Ann Fr Anesth Réanim 2002 ; 21 : 406-9
© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés
Club d’infectiologie
Associations d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque doré :
les arguments pour
G. Potel*
Laboratoire d’antibiologie expérimentale et clinique, UPRES EA 1156, faculté de médecine,
1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France
RÉSUMÉ
Plus de 40 % des souches de Staphylococcus aureus iso-
lées à l’hôpital sont résistantes à la méticilline, ce qui pose
des problèmes thérapeutiques quotidiens. Le traitement de
ces infections repose avant tout sur les glycopeptides. La
nécessité ou non de leur adjoindre, d’emblée ou secondai-
rement, un autre antibiotique reste l’objet de débats. Dans
le présent article, nous nous sommes efforcés de montrer
la validité des arguments qui plaident en faveur de l’utilisa-
tion des glycopeptides en association et non en monothé-
rapie. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier
SAS
association / endocardite expérimentale / S. aureus /
vancomycine
ABSTRACT
Antibiotic combinations in Staphylococcus aureus
infections: arguments in favour.
More than 40% of Staphylococcus aureus strains isolated
in hospitals are methicillin-resistant, thus posing daily prob-
lems regarding therapy. The treatment of these infections
is principally based on glycopeptides. The need or not to
combine them, first-line or second-line, with another anti-
biotic, remains a subject for debate. In this article, we have
endeavoured to demonstrate the validity of arguments
which plead in favour of using glycopeptides in combina-
tion, and not as single-drug therapy. © 2002 Éditions sci-
entifiques et médicales Elsevier SAS
combination / experimental endocarditis / S. aureus /
vancomycin
*Correspondance et tirés à part.
Adresse e-mail : gpotel@sante.univ-nantes.fr (G. Potel).
S0750765802006263/FLA
Plus de 40 % des souches de Staphylococcus aureus
isolées à l’hôpital sont désormais résistantes à la méti-
cilline (SAMR) et souvent à d’autres antibiotiques.
Bien qu’il repose essentiellement sur les glycopep-
tides, le traitement optimal de ces infections est
encore l’objet de débats. Nous allons ici passer en
revue les arguments qui plaident en faveur de l’uti-
lisation des glycopeptides en association. Nous pri-
vilégierons, chaque fois que possible, les études réa-
lisées in vivo, car malgré les limites des modèles
animaux expérimentaux, elles fournissent des élé-
ments plus aisément extrapolables à la clinique
humaine que les données in vitro, en boîte de Petri.
POURQUOI ASSOCIER PLUSIEURS
ANTIBIOTIQUES ?
Les arguments plaidant en faveur des associations
d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque
doré peuvent être liés au germe lui-même (notam-
ment son profil de résistance), au patient (co-
morbidités), à la nature de l’infection (site, vascula-
risation, importance de l’inoculum), en enfin aux
propriétés intrinsèques des molécules envisagées
(forces et faiblesses pharmacologiques). Ces diffé-
rents éléments doivent être présents à l’esprit du pres-
cripteur lors de chaque décision thérapeutique.
CINQ RAISONS THÉORIQUES
Dans sa dernière édition, l’ouvrage de référence Prin-
ciples and practice of infectious diseases s’ouvre sur
un chapitre consacré aux « principes fondamentaux
du diagnostic et de la prise en charge des maladies
 Pour l’association d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque doré
infectieuses » [1]. Les auteurs énumèrent cinq rai-
sons théoriques plaidant en faveur de l’utilisation des
antibiotiques en association :
– prévenir l’émergence de résistances ;
– être actif dans une infection polymicrobienne ;
– élargir le spectre initial d’une antibiothérapie pro-
babiliste ;
– diminuer la toxicité ;
– mettre à profit une synergie bactéricide in vivo.
On pourrait en ajouter une sixième, qui serait le
souci d’atteindre les foyers infectieux profonds (au
sens pharmacocinétique du terme).
Nous n’envisagerons pas ici le problème des infec-
tions polymicrobiennes, qui justifient de toute évi-
dence des associations d’antibiotiques. Il en va de
même du traitement initial probabiliste d’une infec-
tion grave, avant l’identification de l’agent causal.
