AFECȚIUNILE OBSTRUCTIVE ALE CĂILOR RESPIRATORII

Astmul
Astmul este o afecțiune cronică comună a cărei cauză este incomplet înțeleasă. Simptomele
includ respirație șuierătoare (wheezing), senzație de apăsare în piept, tuse și dispnee, adesea cu
agravări nocturne. Astmul debutează de obicei în copilărie între 3 și 5 ani și se poate agrava sau
se poate ameliora în timpul adolescenței. Clasic, astmul are trei caracteristici:

 Limitarea fluxului de aer, care este de obicei reversibilă spontan sau cu tratament
 Hipersensibilitate a căilor respiratorii la o gamă largă de stimuli (vezi mai târziu)
 Inflamație bronșică cu limfocite T, mastocite, eozinofile cu exsudație plasmatică asociată,
edem, hipertrofie musculară netedă, depunere matricială, formarea dopurilor de mucus și
afectare epitelială.

În astmul cronic, inflamația poate fi însoțită de o limitare ireversibilă a fluxului de aer ca

urmare a remodelării peretelui căilor respiratorii, care poate implica căile respiratorii mari și mici
și acumularea mucusului.

Prevalență

În multe țări, prevalența astmului a crescut de la mijlocul anilor 1980. Această creștere
este marcată în special la copii și adulții tineri, până la 15% din populație fiind afectată. Astmul
este mai frecvent în țările dezvoltate, având unele dintre cele mai mari rate în Marea Britanie,
Noua Zeelandă și Australia și rate mult mai mici în Asia de Est, Africa și Europa Centrală și de
Est. Urmărirea pe termen lung în țările în curs de dezvoltare sugerează că astmul bronșic poate
deveni mai frecvent pe măsură ce indivizii adoptă un stil de viață mai „occidentalizat”, dar
factorii de mediu care justifică acest lucru rămân necunoscuți. Studiile asupra astmului
profesional sugerează că o mare parte din forța de muncă (15-20%) poate deveni astmatică dacă
este expusă unor puternici sensibilizatori. La nivel mondial, astmul ucide aproximativ 1000 de
persoane pe zi; aproximativ 300 de milioane de oameni suferă de astm și se estimează că această
cifră va crește la 400 de milioane până în 2025.

Clasificare

Astmul este o tulburare complexă. Gândirea actuală este că simptomele pot fi cauzate de
o multitudine de procese diferite. Astmul poate fi clasificat în funcție de factorii declanșatori,
vârsta de debut, subtipurile inflamatorii sau răspunsul la terapie. Există o suprapunere
considerabilă între populațiile separate pe baza unor dimensiuni diferite și acum este din ce în ce
mai frecvent să se descrie subtipuri clinice (sau endotipuri).

Mulți astmatici cu debutul bolii în copilărie au o boală șuierătoare prin inhalarea

substanțelor declanșatoare alergice. Aproximativ 90% dintre copii și 70% dintre adulții cu astm
persistent au teste pozitive de înțepare a pielii la alergenii inhalanți obișnuiți, cum ar fi acarianul
de praf, părul animalelor, polenul și ciupercile. Astmul cu debut în copilărie este adesea însoțit
de eczeme (dermatită atopică, vezi p. 660).

La unele persoane cu astm, alergenii inhalatori nu sunt relevanți. Această boală debutează
adesea la vârsta mijlocie și atacurile sunt declanșate de infecții respiratorii. Cu toate acestea,
mulți pacienți cu astm cu debut la vârsta adultă prezintă teste cutanate pozitive la alergeni și, la o
întrebare atentă, unii dintre aceștia vor oferi informații cu privire la simptomele respiratorii din
copilărie sugerând că au astm alergic.

