UNIVERSITATEA ”OVIDIUS” DIN CONSTANŢA

FACULTATEA DE FARMACIE

PROGRAM DE STUDII FARMACIE

ANALIZA FARMACOCHIMICA A UNOR MOLECULE MOI

DIN CLASA ANTIGUNGICE

COORDONATOR STIINTIFIC:
Conf.Univ.Dr. Pavalache Georgiana

student: ENACHE (POPESCU) SIMINA

Grupa 3
 Micozele sunt afectiuni infectioase cauzate de fungi patogene(ciuperci microscopice).

In cazul metabolismului lor, unii fungi produc o serie de substante, unele folositoare,
antibioticele, altele daunatoare, toxinele.

In mod traditional, pe baza toxicitatii lor, a spectrului antifungic si a tipului micozei(superficial

sau profunda) antimicoticele se administreaza fie topic (local) fie pe cale generala (sistemic).

In consecinta, si antigungicele sunt studiate in capitol separate: topice(sau locale) si sistemice.

In realitate aceasta separare este arbitrara din mai multe puncte de vedere:

- antimicoticele din clasele de imidazoli, triazoli, poliene se utilizeaza atat topic cat si
sistemic;
- unele micoze superficial se trateaza atat topic cat si sistemic;
- in anumite conditii unele micoze superficial pot evolua profund.

Antimicoticele, in functie de mecanismul lor de actiune pot fi fungicide sau fungistatice.

Clasificarea antimicoticelor

Principalele criteria de clasificare sunt:

 Provenienta si structura chimica:

- antibiotice: amfotericina B, griseofulvina, nistatina, natamicina;

- azoli (imidazoli, triazoli): ketocozanol, miconazol, clotrimazol, econazol, voriconazol,

isoconazol, flutrimazol;

- alilamine: terbinafina, naftifina;

- alte structure: flucitozina, amarolfina, haloprogin, nifuratel, ciclopirox.

 Calea de administrare:
exclusiv local: econazol, tioconazol, naftifina, ciclopirox
exclusiv sistemic: voriconazol, griseofulvina, fluconazol, itraconazol;
local si sistemic: amfotericina B, nistatina, ketoconazol, miconazol.
 Spectru antimicotic:
spectru larg: amfotericina B, ketoconazol, miconazol, ciclopirox;
spectru ingust, clotrimazol, fluctozina, tolnaftat

AZOLII

Azolii antifungici cuprind doua clase: imidazoli si triazoli. Au spectru si mechanism de actiune
identic.

Derivati triazolici(spre deosebire de cei imidazolici) sunt administrabili systemic, se

metabolizeaza foarte lent si au un effect minim asupra sintezei steroizilor umani.
 Farmacodinamie

Spectru antifungic: larg fungicizi sau fungistatici, in functie de concentratie, cuprinde:

- Candida albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. neoformans;

- Blastomyces dermatitidis;
- Histoplasma capsulatum;
- Coccidioides immitis;
- Paracoccidioides brasiliensis;

Specii de dermatofiti: Tricophyton, Malassezia (Microsporum) furfur, Epidermophyton,

Corynebacterium minutissimum.

Sunt mai putin afectati: Aspergillus spp., Spirotrichum schenckii.

Sunt rezistenti: Candida krusei si agentii mucormicozelor (Phycomycetes, ordinul Mucorales:

Mucor, Absidia si Rhizopus)

Mecanism de actiune: blocheaza transformarea lanosterolului in ergosterol, consecutiv creste

permeabilitatea membranara.

Dezvoltarea rezistentei este rara.

TRIAZOLII

Termenul de triazol face referire la un compus heterociclic cu formula chimică C2H3N3. Triazolii

sunt compuși heterociclici cu heterociclu pentaatomic, alcătuit din doi atomi de carbon și trei atomi de
azot. Unele medicamente din categoria antifungicelor conțin în structura lor nuclee triazolice, cum este
de exemplu cazul fluconazolului, voriconazolului.

Există două tipuri de izomeri din clasa triazolilor, care diferă prin poziția relativă a celor trei
atomi de azot. Fiecare dintre acestea prezintă câte două forme tautomere, care diferă prin poziția de
legare a unui atom de hidrogen la unul dintre atomii de azot:
1, 2,3- TRIAZOL
N
NH
NH
N
N
N
1H-1,2,3-Triazole 2H-1,2,3-Triazole

1.2.3 Triazole
H
N
N
N
NH
N
N
1H-1,2,4-Triazole 2H-1,2,3-Triazole
 Din clasa triazolilor derivati fac parte:

 Fluconazolum
 Itraconazolum
 Voriconazolum
 Posaconazolum
 Isavuconazolum

VORICONAZOL

Voriconazolul este un agent antiofungic triazol indicat pentru utilizarea in tratamentul infectiilor
fungice incluzand aspergiloza invaziva, candidoza esofagiana si infectii fungice grave.

Terapia cu Voriconazol este asociata cu cresteri tranzitorii asimptomatice ale serului

aminotransferazei si este o cauza cunoscuta a leziunilor hepatice induse de medicamente acute.

