PREL Biofarm 3 STUD 2019

BIOFARMACIE ŞI FARMACOCINETICĂ
PRELEGEREA NR. 3
• IONIZAREA SUBSTANŢELOR
MEDICAMENTOASE
Lector - Prof. univ. Eugen Diug; Biofarmacie și farmacocinetică

Cristina Ciobanu, Dr.
Apa este cel mai raspândit solvent.
• Soluțiile sunt fundamentale pentru viață și pentru alte procese care

implcă reacții chimice.
• Proprietatea de dizolvant a apei are mare importanță în tehnica

deoarece majoritatea reacțiilor chimice au loc în soluție apoasă.
Când o substanță se dizolvă într-un solvent formând o soluție se
spune ca substanța este solubilă în acel solvent.
• Coeficientul de solubilitate reprezintă cantitatea maximă de

solvat care se dizolva in 100 g de solvent, la o anumită
temperatură. Se măsoară în mol/L la 25°C.
• Soluția care conține o cantitate de substanță egală cu coeficientul

coeficientul de solubilitate este o soluție saturată.
Lector - Prof. univ. Eugen Diug;
SOLUBILITATEA
Proprietatea unei substanţe de a se dizolva într-un anumit solvent se
numeşte solubilitate.
Solubilitatea se exprima prin cantitatea maximă de solut care se poate

dizolva în 100g de solvent.
Substanţele se dizolvă în solvenţi cu structură asemănătoare lor.
În solvenţii polari (ex: apă), se dizolvă:

– substanţele ionice (ex: NaCl, NaOH, CuSO4)
– substanţele cu molecule polare (ex: HCl, HBr)
– substanţele care pot forma cu apa legături de hidrogen (ex: zahăr, alcool
etilic).
În solvenţii nepolari (ex: tetraclorură de carbon), se dizolvă:

– substanţele cu molecule nepolare (ex: I2, ulei).

Factori care influenţează
solubilitatea substanţelor
Natura solutului şi a solventului este un prim
factor care influenţează solubilitatea substanţelor.
Temperatura este un alt factor care influenţează

solubilitatea substanţelor. În general, cu creşterea
temperaturii, creşte solubilitatea substanţelor solide şi
lichide şi scade solubilitatea gazelor.
Presiunea influenţează solubilitatea gazelor. Cu

creşterea presiunii, creşte solubilitatea substanţelor
gazoase în solvenţii lichizi.

• Dizolvarea reprezintă fenomenul în urma căruia solutul (substanţa
lichidă, solidă sau gazoasă) se răspândeşte printre moleculele
solventului, rezultând o soluţie.
• Dizolvarea nu este un simplu proces de difuzare a particulelor de
solut printre moleculele de solvent, ci este un proces complex ce
presupune desfacerea unor interacţiuni şi formarea altora noi.
• Dizolvarea poate fi:
– exotermă, dacă energia eliberată în procesul de hidratare a ionilor
este mai mare decât energia consumată la desprinderea ionilor din
cristal
– endotermă, dacă energia consumată la desprinderea ionilor din
cristal este mai mare decât energia eliberată la hidratarea ionilor.

Dizolvarea
Dizolvarea este un proces fizic. In procesul de dizolvare, particulele
desolvat difuzeaza printre moleculele de solvant, pâna când se
obține un amestec omogen.
In același timp cu dizolvarea se pot produce si alte procese si anume:
stabilirea de interacții, cu formare de legături intre particulele de
solvat și de solvent care pot conduce sau nu la:
• Disocierea sau ionizarea substantelor ionice si polare in ioni, sub
actiunea moleculelor de solvent;
• Solvatarea moleculelor dizolvate sau a ionilor dizolvati, cu molecule
de solvent; daca solventul este apa, procesul se numeste hidratare.
• Dizolvarea substantelor este insotita de absorbtie si de degajare de
caldura.

Dizolvarea substanțelor
ionice în apa
• La dizolvarea compusilor ionici in apa au loc interactii intre ionii din
cristal si moleculele de apa. Dipolii apei se orienteaza cu polul
avand densitate de sarcina negativa in jurul ionilor pozitivi si cu polul
avand densitate de sarcina pozitiva in jurul ionilor negativi din cristal.
Sursa imaginei : http://slideplayer.com/slide/6054717

Sursa imaginei https://www.quora.com/What-happens-if-NaCl-table-salt-is-mixed-with-water

La dizolvarea unui electrolit oarecare BmAn intr-un solvent,
acesta se disociaza in ioni, in masura mai mare sau mai mica, in
functie de natura sa chimica, precum si in functie de caracterul
ionizant al solventului. Facand abstractie de disocierea in trepte, se
scrie procesul de echilibru ce are loc, conform relatiei:
BmAn ¾ mBn+ + Am–
Kd =
unde: Kd este constanta de disociere (ionizare).

