliza prompt şi pot menţine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata
dorită de tratament, prin administrări repetate, cu condiţia ca doza şi frecvenţa administrărilor să
fie corecte.

Eficacitatea lor terapeutică este limită de :


 caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice şi tisulare ale substanţei
medicamentoase înregistrat după administrare ;
 riscul apariţiei efectelor toxice, ca urmare a unor administrări prea frecvente;
 riscul apariţiei unor nivele serice subterapeutice în cazul omisiunii dozelor ;
 disconfortul pacienţilor cauzat de frecvenţa administrărilor, inclusiv pe timpul
nopţii ;

Aceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare modificată ale multor substanţe
medicamentoase să fie preferate preparatelor convenționale conţinând aceleaşi substanţe
medicamentoase.

4
Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care viteza şi/sau locul
eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale formelor farmaceutice cu eliberare
convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei
formulări şi/sau unei metode de fabricaţie speciale.
Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni, precum
„eliberare întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”, „gradată”, „controlată”,
„acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a descrie mai
bine tipul şi carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se folosesc
deseori unul în locul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe deplin
interschimbabile. În continuare vom face unele precizări cu privire la terminologia folosită.
Eliberarea întârziată caracterizează acele preparate orale din care cedarea substanţei
active este amânată pe o perioadă finită de la adminstrare ( de 2-4 ore ) , în care preparatul
traversează ca atare stomacul şi ajunge în intestin, unde are loc eliberarea nestingherită a
substanţei medicamentoase. Din această categorie fac parte comprimatele sau capsulele
acoperite enteric.
Eliberarea prelungită ( extinsă ) desemnează faptul că substanţa medicamentoasă este
cedată cu o viteză lentă din forma farmaceutică, astfel încât absorţia are loc pe o perioadă de
timp prelungită ( 8-12 ore ). În acest interval, concentraţiile plasmatice ale substanţelor
medicamentoase se mentin în domeniul terapeutic.
Eliberarea susţinută indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente de substanţă
medicamentoasă pentru a furniza curînd după administrare o doză terapeutică, urmată apoi de
o cedare gradată pe o perioadă extinsă de timp.
Eliberarea controlată este caracteristică acelor sisteme capabile să exercite controlul
asupra timpului sau locului de administrare sau asupra ambelor. Eliberarea substanței
medicamentoase are loc cu o viteză constantă şi determină concentraţii plasmatice care nu se
modifică în timp.
Acţiunea repetată se întâlneşte în cazul acelor preparate din care imediat după
administrare se eliberează o doză individuală, a doua sau a treia doză fiind cedate ulterior la
intervale intermitente.
Comprimatele cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune prelungită, dar
evită necesitatea unei administrări frecvente.

5
În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să determine :
 fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase şi
menţinerea constantă a acesteia pe o periaodă prelungită de timp ;
 fie realizarea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase
care, deşi nu rămâne constantă în timp, scade cu o viteză lentă, astfel încât se
menţine în intervalul terapeutic o perioadă prelungită de timp. Procesele fizico-
chimice care controlează viteza de eliberare din forma farmaceutică se bazează pe
difuziune, difuziune/bioeroziune, osmoză, degradare hidrolitică sau enzimatică,
ş.a.

O. 2. Prezentarea Avantajelor / Dezavatajelor

Avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată:


 controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al substanţei medicamentoase
permite :
 păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi necesară adminstrarea
vreunei doze în acest inteval ;
 reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice cauzate de peak-urile
concentraţiei plasmatice medicamentoase ;
 îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ;
 diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe medicamentoase asupra mucoasei
digestive, ca o consecinţă a unei eliberări lente a acestora ;
 îmbunătăţirea complianței pacientului prin reducerea numărului şi frecvenţei
administrărilor ;
 simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii printr-un
management mai bun al bolii , prin intermediul acestor preparate ;

Dezavantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată


Particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot determina o absorbţie variabilă a
substanţelor medicamentoase eliberate din aceste preparate ;
 perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine răspunsul
terapeutic este limitată de viteza de tranzit a preparatelor prin tractul

6
gastrointestinal (la circa 12 ore, la care se adaugă perioada în care substanţa
medicamentoasă este absorbită);
 riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu posibilitatea
supradozării, cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie a unor unităţi de produs ;
 lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei;
 posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe medicamentoase care îndeplinesc
următoarele condiţii: au un timp de înjumătăţire cuprins între 4 şi 6 ore; sunt
uniform absorbite din tractul gastrointestinal; se administrează în doze mici,
pentru a nu conduce la unităţi dozate (comprimate, capsule) supradimensionate, au
un indice terapeutic mare.

O. 3. Clasificare. Tipuri de preparate cu eliberare modificată

În funcţie de structura lor şi de aspectul fizic, se disting următoarele tipuri de preparate :


1. forme dozate constituite dintr-o singură unitate
- comprimate sau capsule gelatinoase acoperite cu film polimeric;
- comprimate multistratificate acoperite cu membrane (învelişuri) a căror natură şi
număr pot varia;
- comprimate tip matriţă;

2. forme farmaceutice constituite din unităţi multiple


- pelete, granule sau alte sisteme particulate (dintre care unele se acoperă cu
învelişuri lipidice sau filme polimerice, iar altele se folosesc ca atare) introduse în
capsule gelatinoase tari. Preparatele menţionate sunt sisteme din care eliberarea
substanţei medicamentoase este controlată de natura şi de numărul învelişurilor
sau de compoziţia şi de structura matriţei.
Mai recent au fost elaborate noi formulări orale, dintre care unele se află în uz, iar altele în
experimentare clinică:
 comprimate şi capsule flotabile: sunt preparate cu o greutate specifică mai
mică decât a sucului gastric,astfel că ele pot pluti în stomac, unde reţin
substanţa medicamentoasă pentru o perioadă prelungită de timp; asemenea
formulări sunt potrivite pentru substanţe susceptibile de degradare la pH-ul

7
înalt din intestin sau pentru substanţe slab absorbite din părţile distale ale
tractului gastrointestinal (captopril, morfină, etc. );
 sisteme orale osmotice (OROS): se prezintă sub forma unui comprimat
convenţional, constituit dintr-un nucelu (rezervor de substanţă
medicamentoasă) şi o membrană semipermeabilă care permite accesul în
interior al apei din fluidul digestiv; presiunea osmotică creată în interior de
soluţia substanţei medicamentoase determină eliberarea controlată a acesteia;
 sisteme mucoadezive: utilizează principiul bioadeziunii pentru eliberarea
substanţei medicamentoase din preparat; prin intermediul lor se creşte durata
de contact a substanţei cu membrana de absorbţie, localizând eliberarea
substanţei la locuri ţintite în organism;
 sisteme cu cedare la nivelul colonului : se bazează pe acoperirea cu învelişuri
polimerice sensibile la pH-ul intestinal, sau cu azopolimeri ce pot fi distruşi de
microflora bacteriană indigenă.

O. 4. Recomandări privind administrarea preparatelor orale cu eliberare prelungită,


susţinută sau controlată

 pacientul trebuie să respecte doza şi frecvenţa administrărilor;


 nu se administrează un preparat oral cu eliberare modificată simultan cu unul
convenţional conţinând aceeaşi substanţă activă;
 nu se poate înlocui un preparat cu altul fără consultarea medicului sau a
farmacistului;
 preparatele nu se pot diviza, sfărâma sau mesteca, deoarece se compromite modul
de eliberare predeterminat prin formulare sau fabricaţie.