Clasificare ATC:

J02AC03
J02AC - derivați de triazol
J02A - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ
J02 - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ
J - ANTIINFECTIVE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

DCI: Verria 200 mg cpr.film, Verria 50 mg cpr. film; Vfend 200 mg cpr. film., Vfend 200 mg
pulb. pt. sol. Perf., Vfend 40 mg/ ml. pulb. pt. susp.orala, Voramol 200 mg. cpr. film., Voramol 200
mg. pulb. pt. sol. Perf., Voramol 50 mg. cpr. film., Voriconazol Accordpharma 200 mg. pulb.pt. sol.
perf., Voriconazol 200 mg Actavis pulb.pt. sol. perf.,Voriconazol Dr. Reddys 200 mg. cpr. film.,
Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg. pulb. pt. sol. perf., voriconazol Sandoz 200 mg pulb. pt. sol. perf.,
Voriconazol 200 mg Zentiva, Voriconazol 200 mg. pulb. pt. sol.perf. Zentiva
Forme farmaceutice:comprimate filmate, pulberi pentru solutii perfuzabile, pulberi pentru
suspensii orale:
VORICONAZOL

Structura chimica:
N

N
N
OH F

F
N

N
 Formula chimica: C16H14F3N5O

Denumire chimica: (2R, 3S) -2- (2,4-difluorfenil) -3- (5-fluoropirimidin-4-il) -1- (1H-1,2,4-
triazol-1-il) butan-2 -ol

Masă molară: 349,311 g/mol

Descriere: forma solida, punct topire 127-130 grade Celcius;

Solubilitate- scazuta

Metode obtinere:

Voriconazolul are doi atomi de carbon asimetrici și, prin urmare, 4 stereoizomeri, enantiomeri ai
două perechi diastereomerice sunt implicați în prepararea acestuia, care este în general condus de:

a) separarea unei perechi enantiomerice având configurații (2R, 3S) și (2S, 3R);

b) separarea stereoizomerului (2R, 3S) folosind un acid optic activ.

Specificitatea structurală și instabilitatea într-o condiție de bază îngreunează sinteza

stereoselectivă a voriconazolului.

Până în prezent, au fost raportate doar două metode pentru prepararea voriconazolului. Una se
bazează pe o reacție de cuplare folosind o sare organică de litiu, iar cealaltă, pe reacția de cuplare de tip
Reformatsky.

De exemplu, brevetul coreean nr. 1993-0011039 și brevetul european nr. 0,440,372 dezvăluie o
metodă prezentată în schema de reacție A pentru prepararea perechii enantiomerice dorite cu:

a) adăugarea unui derivat organic de litiu de 4-clor-6-etil-5-fluoropirimidină până la 1- (2,4-

difluorfenil) -2- (1 H-1,2,4-triazol-1-il) etanonă la -70 ° C ~ − 50 ° C pentru a obține un amestec de
enantiomeri;
 b) separarea enantiomerului dorit prin cromatografie.

Cu toate acestea, această reacție de cuplare folosind o bază puternică, cum ar fi LDA sau
NaHMDS, produce diastereomeri (2R, 3S) / (2S, 3R) și (2R, 3R) / (2S, 3S) într-un raport mol de 1,1: 1
fără stereoselectivitate, iar perechea dorită (2R, 3S) / (2S, 3R) -enantiomerică este izolată cu un
randament de numai 12 ~ 25%. Mai mult, sarea de litiu folosită în reacție este dificil de aplicat la
producerea în masă din cauza condiției anhidre necesare la -78 ° C.

Publicația PCT nr. WO 2006/065726 dezvăluie o metodă prezentată în Schema de reacție B

pentru prepararea perechii enantiomerice dorite prin repetarea procedurii Schemei de reacție A, cu
excepția utilizării unui solvent diferit.
 Cu toate acestea, în ciuda meritului acestei reacții care permite separarea perechilor
enantiomerice dorite prin cristalizare, acesta este împiedicat de aceleași probleme asociate cu schema
de reacție A și randamentul perechii enantiomerice dorite este de doar 26%.
Pentru a rezolva problemele, așa cum se arată în schema de reacție C, Publicația de brevet
coreeană nr. 1999-0036174 și brevetul SUA Nr. 6.586.594 B1 dezvăluie o metodă de preparare a
voriconazolului prin efectuarea unei reacții de tip Reformatsky pentru a îmbunătăți stereoselectivitatea
și randamentul, apoi îndepărtarea reductivă a substituentului de clor în prezența unui catalizator de
paladiu.

în această reacție, perechile (2R, 3S) / (2S, 3R) - și (2R, 3R) / (2S, 3S) -enantiomerice s-au format
într-un raport mol de 9: 1 și randamentul voriconazolului izolat clorhidratul era de până la 65%. Cu
toate acestea, derivatul de pirimidină utilizat ca materie primă este dificil de eliminat atunci când
rămâne nereacționat, ceea ce duce la scăderea purității produsului.

Mai mult, literatura de specialitate ([Organic Process Research & Development 2001, 5, 28-36],
Pfizer Inc.) învață că substituentul clor al derivatului de pirimidină influențează în mod negativ
modelul de reacție de cuplare
 În sinteza Voriconazolului, se consideră că două etape importante sunt etapa i) de preparare a
derivatului pirimidinei ca intermediar pentru utilizarea în reacția de cuplare ulterioară cu randament
ridicat și puritate ridicată, și pasul ii) de creștere a stereoselectivității în realizarea reacția de cuplare
între derivatul pirimidină și derivatul cetonă pentru a obține alcoolul terțiar rezultat cu puritate ridicată
și randament ridicat.

În primul rând, derivatul de pirimidină a fost preparat așa cum este descris în următoarea schemă
de reacție 1 sub reflux fără solvent, conform brevetelor coreene nr. 1993-0011039 și EP 0440372. Se
raportează că randamentul derivatului de pirimidină este scăzut cu 66%. Totuși, metoda Schemei de
reacție 1 nu este potrivită pentru producția în masă, datorită stării sale de reacție severe și a
randamentului scăzut.

