CURSUL 15

Subiecte de discuţie:
1. Sindroame tanatogeneratoare de origine toxicologică

1. Sindroame tanatogeneratoare de origine toxicologică

Având în vedere că diferitele tipuri de intoxicaţii sunt de multe ori subiectul
expertizelor medico-legale, cunoaşterea sindroamelor tanatogeneratoare şi a rapoartelor
de cauzalitate în aceste situaţii este imperios necesară. Este ştiut faptul că prin structura
chimică, modul de acţiune şi tropismul pe care în manifestă, fiecare categorie de toxice
generează leziuni mai mult sau mai puţin evidente macroscopic în organe vitale. Luând în
consideraţie acest aspect se cunosc:
- mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele hepatotoxice;
- mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele respiratorii de origine
toxică;
- mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele cardiovasculare de
origine toxică;
- mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele hematotoxice;
- mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele nefrotoxice;
- mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele neurotoxice.

Mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele hepatotoxice (boala

toxică hepatică)
Intoxicaţiile exogene se manifestă heterogen din punct de vedere al leziunilor
hepatice. În funcţie de agresivitatea, doza şi structura chimică a toxicului, de condiţiile
predispozante întâlnite în organismul afectat (leziuni preexistente, stări fiziologice
deosebite etc) leziunile hepatice se manifestă într-o manieră gradată. Astfel, pot fi
remarcate leziuni discrete, mai ales de cele înscrise în sfera distrofiilor hidroprotidice, dar
şi leziuni mult mai grave ce sunt atribuite hepatotoxicităţii acute şi cronice. Prezenţa în
organism a unui toxic cu tropism hepatic va induce leziuni primare sau leziuni secundare.
Leziunile primare variază în funcţie de natura toxicului şi de mecanismele specifice prin
care sunt induse tulburările metabolice celulare şi sunt reprezentate în linii mari de
blocajele enzimatice, citoliza hepatocitelor, icter hepatotoxic etc. Leziunile secundare
sunt consecinţa hipoxiei şi deficitului de ATP.
Ficatul trebuie privit ca un organ cu o reacţie cel puţin paradoxală vis-a-vis de
acţiunea toxicelor exogene în general. Cu toate că rolul său major este acela de
detoxiefiere, parenchimul hepatic poate să manifeste leziuni grave de necroză generate de
însăşi acţiunea toxicului, restul viscerelor nefiind practic neafectate. Această situaţie
poate fi explicată prin faptul că în cursul aşa-numitului proces de detoxifiere hepatocitele
pun în libertate produşi cu o toxicitate mai mare decât cea a toxicului ingerat (chiar şi în
situaţia în care toxicul prezintă în forma sa iniţială o toxicitate mică sau neglijabilă).
Produşii nou formaţi se transformă în radicali liberi. În mod frecvent este afectată mai
ales regiunea periacinară, deoarece în această zonă se concentrează maximum de
activitate oxidativă şi de biotransformare a unui toxic cu tropism hepatic. Marea
majoritate a compuşilor toxici cu tropism hepatic sunt mai degrabă liposolubili, deoarece
cei hidrosolubili se elimină (deci au tropism) pe cale renală.
Atunci când moartea se produce ca urmare a necrozei hepatice acute cu etiologie
toxică, tabloul lezional este completat de stază şi edem pulmonar. Prezenţa acestei leziuni
se explică prin prezenţa a cel puţin două mecanisme:
- produşii rezultaţi din metabolizarea toxicului şi din degradarea fibrinei sunt
preluaţi de circulaţia venoasă şi transportaţi ulterior în pulmon (efect
vasodilatator);
- pulmonul posedă o funcţie oxidativă proprie, capabilă să pună în libertate
produşi cu toxicitate sporită şi efect vasodilatator.
Hepatotoxicitatea acută are o paletă largă de exprimare lezională. Astfel,
leziunile pornesc de la nivel histologic, manifestându-se ca apoptoză hepatocitară,
necroză celulară, distrofii hidroprotidice, încărcare grasă a hepatocitelor până la zone
întinse de necroză de coagulare, combinate cu hemoragii masive produse consecutiv
distrugerii celulelor endoteliale care căptuşesc capilarele sinusoide. Localizarea focarelor
de necroză poate să varieze, astfel că pot fi întâlnite situaţii în care sunt afectate cu
precădere teritoriile periacinare, mai rar cele aflate în zona de mijloc a acinului sau
teritoriul periportal.
Afectarea periacinară mai frecventă se explică prin aceea că acest teritoriu este cel