Produsul ionic al apei.
• În orice soluție apoasă produsul
concentrațiilor ionilor de hidrogen și hidroxid
este o mărime constantă numită produsul
ionic al apei.
• Această constantă se notează prin Kw

sau K și la 22°C este egală cu 10-14.
c(H+) ∙c(OH-) = Kw = 10-14
pH+ pOH = pKw=14

Tăria acizilor slabi și bazelor slabe se
caracterizează prin gradul de disociere și
constanta de aciditate (Ka) și de
constanta de bazicitate (Kb).
unde:
n - numărul de molecule ionizate;
N - numarul total de molecule dizolvate;
Cion - concentația formei ionice a substanței dizolvate;
C0 - concentrația inițială a substanței dizolvate.

Dependența ionică a constantelor de ionizare
poate fi prezisă de către
Teoria lui Debye-Huckel
Teoria lui Debye-Hückel a fost propusă de Peter Debye și Erich Hückel
ca o explicație teoretică a plecărilor de la ideală în soluțiile de
electroliți și plasme. Este un model Poisson-Boltzmann linearizat,
care presupune un model extrem de simplificat de soluție de
electroliți, dar totuși a dat predicții corecte asupra coeficienților medii
de activitate pentru ionii din soluția diluată.
Ecuația Debye-Hückel oferă un punct de plecare pentru tratamentele

moderne de non-idealitate a soluțiilor electrolitice.
O descriere a teoriei lui Debye-Hückel include o discuție foarte detaliată

a ipotezelor și limitărilor lor, precum și dezvoltarea și aplicațiile
matematice.

Teoria lui Debye-Huckel
Solubilitatea este complet disociată; este un electrolit puternic.
Ionii sunt sferici și nu sunt polarizați de câmpul electric înconjurător.
Solvarea ionilor este ignorată, cu excepția cazului în care determină

dimensiunile efective ale ionilor.
Solventul nu are alt rol decât asigurarea unui mediu cu permitivitate relativă
constantă (constantă dielectrică).
Nu există electrostricție.
Ionii individuali care înconjoară un ion "central" pot fi reprezentați de un nor

medie cu densitate continuă a sarcinii continue, cu o distanță minimă de
apropiere apropiată.
Ultima presupunere înseamnă că fiecare cation este înconjurat de un nor sferic

simetric al altor ioni. Norul are o încărcare negativă netă. În mod similar, fiecare
anion este înconjurat de un nor cu o sarcină netă pozitivă.

Metodele de măsurare a constantelor de ionizare:
 potențiometria.
 spectrofotometrie UV,
 electroforeză capilară,
 tehnică cromatografică.
Metodele spectrofotometrie UV și electroforeză capilară sunt

mai puțin sensibile și mai puțin probabile decât metoda potențiometrică
de măsurare, metoda din urmă este preferată deoarece este mult mai
bine dezvoltată, mai sensibilă, și este acceptată universal.
Metoda de electroforeză capilară se află în stadiul orfan, cu un

aparent interes scăzut manifestat de producători de echipament.

IONIZAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
+ Cl -
COOH
OCOCH3
Acid acetilsalicilic (acid molecular) Pseudoefedrină c/h (acid cationic)
Valproat de sodiu (bază anionică)

Morfină (bază liberă)
IONIZAREA UNUI ACID SLAB
Conform teoriei Lowry-Bronsted a acizilor şi bazelor,
un acid este o substanţă capabilă să doneze un
proton, iar baza - o substanţă capabilă să accepte un
proton. Echilibrul care se stabileşte la ionizarea unui
acid slab, conduce la formarea unei perechi conjugate
acid-bază.
COOH COO−
+ H2O + H30+
OCOCH3 OCOCH3
Acid 1 Bază 2 Acid 2 Bază 1
AH + H2O A− + H3O+