În plus, brevetele coreene nr. 10-0269048 și EP 0871625 dezvăluie că derivatul de pirimidină

este preparat prin metoda Schemei de reacție 1 în prezența unui solvent, iar randamentul produsului
țintă este de 90%. Cu toate acestea, în acest caz, există probleme în faptul că clorura de fosforil folosită
într-o cantitate excesivă este cu greu îndepărtată, iar produsul rezultat are o puritate scăzută.

Între timp, publicația de brevet coreeană neexaminată nr. 10-2009-0014468 dezvăluie un proces
pentru prepararea derivaților de tiopirimidină substituiți prin introducerea unei grupe tiol la un derivat
de pirimidină, așa cum se arată în schema de reacție 2 următoare, pentru a crește puritatea derivatului
de pirimidină.
 Cu toate acestea, procedeul de mai sus nu este apt pentru producția de masă industrială, din cauza
numărului crescut de etape, comparativ cu schema de reacție 1, utilizarea de derivați de tiol scumpi și
mirosul rău generat în timpul etapei folosind tiol. În continuare, brevetul coreean nr. 1993-0011039 și
EP 0440372 dezvăluie procedee pentru efectuarea unei reacții de cuplare între derivații de pirimidină și
derivații cetonici. Aici, așa cum se arată în schema de reacție 3 următoare, LDA (diizopropilamidă de
litiu), o bază puternică sau bis (trimetilsilil) amidă de sodiu sunt utilizate pentru a efectua reacția de
cuplare.
 Cu toate acestea, metodele de mai sus sunt problematice prin faptul că folosesc baze puternice
puternic explozive și necesită echipamente capabile să reacționeze criogenic. Mai presus de toate,
metodele asigură un randament foarte scăzut datorită scăzutului stereoselectivitate și dificultății de
separare a izomerilor și, prin urmare, nu sunt susceptibile de producție în masă.

Pentru a depăși problemele menționate mai sus, brevetele coreene nr. 10-0269048 și EP 0871625
dezvăluie o metodă prin care stereoselectivitatea este crescută prin reacția de cuplare de tip
Reformatsky, așa cum este descrisă în schema de reacție 4 următoare și perechile enantiomerice (2R,
3S / 2S, 3R) sunt separate sub formă de săruri ale clorhidratului lor prin cristalizare, crescând astfel
randamentul.
 Metoda este problematică, deoarece are un randament relativ redus de 65%, în ciuda unui raport
ridicat al perechilor enantiomerice de 9: 1 (2R, 3S / 2S, 3R: 2R, 3R / 2S, 3S).

Metoda are o altă problemă legată de îndepărtarea halo după ce sărurile clorhidratului sunt tratate
cu bază.

EP 0069442 dezvăluie o metodă pentru prepararea 1- (2,4-difluorofenil) -2- (1 H-1,2,4-triazol-1-

il) etanonă, unul dintre principalii intermediari ai Voriconazolului, conform schemei de reacție
următoare 5.

Aspecte farmacologice:

Indicatii terapeutice:

Voriconazolul este utilizat în tratamentul pacienţilor (adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani
şi peste) cu: - aspergiloză invazivă (o formă de infecţie fungică provocată de Aspergillus sp.); -
candidemie (o altă formă de infecţie fungică provocată de Candida sp.) la pacienţi fără neutropenie
(pacienţi care nu prezintă un număr scăzut de globule albe); - infecţii invazive grave provocate de
Candida sp. în cazul în care fungul este rezistent la fluconazol (un alt medicament antifungic); - infecţii
fungice grave provocate de Scedosporium species sau Fusarium species (alte două grupuri diferite de
fungi). Voriconazol Richter este destinat pacienţilor cu infecţii fungice care se agravează şi care pot
pune viaţa în pericol. Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii cu risc crescut, cu transplant de măduvă
osoasă. Acest medicament poate fi luat doar sub supravegherea medicului.

Proprietăți farmacodinamice

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de

acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din
fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se
corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă
pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai
mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi, decât pentru diversele sisteme enzimatice ale
citocromului P 450 de la mamifere.
 In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică
asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor
rezistente de C. glabrata şi C. albicans şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de
Aspergillus. Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor
patogene fungice emergente, precum Scedosporium sauFusarium care au sensibilitate scăzută la
medicamentele antifungice cunoscute.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator
relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate.
Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator;
totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat
corespunzător.

Proprietăți farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de

populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi,
timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau
hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi
constante, acumulării şi farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi
amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este non – liniară, din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri
ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei.

Absorbţie

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale,

concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea
absolută a voriconazolului dupăadministrarea orală este estimată la 96%

Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric

Eliminare

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată
fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se

regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi, după administrarea orală de
doze repetate, aproximativ 83% din radioactivitate în urină. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%)
este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de

aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
 AMOROLFINA

Amorolfina este un antifungic derivat de morfolină

Clasificare ATC-D01AE16:

D-Preparate dermatologoce

D01-Antifungice de uz dermatologic

D01A-Antifungice preparate pentru uz topic

D01AE-Alte antifungice de uz topic

DCI: Amorolfina Laboratoires Gerda 50 mg/ml lac de unghii medicamentos(se elibereaza numai
pe baza prescripitiei medicale, prescriptive ce ramane in farmacie si nu se reinnoieste;) Exoderil Set 50
mg/ml lac de unghii medicamentos(OTC); Schollmed 50 mg/ml lac de unghii meForme farmaceutice:
lichida-lac de unghii

Produse farmaceutice

AMFOTERICIN B pulb sterila liofilizata de uz perfuzabil (50 mg)

FUNGIZONE flac uz parenteral; susp. orala; crema, lotiune, ung.