II. 3.1 Etapele transformării medicamentelor. Baze farmaceutice

A doua etapă din viaţa unui medicament începe în momentul administrării sale unui
bolnav. Adminstrarea pe o cale oarecare a unei doze unice sau de doze repetate ale unei substanţe
medicamentoase transformată într-o formă farmaceutică se efectuează în scopul obţinerii unui

8
efect terapeutic. Intensitatea răspunsului farmacodinamic este în general proporţională cu
concentraţia în substanţă la locul de acţiune.
Dacă substanţa difuzează rapid din plasmă din locul său de acţiune, aceasta se observă din
concentraţia sa plasmatică. Aceasta este raţiunea pentru care se aleg forma farmaceutică şi
modalităţile de administare, cum ar fi calea de administrare, doza şi intervalul între doze, care
permit obţinerea concentraţiei plasmatice în interiorul unui interval numit interval terapeutic, a
cărui limită inferioară constituie concentraţia minimală eficace, iar limita superioară, concentraţia
maximă, toxică. Concentraţiile care se află sub intervalul terapeutic nu antrenează efecte, iar cele
de deasupra provoacă apariţia de efecte secundare.
Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării medicamentului şi acela
al acţiunii efectului terapeutic, substanţa medicamentoasă trebuie să străbată o serie de etape,
grupate în trei faze distincte, care sunt desemnate clasic sub numele de transformare – proces
dinamic, care conduce la efectul terapeutic:
1. faza biofarmaceutică (sau farmaceutică): eliberare (sau cedare) şi dizolvare;
2. faza farmacocinetică: absorbţie, distribuţie, biotransformare (metabolizare) şi
eliminare;
3. faza farmacodinamică (răspunsul farmacodinamic=efectul terapeutic).
Dintre acestea pentru noi cele mai importante sunt primele două.

II. 3.2 Faza biofarmaceutică

Este compusă din etapele următoare: eliberarea substanţei medicamentoase şi dizolvarea


ei:
Eliberarea – această primă fază biofarmaceutică comportă etapele de punere la dispoziţia
organismului a substanţelor medicamentoase. Este un proces de cedare a substanţei
medicamentoase din preparat, după administrarea sa.
Atunci când se administrează pe care extravasculară o formă farmaceutică solidă, prima
etapă de punere la dispoziţie a unei substanţe este eliberarea (cedarea) sa din medicament.
Această eliberarea se poate face rapid, în cazul unei forme farmaceutice cu eliberare rapidă, sau
mai lent în cazul unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Ea se eliberează în general prin
dezintegrarea formei solide, urmată de dezagregarea în particule de mărime mică, pentru a facilita
dizolvarea, care este etapa următoare.

9
Cantitatea de substanţă medicamentoasă eliberată din forma farmaceutică este desemnată
prin noţiunea de disponibilitate farmaceutică.
Dizolvarea – este un proces de trecere a substanţei medicamentoase într-o formă
dizolvată, pentru a fi absorbită. Pentru a traversa membranele biologice, substanţa
medicamentoasă trebuie să fie dispersată în stare moleculară în mediu apos, la locul de absorbţie.
Această etapă este dizolvarea. Viteza de dizolvare a unei substanţe este în funcţie de
caracteristicile fizico-chimice şi de pH-ul mediului de absorbţie.

II. 3.3 Faza farmacocinetică

A doua fază, numită faza farmacocinetică, corespunde transformării în vivo a substanţei


medicamentoase, după eliberarea şi dizolvarea sa în mediile organismului. Ea este definită astfel:
„studiul în funcţie de timp al diferitelor aspecte (absorbţie, distribuţie şi eliminare) lae
transformării unei substanţe medicamentoase în organism” (modelul L.A.D.M.E.R).
Acesta este obiectul FARMACOCINETICII, disciplină înrudită cu
FARMACODINAMIA şi care împreună fac parte din FARMACOLOGIE.
Farmacologia (gr. pharmakon=remediu, medicament+logos=ştiinţă) este ştiinţa care se
ocupă cu studiul acţiunii medicamentoase, sub toate aspectele.
Farmacocinetica (gr. pharmakon+kinesis=mişcare) studiază descriptiv şi cantitativ
evoluţia medicamentelor în organismul viu în care sunt administrate; cuprinde elaborarea de
modele teoretice pentru interpretarea datelorexperimentale. Studiul evoluţiei medicamentului este
efectuat în funcţie de timp şi de doza administrată, în ceea ce priveşte: absorbţia, transportul,
distribuţia, biotransformarea şi eliminarea sa. Cunoaşterea profilului farmacocinetic, a
parametrilor mişcării şi transformării medicamentelor în organism permite stabilirea regimului
optim de dozare cu implicaţii practice directe.
Absorbţia – este procesul de preluare a substanţei medicamentoase prin membranele
biologice (mucoasa gastrointestinală, ţesutul muscular, etc) de către sânge sau sistemul vaselor
limfatice.
Substanţa medicamentoasă dizolvată, a cărei formă neionizată este suficient de
liposolubilă, traversează memebranele biologice, de la locul de absorbţie, pentru a penetra în
circulaţia sanguină.

10
În cazul unei absorbţii gastrointestinale, substanţa este transportată de vena portă spre
ficat, înainte de a ajunge în circulaţia sistemică; substanţa poate atunci suferi o biotransformare
presistemică, în lumenul intestinal, în pereţii membranei gastrointestinale sau în ficat, cunoscută
sub numele de „first pass effect” (efectul primului pasaj hepatic).
Aceasta explică în parte diminuarea biodispponibilităţii unui medicament, după
administrarea sa pe cale orală. Absorbţia unei substanţe poate fi modificată de o multitudine de
factori.
Distribuţia – etse un proces de reparaţie a subsatnţei medicamentoase între circuitul
sanguin şi alte „domenii” sau „spaţii” ale corpului (ţesuturi, organe, etc). În circulaţia sistemică,
substanţa medicamentoasă poate să se lege mai puţin sau mai puternic şi de factură reversibilă de
proteinele plasmatice şi să difuzeze în alte organe sau ţesuturi, conţinând sau nu receptori
farmacologici şi în particular la organul ţintă.
În paralel, substanţa va traversa ficatul şi rinichii, unde se va metaboliza şi va fi excretată.
Eliminarea – biotransformare (metabolizare) şi excreţie. Metabolizarea (metabolismul),
respectiv biotransformarea este trecerea moleculelor lipofile în substanţe cu solubilitate mai bună
în apă, cât şi reacţii biochimice, catalizate prin enzime.
Excreţia este eliminarea substanşei din organism. Substanţa medicamentoasă este
eliminată din organism:
 sub formă neschimbată;
 sub forma unuia sau mai multor metaboliţi, în general inactivi;
 sub ambele forme, în proporţii variabile.
Eliminarea se poate face prin: rinichi, vezica biliară, intestin, plămâni, piele sau salivă.
Rinichiul este principalul organ de excreţie a substanţei medicamentoase neschimbate şi a
metaboliţilor mai hidrosolubili, în timp ce ficatul este locul principal al biotransformării.
Substanţa sau metaboliţii săi excretaţi în bilă pot fi reabsorbiţi în intestin. Această
reabsorbţie contribuie la menţinerea ciclului entero-hepatic.
Eliminarea substanţe medicamentoase se caracterizează prin trei parametri
farmacocinetici: constanta vitezei de eliminare, perioada de înjumătăţire şi „cleareane-ul”.
Procesele ce pot fi atribuite cedării, absorbţiei şi distribuţiei sunt desemnate cu denumirea
generică de invazie, iar cele subordonate biotransformării şi excreţiei sunt denumite împreună
eliminare.