IONIZAREA UNEI BAZE SLABE
AMFETAMINA
+ H2O + OH−
Bază 1 Acid 2 Acid 1 Bază 2
Din aceste ecuaţii observăm că apa poate

acţiona fie ca acid, fie ca bază. Solvenţii, inclusiv
sucurile tractului gastrointestinal, care pot
avea acest dublu rol, au fost numiţi solvenţi
amfiprotici.
H20 + H+ H30+
Efectul pH-lui asupra ionizării medicamentelor
pH (valori scăzute)
Acid− Acid-H
(ex. -COO−) pH (valori ridicate) (ex. -COOH)

pH (valori ridicate)
Bază-H+ Bază
(ex. –NH3+) pH (valori scăzute) (ex. –NH2)
Forma ionizată Forma neionizată

solubilă în apă liposolubilă

PERMEABILITATEA PRODUSELOR DE IONIZARE PRIN
MEMBRANE BIOLOGICE
BH ↔ B− + H+
Stomac Membrană Sânge
BH↔B− + H+ BH BH↔B−+ H+
B− BH B− H+
BH H+ BH H+
H+ B − BH B − BH H+
B − H+ BH BH BH H+
BH↔B− + H+ BH↔B− + H+
pH=1-3 pH=7,4
Forma neionizată (BH) liposolubilă va traversa membrana şi

va deplasa echilibrul spre stânga, ducând la formarea unei
noi cantităţi de compus neionizat

Constanta de ionizare a substanţelor medicamentoase
[H3O+] . [A−] [OH−] . [BH+]

Ka = ---------------- Kb = ----------------
[AH] [B]
Constanta de aciditate Constanta de bazicitate
pKa = - log Ka pKb = - log Kb
Valorile pKa şi pKb sunt constante caracteristice

substanţelor cu caracter acid sau bazic: cu cât aceste
constante au valori mai mici, cu atât caracterul acid
sau bazic este mai pronunţat.
Între valorile pKa şi pKb ale perechilor conjugate acid-
bază există relaţia: pKa + pKb = pKw =14,0
(pKw – produsul ionic al apei).
Substanțele și bazele slabe se ionizează în soluții în proporție
variată, în funcție de pH.
Acest, la rândul său, afectează distribuția substanțelor chimice în
soluție și afectează disponibilitatea acestora pentru a intra în reacțiile
biologice.
Parametrul termodinamic caracteristic legând pH-ul de starea de
încărcare a unei molecule este constanta de ionizare, pKa.
Se poate prezice absorbția, distribuția și excreția substanțelor

medicinale.
De exemplu: urină pH (în mod normal 5,7-5,8) poate fi modificat

(cu doze orale de NH4CI sau NaHCO3) la satisfacerea reabsorbției speciilor
neîncărcate din motive terapeutice sau pentru a ușura excreția a substanțelor
ionizate în urgențe toxice.
Pot fi acizi slabi excretate în urină alcalină și baze slabe pot fi
eliminate în urină acidă, un principiu care poate fi salvarea vieții cu supradoze
de barbiturice, amfetamine și narcotice, de exemplu.

• Cunoașterea pKa a unei substanțe poate
fi utilizată în maximizarea reacții chimice
sau randamente de sinteză.
• De exemplu, se poate extrage solventul
să fie cel mai bine aplicat într-o regiune
de pH în care molecula sintetizată este
neîncărcată.
• Interpretări de măsurători cinetice pot
depinde de pKa unui reactant.

Valorile constantelor de ionizare pentru unele SM
A Substanţe Ka Kb pKa pKb

medicamentoase cu
caracter de acid slab
AH + H2O A− + H3O+
1 Ampicilină 6,3 x 10–3 3,2 x 10–12 2,5 11,5

2 Acid acetilsalicilic 3,3 x 10–4 3,1 x 10–11 3,5 10,5
3 Furosemid 1,3 x 10–4 7,9 x 10–11 3,9 10,1
4 Ibuprofen 4,0 x 10–5 2,5 x 10–10 4,4 9,6
5 Fenobarbital 3,9 x 10–8 2,6 x 10–7 7,4 6,6
6 Fenitoin 7,9 x 10–9 1,3 x 10–6 8,1 5,9
7 Sulfapiridină 1,0 x 10–9 1,0 x 10–5 9,0 5,0
8 Zidovudin 2,0 x 10–10 5,0 x 10–5 9,7 4,3

Valorile constantelor de ionizare pentru unele SM
Substanţe Ka Kb pKa pKb

B medicamentoase cu
caracter de bază slabă
B+ H2O BH+ + OH−
1 Cafeină 2,5 x 10–4 4,0 x 10–11 3,6 10,4
2 Teofilină 3,4 x 10–6 1,6 x 10–9 5,2 8,8