ABELCET complex lipidic (dimiristoilfosfatidil-colina, -glicerol) –

conc suspensie inj

AMBISOME amfotericina B lipozomica - suspensie

AMPHOTEC amfotericina B colesterol – flac. pulb. inj 50 mg, 100 mg

Amorolfina

HCl

Formula chimica: C21H35NO

Denumire chimica: 2S, 6R) -2,6-dimetil-4- [2-metil-3- [4- (2-metilbutan-2-il) fenil] propil]
morfolină

Masa moleculara: 317.5 g/mol

Descrierea substantei: soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.

Prepararea amorolfinei abstract baza amorolfină, care este un compus cu formula (I):
 cu adaugarea unui compus-

Dupa care adăugarea unui echivalent de 2-halogeno-2-metilbutan, în care amestecul de reacție

obținut în etapa (i) este răcit la o temperatură de la -40 ° la -60 ° C înainte de etapa (ii) și Friedel-Craft
catalizatorul este selectat din grupul constând din clorură de galiu, pentafluorură de antimoniu,
pentaclorură de molibden, clorură de indiu, pentaclorură de antimoniu.

Este Compus heterociclic care conține inele polimetilen-imine cu cel puțin cinci elemente de inel,
3-azabiciclo [3.2.2.] Nonane, piperazină, morfolină sau tiomorfolină, având doar atomi de hidrogen
atașați direct la inelul atomilor de carbon care conțin doar atomi de carbon și hidrogen în în plus față de
elementele hetero inelare care conțin un singur inel hetero cu atomii de azot inelari atașat direct la
atomii de carbon aciclic

Metode obtinere:

-Abstract

Prezenta invenție se referă la un procedeu îmbunătățit de producere a bazei de amorolfină,

cuprinzând etapele:

- de contact cu un catalizator Friedel-Crafts; și adăugarea unui echivalent de 2-halogeno-2-

metilbutan, caracterizat prin aceea că amestecul de reacție obținut în prima etapa este răcit la o
temperatură cuprinsă între -40 și -60 ° C înainte de etapa a doua și Friedel -Catalizatorul artizanal este
ales dintre grupul format din clorură de galiu, pentafluorură de antimoniu, pentaclorură de molibden,
clorură de indiu, pentaclorură de antimoniu.

Este un procedeu îmbunătățit de producere a bazei de amorolfină, care este un intermediar utilizat
în producerea clorhidratului de amorolfină (AMF) (Amorolfine HCl).

Amorolfina HCl este un ingredient farmaceutic activ (API) utilizat în compoziții antimicotice
(antifungice) topice.

Sunt descrise metodele de producere a amorolfinei HCl și intermediarii în astfel de producții. În

special o metodă pentru producerea bazei amorolfine (baza AMF), care este un compus cu formula (I)
 Este descrisă, metoda care implică etapa de reacție a unui compus cu formula (a):

cu un compus cu formula (b) R=>C- Chi H3C (b)

Este sugeratat utilizarea alcoolilor terțiari cum ar fi 2-metil-2-butanolul sau cloruri terțiare cum ar
fi 2-clor-2-metilbutan. Cu toate acestea, numai 2-metil-2- butanolul este exemplificat. Temperatura de
reacție este notată ca nefiind de o importanță critică, dar se sugerează, în general, între 0 și 50 0C, de
preferință între 18 și 20 0C.

Pe de altă parte, este în general cunoscut faptul că catalizatorul Friedel-Crafts prezintă activități
diferite în reacția de alchilare a compușilor aromatici. Mai activ este catalizatorul Friedel-Crafts, mai
mult sunt de așteptat reacțiile secundare.

Rămâne necesitatea unor procese îmbunătățite pentru producerea sărurilor de amorolfină, de

exemplu Amorolfina HCl și a intermediarilor săi, cum ar fi baza de amorolfină.

Se observa că pot fi obținute beneficii semnificative dacă se adaugă la un compus cu formula o

clorură terțiară cum ar fi 2-clor-2-metilbutan
 în amestec cu un catalizator Friedel-Craft ales dintre grupul constând din clorură de galiu,
pentafluorură de antimoniu, pentaclorură de molibden, clorură de indiu, pentaclorură de antimoniu la o
temperatură cuprinsă între -40 și 60 ° C, de preferință în jur de -50 0C.

Aceasta este o metodă îmbunătățită de producere a bazei amorolfine, cu un randament mai mare
și rezultat mai mic al impurității.

Conform unui prim aspect, este prevăzut un proces de fabricație a unui compus cu formula (I):

procedeul menționat cuprinzând etapa unu de contact cu un compus cu formula (II)