11
Rolul unui medicament este de a trata un organ, de a repara o funcţie alterată, dar adesea
este imposibil să fie pus în contac direct cu organul sau ţesutul unde se găseşte funcţia alterată.
Există mai multe căi de administrare pentru medicament, toate având atât avantaje, cât şi
inconveniente. Dar, după calea utilizată, substanţa medicamentoasă nu are aceeaşi transformare
în organism şi suferă modificări metabolice, mai mult sau mai puţin importante, care pot altera
activitatea farmacologică, mai ales în ceea ce priveşte debutul, intenstitatea şi durata de acţiune.
Administrarea medicamentelor se poate efectua local (direct la locul de acţiune) sau în
circulaţia generală (sistemic), principalele căi de adminstrare fiind:
 calea orală;
 căile parentale;
 căile trasnmucosale;
 calea cutanată.
Calea de administrare constituie un factor important de care depinde activitatea substanţei
medicamentoase, introdusă într-o fprmă farmaceutică. Eficacitatea căii de adminstrare se
evaluază în raport cu administrarea intravenoasă, luată ca referinţă, cale considerată optimă
pentru a asigura o biodisponibilitate totală.

II. 3.4 Forma farmaceutică. Reacţiile secundare după administrare

Studiile farmacocinetice şi biofarmaceutice au arătat că incompatibilităţiile apărute după


administrare pot fi atribuite nu atât substanţelor medicamentoase, cât mai ales formei
farmaceutice şi obiceiurilor pe care le are pacientul pentru a o administra. După administrarea
comprimatelor sau suspensiilor cu nitrofurantoină micronizată au fost observate ameţeli şi vomă,
simptomele apărând mai rar după administrarea nitrofurantoinei macrocristaline. Datorită
dizolvării mai lente, vârfurile concentraţiilor plasmatice nedorite sunt mai puţin pronunţate, ceea
ce are ca urmare o mai bună compatibilitate.
Înlocuirea sulfatului de calciu cu lactoză la comprimatele cu fenitoină a dus în 1968 la
apariţia unor cazuri grave cu simptome toxice de supradozare, sulfatul de calciu greu solubil
având un efect de întârziere a absorbţiei, în timp ce lactoza are o acţiune de promovare a acesteia.
Dozele mari de clorură de potasiu administrate pe cale orală pot duce la tulburări gastrice,
care apar mai rar după adminstrarea unui comprimat retard. Majoritatea antireumaticelor
nestoroidiene produc tulburări gastrice care îşi au originea în frânarea sintezei prostaglandinei.

12
Un rol mare la nivelul tractului gastrointestinal şi la pasajul prin mucoasă îl au concentraţiile mari
de substanţă care pot apărea. Gradul reacţiilor secundare gastrointestinale şi induse pe cale
centrală pot fi date şi de formarea unor concentraţii maxime în plasmă. Preparatele care evită
asemenea concentraţii mari reduc acţiunile secundare.
Există multe indicii că medicamentele pot produce ulceraţii în zona tubului digestiv. Ele
au fost observate până acum după administrarea comprimatelor sau capsulelor tari din gelatină
(doxicilină, tetraciclină), dar nu şi în cazul picăturilor, din capsulele moi de gelatină.
Forma şi structura suprafeţei preparatelor solide face ca ele să aibă tendinţa de a adera la
mucoasa esofagului. În plus acest lucru poate fi datorat şi administrării formelor solide în stare
culcată şi nu verticală a pacientului.
Tot în categoria efectelor secundare intră şi reacţiile alergice care pot fi atribuite acţiunii
substanţelor auxiliare: esterii acidului p-hidroxibenzoic, tartrazina, lanolina etc.
Apariţia reacţiilor anafilactice trebuie să fie pusă pe seama preparatelor ce conţin
tensioactivi; după ultimele date s-ar părea totuşi că ele apar doar în cazul combinaţiei substanţă
medicamentoasă-tensioactiv, dar nu şi în cazul tensioactivului singur.

II. 4.1 Metode de preparare pentru comprimatele retard.

Pentru a menţine constantă concentraţia unei substanţe în domeniul terapeutic, este


necesară eliberarea sa din forma farmaceutică şi pătrunderea în organism cu o viteză constantă.
Un anumit progres în acest sens s-a realizat cu preparatele cu cedare susţinută (prin diferite
procedee tehnologice, folosirea de precursori medicamentoşi bioreversibili în formele clasice),
fiind posibilă o prelungire a efectului terapeutic.
Progresul conceptual, referitor la o anumită cantitate de substanţă care trebuie eliberată şi
absorbită pe unitatea de timp, a condus la realizarea sistemelor medicamentoase de cedare cu
viteză controlată. Ele sunt forme dozate sau dispozitive care pot fi programate să cedeze
substanţa medicamentoasă cu diferite viteze, cunoscute, în vederea absorbţiei sistemice, precum
şi forme dozate care au o viteză de cedare specifică. Astfel, s-au realizat dispozitive de perfuzare
a insulinei, controlată prin senzori, magnetic sau prin autoprogramare şi sistemele terapeutice
concepute pentru diferite căi de administrare sau o terapie localizată la nivelul unui anumit organ:

13
minipompe osmotice, cu administrare parentală (Alzet), orală (Oros), sisteme terapeutice
vaginale (Progestasert), oculare (Occusert), pompe cu perfuzie continuă sau cu sistem feed back
de perfuzare.
În momentul actual cele mai apreciate sunt sistemele transdermice.
Dar formele cu cedare controlată vor trebui să fie concepute în viitor astfel încât să se
poată acomoda bioritmului organismului, farmacocinetica acestora trebuind să se adapteze
variaţiilor cronologice existente în organism.

II. 4.1.1. Optimizarea unor forme existente. Găsirea de căi noi de administrare

În viitor, una din direcţiile majore de cercetare a industriei farmaceutice o reprezontă


optimizarea formelor deja existente şi eventuala corelare cu noi modalităţi şi noi căi de aplicare.
Foarte promiţătoare par să fie cercetarea şi dezvoltarea posibilităţilor variaţionale în
domeniul medicaţiei cu pelete (particule granulate sferice); cu ajutorul lor, în momentul de faţă se
pot realiza cel mai eficient cedări dirijate ale substanţei, însăşi direcţionarea cedării către un
anumit organ fiind mai uşor de realizat.
S-au realizat forme farmaceutice retard, care cedează principiul activ nu constant, ci în
cantităţi variabile (Pulse Delivery). O modalitate în acest sens o reprezintă constituirea unor
schelete cilindrice, în care substanţa este integrată şi intercalată între straturi succesive de
polimeri. Prin erodare se realizează o cedarea controlată, cu eliberarea pulsatilă a substanţei.
De asemenea, se lucrează pentru obţinerea unor capsule flotante, înotătoare, care trebuie
să rămână, după administrarea orală, un anumit timp în stomac.
Pe de altă parte se lucrează la forme farmaceutice bioadezive, care să adere la suprafaţa
mucoasei gastrice sau la suprafaţa unui anumit segment al mucoasei intestinale, de exemplu în
colon, unde vor acţiona un timp mai îndelungat. Se întreprind cercetări privind obţinerea unor
medicamente bioadezive, care să acţioneze la nivelul cavităţii bucale. Astfel, moderne sunt
formele adezive de dinte, care pot ceda treptat substanţa medicamentoasă în cavitatea bucală.
Cercetarea unor noi căi de aplicare are ca scop, în primul rând, excluderea aşa-numitului
efect al primului pasaj – first pass effect (cum sunt: administrarea intravenoasă, transdermică,
sublinguală, bucală) pe când aplicarea rectală reprezintă o cale mai puţin sigură de evitare a
acestei treceri.