L’argument selon lequel les associations d’antibio-
tiques seraient un moyen de limiter la toxicité des
molécules est théorique et probablement inutilisable
en pratique. Les associations pourraient même se
révéler plus toxiques, en raison de la potentialisation
possible des effets indésirables ou des interactions
médicamenteuses.
PRÉVENIR L’ÉMERGENCE
DE MUTANTS RÉSISTANTS
La preuve la plus convaincante de l’intérêt des asso-
ciations pour prévenir l’émergence de résistances a
été apportée dans le contexte de la tuberculose. Il
existe aussi des arguments forts dans les infections à
staphylocoque, pour prévenir l’émergence de résis-
tances à la rifampicine ou aux fluoroquinolones.
En France, l’Agence nationale d’accréditation et
d’évaluation en santé (Anaes) a émis en 1996 des
recommandations concernant la pratique clinique
pour la prévention des résistances : « Le bon usage
des antibiotiques à l’hôpital. Recommandations pour
maîtriser le développement de la résistance bacté-
rienne » [2]. L’un des paragraphes du rapport de syn-
thèse concerne les associations d’antibiotiques. Tout
en reconnaissant l’intérêt des associations, les experts
soulignent les risques que font peser sur la flore com-
mensale les pressions de sélection fortes exercées par
les associations à large spectre.
Le risque d’émergence de résistance est éminem-
ment variable en fonction du couple bactérie-
antibiotique. Pour le staphylocoque doré, il est nul
407
avec l’oxacilline ou la cloxacilline : le traitement par
ces antibiotiques d’une infection à Staphylococcus
aureus méti-S ne fait pas apparaître de souches
méti-R. Au contraire, les antibiotiques à haut risque
sont la rifampicine, l’acide fusidique, la fosfomycine
et les fluoroquinolones. Ils ne doivent pas être utili-
sés en monothérapie. Il faudrait ajouter à cette liste
les aminosides, bien qu’ils ne soient pas cités par les
experts. Citons encore le rapport : « Bien que l’effı-
cacité des associations d’antibiotiques pour préve-
nir l’émergence de bactéries résistantes dans ces
situations soit mal documentée, des arguments tirés
d’études in vitro et de modèles animaux rendent légi-
time le recours à des associations dans de telles situa-
tions, au moins pendant les premiers jours du trai-
tement. »
Qu’en est-il du couple vancomycine-staphy-
locoque doré méti-R ? Le risque n’est pas entière-
ment nul, mais il est infime. Les quelques cas d’émer-
gence de mutants résistants rapportés dans la littéra-
ture sont des observations très particulières par la
durée exceptionnelle du traitement par la vancomy-
cine et l’importance de l’inoculum bactérien. Plu-
sieurs observations se distinguent notamment par
l’absence de drainage d’une collection purulente ou
d’ablation d’un matériel étranger infecté.
AUGMENTER LA VITESSE
DE BACTÉRICIDIE IN VIVO
L’augmentation de la vitesse de bactéricidie lorsque
l’on utilise plusieurs antibiotiques est parfaitement
démontrée in vitro. Les résultats peuvent sans
conteste être extrapolés in vivo aux bactéries circu-
lantes. On peut penser que l’élimination plus rapide
des bactéries circulantes est de nature à diminuer le
risque de métastases septiques, même s’il existe peu
d’arguments issus d’études cliniques pour l’affirmer.
L’augmentation de la vitesse de bactéricidie est
moins certaine pour les bactéries présentes dans les
foyers infectieux d’accès difficile pour les antibioti-
ques et dont les comptes bactériens sont malaisés à
mesurer de façon séquentielle. Malgré l’absence de
preuve tangible en clinique humaine, il semblerait
déraisonnable de proposer une monothérapie antibio-
tique dans les foyers ostéo-articulaires, les endocar-
dites, les infections endovasculaires sur prothèse…
408
INTÉRÊT DE L’ASSOCIATION
GLYCOPEPTIDE-GENTAMICINE
Plusieurs auteurs ont rappelé qu’au cours de la der-
nière décennie, de plus en plus de staphylocoques
méti-R ont retrouvé une sensibilité à la gentamicine.