3 Scopolamină 7,9 x 10–9 1,3 x 10–6 8,1 5,9
4 Codeină 6,3 x 10–9 1,6 x 10–6 8,2 5,8
5 Eritromicină 2,0 x 10–9 6,3 x 10–6 8,8 5,2
6 Amfetamină 1,6 x 10–10 6,3 x 10–5 9,8 4,2
pKa + pKb = pKw= 14,0
INFLUENŢA VALORII pH DE LA LOCUL DE ABSORBŢIE
ASUPRA GRADULUI DE IONIZARE A ELECTROLIŢILOR
SLABI
% de molecule neionizate
pKa –pH
Acizi slabi Baze slabe
- 3,0 0,10 99,90
- 1,0 9,09 90,91
- 0,5 24,00 76,00
0 50,00 50,00
+ 0,5 76,00 24,00
+ 1,0 90,91 9,09
+ 3,0 99,90 0,10
Faza neionizată este liposolubilă şi absorbabilă
ECUAŢIA HENDERSON-HASSELBACH
A. PENTRU ACIZI SLABI
[AH] = [A−] antilog (pKa – pH)
[A−] 100
% ionizare = ------------- x 100 = ------------------------------
[AH] + [A−] 1 + antilog (pKa – pH)
B. PENTRU BAZE SLABE
[B] = [BH+] antilog (pKb + pH – pKw)
100
% ionizare = ----------------------------------------
1 + antilog (pKb + pH – 14)

VALORILE pH-ului SECREŢIILOR TRACTULUI
GASTRO-INTESTINAL
Gură, pH=5,5-7,0 Faringe

Epiglotă Esofag
Ficat
Vezica
biliară
Stomac, pH=1-3
Intestinul
Pancreas
subţire,
pH=5-8 Intestinul gros,
pH=5,5-7,0
Apendix Rect,
pH=6,4-8,0

IONIZAREA SM ÎN FUNCŢIE DE pH
a. Acidul acetilsalicilic
pKa = 3,5
pH-ul gastric = 1,5 (valoarea medie)
100 100
% ionizare = ------------------------------ = --------------------------------- =
1 + antilog (pKa – pH) 1 + antilog (3,5 – 1,5)
100 100
= ---------------- = ----------- = 0,99 %
1+ 102 101
% formei neionizate = 100 – 0,99 = 99,01%
În stomac va predomina forma neionizată, care este

liposolubilă şi absorbabilă deci şi cea mai bună absorbţie.

b. Acidul acetilsalicilic
pKa = 3,5
pH-ul intestinal = 6,5 (valoarea medie)
100 100
% ionizare = ------------------------------ = --------------------------------- =
1 + antilog (pKa – pH) 1 + antilog (3,5 – 6,5)
100 100
= ---------------- = ----------- = 99,9 %
1+ 1/103 1,001
% formei neionizate = 100 – 99,9 = 0,1%
În intestin va predomina forma ionizată, care este

hidrosolubilă şi puţin absorbabilă.

a. Amfetamina
pKb = 4,2
pH-ul gastric = 1,5 (valoarea medie)
100
% ionizare = --------------------------------------- =
100 100
= ------------------------------------------- = -----------------------------=
1 + antilog (4,2 + 1,5 – 14,0) 1 + antilog (– 8,3)
100 100 100

= ---------------- = ---------------- = --------------- = 99,999 %
1+ 10 – 8,3 1 + 1/10 8,3 1 + 5,0x10-9
% formei neionizate = 100 – 99,999 = 0,001 %

În stomac va predomina forma ionizată, care este hidrosolubilă.
Astfel, amfetamina se va absorbi foarte puţin în stomac.

b. Amfetamina
pKb = 4,2
pH-ul intestinal = 6,5 (valoarea medie)
100
% ionizare = --------------------------------------- =
100 100
= -------------------------------------------= -------------------------------- =
1 + antilog (4,2 + 6,5 –14,0) 1 + antilog (– 3,3)
100 100 100

= ---------------- = ----------------- = --------------- = 99,95 %
1+ 1/103,3 1 + 5 x 10–4 1,0005
% formei neionizate = 100 – 99,95 = 0,05 %
În intestin % formei neionizate va fi mai mare decât în stomac.