14
Aceste forme de prezentare pot fi interesante pentru unele substanţe medicamentoase,
care se absorb la nivelul părţii superioare a intestinului subţire, astfel că pentru o absorbţie totală
este necesar un pasaj lent al substanţei, extinzându-se aceste ferestre de abosrbţie.
Cercetarea unor noi căi de aplicare este necesară în special pentru administrarea de
hormoni peptidici. Peptidele sunt instabile la nivelul tractului gastrointestinal şi deci trebuie
administrate pe alte căi.
Astfel se utilizează administrarea nazală şi deja există preparate comerciale cu hormoni
peptidici, însă biodisponibilitatea acestora este intsabilă. În acest caz este necesară şi cercetarea
influenţei unui tratament de durată asupra cililor mucoasei nazale.
A fost cercetată posibilitatea administrării hormonilor peptidici gonadotropină şi
vasopresină, precum şi a insulinei (instabili pe cale orală), pe cale nazală.
Căile de administare bucală şi transdermică au dat puţine rezultate eficace pentru peptide.
Cu toate că plămânul pare a reprezenta, prin suprafaţa sa mare, un organ ideal în cadrul
absorbţiei transpulmonare, acestei căi de absorbţiei i se opun o serie de parametri anatomici şi
fiziologici. Acesta este şi motivul pentru care aerosolii de tip „spray” aplicaţi pe cale nazală ajung
numai în foarte mică parte la nivelul plămânului, ei fiind în cea mai mare parte înghiţiţi.
Se pare că adminsitrarea unor medicamente cu acţiune sistemică prin folosirea căii
vaginale va fi şi ea foarte limitată în viitor, fiind foarte puţin folosită în cercetări.
Multe deficienţe sunt datorate şi substanţelor auxiliare. Perfuziile sunt considerate greşit
ca soluţii ideale pentru administrarea unui medicament, deoarece nu se ţine seama de pericolul
alergenic şi iritabilitatea ţesuturilor. O mare importanţă se acordă tehnologiilor de fabricare a
formelor farmaceutice, care să ţină seama de protecţia mediului înconjurător. O direcţie a
cercetării în acest sens se acordă înlocuirii totale a soluţiilor cu solvenţi organici utilizaţi la
acoperirea cu filme, prin sisteme apoase, sau a hidrocarburilor fluoro-clorurate, întrebuinţate ca
propulsori la fabricarea aerosolilor medicamentoşi.
Multe sunt direcţiile în care vor evolua în viitor cercetările de specialitate care să conducă
la medicamentul – cel puţin la acela foarte mult ameliorat, dacă nu la cel ideal.
Optimizarea unor astfel de medicamente se va realiza printr-o formulare care să asigure
următoarele caracteristici:
 să fie efectuată pe principii fizico-chimice;

15
 dispersarea cât mai avansată a substanţei medicamentoase, preferabil la nivel
molecular;
 stabilirea substanţei medicamentoase;
 mecanismul de control al cedării substanţei medicamentoase să nu încarce
mult masa formei farmaceutice;
 dispozitivele de cedare controlată să nu difere mult de formele farmaceutice
clasice;
 un control exact al vitezei de cedare pentru sistemele cu cedare controlată, sau
să controleze viteza de cedare dependent de farmacocinetica substanţei
medicamentoase, în funcţie de necesarul terapeutic (pentru sistemele cu cedare
autoprogramată);
 cedarea la locul dorit pentru a nu invada organismul cu o cantitae mare de
substanţă medicamentoasă, pentru sistemele terapeutice cu cedare la ţintă;
 cedarea să nu fie influenţată de variabile fiziologice.

II. 4. 2. Comprimate cu acţiune prelungită

Preparatele farmaceutice cu acţiune prelungită, numite şi preparate retard propriu-zise,


sau preparate cu cedare lentă, au capacitatea de a asigura absorbţia medicamentelor în mod
continuu şi constant pe o perioadă de timp mai lungă.
Medicamentele administrate per os pot asigura efectul terapeutic numai atunci când, în
urma absorbţiei, sunt prezente în organism într-o anumită concentraţie. Această concentraţie
trebuie să fie situată între nivelul minim terapeutic şi nivelul minim toxic. Pentru a se asigura un
nivel uniform, optim în ţesuturi, evitându-se concentraţii inutil de înalte, precum şi scăderi
excesive, se utilizează medicamente cu acţiune prelungită, la care o singură doză este absorbită
continuu pe o perioadă de timp mai mare. Realizarea acestor tipuri de medicamente necesită ca
relaţiile dintre absorbţie, eliminare şi metabolism să fie bine cunoscute. Progresele ştiinţifice
dobândite în ultimele decenii privind cunoaşterea cineticii absorbţiei medicamentelor, localizarea
lor în ţesuturi, transformările metabolice şi excreţia, precum şi perfecţionarea metodelor de
control a cantităţii de medicament absorbite de organism, au contribuit la îmbunătăţirea calităţii
preparatelor cu acţiune retard.