Persoanele non-atopice pot dezvolta astm bronșic la vârsta adultă din cauze extrinseci,
cum ar fi sensibilizarea la agenți profesioniști precum diizocianat toluen, intoleranță la AINS,
cum ar fi aspirina, sau prescrierea de β-blocante adrenergice care blochează efectul protector al
catecolaminelor endogene. Cauzele extrinseci trebuie luate în considerare în toate cazurile de
astm și, acolo unde este posibil, evitate.

Alte fenotipuri clinice

Pe baza tabloului clinic, sunt recunoscute alte subtipuri sau endotipuri de astm, inclusiv
„astmul fragil” și astmul rezistent la steroizi. În timp ce inflamația eozinofilică a căilor
respiratorii este adesea prezentă în astm, există și pacienți cu bronșită eozinofilică, care au
eozinofilie în spută fără a avea respirație șuierătoare. Rămâne neclar dacă aceasta este o stare
pre-astmatică sau dacă tratamentul anti-eozinofile este util.

Etiologie

Factorii majori implicați în dezvoltarea astmului și a stimulilor care pot precipita atacurile
sunt prezentați în Fig. 28.18.

Atopie și alergie

Termenul „atopie” a fost inventat la începutul anilor 1900 pentru a descrie un grup de
afecțiuni, inclusiv astmul bronșic și febra fânului (rinita alergică), care păreau să se moștenească
în familii, au teste pozitive de înțepare a pielii la alergenii inhalanți obișnuiți și au anticorpi
circulanți specifici alergenilor. IgE specifică alergenilor este prezentă la 30-40% din populația
Regatului Unit, iar nivelurile serice crescute de IgE sunt corelate cu hipersensibilitatea căilor
respiratorii și cu prevalența astmului. Nivelurile serice de IgE totale sunt afectate de mai mulți
factori genetici și de mediu.

Factori genetici

Nu există o singură genă pentru astm, dar mai multe, în combinație cu factorii de mediu,
par să influențeze dezvoltarea acestuia. Acestea includ gene care afectează producția de citokine
și IgE.
Factori de mediu

Expunerea timpurie a copiilor la alergeni și la fumatul matern are o influență majoră

asupra producției de IgE. Un mare interes se concentrează pe rolul bacteriilor intestinale și al
infecțiilor din copilărie în modelarea sistemului imunitar la începutul vieții. S-a sugerat că
creșterea într-un mediu relativ „curat” poate predispune la un răspuns IgE la alergeni („ipoteza
igienei”). În schimb, creșterea într-un mediu „mai murdar” poate permite sistemului imunitar să
evite dezvoltarea răspunsurilor alergice și expunerea timpurie la microorganisme inhalate și
ingerate, așa cum se întâmplă în comunitățile de creștere a animalelor și în țările în curs de
dezvoltare, poate reduce riscul ulterior ca un copil să devină alergic și / sau să dezvolte astm.

Alergenii implicați în astmul alergic sunt similari cu cei implicați în rinită, deși polenul
este relativ mai puțin implicat în astm. Majoritatea astmaticilor alergici sunt sensibilizați la
alergenii din acarienii din praful de casă. Alergia la gândaci a fost implicată în dezvoltarea
astmului la copiii din centrul orașului din SUA, în timp ce alergenii proveniți de la animalele de
companie cu blană (în special pisici) sunt cauze din ce în ce mai frecvente. Sporii patogeni
fungici de la Aspergillus fumigatus provoacă o serie de tulburări pulmonare, inclusiv astm (vezi
p. 993).

Factori precipitanți

Sensibilizanți profesionali

Peste 250 de materiale întâlnite la locul de muncă pot provoca astm profesional, care
reprezintă până la 15% din toate cazurile de astm (Caseta 28.18). Acestea sunt boli profesionale
recunoscute în Marea Britanie, iar pacienții cu un loc de muncă asigurabil sunt eligibili pentru
compensații legale, cu condiția să aplice pentru ele în termen de 10 ani de la părăsirea ocupației
în care s-a dezvoltat astmul.