L’association de glycopeptide et de gentamicine
s’impose donc comme l’association de choix dans
les infections à staphylocoque doré méti-R. De plus,
la gentamicine est, comme les autres aminosides, un
antibiotique doté d’une remarquable vitesse de bac-
téricidie in vivo. Ces propriétés pharmacodynami-
ques favorables en font un allié précieux des glyco-
peptides. Enfin, les aminosides, dont la cible est
intracellulaire, agissent de façon synergique avec les
antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne, notam-
ment les glycopeptides [1].
L’ACTIVITÉ DE LA VANCOMYCINE
SUR LE STAPHYLOCOQUE VARIE
SELON LES SOUCHES
Les résultats expérimentaux obtenus par notre équipe
plaident en faveur de l’utilisation de la vancomycine
en association, car ils montrent pour la vancomycine
une très grande variabilité d’activité d’une souche à
l’autre [3].
Nous avons testé la vancomycine en perfusion
continue dans le modèle de l’endocardite du lapin,
avec deux souches de Staphylococcus aureus sensi-
bles à la méticilline (SAMS, CMI de la vancomy-
cine 0,5 mg·L–1) et deux souches résistantes (SARM,
CMI de la vancomycine 1 mg·L–1). La dose de van-
comycine en perfusion continue administrée aux ani-
maux était l’équivalent d’une dose chez l’homme de
30 mg·kg–1·j–1 pendant trois jours.
Les résultats sont résumés sur le tableau I. Avec la
première souche de SAMS, la vancomycine se mon-
tre d’une efficacité acceptable, faisant diminuer de
plus de 4 log le nombre d’unités bactériennes for-
mant colonies (UFC) par gramme de végétations, soit
Tableau I. Effets de la vancomycine dans l’endocardite du lapin à S. aureus. Deux souches méti-S (SAMS 1 et 2) (CMI = 0,5 mg·L–1) et deux
souches méti-R (SAMR 3 et 4) (CMI = 1 mg·L–1) ont été utilisées. Les résultats sont exprimés en log du nombre d’UFC·g–1 de végétation ± DS.
D’après Asseray et al. [3].
SAMS 1 (n)
Témoins 7,9 ± 1,1 (7)
Vancomycine 3,3 ± 1,5* (8)
Traitement par VPC simulant 30 mg·kg–1·j–1/3 j. *p < 0,05 par rapport aux témoins.
G. Potel
une réduction de 99,99 %. En revanche, elle se révèle
pratiquement inactive sur la deuxième souche méti-S,
pour laquelle le nombre de CFU n’est même pas
divisé par 10. Comment s’explique cette hétérogé-
néité ? Ces souches sont-elles fréquentes ? Ces ques-
tions sont encore sans réponse. Les données de bac-
tériostase in vitro ne permettent pas de détecter ces
souches de phénotype particulier. En particulier, pour
les deux souches méti-S, la sensibilité à l’oxacilline
était très bonne, in vitro et in vivo.
Pour les deux souches de SARM testées, il a été
observé également une inégalité de résultats, alors
que les CMI étaient réputées comparables.
Au total, ces résultats expérimentaux in vivo don-
nent à penser que l’utilisation de la vancomycine en
monothérapie dans les infections graves à staphylo-
coque en se fiant simplement à l’antibiogramme est
un choix qui peut comporter des risques.
ACTIVITÉ EXPÉRIMENTALE
DE L’ASSOCIATION
GLYCOPEPTIDE-GENTAMICINE
Existe-t-il une synergie bactéricide de l’association
in vivo ? Pour le savoir, nous avons évalué l’apport
de l’association vancomycine-gentamicine par com-
paraison à chacun des deux utilisé séparément. Le
modèle expérimental était celui d’endocardite du
lapin à staphylocoques présentant des profils enzy-
matiques de résistance aux aminosides variés [4].
Nous avons utilisé une souche non résistante (S-SA),
une souche résistante à la kanamycine (K-SA) et une
souche résistante à la kanamycine et à la tobramy-
cine (KT-SA). Pour chacune de ces souches, nous
avons mesuré l’activité in vivo de la vancomycine
seule, de la gentamicine seule et de l’association sur
une période de deux jours.