HCI: II: cu un catalizator Friedel-Crafts ales dintre grupul constând din clorură de galiu,
pentafluorură de antimoniu, pentaclorură de molibden, clorură de indiu, pentaclorură de antimoniu,
preferabil la o temperatură cuprinsă între 20 și 30 0C; și etapa a doua, adăugarea unui echivalent de 2-
halogeno-2-metilbutan, ținând cont că amestecul de reacție obținut în etapa unu este răcit la o
temperatură cuprinsă între -40 și -60 0C înainte de etapa doi (adăugarea 2-halogeno-2-metilbutan).
Dintre catalizatorii folosiți de Friedel-Crafts, sunt preferați catalizatorii de galiu și antimoniu. Așa cum
este utilizat aici, termenul "bază amorolfină" (baza AMF) se referă la compuși cu formula (I) și
termenul "bepromolina HCl" se referă la compuși cu formula (H). "se referă la 2-metilbutan substituit
în poziția 2 cu un atom de halogen ales din grupul format din brom, clor, iod și fluor. Mai preferabil,
halogenul este clor și, în consecință, 2-halogeno-2-metilbutanul este 2- clor-2-metilbutan. Amestecul de
reacție obținut în etapa unu poate fi de obicei răcit la o temperatură cuprinsă între -40 până la 60 ° C, în
general -50 0C, înainte de etapa doi, adică adăugarea de 2-halogeno-2-metilbutan. Catalizatorul
Friedel-Crafts este utilizat în general în diclormetan (DCM). Mai mult decât atât, compusul cu formula
(II) este în general prezent într-o parte a 2-halogeno-2-metilbutanului pentru 1 parte compus cu formula
(II). Așa cum este utilizat aici, termenul "parte" se referă la un număr de alunițe. Într-o realizare,
procesul de producere a unui compus cu formula (I) include, după etapele unu și doi de mai sus, una
sau mai multe dintre etapele următoare (de preferință efectuat succesiv):

(a) turnarea amestecului de reacție din etapa doi pe un amestec de gheață-apă;

(b) separarea fazei organice (adică DCM); (c) spălarea fazei organice cu apă opțional acidificată,

(d) spălarea fazei organice cu apă;

(e) spălarea fazei organice din etapa

(d) cu o soluție de hidroxid de sodiu;

 (f) spălarea fazei organice de la etapa

(e) cu apă;

(g) schimbul solventului diclorometan cu toluen;

(h) efectuarea extracțiilor de toluen / apă;

(i) îndepărtarea toluenului prin distilare;

(j) distilarea bazei brute Amorolfine de la pasul (i).

Deoarece 2-halogeno-2-metilbutanul preferat este 2- clor-2-metilbutan conform prezentei

invenții, este furnizat procedeul preferat de producere a unui compus cu formula (I):

procedeul menționat cuprinzând etapele: (i) de contact cu un compus cu formula (II)

HC! (H) cu un catalizator Friedel-Crafts ales dintre grupul constând din clorură de galiu, pentafluorură
de antimoniu, pentaclorură de molibden, clorură de indiu, pentaclorură de antimoniu, la o temperatură
cuprinsă între 20 și 3 O0C; și (ii) adăugarea de 2-clor-2-metilbutan, ținând cont de faptul că amestecul
de reacție obținut în etapa unu este răcit la o temperatură între -40 până la -6 ° C înainte de etapa doi
(adăugarea de 2-clor- 2-metilbutan).

Acest proces poate fi efectuat așa cum s-a descris mai sus și poate cuprinde unul sau mai multe
dintre etapele (a) până la (j) de mai sus.

Procesul de producere a unui compus cu formula (I):

 cuprinde etapele unu și doi. Aceste etape pot fi precedate de etapa de contact cu un compus cu
formula (III):

cu un compus cu formula (IV)

în prezența unui catalizator cum ar fi precipitatul de paladiu pe carbon, metanol și gaz hidrogen,
în care etapa de contact a compusului cu formula (III) cu compusul cu formula (IV) este efectuat
opțional în condiții de bază, cu acid acetic adăugat odată ce consumul de hidrogen a încetat. Compușii
cu formulele (III) și (IV) sunt denumite aici "α-metilcinnamaldehidă" și, respectiv, "cis-2,6-dimetil
morfolină" (DMM). Condițiile de bază sunt furnizate în general de KOH, de obicei, 1,8 mol-% KOH.
Conform unui al doilea aspect al prezentei invenții, este furnizat un procedeu de producere a unui
compus cu formula (V):

cuprinzând un proces descris mai sus pentru primul aspect al prezentei invenții. Acest compus cu
formula (V) poate fi obținut din baza de amorolfină (compusul (I)) datorită unei etape de salificare.

Aspecte farmacologice:

Indicatii terapeutice: tratamentul onicomicozei cauzate de dermatofite, drojdii sau mucegaiuri,

fără implicarea matricei unghiilor, la adulți.

Mod de administrare: pentru utilizare topică. A se aplica pe unghiile afectate.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antifungicepentru utilizare dermatologică, alte antifungice pentru

utilizare topică, codul ATC: D01AE16
 Mecanism de acţiune

Amorolfina este un agent antifungic cu administrare topică. Aceasta aparține clasei derivaților de
morfolină. Efectul său fungistatic și fungicid se datorează unei modificări în membrana celulară
fungică, biosinteza sterolului fiind principalul punct de manifestare. Nivelul de ergosterol este redus, în
timp ce, simultan, se acumulează steroli sterici neplanari.

Aceasta acționează împotriva:

- dermatofitelor: tricofite, microspori, epidermofite;

- drojdii: Candida, Malassezia sau Pityrosporum spp., Cryptococcus; Mucegaiuri:
Alternaria, Hendersonula, Scopulariopsis, Scytalidium, Aspergillus; Dematiaceae:
Cladosporium, Fonsecaea, Wangiella;
- fungi dimorfici: Coccidiodes, Histoplasma, Sporothrix.

Cu excepția Actinomyces, bacteriile nu sunt susceptibile la amorolfină.

Proprietăți farmacocinetice

Absortie:

Amorolfina penetrează suprafața unghiei prin intermediul lacului de unghii și astfel elimină
fungii pentru care accesul în patul unghial este dificil.

Distributia:

În cazul administrării pe această cale, absorbția sistemică a substanței active este foarte mică.

Eliminare:

Chiar și în cazul tratamentului pe termen lung, nu există semne de acumulare în organism la om.