Astmul poate fi cauzat de:

 Compuși cu greutate moleculară mică, de ex. substanțe chimice reactive, cum ar fi

izocianați și anhidride acide care se leagă chimic de celulele epiteliale pentru a le activa,
precum și furnizarea de haptene recunoscute de celulele T
 Compuși cu greutate moleculară mare, de ex. făină, praf organic și alte molecule proteice
mari care implică anticorpi IgE specifici.

Fumatul crește riscul de a dezvolta unele forme de astm profesional. Proporția

angajaților care dezvoltă astm profesional depinde în primul rând de nivelul de expunere. O
incintă adecvată de desfășurare a proceselor industriale sau ventilația adecvată reduce
considerabil riscul. Indivizii atopici dezvoltă astm profesional mai rapid atunci când sunt expuși
agenților care determină dezvoltarea anticorpului IgE specific. Persoanele non-atopice pot
dezvolta, de asemenea, astm atunci când sunt expuse la astfel de agenți, dar după o perioadă mai
lungă de expunere.

Factori nespecifici

Datorită hipersensibilității, pacienții cu astm bronșic vor răspunde la o mare varietate

de stimuli directi și indirecți nespecifici și vor avea o reacție și la alergeni specifici.

Aerul rece și exercițiile

Majoritatea astmaticilor prezintă respirație șuierătoare după exerciții prelungite sau prin
inhalarea aerului rece și uscat. De obicei, atacul nu are loc în timpul exercițiilor fizice, ci ulterior.
Wheezingul indus de efort este determinat de eliberarea de histamină, prostaglandine (PG) și
leucotriene (LT) din mastocite, precum și prin stimularea reflexelor neuronale.

Poluarea atmosferică, praf, vapori și gaze iritante

Mulți pacienți cu astm se confruntă cu înrăutățirea simptomelor la expunerea la fum de

tutun, gaze de eșapament auto, solvenți, parfumuri puternice sau concentrații mari de praf în aer.
Au fost înregistrate epidemii majore atunci când cantități mari de alergeni sunt eliberate în aer,
iar exacerbările astmului bronșic cresc în timpul episoadelor de poluare a aerului vara și iarna
asociate cu inversiuni climatice de temperatură: în prezența concentrațiilor ridicate de ozon,
particule atmosferice și NO2 vara și particule atmosferice, NO2 și SO2 în timpul iernii.

Dieta

Consumul crescut de fructe și legume proaspete s-a dovedit a avea efect protector,
posibil datorită consumului mai mare de antioxidanți sau alte molecule protectoare, cum ar fi
flavonoidele. Variația genetică a enzimelor antioxidante este asociată cu astm mai sever.

Emoțiile

Factorii emoționali influențează astmul bronșic atât acut, cât și cronic, dar nu există
dovezi că pacienții cu această condiție sunt mai afectați din punct de vedere psihologic decât
colegii lor non-astmatici. Pacienții cu risc crescut de atacuri care pun viața în pericol sunt, de
înțeles, anxioși.

Medicamente

AINS. AINS, în special aspirina și derivații acidului propionic, cum ar fi indometacina

și ibuprofenul, sunt implicați în declanșarea astmului la aproximativ 5% dintre pacienți.
Intoleranța la AINS este predominantă în special la cei cu polipi nazali și astm și este adesea
asociată cu rinită și eritem la expunerea la medicamente.
 Beta-blocante. Căile respiratorii au o inervație parasimpatică directă care tinde să
producă bronhoconstricție. Nu există inervație simpatică directă a mușchiului neted bronșic,
astfel încât antagonismul bronhoconstricției induse parasimpatic depinde în mod critic de
adrenalina circulantă (epinefrină) care acționează prin receptorii β2 de pe suprafața celulelor
musculare netede. Inhibiția acestui efect de către β-blocantele neselective, cum ar fi
propranololul, duce la bronhoconstricție și la limitarea fluxului de aer, dar numai la subiecții
astmatici. Medicamentele β1-blocante adrenergice selective, cum ar fi atenololul, pot induce, de
asemenea, atacuri de astm.