16
Cerinţele faţă de medicamentele cu acţiune prelungită sunt următoarele:
 să asigure instalarea rapidă a acţiunii medicamentului prin ridicarea concentraţiei
acestuia în organism la nivelul terapeutic optim;
 să menţină această concentraţie la un nivel constant prin difuzarea treptată şi
continuă de cantităţi de medicament pe măsura excreţiei sau metabolizării;
 să reducă numărul dozelor administrate, evitându-se astfel fluctuaţiile de
concentraţie cauzate de administrarea de doze divizate la intervale neraţionale sau
necontrolate.
Pentru realizarea acestor condiţii, tehnologia modernă recurge la asocierea în aceeaşi
formă farmaceutică a medicamentului cu acţiune imediată cu cel cu acţiune prelungită.
Absorbţia treptată a medicamentului se poate asigura ori prin utilizarea de substanţe
active cu absorbţia lentă, prelucrate în forme farmaceutice obişnuite, ori prin condiţionarea
medicamentelor uzuale în forme speciale, cu excipienţi care cedează lent principiile active.
Obţinerea preparatelor speciale cu acţiune de durată se poate realiza prin sintetizarea
produselor cu absorbţie lentă, prin dirijarea medicamentelor către anumite ţesuturi, prin inhibarea
efectului unor enzime care duce la metabolizarea lentă a medicamentului sau prin încetinirea
excreţiei.
La obţinerea produselor cu absorbţie lentă se ţine seama de anumiţi factori fiziologici, ca
bariera lipidică între sânge şi lumenul gastrointestinal, care interferează difuzarea formei ionizate
lipofobe a medicamentelor, dar permite absorbţia medicamentelor liposolubile sau neionizate.
Absorbţia unui medicament este dependentă şi de raportul dintre constanta de disociere acidă
(pKa) a acestuia şi pH-ul mediului de abosrbţie. Dacă acestea sunt egale, disocierea are loc în
proporţie de 50%, iar în cazul când între constanta de disociere şi pH-ul mediului există diferenţă,
absorbţia va fi cu atât mai lentă, cu cât este mai mare această diferenţă.
Pentru dirijarea unui medicament sper un anumit ţesut se recurge, de exemplu, la
modificarea hidrofiliei moleculei. Astfel, în ţesutul respectiv, medicamentul se acumulează într-o
concentraţie mai mare şi din acest mediu se eliberează treptat, obţinându-se o acţiune de durată.
Prelungirea acţiunii medicamentelor se poate realiza şi prin încetinirea excreţiei fie direct
cu medicamentul respectiv, fie asociindu-l cu substanţe care acţionează la nivelul tubilor renali.
De exemplu, eliminarea întârziată a penicilinei se poate realiza prin asociere cu Probenicid (acid
p-propil sulfanil-benzonic).

17
Condiţionarea medicamentelor uzuale în forme farmaceutice care cedează lent substanţele
active constituie o altă cale pentru obţinerea preparatelor retard. Ca forme farmaceutice cu
acţiune prelungită, comprimatele, respectiv drajeurile şi capsulele gelatinoase, sunt cele mai des
utilizate.
Comprimatele şi drajeurile cu acţiune de durată se pot obţine prin următoarele procedee
mai importante:
 Prepararea comprimatelor bifazice din două straturi suprapuse dintre care unul se
dezagregă în stomac, iar celălalt în intestine sau formate dintr-un nucleu, şi un
strat exterior, ambele faze conţinând o substanţă activă. Nucleul, acoperit cu o
peliculă enterosolubilă, conţine doza de întreţinere, iar stratul exterior conţine
doza de atac. La administrare, stratul exterior se dezagregă imediat, iar sâmburele
abia după 2-4 ore, după ce ajunge în intestin. Acest tip de preparat este avantajos
pentru bolnav, deoarece reduce numărul de administrări, însă din punct de vedere
terapeutic nu prezintă avantaj faţă de administrarea a două doze la intervale
diferite, pentru că lipseşte continuitatea la punerea în libertate a medicamentului.
Asemenea produse pot fi considerate preparate cu două doze, ele înlocuind
administrarea de doze unitare în intervale definite.
 Suprapunerea a 3-4 straturi cu substanţă activă, despărţite între ele de pelicule cu
solubilităţi diferite sau obţinute din granulate cu dezagregări diferite, asigură deja
o absorbţie mai uniformă faţă de comprimatele bifazice. Aceste comprimate
startificate sunt numite „comprimate sandviş”.
 Acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine de medicament cu
substanţe grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum şi comprimarea acestora
împreună cu substanţa activă netratată cu aceşti excipienţi. Acoperirea particulelor
de medicament cu substanţe enterosolubile se realizează în diferite grosimi şi se
colorează diferit. Aceste granulate sunt comprimate în doza necesară asigurării
concentraţiei optime în sânge pe o perioadă determinată de timp. Comprimatele
astfel obţinute au aspect marmorat şi sunt numite „comprimate mozaic”. În stomac
ele se dezagregă repede şi principiul activ neacoperit se absoarbe rapid, iar
granulele sunt eliberate şi încep să se disperseze şi să se dezagrege treptat.

18
Continuitatea absorbţiei este asigurată de lipsa de uniformitate a straturilor de
acoperire a granulatelor.
 Realizarea unui nucleu care cedează lent substanţa activă şi acoperirea acestui
sâmbure cu substanţă activă netratată ce asigură absorbţia rapidă a dozei de atac.
Pentru asigurarea cedării lente se utilizează metode foarte variate; granularea cu substanţe
grase, ceruri, acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice cu solubilităţi diferite, înglobarea
substanţei active în particule de polimeri macromoleculari etc. Ca substanţe care prelungesc
acţiunea medicamentelor, respectiv care întârzie cedarea medicamentelor, s-au preconizat acizi
graşi (acid stearic, palmitic), alcooli superiori (alcool cetilic, sterilic), esteri ai glicerinei cu acizi
graşi (mono- di- şi tri-stearat de gliceril),m polivinilpirolidonă polietilenglicoli, ulei de ricin
hidrogenat, gelatină formolizată, acetoftalat de celuloză, metilceluloză, carbooximetilceluloză,
rezine acrilice, Carbopol 934 etc. Comprimate de acest tip sunt denumite „comprimate cu
manta”.
 Încorporarea substanţei active într-un excipient greu digerabil (amestecuri de
grăsimi, ceruri) topit, apoi pulverizarea masei solidificate şi prelucrarea
particulelor în comprimate.
În tractul gastrointestinal, excipientul este digerat treptat şi în această măsură se eliberează
medicamentul încorporat, asigurându-se astfel o acţiune terapeutică continuă, uniformă.
Aceste comprimate sunt numite „comprimate de eroziune”.
 Amestecarea substanţelor active cu excipienţi adecvaţi nedigerabili, care la
comprimare formează un suport, o „matriţă inertă”, în care sunt încorporate
substanţele active şi din care ele sunt extrase încet de sucul gatsric, respectiv
lichidul intestinal, asigurând o acţiune de durată. Un astfel de excipient este
Polietilena A. S., sintetizat la noi în ţară de acad. C. D. Neniţescu şi experimentat
ca excipient de acad. P. Ionescu Stoian.
 Folosirea ca excipienţi a răşinilor schimbătoare de ioni sau a unor adsorbanţi care
formând legături prin valenţe secundare sau prin formarea unor complecşi cedează
încet substanţele active.
Utilizarea răşinilor schimbătoare de ioni la prelucrarea medicamentelor cu acţiune retard
se bazează pe faptul că în fluidele digestive concentraţia totală a ionilor se menţine în limite
restrânse, ceea ce face ca viteza de interschimb să fie constantă. La prepararea medicamentului

19
retard se obţine „răşinat de medicament”, când medicamentul bazic este fixat pe răşina acidă, sua
„sare de răşină”, când medicamentul acid este fixat pe răşina bazică. Răşinatul de medicament
cedează în stomac clorhidratul de medicament şi răşinatul de sodiu. Atât sarea de răşină cât şi
răşinatul medicamentos, fiind insolubile în fluidele fiziologice, nu sunt influenţate de acţiunea
enzimelor şi la rândul lor nu influenţează peristaltismul, astfel încât viteza reacţiilor de schimb
este determinată de concentraţia ionilor disponibili.
Din punct de vedere practic are o mare însemnătate la determinarea dozei necesare în
preparatele retard, pentru a se menţine nivelul terapeutic al preparatului pe toată perioada.
Cunoscând perioada de înjumătăţire biologică (T1/2) al principiului activ (timpul în care
concentraţia medicamentului în organism scade la 50% faţă de concentraţia iniţială), această doză
se poate calcula cu ajutorul următoarei formule:
Prepararea comprimatelor cu acţiune prelungită nu este indicată în cazul când este
necesară administrarea foarte exactă a medicamentului sau când absorbţia medicamentului nu
este destul de uniformă în tractul gastrointestinal. La fel, nu sunt indicate aceste preparate când
doza terapeutică a medicamentului este apropiată de doza toxică sau când doza unitară este
mare(peste 0,2g).