mai depărtat de afluxul sanguin portal şi arterial (sânge cu conţinut scăzut de nutrienţi şi
oxigen), iar concentraţia în principii oxidativi capabili să transforme compuşii exogeni în
metaboliţi activi este cea mai mare. Identificarea histologică a necrozei periacinare la
exemplarele supuse expertizării medico-legale suspicionează nu numai implicarea unui
hepatotoxic, ci şi o instalare lentă a morţii. Acest fenomen este explicat prin deficitul de
sânge circulant şi a hipoxiei care apare pe perioada agoniei. Hepatocitele necrozate
(necroză de coagulare) sunt comasate în jurul venelor centrolobulare; atunci când
acţiunea toxicului este puternică, fenomenul de necroză se extinde spre zona de centrală a
acinului hepatic, cu prezenţa a câtorva celule hepatice viabile (multe dintre ele cu
încărcare grasă) din jurului spaţiului port. Limita dintre teritoriile necrozate şi cele relativ
normale este marcată de hepatocite distrofice (steatoză sau distrofii hidroprotidice).
Atunci când acţiunea toxicului este deosebit de puternică, leziunea periacinară se extinde
şi cuprinde întregul acin hepatic. În concluzie, termenul de necroză hepatică masivă cu
etiologie toxică nu se referă la necroza ficatului în totalitate sau a unor porţiuni mari din
acesta, ci la necroza întregului acin hepatic. În cazul afectării periacinare leziunile
hepatice nu au un corespondent macroscopic evident. În necroza hepatică masivă ficatul
nu prezintă modificări de volum sau este ceva mai mic decât normal. Capsula hepatică
este acoperită cu o peliculă discretă de fibrină, mai evidentă între lobi. Culoarea
organului este variabilă, fiind consemnate teritorii de culoare roşie, roşie negricioasă,
cenuşie şi gălbuie. Ca şi corespondent microscopic, zonele gălbui-cenuşii corespund
teritoriilor hepatice încă viabile, cele roşii şi roşii negricioase reprezintă zone de necroză
şi hemoragie. Alteori, ficatul prezintă mărire de volum, de culoare închisă roşie vişinie
(consecutiv hemoragiilor), cu edem pronunţat al peretelui vezicii biliare şi al ligamentelor
învecinate. Dacă doza de toxic ingerată este mai mică (jumătate din doza letală),
hemoragiile sunt mai puţin grave, ficatul prezentând nuanţe de culoare mai deschise,
datorită hemoragiilor mai puţin grave. Cavitatea peritoneală poate conţine cantităţi mici
de lichid clar, citrin, care conţine coaguli fini, neaderenţi de fibrină. Animalele moarte
consecutiv ingestiei unor hepatotoxice prezintă leziuni consecutive tulburărilor de
coagulare a sângelui (hemoragii subepicardice şi subendocardice sub formă de echimoze
şi peteşii – diateză hemoragică). Prezenţa hemoragiilor întinse în peretele vezicii biliare şi
în duoden (mai frecvente la rumegătoare) sunt explicate prin excreţia toxicului prin bilă.
Hepatotoxicitatea acută poate fi indusă prin administrarea abuzivă a unor medicamente
cu toxicitate cunoscută, dar este produsă în mod obişnuit prin consumul unor plante
toxice. Ţinând cont de acest aspect, cazurile cele mai frecvente de hepatotoxicitate acută
sunt citate mai des la rumegătoare, mai ales atunci când sunt aduse pe o păşune nouă sau
cele care efectuează un tranzit pe teritorii necunoscute, flora acestor locaţii nefiind
cunoscută suficient (fam. Compositae şi Solanaceae). Alţi compuşi responsabili de
producerea hepatotoxicităţii acute sunt tetraclorura de carbon, crezolii, produşii pe bază
de fosfor şi fier (Fier-Dextran).
Hepatotoxicitatea cronică contrastează cu hepatotoxicitatea acută prin aceea că
leziunile au un grad de specificitate mai mare. Pe lângă leziunile de tip degenerativ şi
necrotic, mai pot fi observate fibroză hepatică cu diferite grade de intensitate, hiperplazia
canalelor biliare, regenerare nodulară şi colestază. Un aspect particular al
hepatotoxicităţii cronice este megalocitoza hepatocitară (mărire considerabilă a
dimensiunilor hepatocitelor) şi formarea de citosegregomi (corpi sferici, acidofili,
localizaţi intracitoplasmic formaţi din organite celulare compromise, delimitate de restul
citoplasmei prin structuri membranare care fuzionează ulterior cu lizozomii rezultând
autolizozomi). Leziunile de tip inflamator pot să apară în mod excepţional.
Cele mai frecvente situaţii de hepatotoxicitate cronică sunt produse de
micotoxine, nitrozamine, alcaloizi, medicamente (antihelmintice, medicamente
anticonvulsivante, sulfonamide, chimioterapice etc.)

Mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele respiratorii de

origine toxică
Sindroamele respiratorii cu etiologie toxică sunt dominate de semne clinice care
indică compromiterea în diferite grade de intensitate a funcţiei respiratorii, finalizându-se
prin instalarea insuficienţei respiratorii acute. Ponderea substanţelor toxice care
generează leziuni şi sindroame respiratorii este reprezentată de substanţele volatile, gaze
toxice şi pulberi (amoniac, hidrogen sulfurat, acidul sulfuric, acidul clorhidric, clor,
tetraetilul de plumb). Aceşti compuşi realizează o acţiune directă asupra mucoasei căilor
respiratorii, reflectată în leziuni mai mult sau mai puţin trenante de tip hiperemie/stază.
Indivizii cu o reactivitate exacerbată pot prezenta spasm respirator şi instalarea
sindromului asfixic. Substanţele toxice care afectează în mod direct diverse componente
ale aparatului respirator pot produce fenomene de necroză, complicate ulterior cu procese
inflamatorii acute de tip exsudativ catarale sau fibrinoase.
Sindroamele respiratorii pot fi produse şi de substanţe care ajung în organism pe
cale digestivă sau parenterală. În această situaţie manifestările clinice de tip respirator
sunt deosebit de grave, fiind consecinţa directă a afectării centrilor respiratori bulbari sau
a alterării grave a permeabilităţii vasculare de la nivel pulmonar.
În prima situaţie substanţele toxice produc fie blocarea, fie exacerbarea funcţiei
centrului respirator bulbar. Simptomatologia este cea clasică: bradipnee sau tahipnee,
culminând cu stopul respirator. Din categoria substanţelor toxice cu acţiune centrală se
menţionează: atropina, cofeina, amoniacul, bromul, clorul, bioxidul de carbon,
hipnoticele (produc bradipnee cu hipoventilaţie, până la instalarea apneei), analgezice de
tip narcotic (măresc pragul de excitabilitate a centrilor respiratori la dioxidul de carbon,
spasmul musculaturii netede din structura peretele bronhiolelor), fenotiazinice (inhibiţia
centrilor respiratori, cu paralizie la nivel traheo-bronşic).
Alterarea permeabilităţii vasculare de la nivel pulmonar se manifestă lezional prin
producere de stază şi/sau edem pulmonar. Atunci când permeabilitatea vasculară este
afectată moderat intoxicaţia se manifestă ca leziune unică: edem pulmonar toxic, cu
prezenţa unui lichid spumos, albicios sau uşor gălbui în parenchimul pulmonar. Dacă
afectarea permeabilităţii vasculare este mai gravă, leziunile capătă un caracter
intermediar, de tipul congestiei pulmonare asociate cu edemul pulmonar şi
eritrodiapedeză (lichid spumos cu caracter sangvinolent). Substanţele toxice care măresc
permeabilitatea vasculară la nivel pulmonar sunt reprezentate de amoniac, ANTU (edem
pulmonar deosebit de grav, cu aspect seros), oxizii de azot, insecticidele şi raticidele
organoclorurate şi organofosforice (edem de stază).

Mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele cardiovasculare de

origine toxică
Mecanismele şi leziunile cardiovasculare de origine toxică sunt în strânsă
corelaţie cu abilitatea unui toxic de a produce hipovolemie, vasoplegie şi diminuarea
până la încetare a funcţiei cardiace. Toate aceste modificări apar de obicei pe fondul
şocului endotoxic (distrucţii tisulare importante care apar pe fie ca urmare a acţiunii
directe a toxicului sau pe fondul hipoxiei secundare induse de acesta).
Afectarea miocardului se traduce prin insuficienţă cardiacă ce are la bază fie
leziunile de tip necrotic sau degenerativ, fie blocarea enzimelor locale implicate în
respiraţia celulară din ţesutul muscular cardiac. Cordul poate fi afectat în mod direct
(acţiune ţintită a toxicului asupra fibrelor miocardice) sau indirect (leziuni care apar în
patul vascular, tulburări de hemodinamică, inhibiţia centrului cardiac bulbar cu tulburări
de ritm cardiac etc). Semnele clinice sunt reprezentate de insuficienţa cardiacă acută, cu
producere de hipotesiune, stază şi edem pulmonar.
Insuficienţa miocardică apare ca urmare a intoxicaţiei cu organofosforice, datorită
leziunilor degenerative ale miocardocitelor. Tulburările de ritm cardiac sunt date de
atropină, pilocarpină, organofosforice. Afectarea vasomotorie este produsă de alcaloizii
din cornul secarei, oxid de zinc, plumb (vasoconstricţie) şi nitriţi (vasodilataţie).

Mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele hematotoxice

Acţiunea toxicului poate viza:
- elementele albe (neutropenie, trombocitopenie etc);
- elementele roşii (hiperplazie eritroidă, eritropoieză insuficientă cu instalarea
anemiei aplastice, distrugerea hematiilor cu instalarea anemiilor hemolitice);
- inhibarea sintezei hemoglobinei (anemii hipocrome) sau transformarea
hemoglobinei în compuşi stabili care nu se combină cu oxigenul
(methemoglobină, sulfmethemoglobină, carboxihemoglobină);
- tulburări de coagulare a sângelui, produse mai ales prin inhibarea sintezei
hepatice de factori de coagulare activaţi de vitamina K (mai ales factorul II -
protrombina); toxicul predispune la creştere considerabilă a permeabilităţii
 vasculare şi prelungirea timpului de coagulare; efectul acestor modificări este
reprezentat de apariţia unui număr mare de hemoragii în ţesuturi şi organe.

Mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele nefrotoxice

Sindroamele toxice cu manifestare renală se instalează consecutiv acţiunii
predilecte a toxicelor hidrosolubile. Leziunile variază ca gravitate şi extindere în funcţie
de aceeaşi factori menţionaţi în cadrul sindroamelor discutate anterior. Morfologia
acestor leziuni este şi ea variabilă; de menţionat este faptul că marea majoritate a
toxicelor renale determină leziuni concentrate la nivelul tubilor contorţi, glomerulii renali
şi interstiţiul fiind mai puţin implicate. Glomerulii renali prezintă leziuni de tip distrofic
(hialinizarea anselor glomerulare), iar în interstiţiu se pot observa modificări circulatorii
(hemoragii, edem interstiţial) şi fibroză.
Necroza medularei renale este una dintre cele mai importante leziuni specifice
sindroamelor toxice. Leziunile pot fi induse de obicei de administrarea medicamentelor
antiinflamatorii nesteroidiene (aspirină, fenilbutazonă, fenacetină), a analgezicelor sau
antiparazitare (monensin). Leziunile sunt cu atât mai grave, atunci când ele se dezvoltă pe
un fond de deshidratare. Substanţele menţionate au efect vasoconstrictor asupra
arteriolelor juxtamedulare prin inhibiţia sintezei de prostaglandină E2 (aceasta are efect
vasodilatator). Morfologic, leziunile se prezintă ca infarcte de medulară de diferite
dimensiuni, concentrate cu precădere în zona papilelor renale. Dacă animalul
supravieţuieşte episodului acut, zonele necrozate se transformă în cicatrice, cu instalare
progresivă de insuficienţă renală cronică şi uremie.
Necroza tubulară acută este o leziune responsabilă pentru exprimarea clinică a
insuficienţei renale acute. Toxicele exogene cu efect nefrotoxic acţionează mai ales pe
tubii contorţi proximali (activitatea metabolică este deosebit de intensă pe acest segment,
tot aici se realizează reabsorbţia şi odată cu ea şi reabsorbţia toxicelor). Histologic,
leziunea se caracterizează prin necroza masivă a nefrocitelor din tubii contorţi, cu
conservarea integrităţii membranei bazale. Ischemia se poate asocia fenomenului de
necroză (datorită tumefierii tubilor şi compresiei pe vasele interstiţiale). Cele mai
importante grupe de substanţe cu efect nefrotoxic sunt: aminoglicozidele (neomicină,
kanamicină, gentamicină, streptomicină), tetraciclinele, sulfonamidele, etilen glicolul,
oxalaţii proveniţi din ingestia unor plante toxice sau micotoxine (aflatoxine).

Mecanisme şi leziuni tanatogeneratoare în sindroamele neurotoxice

Substanţele toxice pot acţiona în mod direct asupra sistemului nervos (prin
tropismul specific al unor astfel de substanţe) sau indirect prin producere de hipoxie,
acidoză, hipovolemie, etc. Leziunile produse de diferite toxice în sistemul nervos central
sunt destul de puţin evidente din punct de vedere histologic; aspectele funcţionale sunt cu
mult mai clar exprimate clinic.
Ataxia şi astazia sunt primele semne clinice care conduc la suspicionarea unor
intoxicaţii cu substanţe neurotoxice. Monoxidul de carbon, cianurile, derivaţii
mercurului, organocloruratele sunt numai câteva exemple de substanţe responsabile
pentru inducerea acestor simptome.
Convulsiile apar ca urmare a hiperexcitabilităţii sistemului nervos al vieţii de
relaţie, dar şi a zonelor motorii ale encefalului. Atunci când toxicele au o acţiune
predilectă asupra bulbului, se va instala blocarea centrilor cardio-respiratori cu instalarea
tulburărilor cardiace şi respiratorii. Dintre substanţele toxice care induc simptome de tipul
convulsiilor se menţionează: organofosforicele, organocloruratele, cafeina, stricnina,
cianurile, plumbul etc.
Coma toxică reprezintă faza finală de exprimare clinică a sindroamelor
tanatogeneratoare neurogene. Astfel, examenul toxicologic la cadavrele animalelor care
au prezentat comă toxică dovedeşte intoxicaţie cu alcooli, derivaţi arsenioşi, etilen glicol,
barbiturice, tranchilizante, monoxidul de carbon.
Ţinând cont că cele mai multe dintre episoadele de intoxicaţie se produc
consecutiv raticidelor, în tabelul de mai jos sunt prezentate sumar cele mai importante
grupe care pot induce intoxicaţii la animalele de interes economic sau la cele de
companie. Cele mai multe dintre ele se regăsesc ca grupe de substanţe toxice implicate în
producerea principalelor sindroame toxice dezbătute în prezentul curs.

Tabel 1 – Substanţe raticide folosite şi comercializate în România

Categorie substanţe Exemple
Raticide vegetale Stricnina
Scilirozida
Cumarinice Bromadiolone
Warfarina
Indandione (anticoagulante) Clorofacinona
Difacinona
Anorganice Oxid arsenios
Arsenit de potasiu
Fosfor galben (alb)
Organoclorurate Gama-hexaclorciclohexan
Hexaclorciclohexan
Organofosforice Fosfacetin
Piridininice Crimidina
Tiouree ANTU
Uree Pirinuron