Familles

d’antibiotiques
 Antibiotiques : définitions

1- Définition: Toute substance élaborée par un microorganisme

capable de : tuer (effet bactéricide) ou inhiber (effet
bactériostatique) la multiplication d’autres micro organismes
Substances naturelles ou synthétiques
•Propriétés bactériostatiques ou bactéricides
•Toxicité selective
permettant l’usage par voie générale
Perturbant le fonctionnement d’une cible bactérienne
spécifique
Historique
En 1928, Première découverte d’un
antibiotique:
la moisissure Penicillium. (Par Alexander
Fleming)
En 1940, La mise sur la marché de
l'antibiotique
pénicilline (Pénicilline G)
En 1944, Découverte de la Streptomycine
(Par Selman Waksman)
 Familles d'antibiotiques
•Bêtalactamines
pénicillines / céphalosporines
• Aminosides
• Phénicolés
• Tétracyclines
• Macrolides & apparentés
• Polypeptides
• Sulfamides
• Quinolones
• Nitro-imidazolés
• Dérivés des nitrofuranes
• Dérivés du noyau Benzyl - Pyrimidine

voir la liste des antibiotiques donnée par J Euzeby

Modes d’action des
Antibiotiques
 1. Action sur
Synthèse de la
paroi bactérienne
 ANTIBIOTIQUES
INHIBANT LA SYNTHÈSE
DE LA PAROI BACTÉRIENNE
 1. Les bêta-lactamines
 Mécanisme d ’action
 inhibent la transpeptidation
 bactéries en phase de multiplication
 se fixent sur les Protéines Liant la
Pénicilline (PLP
 entraîne la lyse des bactéries
 bactéricides
Biosynthèse du peptidoglycane
1. Synthèse des précurseurs
2. Autolysines
3. Bactoprenol
4. Formation de la paroi
5. Transpeptidation
1. Biosynthèse des précurseurs

M BP M BP M G
L-ala L-ala L-ala
D-glu D-glu D-glu
DAP BP DAP UDP- G DAP
D-ala D-ala D-ala
D-ala D-ala D-ala

BP = bactoprenol precurseur
2. Bactoprenol
BP M G
L-ala
Bactoprenol “transporte" D-glu
le precurseur à travers
DAP
la membrane cellulaire D-ala
vers le périplasme. D-ala
precurseur

Le bactoprenol a une queue hydrophobe

3. Autolysins
M G M G M

site de clivage

Les autolysines ouvrent le

peptidoglycane
TB
4. Croissance de la paroi
M G M G M

BP M G
L-ala
D-glu Le precurseur est
DAP inseré au niveau de la zone
D-ala de clivage, le bactoprenol
est recyclé.
D-ala
 5. Transpeptidation
M G M G
L-ala L-ala +D-ala
D-ala
D-glu D-ala D-glu
D-ala
DAP DAP DAP
D-ala DAP
D-glu D-ala
D-ala D-glu
L-ala D-ala
L-ala TB
M G
M G
c. Les ponts peptidiques
G M G penicilline inhibe la
formation des ponts
L-alanine
peptidique
D-glutamic acid
L- lysine or DAP D-alanine
D-alanine L- lysine or DAP
D-alanine D-glutamic acid
L-alanine
DAP = diaminopimelate G M G
• Les enzymes bactériennes vont donc intervenir pour
lier D-Ala à DAP

• Ce sont des transpeptidases et des transglycosylases

• Ce sont elles qui sont la cible des béta-lactamines

• On les appelle aussi PLP (proteine de liaison à la

pénicilline)

• La bactérie meurt par déséquilibre des fonctions

de construction et d’autolyse (E. Coli)

• Chez E.Coli, il existe 7 PLPs : PLP2 maintien de la forme

PLP3 formation du septum...
 Interaction avec les
PLP ( protéines liant la
pénicilline ):
 nombre variable de
PLP suivant les
espèces.
 PLP : enzymes
souvent fonctionnelles
intervenant dans la
synthèse ou le
remaniement de la
paroi.
 fixation de la pénicilline
dans le site actif de la
PLP par acylation.
Cible des "-lactamines = PLP Protéines liant les pénicillines
Ces protéines correspondent aux transpeptidases, carboxypeptidases
et glycosyltransférases impliquées dans la synthèse du peptidoglycane
et sont insérées dans la membrane cytoplasmique en laissant
leur site enzymatique dans l’espace périplasmique.
La fixation des "-lactamines sur ces PLP est responsable de l’arrêt
de la synthèse du peptidoglycane,
par analogie structurale entre "-lactamine et le dipeptide d’alanine.
Il y a une inhibition de type compétitif :
les "-lactamines agissent sur des bactéries en phase de croissance.
Les PLP varient en nombre et en variété selon les espèces bactériennes
Chaque "-lactamine a une affinité maximale variable
pour ces différentes PLP
 5 sous classes

Carbapénèmes
Pénicillines
Monobactèmes
Céphalosporines

Inhibiteurs de B-lactamases
 Pénicilline G et ses dérivés (oxacilline )
Pénicillines antistaphylococciques (méthicilline)