Date preclinice de siguranţă:

Expunerea sistemică crescuta la femelele de iepure gestante a precipitat o ușoară creștere a

resorbției embrionare (embriotoxicitate).

Cu toate acestea, la aceste doze nu s-a observat niciun efect teratogenic. Experiența utilizării de
amorolfină în timpul sarcinii și alăptării la om este limitată. Clorhidratul de amorolfină a fost testat
până la valori toxice ale dozei, atât in vitro cât și in vivo. Nu s-a observat un efect cu potențial mutagen
în niciun test de acest fel. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate pe termen lung.

Studiile la animale cu utilizarea topică de clorhidrat de amorolfină au arătat iritație cutanată

ușoară până la moderată, în special în urma utilizării în condiții ocluzive. Cu toate acestea, deși
pansamentele ocluzive nu sunt recomandate pentru tratamentul topic al infecțiilor fungice la om,
relevanța iritației locale crescute în aceste condiții extreme este considerată minoră. Nu au existat
dovezi privind potențialul fototoxic, alergic sau fotoalergic pentru clorhidratul de amorolfină, în oricare
dintre studiile efectuate la animale.
 POSACONAZOLUM

Posaconazolul este utilizat pentru a trata aspergiloza invazivă și candidoza și infecțiile fungice
cauzate de speciile Scedosporium și Fusarium, care pot apărea la pacienții imunocompromisi. De
asemenea, este utilizat pentru tratamentul candidozei orofaringiene (OPC), incluzând OPC refractar la
itraconazol și / sau terapie cu fluconazol.

Posaconazolul este un puternic agent antifungic triazol utilizat în prevenirea infecțiilor fungice
invazive datorate aspergilozei și candidei la pacienții cu risc ridicat. Terapia cu posaconazol este
asociată cu creșteri tranzitorii serice asimptomatice ale aminotransferazei și este o cauză suspectă, dar
rară, a unei leziuni hepatice induse de medicamente acute.

Clasificare ATC:

J02AC04 - Posaconazol

J02AC - derivați de triazol

J02A - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

J02 - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

J - ANTIINFECTIVE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

DCI: Posaconazol Alvogen 100 mg compr. gastrorezistente, Posaconazol Flomi 40 mg/ml

suspensie orala. Posaconazol MSN Laboratories 300 mg conc. Pt. sol. Perf., Posaconazol Mylan 100
mg compr. gastrorezistente, Posaconazol Mylan 40 mg/ml susp. Orala, Posaconazol Zentiva 100 mg
compr. gastrorezistente, Posaconazole Accord 100 mg compr. gastrorezistente, Posaconazole AHCL 40
mg/ml susp.orala, Noxafil 00 mg compr. gastrorez, Noxafil 30 mg conc. Pt. sol. Perf, Noxafil 40 mg/ml
susp. orala

Forme farmaceutice: comprimate gastrorezistente, suspensii orale, concentrate solutii perfuzabile

 POSACONAZOL

Structura chimica:

O
OH
N

N N

N O O
N
N

Formula chimica: C37H42F2N8O4

Denumire chimica:
4- [4- [4- [4 - [[(3R, 5R) -5- (2,4-difluorfenil) -5- (1,2,4-triazol-1-ilmetil) oxolan-3-il] metoxi] fenil]
piperazin-1-il] fenil] -2 - [(2S, 3S) -2-hydroxypentan-3-il] -1,2,4-triazol-3-ona

Masa moleculara: 700.8 g/mol

Descrierea substantei: substanta solida, alba.punct topire 170-172 grade celcius,

Solubilitate-insolubil in apa,

Compus heteromonociclu aromatic

Posaconazolul este un compus triazol cu spectru larg, a doua generație, cu activitate antifungică.
Posaconazolul inhibă puternic 14-alfa-demetilază, o enzimă dependentă de citocromul P450. Inhibarea
14-alfa-demetilazei împiedică transformarea lanosterolului în ergosterol, o componentă importantă a
peretelui celular fungic. Inhibarea sintezei ergosterolului modifică compoziția și integritatea
membranei celulare fungice, modifică permeabilitatea membranei și duce în cele din urmă la liza
celulelor fungice. Comparativ cu alte antifungice azolice, posaconazolul este un inhibitor semnificativ
mai puternic al sterolului 14-alfa-demetilaza

Posaconazolul este un N-arilpiperazin care constă din piperazină care poartă două grupări fenil 4
substituite la pozițiile 1 și 4. Un medicament antifungic triazol. Are un rol de drog trypanocid. Este un
membru al triazolilor, al unui N-arilpiperazin, al unui compus organofluorin, al unui membru al
oxolanilor, al unui eter aromatic, al unui medicament antifungic conazol și al unui antifungic al
triazolului.

Aspecte farmacologice:

Indicatii terapeutice:

Antifungic derivat de triazol, fiind utilizat în tratamentul următoarelor infecții fungice: asergiloză

invazivă și fusarioză (rezistente la amfotericina B sau itraconazol; pacienți care nu tolerează aceste
medicamente)cromoblastomicoză, micetom (rezistente la itraconazol)coccidiodomicoză (rezistentă la
amfotericina B, itraconazol sau fluconazol)candidoză orofaringiană, candidemie (primă intenție în
forme severe sau la imunocompromiși).