II. 5. Probleme practice soluționate

II. 5. 1. Urmărirea modului de prezentare, de eliberare din farmacie pentru produsul


Preductal MR35mg cu eliberare modificată. (Anexa 2)
Compoziţie: Un comprimat filmat cu eliberare modificată conţine clorhidrat de
trimetazidină 35mg şi excipienţi: nucleu: hidorgenofosfat de calciu dihidrat, hipromeloză 4000,
polividonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu; film: dioxid de titan (E 171),
glicerol, hipromeloză, macrogol 6000, oxid roşu de fer (E 172), stearat de magneziu.
Forma farmaceutică şi ambalaj: Comprimate filmate cu eliberare modificată. Cutie cu 2
blistere a câte 30 comprimate filmate cu eliberare modificată.
Producător: Laboratoires Servier Industrie 9*05 route de Saran 45520 Gidz, Franţa
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate pentru afecţiuni cardiace.
Indicaţii terapeutice: acest medicament etse indicat în :
 Cardiologie: Tratamentul pe termen lung al bolii coronariene: profilaxia crizelor
de angină pectorală, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente.

20
 ORL: Tratamentul afecţiunilor cohleovestibulare de origine ischemică: vertij,
tinitus, hipoacuzie.
 Oftalmologie: Tulburări corio-retiniene cu componente ischemice.
Contraindicaţii: acest medicament nu se va folosi în următoarele cazuri: hipersensibilitate
la clorhidrat de trimetazidină sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Precauţii: acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angină
pectorală şi nu este indicat ca tratament iniţial pentru angina instabilă. De asemenea, nu este un
tratament pentru infarctul miocardic acut. În eventualitatea unei crize de angină pectorală,
informaţi medicul dumneavoastră. Pot fi necesare noi teste şi, eventual, schimbarea tratamentului.
Dacă aveţi nelămuriri, trebuie să consultaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul.
Interacţiuni: până în prezent nu au fost raportate interacţiuni cu alteproduse
medicamentoase.
Sarcina şi alăptarea: Sarcină: este de preferat ca acest medicament să nu se administreze
în timpul sarcinii. Dacă sarcina este depistată după începerea tratamentului, medicul va decide
necesitatea continuării lui.
Alăptare: în absenţa datelor privind excreţia medicamentului în laptele matern, alăptarea
nu este recomandată pe durata tratamentului.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Preductal MR nu influenţează
capacitatea de a conduce vehicule sua de a folosi utilaje.
Instrucţiuni de folosire: Doze: doza uzuală este de un comprimat, de 2 ori pe zi, dimineaţa
şi seara.
Cale de administrare: cale orală.
Modul, frecvenţa şi momentul administrării: comprimatele se iau cu un pahar cu apă, în
timpul meselor.
Supradozaj: dacă aţi luat mai multe comprimate filmate cu eliberare modificată de
Preductal MR, trebuie să consultaţi imediat medicul dumneavoastră. Dacă aţi uitat să luaţi
comprimatele filmate cu eliberare modificată de Preductal MR, continuaţi tratamentul obişnuit .
nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza pe care aţi uitat să o luaţi.
Reacţii adverse: ca toate medicamentele, Preductal MR comprimate filmate cu eliberare
modificată poate avea efecte nedorite: cazuri rare de tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă).

21
Păstrare: a nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Nu sunt necesare
condiţii speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

II. 5. 2. Urmărirea modului de prezentare, de eliberare din farmacie pentru produsul


Tertensif SR cu eliberare modificată. (Anexa 2)
Compoziţie: un comprimat filmat conţine inapamida 1,5 mg şi excipienţi: nucleu: lactoza
monohidrat, amidon de porumb, polividona, talc; film: glycerol, sodium, dioxid de titan E 171,
ceara albă de albine.
Grupa farmacoterapeutică: diuretice de intensitate redusă, sulfonamide. hipromeloza,
macrogol 6000, stearat de magneziu, laurel de sulfat de Ambalaj: cutie cu 2 blistere a câte 15
comprimate filmate.
Producător: Les Laboratoires Servier Industrie, Franţa
Indicaţii terapeutice: acest medicament este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la indapamidă, alte sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii produsului. Insuficienţă renală severă. Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică
severă.
Precauţii: medicul dumneavoastră poate va avea nevoie să vă recomande unele analize la
laborator înaintea începerii tratamentului.
Atenţionări speciale: informaţi medical dumneavoastră dacă aveţi diabet zaharat, gută,
afecţiuni renale sau boli hepatice. Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o
substanţă activă care poate pozitiva testele de doping
Sarcina: în experimentele la animale nu au fost demonstrate efecte teratogene, dar nu
avem suficiente informaţii la om. În timpul sarcinii administrarea de diuretice trebuie evitată în
caz de edeme, retenţie de apă şi sare, hipertensiune arterială.
Alăptarea: nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu Tertensif SR.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: la unii pacienţi pot să apară
reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
Doze şi mod de adminstrare: pentru utilizarea Tertensif SR respectaţi cu stricteţe
recomandările medicului dumneavoastră. Dacă aveţi nelămuriri întrebaţi medical sau farmacistul.
Dacă aveţi impresia că efectul Tertensif SR este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului

22
sau farmacistului. Tertensif SR se adminstrează pe cale orală. Doza zilnică recomnadată este de
un comprimat filmat, adminsitrată preferabil dimineaţa.
Reacţii adverse posibile: ca toate substanţele active, acest medicament poate produce, la
unele persoane, reacţii adverse de intensitate variabilă:
- Oboseală, mai ales la începutul tratamentului;
- Mai puţin frecvent greaţă, gura uscată, constipaţie, durere de cap, vertij, parestezii;
- Manifestări alergice, rareori erupţie cutanată la persoanele cu predispoziţie alergică;
- Hipotensiune arterială;
- Risc crescut de deshidratare la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă;
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Nu sunt necesare condiţii
speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

II. 5. 3. Urmărirea modului de prezentare, de eliberare din farmacie pentru produsul


DEPAKINE CHRONO 500 mg, cu eliberare modificată. (Anexa 3)
Substanţa acidă: acidum valproicum
Schimbare în prezentare: comprimatele de Depakine Chrono 500 mg sunt de acum
divizabile. Proprietăţile produsului sunt identice, însă posibilitatea de a fi divizate permite variaţii
în ceea ce priveşte doza administrată.
Compoziţie per comprimat: valproat de sodiu, acid valproic, excipient.
Indicaţii: acest medicament este un antiepileptic. Este recomandat în tratamentul
diferitelor forme de epilepsie ale adulţilor şi copiilor cu greutatea peste 17 kg şi în tratamentul
unor tulburări de comportament observate în timpul convulsiilor. Epilepsii generalizate sau
parţiale: generalizate primare sau secundare; parţiale cu simptomatologie simplă sau complexă;
fome mixte.
Contraindicaţii: antecendente personale sau eredocolaterale de icter grav, în special de
origine medicamentoasă. Dacă aveţi îndoieli nu ezitaţi să cereţi sfatul medicului sau
farmacistului.
Avertizări: dacă manifestaţi oboseală, somnolenţă, lipsa poftei de mâncare însoţite de
vărsături repetate sau reapariţia crizelor, adresaţi-vă imediat medicului dvs.
Reacţii adverse: ca orice produs active, acest medicament poate determina, la anumite
persoane, reacţii adverse cum ar fi: graţă, epigastralgii (la începutul tratamentului), tulburări ale