Pénames (pénicillines) Pénicillines à large spectre (ampicilline)

Amidinopénicillines (pivmécillinam)
Pénicillines sulfones (tazobactam, sulbactam)

Carbapénèmes Imipenème

Oxapénames ou clavames Acide clavulanique

C1G (céfazoline)
Céphalosporines C2G (céfoxitine)
C3G (céfotaxime, ceftriaxone)
C4G (céfépime, cefpirome)

Monobactames Aztréonam
 Principales caractéristiques des ß-lactamines
Actives sur des bactéries en phase de croissance
uniquement
Inactives sur mycoplasmes
Souvent bactéricides, effet post-antibiotique variable
Action temps-dépendante
Peu toxiques
Spectre d’activité très variable selon les molécules
Des antibiotiques qui se fixent sur le motif dipeptidique D-
Ala-D-Ala et inhibent, par encombrement stérique, les
transglycosidases et les transpeptidases
 des antibiotiques bactéricides, à spectre d’activité
antibactérienne étroit (bactéries à Gram positif)
 Pas d’action directe sur les PLP
 Formation d’un complexe stable avec le muropeptide D-
ala/D-ala par établissement de liaisons hydrogènes
 Empêche l’alongement des chaînes polysaccharidiques
(transglycosylation)
 Fosfomycine
 Inhibition de la synthèse de l’acide N-acétyl muramique (dans le
cytoplasme)
 La fosfomycine (ou phosphomycine) inhibe la conversion de l’UDP-N-
acétylglucosamine en acide UDP-N-acétylmuramique en se liant
par une liaison covalente à un résidu cystéine de la pyruvyltransférase.
 – Petite molécule à cycle époxyde
 – Agit sur une étape précoce de la synthèse de la muréine
 – Inhibe une transférase par analogie stérique avec le phosphoénol
pyruvate
 – Liaison covalente
 Antibiotique à large spectre cocci Gram + et -
 bacilles Gram + et –
 Doit être utilisé par voie parentérale et en association
cytoplasme UTP N-Acétyl-glucosamine-P

NAcGlc
Pyruvyl-transférase Phosphoenol-pyruvate

NacMur
Fixation des acides aminés
NacMur

L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
D-Ala
 2. Action sur
Membrane
cytoplasmique
2.Action sur la membrane cytoplasmique
La membrane cytoplasmique est constituée d'une double
couche de phospholipides dans laquelle se trouvent insérées
de nombreuse molécules. ( protéines, glycoprotéines,
glycophospholipides... )
Par leur extrémité hydrophobe, les antibiotiques notamment
les POLYMYXINES pénètrent à l’intérieur de la membrane et
s’incorporent à la couche lipidique alors que l’extrémité
hydrophile reste orientée vers l’extérieur
 La famille des POLYMYXINES

 Molécules polypeptidiques cycliques de haut poids

moléculaire

 Se fixent sur la membrane cytoplasmique

 Altèrent la perméabilité

 Diffusion médiocre

 Actifs sur les bacilles à Gram négatif

 Colistine : Colimycine 1959

3. Action sur la
synthèse des
protéines
3.Action sur la synthèse des
protéines
 Action sur la synthèse protéique

Les antibiotiques agissent au niveau de l'une des trois étapes

principales de la traduction :
- l'initiation
- l'élongation
- la terminaison
Les ribosomes procaryotes présentent un coefficient de sédimentation de
70S.
- 50S : Formation de la liaison peptidique entre les AA
- 30S :Choix de l’ARNt et décodage de l’ARNm
Il existe des inhibiteurs

Sous-unité 50S,
-qui empêchent la fixation d'un nouvel AA sur la chaîne en croissance
(phénicolés)

- ou le transfert de la chaîne en croissance du site A vers le site P

(macrolides, lincosamides, streptogramines).

Sous-unité 30S,
- qui empêchent ou perturbent la liaison des ARNt aux ribosomes
(tétracyclines, aminoglycosides) empêchant ainsi la traduction de
l’ARNm et conduisant à des erreurs de lecture.
 Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse
protéique :
 Inhibiteurs de la sous-
unité 50S
Chloramphénicol
Attachement à la S.U 50S empêchant
l’attachement des Amino-acyl-tRNA
au site A du ribosome
Bactériostatique
Macrolides et apparentés
Liaison de façon réversible à la S.U 50S
(site P) inhibant la transpeptidation
et la translocation
Bactériostatiques
 Inhibiteurs de la sous-
unité 30S
Tétracyclines
Fixation réversible à la S.U 30S
empêchant l’attachement des
Amino-acyl-tRNA au site A
Bactériostatiques
Aminosides
Fixation sur la S.U 30S. Au site p
Bactéricides
Sur la sous-unité
30 S du ribosome
Les aminosides ou aminoglycosides
 synergie +++ avec béta lactamine, glycopeptide,
fosfomicine
Bactéricidie de type "Concentration - dépendant"
Pénétration

les étapes

 pariètale : (1) passive, interstices du peptidoglycane

(synergie avec les b lactamines)

 membranaire : (2) lente, transport actif, ATP, O2

dépendante
(3) rapide, accès facilité
PRINCIPALES CARACTERISTIQUES

 Effet post-antibiotique
 Pas de résorption digestive
 Elimination rénale sous forme inchangée
 Faible index thérapeutique (néphro et oto toxiques)