Actiuni farmacodinamice:

Posaconazolul este un agent antifungic înrudit structural cu itraconazol. Este un medicament

derivat din itraconzaol prin înlocuirea substituenților clorului cu făină în inelul fenil, precum și prin
hidroxilarea lanțului lateral triazolonă. Aceste modificări sporesc potența și spectrul de activitate al
medicamentului. Posaconazolul poate fi funcțional sau fungistatic în acțiune

Mecanism de actiune:

Ca agent antifungic triazol, posaconazolul își exercită activitatea antifungică prin blocarea
enzimei dependente a citocromului P-450, sterol 14a-demetilază, în ciuperci prin legarea la cofactorul
hemo situat pe enzimă. Aceasta duce la inhibarea sintezei ergosterolului, o componentă cheie a
membranei celulare fungice și la acumularea de precursori ai sterolului metilat. Aceasta duce la
inhibarea creșterii celulelor fungice și, în cele din urmă, la moartea celulelor.
 CASPOFUNGINA

Caspofungina este un medicament antifungic și primul membru al unei noi clase de medicamente
numite echinocandine, așa cum a fost inventat de Merck & Co., Inc. Este de obicei administrat
intravenos. Prezintă activitate împotriva infecțiilor cu Aspergillus și Candida și funcționează prin
inhibarea β (1,3) -D-Glucan a peretelui celular fungic.

Clasificare ATC:

- J02AX04 - Caspofungină
- J02AX - Alte antimicotice pentru uz sistemic
- J02A - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ
- J02 - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ
- J - ANTIINFECTIVE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

DCI: Caspofungina ATB 50 mg pulb. pt. conc. pt.sol. perf., Caspofungina ATB 70 mg pulb. pt.
conc. pt.sol. perf., Caspofungina SANDOZ 50 mg pulb. pt. conc. pt.sol. perf., Caspofungina SANDOZ
70 mg pulb. pt. conc. pt.sol. perf., Caspofungina STADA 50 mg pulb. pt. conc. pt.sol. perf.,
Caspofungina STADA 70 mg pulb. pt. conc. pt.sol. perf. , Caspofungina TERAPIA 50 mg pulb. pt.
conc. pt.sol. perf., Caspofungina TERAPIA 70 mg pulb. pt. conc. pt.sol. perf.

Forme farmaceutice: pulbere

CASPOFUNGIN

Structura chimica:
H 2N
OH
NH O

NH2
HO
N
H
H N
N
OH

O OH
O
O NH
NH

HO N
H
N O
O
O
OH
HO

OH

Formula chimica: C52H88N10O15

 Denumire chimica:

(4R, 5S) -5 - ((2-Aminoetil) amino) -N (sup 2) - (10,12-dimetiltetradecanoil) -4-hidroxi-L-ornitil-

L-treonil-trans-4-hidroxi-L- prolil- (S) -4-hidroxi-4- (p-hidroxifenil) -L-treonil-treo-3-hidroxi-L-ornitil-
trans-3-hidroxi-L-prolină ciclică (6-1) –peptidă

Masa moleculara: 1093.3g/mol  

Descrierea substantei: solida,pulbere higroscopica alba

Solubilitate: in apa 0.367 mg/mL,

Ușor solubil în etanol și solubil în tampon fosfat (pH 3,2)

Compuși heteropolipiclici aromatici, -derivat din acizi organic, acizi carboxilici si derivati,
aminoacizi, peptide si analogi-oligopeptide

ASPECTE FARMACOLOGICE:

Indicatii terapeutice: Tratamentul candidozei invazive. Tratamentul aspergilozei invazive la

pacienţi care nu răspund sau au intoleranţă la amfotericina B, la formulări lipidice ale amfotericinei B
şi/sau la itraconazol. Lipsa de răspuns la tratament a fost definită ca progresia infecţiei sau lipsa
ameliorării după administrarea anterioară a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic
eficace, timp de minim 7 zile. Tratamentul empiric al pacienţilor neutropenici febrili, care sunt
suspectaţi de infecţie fungică (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).

Actiune farmacodinamica: caspofungina este un medicament antifungic și aparține unei clase noi
denumită echinocandine. Este utilizat pentru tratarea infecției cu Aspergillus și Candida și funcționează
prin inhibarea sintezei peretelui celular. Antifungicele din clasa echinocandinei inhibă sinteza
glucanului în peretele celular, probabil prin enzima 1,3-beta glucan sintaza. Există un potențial de
dezvoltare a rezistenței, însă dezvoltarea rezistenței in vitro la Caspofungin de către speciile
Aspergillus nu a fost studiată.

Mecanism actiune: caspofungina inhibă sinteza beta- (1,3) -D-glucanului, o componentă esențială
a peretelui celular al speciilor Aspergillus și al speciilor Candida. beta- (1,3) -D-glucan nu este prezent
în celulele mamiferelor. Obiectivul principal este beta- (1,3) -glucan sintaza.

MICAFUNGIN

Micafungina este un medicament antifungic. Aparține clasei antifungice de compuși cunoscuți ca

echinocandine și își exercită efectul prin inhibarea sintezei 1,3-beta-D-glucanului, componentă
integrantă a peretelui celular fungic.