Trăsături clinice

Principalele simptome ale astmului sunt atacurile de wheezing și dispnee episodică.

Simptomele sunt de obicei cele mai grave în timpul nopții, în special în cazul bolilor
necontrolate. Tusea este un simptom frecvent care uneori predomină, în special la copii, la care
tusea nocturnă poate fi o caracteristică de prezentare. Atacurile variază foarte mult în ceea ce
privește frecvența și durata și pot fi precipitate de o gamă largă de declanșatori (a se vedea Fig.
28.18). Astmul este o cauză majoră a afectării calității vieții și are un impact asupra muncii și
recreerii, afectând atât activitățile fizice, cât și emoțiile.

Investigații

Nu există niciun test de diagnostic satisfăcător pentru toți pacienții cu astm.

Testarea funcției pulmonare

Măsurătorile PEF la trezire, înainte de a lua un bronhodilatator, înainte de culcare și

după utilizarea bronhodilatatorului sunt utile în special pentru a demonstra limitarea variabilă a
fluxului de aer care caracterizează boala (vezi figurile 28.13 și 28.14). Variația diurnă a PEF este
o bună măsurătoare a activității astmului și este de ajutor în evaluarea pe termen lung a bolii
pacientului și a răspunsului său la tratament.

Spirometria este utilă, mai ales în evaluarea reversibilității. Astmul poate fi diagnosticat
demonstrând o îmbunătățire mai mare de 15% a FEV1 sau PEF după inhalarea unui
bronhodilatator. Testul de difuziune al monoxidului de carbon (CO) este normal în astm.

Test de provocare bronșică cu histamină sau metacolină

Acest lucru a fost prezentat la pagina 945.

Test terapeutic cu corticosteroizi

Toți pacienții care prezintă o limitare severă a fluxului de aer ar trebui să fie supuși
unui test terapeutic cu corticosteroizi. Prednisolon 30 mg pe cale orală trebuie administrat zilnic
timp de 2 săptămâni, cu funcția pulmonară măsurată înainte și imediat după administrare. O
îmbunătățire substanțială a FEV1 (> 15%) confirmă prezența reversibilității și indică faptul că
administrarea de steroizi inhalatori se va dovedi benefică pentru pacient. Dacă testul este de 2
săptămâni sau mai puțin, corticosteroidul oral poate fi retras fără reducerea dozei și trebuie
înlocuit cu corticosteroizi inhalatori la cei care au răspuns.

Măsurarea oxidului nitric în aerul expirat

Prin acest test se măsoară inflamația căilor respiratorii și reprezintă un indice de

răspuns la corticosteroizi; este utilizat pentru a evalua eficacitatea corticosteroizilor.

Examenul sângei și al sputei

Pacienții cu astm au uneori un număr crescut de eozinofile în sângele periferic (> 0,4 ×
109 / L), dar eozinofilia sputei este o constatare diagnostică mai specifică.

Radiografia pulmonară

Nu există trăsături diagnostice ale astmului pe radiografia toracică, deși hiperinflația

este caracteristică în timpul unui episod acut sau în boala cronică severă. O radiografie toracică
poate fi utilă pentru excluderea unui pneumotorax, care poate apărea ca o complicație, sau pentru
detectarea infiltratelor pulmonare asociate cu aspergiloza bronhopulmonară alergică.

Teste alergologice cutanate

În toate cazurile de astm ar trebui efectuate teste prin înțeparea pielii (prick-test) pentru
a ajuta la identificarea factorilor declanșatori alergici. IgE specifică alergenului poate fi măsurată
în ser dacă nu sunt disponibile facilități de testare a pielii, pacientul ia antihistaminice sau nu
sunt disponibile extracte de alergeni adecvate.