23
funcţiei hepatices au pancreatice, căderea temporară a părului, tremurături uşoare ale mâinilor,
creşterea poftei de mâncare.
Mod de administrare: Depakine Chrono divizabil este rezervat adulţilor şi copiilor cu o
greutate peste 17 kg, datorită dozei şi mărimii comprimatelor. Poate fi totuşi recomandat şi
copiilor cu greutate sub 17 kg, dacă ei pot folosi comprimate , începerea tratamentului: în cazul
substatuţiei formei enterice a valproatului de sodium (Depakine) cu fomră cu eliberare prelungită
(Depakine Chrono) se recomandă menţinerea aceleiaşi doze zilnice. Dacă este vorba de un
bolnav aflat deja în tratament cu alte antiepileptice, Depakine Chrono 500 mg se introduce
progresiv pentru a atinge doza optimă în aproximativ 2 săptămâni, apoi se reduce medicamentele
asociate. Dacă este vorba de un bolnav căruia nu i s-au adminstrat alte antiepileptice, creşterea
dozei se face treptat la 2-3 zile, astfel încât concentraţia optimă să fie atinsă într-o săptămână.
Doza medie pentru 24 de ore este de 20-30 mg/kg şi se adminstrează în 1-2 reprize, în toate
cazurile trebuie să respectaţi cu stricteţe prescripţia medicală. Acest medicament se poate elibera
numai pe bază de reţetă medicală.
Forma de prezentare: flacon ce 30 comprimate filmate divizabile cu eliberare prelungită.
Producător: Sanofi Synthelabo

II. 5. 4. Urmărirea modului de prezentare, de eliberare din farmacie pentru produsul


ISOPTIN RR, cu eliberare modificată. (Anexa 4)
Substanţa activă:  verapamilum
Indicatii:Principala indicaţie a preparatului retard este monoterapia hipertensiunii
arteriale. Preparatul are, ca şi celelate forme farmaceutice de Isoptin şi acţiune antianginoasă: prin
vasodilataţie coronariană cu creşterea consecutivă a debitului sanguin coronarian şi scăderea
consumului de oxigen la nivel miocardic, antiaritmică: prin încetinirea conducerii
atrioventriculare tahiaritmii supraventriculare, cardioprotectoare: prin creşterea nivelului
apoproteinei A2 şi acţiune antiagregantă plachetară. Se administrează angina pectorală stabilă
cronică, angina de repaus, angina vasospastică, (Prinzmetal) ca şi angina instabilă (crescendo,
preinfarct); angina pectorală după infarct miocardic. Tulburări de ritm, ca tahicardia paroxistică
supraventriculară, fibrilaţie şi flutter atrial cu frecvenţă ventriculară înaltă (cu excepţia
sindromului WPW).
Contraindicaţii: Administrarea de Isoptin RR este contraindicată în şoc cardiogen, infarct
miocardic acut complicat (bradicardie, hipotensiune arterială importantă, insuficienţă

24
ventriculară), tulburări de conducere ca blocul AV de gradul II si III, blocul SA, boala nodului
sinusal, bradicardii, hipotensiunea arterială marcată şi insuficienţă cardiacă decompensată. Se
impune precauţie la: tulburări de conducere uşoare (bloc AV gradul I), frecvenţă cardiacă foarte
scăzută (sub 50 bătăi/min); hipotensiune arterială (sub 90 mm Hg sistolică); fibrilaţie
arterială/flutter arterial în caz de coexistenţă a unui sindrom de preexcitaţie, de exemplu sindrom
WPW (aici există riscul de declanşare a unei tahicardii ventriculare); insuficienţă cardiacă
(aceasta trebuie tratată de doctor înainte de administrarea de Isoptin RR).
Precauţii: Sarcina si alăptare: în timpul gravidităţii, mai ales în primul trimestru, Isoptin
RR nu trebuie administrat decât sub stricta indicaţie a medicului. Este contraindicată
administrarea de Isoptin RR la pesoanele cu hipersensibilitate cunoscută la verapamil.
Reacţii adverse:Administrarea unor doze mari de Isoptin RR, eventual asociată cu unele
afecţiuni cardiace preexistente (vezi Contraindicaţii), poate avea ca rezultat modificări
cardiovasculare mai mari decât necesarul terapeutic (scăderea frecvenţei cardiace prin bloc AV,
bloc SA, sau scăderea marcată a tensiunii arteriale şi/sau agravarea insuficienţei cardiace). O
reacţie adversă relativ des întâlnită este constipaţia. S-au semnalat, mai rar, cefalee, oboseală,
parestezii, edeme gambiere ca şi erupţii alergice, prurit sau eritem facial. Foarte rar pot apărea
dureri musculare şi articulare. O complicaţie rară a terapiei cu Isoptin RR s-a dovedit a fi
creşterea reversibilă, a transaminazelor hepatice şi/sau fosfatazei alcaline. Alte complicaţii rare şi
reversibile ale administrării de Isoptin sunt hipertrofia gingivală şi ginecomastia, care dispar la
încetarea tratamentului. S-au observat câteva cazuri singulare de reacţii alergice (eritem, prurit,
urticarie, edem angioneurotic, sindrom Stevens - Johnson). S-a descris o creştere a nivelului de
prolactină. Tratarea hipertensiunii arteriale cu acest medicament necesită control medical
periodic. Datorită unor reacţii, care apar în mod diferit de la individ la individ, poate fi diminuată
capacitatea de participare activă la circulaţia stradală sau la funcţionarea unor maşini. Aceasta
este valabil în mod deosebit la începutul tratamentului şi la schimbarea preparatului ca si în caz
de interactţiune cu alcool.
Compoziţie: Capsule retard 240 mg;
Acţiune: Verapamil, ca prototip al tuturor antagoniţtilor de Ca este un antihipertensiv
eficace printr-un puternic efect vasodilatator periferic actionând direct asupra muşchilor netezi ai
vaselor sanguine şi reducând astfel rezistenţa vasculară periferică şi presiunea arterială crescută.
Această acţiune se explică prin efectul verapamilului de reducere a influxului transmembranar de