Ionizarea fenobarbitalului
Informaţie:
Denumirea IUPAC:
- 5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-
trione;
- pKa = 7,4; T50% = 53-118 ore (79 ore);
- Solubilitate: Foarte greu solubil în apă;
- efectul apare peste 1 oră şi se menţine
circa 8 ore;
- posedă o lipofilie mai mare decât alţi
barbituraţi (caracter de acid slab)
Procentul formei neionizate a fenobarbitalului în diferite segmente ale TGI
Stomac Duoden Intestinul Sânge

Segmentul TGI/pH (pH = 2,0) (pH = 6,0) subţire (pH = 7,4)
(pH = 7,5)
Forma neionizată 99,999 96,2 44,2 50,0
Forma ionizată 4 x 10–4 3,8 55,8 50,0

Cristina Ciobanu, Dr. Biofarmacie și farmacocinetică

PREL Biofarm 3 STUD 2019

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

PREL Biofarm 3 STUD 2019

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

BIOFARMACIE ŞI FARMACOCINETICĂ

Lector - Prof. univ. Eugen Diug; Biofarmacie și farmacocinetică

• Soluțiile sunt fundamentale pentru viață și pentru alte procese care

• Proprietatea de dizolvant a apei are mare importanță în tehnica

• Coeficientul de solubilitate reprezintă cantitatea maximă de

• Soluția care conține o cantitate de substanță egală cu coeficientul

Solubilitatea se exprima prin cantitatea maximă de solut care se poate

Substanţele se dizolvă în solvenţi cu structură asemănătoare lor.

În solvenţii polari (ex: apă), se dizolvă:

În solvenţii nepolari (ex: tetraclorură de carbon), se dizolvă:

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Temperatura este un alt factor care influenţează

Presiunea influenţează solubilitatea gazelor. Cu

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Sursa imaginei : http://slideplayer.com/slide/6054717

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

BmAn ¾ mBn+ + Am–

unde: Kd este constanta de disociere (ionizare).

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

• Această constantă se notează prin Kw

pH+ pOH = pKw=14

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Ecuația Debye-Hückel oferă un punct de plecare pentru tratamentele

O descriere a teoriei lui Debye-Hückel include o discuție foarte detaliată

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Ionii sunt sferici și nu sunt polarizați de câmpul electric înconjurător.

Solvarea ionilor este ignorată, cu excepția cazului în care determină

Ionii individuali care înconjoară un ion "central" pot fi reprezentați de un nor

Ultima presupunere înseamnă că fiecare cation este înconjurat de un nor sferic

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Metodele spectrofotometrie UV și electroforeză capilară sunt

Metoda de electroforeză capilară se află în stadiul orfan, cu un

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Acid acetilsalicilic (acid molecular) Pseudoefedrină c/h (acid cationic)

Valproat de sodiu (bază anionică)

Acid 1 Bază 2 Acid 2 Bază 1

Lector - Prof. univ. Eugen Diug; Biofarmacie și farmacocinetică

Bază 1 Acid 2 Acid 1 Bază 2

Din aceste ecuaţii observăm că apa poate

(ex. -COO−) pH (valori ridicate) (ex. -COOH)

(ex. –NH3+) pH (valori scăzute) (ex. –NH2)

Forma ionizată Forma neionizată

Lector - Prof. univ. Eugen Diug; Biofarmacie și farmacocinetică

Forma neionizată (BH) liposolubilă va traversa membrana şi

Lector - Prof. univ. Eugen Diug; Biofarmacie și farmacocinetică

[H3O+] . [A−] [OH−] . [BH+]

Constanta de aciditate Constanta de bazicitate

pKa = - log Ka pKb = - log Kb

Valorile pKa şi pKb sunt constante caracteristice

Se poate prezice absorbția, distribuția și excreția substanțelor

De exemplu: urină pH (în mod normal 5,7-5,8) poate fi modificat

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

Lector - Prof. univ. Eugen Diug;

A Substanţe Ka Kb pKa pKb

1 Ampicilină 6,3 x 10–3 3,2 x 10–12 2,5 11,5

Lector - Prof. univ. Eugen Diug; Biofarmacie și farmacocinetică

Substanţe Ka Kb pKa pKb

1 Cafeină 2,5 x 10–4 4,0 x 10–11 3,6 10,4

2 Teofilină 3,4 x 10–6 1,6 x 10–9 5,2 8,8

A. PENTRU ACIZI SLABI