Teste de provocare la alergeni

Testul de provocare la alergeni inhalați este un instrument de cercetare util; este necesar
atunci când se investighează pacienții cu suspiciune de astm profesional, dar nu și în astmul
obișnuit.

Management

Scopurile tratamentului sunt reprezentate de:

 Abolirea simptomelor
 Restabilirea funcției pulmonare normală sau cea mai bună posibilă
 Reducerea riscului de atacuri severe
 Permiterea unei creșterii normale a copiilor
 Minimizarea absenței de la școală sau de la locul de muncă.
 Acestea implică:

 Educarea familiei și pacientului cu privire la astm

 Participarea familiei și pacientului la tratament
 Evitarea cauzelor identificate acolo unde este posibil
 Utilizarea celor mai mici doze eficiente de medicamente convenabile pentru a minimiza
efectele secundare pe termen scurt și lung.

Mulți astmatici se alătură grupurilor de auto-ajutor pentru a-și îmbunătăți înțelegerea

bolii și pentru a încuraja încrederea în sine și condiția fizică.

Controlul factorilor extrinseci

Acolo unde sunt identificați declanșatori alergenici specifici, aceștia trebuie evitați, dacă
este posibil. Imunoterapia alergenică sublinguală (SLIT) cu acarieni din praful de casă a arătat o
reducere a numărului de atacuri de astm la copii, dar nu este recomandată la adulți. Fumatul
activ și pasiv trebuie evitat, la fel ca și beta-blocantele, sub formă de tablete sau picături de ochi.
Persoanele intolerante la aspirină ar trebui să evite AINS, deși pot tolera inhibitorii
ciclooxigenazei-2 (COX-2). Aproximativ o treime din persoanele sensibilizate la agenții
ocupaționali pot fi vindecate dacă nu mai sunt expuse.

Tratament medicamentos

Pilonul principal al terapiei în astm este utilizarea agenților terapeutici inhalatori,

administrați sub formă de aerosoli sau pulberi direct în plămâni (Caseta 28.19). Avantajele
acestei metode de administrare constau în faptul că medicamentele sunt livrate direct în căile
respiratorii și se evită metabolizarea la primul pasaj hepatic; astfel sunt necesare doze mai mici și
efectele sistemice nedorite sunt minimizate. Pentru a-i ajuta pe cei care nu pot coordona
activarea aerosolului și inhalarea, au fost dezvoltate mai multe dispozitive cu pulbere uscată sau
activată de respirație. Pacienții diferă în ceea ce privește capacitatea lor de a utiliza astfel de
dispozitive și trebuie să se acorde atenție selectării unui dispozitiv adecvat și instruirii individului
să îl utilizeze corespunzător.

Au fost publicate mai multe ghiduri naționale și internaționale privind tratamentul

astmului (Fig. 28.19), pe baza a trei principii:

 Astmul ar trebui să fie autogestionat, cu monitorizare regulată folosind un peakflowmetru

și un plan individual de tratament care este discutat cu fiecare pacient și notat
 Astmul este o boală inflamatorie, astfel încât terapia antiinflamatorie (de control) trebuie
începută, chiar și în cazuri ușoare.
 Bronhodilatatoarele inhalatoare cu acțiune scurtă (de exemplu, salbutamol și terbutalină)
trebuie utilizate numai pentru ameliorarea simptomelor de debut. Utilizarea crescută a
 tratamentului bronhodilatator pentru ameliorarea simptomelor în creștere este un indiciu
al deteriorării bolii.

O listă a medicamentelor utilizate în astm este prezentată în caseta 28.20. Acestea sunt date
în mod treptat, așa cum este indicat în Fig. 28.19.

Beta-2 agoniști

Beta-2 agoniștii sunt selectivi pentru căile respiratorii și nu stimulează adrenoceptorii β1

ai miocardului. Aceste medicamente relaxează mușchiul neted bronșic și sunt foarte eficiente în
ameliorarea simptomelor, dar nu afectează inflamația subiacentă a căilor respiratorii.