Clasificare ATC:

J02AX05 - Micafungin

J02AX - Alte antimicotice pentru uz sistemic

J02A - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

 J02 - ANTIMICICOTICE PENTRU UTILIZARE SISTEMICĂ

J - ANTIINFECTIVE PENTRU UTILIZARE SISTEMI

Dci: Mycamine pudra pt sol.100mg, Mycamine pudra pt sol.50 mg, Mycamine -Injecție, pulbere,
liofilizată, pentru soluție 20 mg/1ml, Mycamine -Injecție, pulbere, liofilizată, pentru soluție 10
mg/1ml.-indisponibil in Romania

MICAFUNGIN

Structura chimica:

O
HO NH2
O OH HO
O
HO
S
O
O N
H
HO N
NH
O OH
HO HO

O
O O
N NH
O HO

N
O H OH

HN
O
N

Formula chimica: C56H71N9O23S

Denumire chimica: [5 - [(1S, 2S) -2 - [(3S, 6S, 9S, 11R, 15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) -3 -
[(1R) -3-amino-1- hidroxi-3-oxopropil] -11,20,21,25-tetrahidroxi-15 - [(1R) -1-hidroxietil] -26-metil-
2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18- [ [4- [5- (4-pentoxyphenyl) -1,2-oxazol-3-il] benzoil] amino]
-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo [22.3.0.09,13] heptacosan-6 -il] -1,2-dihidroxietil] -2-hidroxifenil]
hidrogen sulfat

Masa moleculara: 1270.3 g/mols

Descrierea substantei: solida;

Solubilitate- soluție liberă sub formă de sare de sodiu (> 200mg / ml)

ASPECTE FARMACOLOGICE:

Farmacodinamie: Fost cunoscut sub numele de FK463, micafungina este o lipopeptidă

semisintetică sintetizată dintr-un produs de fermentație al colecopompei empetri care funcționează ca
agent antifungic. Este un inhibitor al sintezei de glucan din clasa structurală a echinocandinei.
Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat micafungina în martie 2005.
Micafungina inhibă o enzimă esențială pentru sinteza fungică a peretelui celular. În funcție de
concentrația sa, micafungina poate fi fungicidă împotriva unor Candida, dar este de obicei fungistatică
împotriva Apergillus. Micafungina poate fi utilizată concomitent cu o varietate de alte medicamente,
inclusiv ritonavirul inhibitor de protează HIV și medicamentele de transplant ciclosporină și tacrolimus

ANIDULAFUNGIN

Este o echinocandină semisintetică folosită ca medicament antifungic. Aceasta a fost cunoscută

anterior ca LY303366. [3] [4] [5] Poate avea și o aplicație în tratarea infecției cu Aspergillus invaziv
atunci când este utilizată în combinație cu Voriconazol. [6] Este un membru al clasei de medicamente
antifungice cunoscute sub numele de echinocandine; mecanismul său de acțiune este prin inhibarea (1
→ 3) -β-D-glucan sintazei, o enzimă importantă pentru sinteza peretelui celular fungic

Clasificare ATC:

J Antiinfectioase de us sistemic

J02 Antimicotice

J02A Antimicotice sistemice(exclusive griseofulvina)

J02AX Alte medicamente de us systemic

J02AX06 Anidulafunginum

DCI: Anidulafungina ACCORD 100 mg pulb. pt. conc. pt. sol. perf., Anidulafungina SANDOZ
100 mg pulb. pt. conc. pt. sol. perf., Anidulafungina TEVA 100 mg pulb. pt. conc. pt. sol. perf.

Forme farmaceutice: pulbere

Anidulafungin

Structura chimica:
HO OH O
OH
HN
HN

O O
N
O HN
HO
OH
O O N

HN O
HO NH
OH

OH

HO
 Formula chimica: C58H73N7O17

Denumire chimica: N - [(3S, 6S, 9S, 11R, 15S, 18S, 20R, 21R, 24S, 25S, 26S) -6 - [(1S, 2S) -1,2-
dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) etil ] -11,20,21,25-tetrahidroxi-3,15-bis [(1 R) -1-hidroxietil] -26-metil-
2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7, 13,16,22-hexaazatricyclo [22.3.0.0 ^ {9,13}] heptacosan-18-il] -4- [4' -
(pentiloxi) - [1,1'-bifenil] -4-il] benzamidă

Masa moleculara: 1140.2g/mol

Descrierea substantei: solida,

Solubilitate-insolubila in apa.

Face parte din clasa derivati acizi organic- acizi carboxilici si derivati, Compus heteropolipiclic
aromatic

Aspecte farmacologice: Indicatii terapeutice: utilizare în tratamentul următoarelor infecții

fungice: Candidemia și alte forme de infecții cu Candida (abces intraabdominal și peritonită), infecții
cu Aspergillus și candidoză esofagiană. De asemenea, considerat un tratament alternativ pentru
canaidiaza orofaringiană

Farmacodinamie: Anidulafungina este un lipopeptid semisintetic sintetizat dintr-un produs de

fermentare al Aspergillus nidulans. Anidulafungina este o echinocandină, o clasă de medicamente
antifungice care inhibă sinteza 1,3-β-D-glucanului, o componentă esențială a pereților celulelor
fungice. Anidulafungina este activă in vitro împotriva multor Candida, precum și a anumitor
Aspergillus. Ca și alte echinocandine, anidulafungina nu este activă împotriva Cryptococcus
neoformans, Trichosporon, Fusarium sau zigomicete.

Mecanism de actiune: Anidulafungina este o echinocandină semisintetică cu activitate

antifungică. Anidulafungina inhibă glucan sintaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu și la
mamifere. Aceasta duce la inhibarea formării 1,3-β-D-glucanului, o componentă esențială a peretelui
celular fungic, ducând în cele din urmă la instabilitate osmotică și moartea celulelor.
BIBLIOGRAFIE

CHIMIE FARMACEUTICA - Volumul I

Elena Hatieganu, Camelia Stecoza, Denisa Dumitrescu

Editura medica

Revista medichub

ANMDMR - Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman

WWW.DRUGBANK.CA/ DRUGS

WWW.PUBCHEM

WWW.MEDIATELY

WWW.WIKIPEDIA

WWW.PHARMACODIA.COM

SCRIBD