Nous avons constaté (tableau II) que la gentami-
cine seule était très efficace en 48 heures sur la sou-
che sensible, un peu moins sur la souche K-SA et sur
la souche KT-SA, mais avec tout de même une dimi-
SAMS 2 (n) SAMR 3 (n) SAMR 4 (n)
9,7 ± 0,4 (6) 9,2 ± 0,5 (7) 8,0 ± 1,4 (6)
8,9 ± 1,0 (4) 3,3 ± 1,5* (5) 6,6 ± 1,6 (5)
 Pour l’association d’antibiotiques dans les infections à staphylocoque doré
Tableau II. Résultats du traitement de l’endocardite expérimentale du lapin selon la nature de la souche de S. aureus : S-SA : souche sensi-
ble ; K-SA : souche résistante à la kanamycine seule ; KT-SA : souche résistante à la kanamycine et à la tobramycine. Les résultats sont
exprimés en log du nombre d’UFC·g–1 de végétation ± DS. D’après Asseray et al. [4].
S-SA (n)
Contrôles 9,2 ± 0,5 (7)
Gentamicine 2,4 ± 0,4 (5)
Vancomycine 3,3 ± 1,5 (5)
Vancomycine + gentamicine 3,0 ± 0,9 (7)
nution de plus de 3 log du nombre de CFU par g de
végétation, ce qui est loin d’être négligeable. Il faut
rappeler ici que l’amikacine est totalement inefficace
sur les deux dernières souches.
La vancomycine s’est révélée d’une efficacité satis-
faisante sur les deux premières souches mais très
médiocre sur la troisième (diminution moyenne du
compte bactérien de 1,4 log seulement).
L’association de vancomycine et de gentamicine
n’a pas donné de résultats supérieurs à ceux de la
gentamicine seule, du moins après 48 heures de trai-
tement. On ne peut bien entendu exclure la possibi-
lité d’une synergie plus tardive.
Ces résultats renforcent le choix de la gentamicine
comme partenaire privilégié de la vancomycine dans
l’infection à staphylocoque doré.
CONCLUSION
Des arguments nombreux et solides plaident en
faveur de l’utilisation des antibiotiques en associa-
tion dans les infections sévères documentées à sta-
phylocoque doré, au moins à la phase initiale du trai-
tement.
Les bénéfices attendus de l’association d’antibio-
tiques, et notamment à la gentamicine, sont les sui-
vants :
409
K-SA (n) KT-SA (n)
7,9 ± 1,1 (7) 8,0 ± 1,4 (6)
3,3 ± 0,5 (5) 4,6 ± 1,3 (8)
3,5 ± 1,5 (8) 6,6 ± 1,6 (6)
3,1 ± 0,8 (6) 4,7 ± 1,9 (7)
– atteindre à coup sûr les cibles bactériennes, notam-
ment dans les infections profondes (os, cerveau,
endocarde, méninges) ;
– limiter les risques d’émergence de mutants résis-
tants (particulièrement élevés avec certains antibio-
tiques) ;
– mettre à profit la grande vitesse de bactéricidie des
aminosides sans encourir les risques de leur utilisa-
tion en monothérapie.
RÉFÉRENCES
1 Moellering RC. Principles of anti-infective therapy. In : Man-
dell, Bennett and Dolin, Eds. Principles and practice of infec-
tious diseases. 5th ed. New York : Churchill-Livingstone ; 2000.
p. 223-35.
2 Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé.
Recommandations pour la pratique clinique. Le bon usage des
antibiotiques à l’hôpital : recommandations pour maîtriser le
développement de la résistance bactérienne. Août 1997. www.a-
naes.fr.
3 Asseray N, Caillon J, Miegeville MF, Bugnon D, Kergueris MF,
Potel G. Variability of in vivo antibacterial activity of vancomy-
cin (V) against 4 strains of S. aureus (SA), using a rabbit endo-
carditis model (REM) [abstract]. ICAAC 1999 ; 2030 : 49.
4 Asseray N, Caillon J, Roux N, Jacqueline C, Bismuth R, Ker-
gueris MF, et al. In vivo impact of different aminoglycoside-
resistant phenotypes in a rabbit Staphylococcus aureus endocar-
ditis infection model. Antimicrob Agents Chemother mai 2002.