 Agoniștii β cu durată scurtă de acțiune (BADSA), cum ar fi salbutamol 100 μg (numit

albuterol în SUA) sau terbutalină 250 μg, pot fi luați după cum este necesar și ar trebui
prescriși ca „două pufuri când este necesar”.
 Agoniștii β2 cu durată lungă de acțiune (BADLA), cum ar fi salmeterolul sau
formoterolul, sunt eficienți prin inhalare timp de până la 12 ore și se administrează o dată
sau de două ori pe zi. Aceștia trebuie utilizați în combinație cu un corticosteroid
inhalator sub formă de combinații cu doză fixă (de exemplu salmeterol / fluticazonă și
formoterol / budesonidă) în același inhalator.

Astmaticii cu cele mai ușoare forme care au atacuri intermitente sunt singurele persoane care
ar trebui să se bazeze doar pe tratamentul BADSA. Orice pacienți care utilizează β2 agoniști de
mai mult de trei ori pe săptămână ar trebui să înceapă tratamentul cu corticosteroizi inhalatori.

Corticosteroizi inhalatori

Toți pacienții care au simptome persistente regulate (chiar ușoare) au nevoie de tratament
regulat cu corticosteroizi inhalatori. Dipropionat de beclometazonă (BDP) este cel mai utilizat
steroid inhalator și este disponibil în doze de 50, 100, 200 și 250 μg pe puf. Alți steroizi
inhalatori includ budesonidă, propionat de fluticazonă, furoat de fluticazonă, furoat de
mometazonă și triamcinolonă.

Efectele secundare ale steroizilor inhalatori includ candidoză orală și voce răgușită, iar
pacienții trebuie instruiți să-și clătească gura după utilizarea inhalatorului. Formarea
subcapsulară a cataractei este rară, dar poate apărea la vârstnici. Osteoporoza este mai puțin
probabilă decât în cazul steroizilor orali, dar poate să apară la administrarea unor doze mari de
corticosteroizi inhalatori (beclometazonă sau budesonidă> 800 μg pe zi). La copii,
corticosteroizii inhalatori la doze peste 400 μg pe zi s-au dovedit a întârzia creșterea pe termen
scurt, dar înălțimea finală nu este afectată. Utilizarea corticosteroizilor prin inhalare trebuie
redusă după ce astmul este controlat.
Corticosteroizi orali și agenți de economisire a steroizilor

Corticosteroizii orali sunt necesari atât pentru exacerbările acute, cât și pentru utilizarea
pe termen lung, atunci când alte regimuri medicamentoase nu au controlat simptomele. Doza
trebuie menținută cât mai mică posibil pentru a minimiza efectele secundare. Efectul
tratamentului pe termen scurt cu prednisolon 30 mg pe zi este prezentat în Fig. 28.14. Unii
pacienți necesită tratamentul continuu cu corticosteroizi orali. Ocazional, doze mici de
metotrexat sau ciclosporină sunt utilizate ca agenți de economisire a steroizilor la unii astmatici
dependenți de steroizi, dar anticorpii monoclonali biologici sunt acum utilizați în mod
preferențial la acești pacienți.

Antagonisti ai receptorilor pentru leucotriene

Această clasă de terapie a astmului vizează receptorul cisteinil LT1. Montelukast,

pranlukast (disponibil numai în Asia de Sud-Est) și zafirlukast se administrează pe cale orală și
sunt eficiente într-o subpopulație de pacienți cu astm. Cu toate acestea, nu este posibil să se
prezică ce indivizi vor beneficia de acest tratament; este recomandat un studiu de 4 săptămâni cu
terapia antagonistiștilor de receptori leucotrienici (LTRA) înainte de a se lua decizia de a
continua sau de a opri. LTRA trebuie încercate la orice pacient care nu este controlat cu doze
mici sau medii de steroizi inhalatori; acțiunea lor este aditivă la cea a BADLA-urilor. LTRA sunt
deosebit de utile la pacienții cu astm intolerant la aspirină. Deoarece aceste medicamente sunt
active pe cale orală, acestea sunt utile la pacienții cu astm bronșic combinat cu rinită și la copiii
mici cu astm și / sau respirație șuierătoare asociată cu virus.