  Réservés au traitement des infections sévères à

germes sensibles, en association
 Spectre d'action : large
 bacilles à
Gram- (entérobactéries, Haemophilus,….)
 staphylocoques, Listeria, M. tuberculosis
(Streptomycine)
 méningocoques (mais pénètrent mal dans les
méninges)
 Résistance naturelle :
 Bactéries anaérobies
 Streptocoques et entérocoques
 (mais synergie avec -lactamines)
 Chlamydia, Mycoplasma, Legionella
 Les Tétracyclines
 Sont bactériostatiques
 Pénètrent bien dans les cellules
 Ont un large spectre d’activité antibactérienne
Sur la sous-unité
50 S du ribosome
 L’acide fusidique possède un spectre étroit
englobant les cocci à Gram positif, les bacilles à
Gram positif, les cocci à Gram négatif et possède
une bonne activité in vitro sur M. tuberculosis.

 Son action est bactériostatique

 Il agit au niveau des facteurs d’élongation en

stabilisant le complexe EF-G-GTP, ce qui aboutit au
blocage du peptidyl-ARNt sur le site P du ribosome.
 Les phénicolés
Chloramphénicol & Thiamphénicol
 Le chloramphénicol est un antibiotique
 bactériostatique à large spectre. En Algérie, il est
 réservé au traitement de la fièvre typhoïde.
 Le thiamphénicol est très voisin chimiquement du
 chloramphénicol, son spectre d'action est similaire
 Le chloramphénicol a été le premier antibiotique à large spectre à
être utilisé par voie systémique et per os.

 Isolé en 1947 à partir de S. venezuelae, il est aujourd’hui obtenu

par synthèse chimique.

 Cependant, c’est un antibiotique toxique. Malgré l’importantes

recherches pour synthétiser des dérivés moins toxiques, seul le
thiamphénicol (1952) a été retenu.
 Se sont des antibiotiques à large spectre, bactériostatiques. Actifs
sur les la plupart des bacilles à Gram négatif, S. aureus, les
bactéries responsables de méningites. Ils ont également une
activité sur les brucelles, spirochètes, rickettsies, Chlamydia,
Mycoplasma et Vibrio. Pseudomonas est habituellement
résistance.
 Inhibent la synthèse des protéines
 La fixation sur la grande SU 50S inhibe la réaction de
peptidation. Le chloramphénicol réduit l’activité de la
peptidyl transférase.
4.Action sur
ADN
 4. Action sur l’ADN
 La réplication ou la transcription de l’ADN
constituent une cible d’action pour des
antibiotiques dont certains, comme les
Quinolones, sont largement utilisés en
thérapie.
 Les Quinolones
 Agents antibactériens de synthèse
 traversent la paroi des bactéries à Gram négatif
grâce aux porines.
 Pénètrent dans le cytoplasme par diffusion
passive
 Agissent sur l’ADN gyrase (ou topo isomérase
II) et sur la topo-isomérase IV

 L’ADN gyrase est la cible des quinolones chez les Gram négatif
et la TopoIV est la cible principale chez les Gram positif.

 Après inhibition de la synthèse de l’ADN, le système SOS est

induit.
Mécanisme d’action des Fluoroquinolones

1 - Inhibition des topo-isomérases

* DNA gyrase (Gyr A, Gyr B)
-> Essentielle pour la réplication de l ’ADN
-> Maintien du sur-enroulement de l ’ADN
* Topo-isomérase IV (Par C, Par E, ou GrlA, GrlB)
-> Détache les structures de l ’ADN nouvelle-
ment synthétisée
2 - Stabilisation de la liaison
* Topo-isomérase-ADN, par formation d ’un
complexe tertiaire FQ-ADN-gyrase
Activité des Fluoroquinolones

 Antibiotiques dose dépendants

 Effet post-antibiotique
 Probable temps-dépendance
 Rapidement bactéricide
 Les sulfamides
 Ils ont ouvert l’ère de la chimiothérapie moderne.
 De nombreux produits ont été synthétisés dont certains
sont utilisés comme hypoglycémiants et diurétiques.
 Les sulfamides sont dérivés de la sulfanilamide (para-
amino-benzènesulfonamide) qui a une structure
similaire à l’acide PAB, facteur requis pour la synthèse
de l’acide folique.
 Ils sont bactériostatiques, inhibent la synthèse de
l’acide folique et il y a diminution de la synthèse des
nucléotides.
 Le spectre englobe : les bactéries à Gram positif (S.
aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, B. anthracis, C.
perfringens, Actinomyces et Nocardia) et les bactéries
à Gram négatif (les entérobactéries, Neisseria, B.
pertusis, H. influenzae).
 Les mycobactéries sont résistantes.