25
calciu şi a tonusului arteriolar. Galenica sa deosebită - formularea retard realizează un efect
antihipertensiv constant pe toată durata a 24 h, mentinând concomitent profilul circadian
fiziologic al tensiunii arteriale. Pentru obţinerea efectului retard s-au utilizat alginate -
polizaharide extrase din alge brune - ce servesc ca matrice coloidală pentru substanţa activă.
Acest principiu retard natural realizează o eliberare constantă şi cvasi-lineară a substanţei active
îndeplinându-se astfel condiţia pentru o acţiune antihipertensivă de durată şi constantă. Eliberarea
substanţei active se face independent de pH-ul local astfel încât acţiunea medicamentului nu este
influenţată de ingestia de alimente sau de variaţiile de aciditate gastrică.
Administrare: Dozele se vor adapta individual în funcţie de gravitatea bolii. Pentru
tratarea hipertensiunii: adulţii vor lua dimineata 1 comprimat retard (240 mg). (La pacienţii la
care se doreşte în mod special o scădere deosebit de lentă a tensiunii arteriale se va începe cu 1/2
comprimat retard dimineaţa). Dacă e necesar, seara (la interval de 12 ore) doza se poate
suplimenta cu 1/2-1 comprimat retard; după caz, creşterea dozelor e indicat să se facă după circa
2 săptămâni de tratament. Pentru celelalte indicaţii: adulţii vor primi 1/2 - comprimat retard de 2
pe zi (la interval de 12 ore). Nu se va depăşi doza maximă zilnică de 480 mg - 2 comprimate
retard pentru perioade lungi de terapie, ci eventual doar pentru intervale scurte şi doar la indicaţia
medicului. Isoptin RR nu se administrează la copii. Dozele terapeutice pentru vârstnici sunt cele
de mai sus exceptând pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Isoptin RR trebuie administrat
periodic, nemestecat, cu apă, în timpul sau imediat după masă. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică doza trebuie stabilită foarte atent şi se va începe cu doze mai mici (de exemplu la
pacienţii cu ciroză hepatică se începe cu o tabletă Isoptin mite - de 2-3 ori pe zi) datorită unei
metabolizări mai scăzute a substanţei active la aceşti pacienţi.

II. 6. Utilitatea soluțiilor găsite

În cele urmează voi puncta pe scurt principalele caracteristici pe care trebuie să le


întrunească un medicament cu eliberare modificată, precum şi avantajele sau potenţialele riscuri
ce însoţesc utilizarea acestor medicamente.
Comprimatele cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune prelungită, dar evită
necesitatea unei administrări frecvente.
În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să determine:

26
 fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei
medicamentoase şi menţinerea constantţ a a cesteia pe o periaodă
prelungită de timp;
 fie realizarea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei
medicamentoase care, deşi nu rămâne constantă în timp, scade cu o viteză
lentă, astfel încât se menţine în intervalul terapeutic o perioadă prelungită
de timp. Procesele fizico-chimice care controlează viteza de eliberare din
forma farmaceutică se bazează pe difuziune, difuziune/bioeroziune ,
osmoză , degradare hidrolitică sau enzimatică, ş.a.
Dintre avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată se amintesc
următoarele:
 controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al substanţei
medicamentoase permite :
 păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi necesară
adminstrarea vreunei doze în acest inteval ;
 reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice cauzate de
peak-urile concentraţiei plasmatice medicamentoase ;
 îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ;
 diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe medicamentoase asupra
mucoasei digestive, ca o consecinţă a unei eliberări lente a acestora ;
 îmbunătăţirea compilaţiei pacientuşui prin reducerea numărului şi
frecvenţei administrărilor ;
 simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii
printr-un management mai bun al bolii , prin intermediul acestor
preparate ;
Formele farmaceutice orale cu eliberare modificată prezintă însă şi o serie de dezavantaje
dintre care se amintesc:
 particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot detemrina o absorbţie
variabilă a substanţelor medicamentoase eliberate din aceste preparate ;
 perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine
răspunsul terapeutic este limitată de viteza de tranzit a preparatelor prin

27
tractul gastrointestinal ( la circa 12 ore , la care se adaugă perioada în care
substanţa medicamentoasă este absorbită ) ;
 riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu
posibilitatea supradozării, cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie a
unor unităţi de produs ;
 lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ;
 posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe medicamentoase care
îndeplinesc următoarele condiţii : au un timp de înjumătăţire cuprins intre
4 şi 6 ore; sunt uniform absorbite din tractul gastrointestinal; se
administrează în doze mici, pentru a nu conduce la unităţi dozate
( comprimate, capsule ) supradimensionate, au un indice terapeutic mare.

II. 7. Perspectivă personală a candidatului

Urmărind pacienții famaciei în care am realizat practică am observat că toți pacienții care
folosesc tratament cardiologic cu preparate farmaceutice cu eliberare modificată, au o mare
complianță la tratament, îl cunosc și îl respectă foarte bine. De asemenea aceste tratamente cu
preparate cu cedare întârziată, au scăzut foarte mult descompunerile, au stabilizat pacienții și au
redus fluctuațiile presiunii arteriale, facilitând complianța paciențlor la tratament.
Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice convenţionale din
care eliberarea întregii cantităţi de substanţă medicamentoasă are loc imediat după administrare.
Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care viteza şi/sau locul
eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale formelor farmaceutice cu eliberare
convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări
şi/sau unei metode de fabricaţie speciale.
Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni, precum „eliberare
întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”, „gradată”, „controlată”, „acţiune
repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a descrie mai bine tipul şi
carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se folosesc deseori unul în locul
celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe deplin interschimbabile. În
continuare vom face unele precizări cu privire la terminologia folosită:

28
 Eliberarea întârziată caracterizează acele preparate orale din care cedarea substanţei
active este amânată pe o perioadă finită de la adminstrare ( de 2-4 ore ) , în care
preparatul traversează ca atare stomacul şi ajunge în intestin, unde are loc eliberarea
nestingherită a substanţei medicamentoase. Din această categorie fac parte
comprimatele sau capsulele acoperite enteric.
 Eliberarea prelungită ( extinsă ) desemnează faptul că substanţa medicamentoasă este
cedată cu o viteză lentă din forma farmaceutică, astfel încât absorţia are loc pe o
perioadă de timp prelungită ( 8-12 ore ). În acest interval, concentraţiile plasmatice ale
substanţelor medicamentoase se mentin în domeniul terapeutic.
 Eliberarea susţinută indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente de substanţă
medicamentoasă pentru a furniza curînd după administrare o doză terapeutică, urmată
apoi de o cedare gradată pe o perioadă extinsă de timp.
 Eliberarea controlată este caracteristică acelor sisteme capabile să exercite controlul
asupra timpului sau locului de administrare sau asupra ambelor. Eliberarea substanşei
medicamentoase are loc cu o viteză constantă şi determină concentrţii plasmatice care
nu se modifică în timp.
 Acţiunea repetată se întâlneşte în cazul acelor preparate din care imediat după
administrare se eliberează o doză individuală, a doua sau a treia doză fiind cedate
ulterior la intervale intermitente.

29
III. BIBLIOGRAFIE

TEHNICĂ FARMACEUTICĂ Prof. dr. Ionescu Stoian


Conf. dr. Adam Ludovic
Conf. dr. Rub. Saidac Aurelia
Editura Didactică și Pedagogică
București 1974

INDREPTAR PENTRU PREPARAREA Fica Cornelia


MEDICAMENTELOR Editura Medicală București 1983

MEMOMED 2014 Prof. dr. doc. Dumitru Dobrescu


(MEMORATOR DE MEDICAMENTE) Prof. dr. Emanoil Manolescu
Conf. dr. farm. pr. Simona Negres
Prep. univ. farm. Ruxandra Popescu
Editura Mineşan București 2014
IV. ANEXE

Anexa 1

Anexa 2
Anexa 3

Anexa 4