Bronhodilatatori antimuscarinici

Receptorii muscarinici se găsesc în căile respiratorii; căile respiratorii mari conțin în

principal receptori M3, în timp ce țesutul pulmonar periferic conține receptori M3 și M1 (vezi p.
931). Un agent antimuscarinic nebulizat cu acțiune scurtă, ipratropium, este utilizat în
exacerbările acute severe ale astmului (Caseta 28.21). S-a dovedit că agenții antimuscarinici
inhalatori cu durată scurtă de acțiune nu prezintă niciun beneficiu la pacienții cu astm bronșic
care nu este controlat cu terapia standard. Antimuscarinicele cu durată lungă de acțiune
(tiotropium, aclidinium) pot fi încercate în cazuri mai severe.

Medicamente anti-inflamatorii

Cromoglicatul de sodiu și nedocromilul de sodiu împiedică activarea multor celule

inflamatorii, în special mastocite, eozinofile și celule epiteliale, dar nu și limfocite, prin blocarea
unui canal specific de clorură, care la rândul său previne influxul de calciu. Aceste medicamente
sunt eficiente la pacienții cu astm moderat, dar nu sunt utilizate în mod obișnuit.
Anticorpi monoclonali

Omalizumab, un anticorp monoclonal umanizat recombinat îndreptat împotriva IgE,

chelează IgE liber și determină subreglarea numărului și activitatea mastocitelor și bazofilelor.
Se administrează subcutanat la fiecare 2-4 săptămâni, în funcție de nivelul total de IgE serică și
de greutatea corporală. Deși costisitor, este cost-eficient la pacienții cu exacerbări frecvente care
necesită corticosteroizi orali. Mepolizumab, reslizumab și benralizumab sunt anticorpi
monoclonali mai noi împotriva interleukinei-5 (IL-5) sau a receptorului său. S-a dovedit a fi
eficient în astmul eozinofilic și, asemănător omalizumabului, sunt cost-eficiente la pacienții care
au exacerbări recurente, în ciuda administrării unor doze mari de corticosteroizi inhalatori.

În prezent, se dezvoltă o gamă largă de alte terapii cu anticorpi monoclonali împotriva

țintei citokinei Th2, cum ar fi limfopoietina timică stromală (TSLP), considerată importantă în
patologia astmului.

Antibiotice

Există puține dovezi că antibioticele sunt utile în gestionarea pacienților cu astm acut. În
timpul exacerbărilor acute, sputa galbenă sau verde care conține eozinofile și celule epiteliale
bronșice poate fi eliminată prin efortul de tuse. Acest lucru se datorează, de obicei, unei infecții
virale mai degrabă decât unei infecții bacteriene, iar antibioticele nu sunt necesare.

Există dovezi mixte în astmul sever cu privire la tratamentul pe termen lung cu

antibioticul macrolid azitromicină, care are acțiuni atât antiinflamatorii, cât și antibacteriene.

Termoplastie bronșică

Termoplastia bronșică este o abordare nouă pentru astmul persistent moderat până la
sever. Această procedură bronhoscopică utilizează radiații de radiofrecvență pentru a încălzi
peretele bronșic și a reduce masa mușchiului neted al căilor respiratorii, scăzând
bronhoconstricția. În prezent este evaluat.

Atacurile astmatice

Deși acestea pot apărea spontan, exacerbările astmului bronșic sunt cel mai frecvent
cauzate de lipsa aderenței la tratament, infecțiile cu virus respirator asociate cu răceala obișnuită
și expunerea la un alergen sau un medicament declanșator, de ex. un AINS. Ori de câte ori este
posibil, pacienții ar trebui să aibă un plan scris personalizat pe care să-l poată implementa în
anticiparea sau la începutul unei exacerbări care include utilizarea timpurie a unui regim scurt de
corticosteroizi orali. Dacă PEF este > 150 L / min, pacienții se pot îmbunătăți dramatic cu
terapia nebulizată și este posibil să nu necesite internarea în spital. Tratamentul lor regulat
trebuie crescut, pentru a include timp de 2 săptămâni 30-60 mg de prednisolonă, urmat de
înlocuirea cu un corticosteroid inhalator. Regimurile scurte de prednisolon pe cale orală pot fi
oprite brusc fără necesitatea reducerii dozei.
Astmul acut sever

Termenul de astm acut sever înseamnă o exacerbare a astmului care nu a fost controlat
prin utilizarea medicamentelor standard.

Pacienții cu astm acut sever prezintă de obicei:

 O incapacitate de a completa o propoziție dintr-o singură respirație

 O frecvență respiratorie de ≥ 25 respirații / min
 O tahicardie de ≥ 110 bpm (pulsus paradoxus nu este util, deoarece este prezent doar în
45% din cazuri)
 Un PEF de 33-50% din normal/prezis

Gazele arteriale trebuie măsurate întotdeauna la pacienții astmatici care necesită internare în
spital, cu o atenție deosebită acordată PaCO2. Pulsoximetria este utilă în monitorizarea saturației
oxigenului în timpul internării și poate reduce necesitatea puncției arteriale repetate.

Caracteristicile care sugerează atacuri foarte grave care pun viața în pericol sunt:

 Un PaCO2 ridicat de > 6 kPa

 Hipoxemie severă: PaO2 <8 kPa în ciuda tratamentului cu oxigen
 Un pH arterial scăzut și / sau în scădere.

Managementul (a se vedea caseta 28.21) constă în bronhodilatatoare nebulizate cu acțiune

scurtă; antimuscarinicele nebulizate (de exemplu, bromura de ipratropiu) sunt de asemenea utile.
Hidrocortizonul intravenos trebuie administrat împreună cu prednisolon (40-60 mg pe zi) pe cale
orală. Dacă simptomele nu sunt controlate, se poate lua în considerare o doză unică de sulfat de
magneziu intravenos (1,2 g – 2 g perfuzie timp de 20 de minute).

Pot fi luați în considerare agoniștii β2-adrenergici intravenos sau aminofilina. Ventilația este
necesară pentru pacienții care se deteriorează în ciuda acestui tratament inițial. O radiografie
toracică este utilă pentru a exclude pneumotoraxul și alte cauze ale dispneei.

Bronșita acută

Bronșita acută la subiecții anterior sănătoși este adesea virală. Infecția bacteriană cu S.
pneumoniae sau H. influenzae este o continuare obișnuită a infecțiilor virale și este mai probabil
să apară la fumători sau la persoanele cu BPOC.

Boala debutează cu o tuse iritantă, neproductivă, și cu o senzație de disconfort

retrosternală. Pot fi asociate constricția toracică, respirație șuierătoare și dispnee. Mai târziu
tusea devine productivă, cu eliminare de spută galbenă sau verde. Există o febră ușoară și o
leucocitoză cu neutrofilie; la auscultație se decelează wheezing cu cracmente ocazionale. La
adulții sănătoși, boala se ameliorează spontan în 4-8 zile fără a rîmâne cu o boală gravă.
 Se administrează adesea antibiotice (de exemplu, amoxicilină 250 mg de trei ori pe zi),
dar nu se știe dacă grăbesc recuperarea la persoanele altfel sănătoase și, în majoritatea cazurilor,
nu trebuie administrate.

Bronșita cronică

Bronșita cronică, unul dintre sindroamele clinice ale BPOC (vezi secțiunea următoare),
este definită clasic ca o tuse productivă zilnică timp de 3 luni pe an timp de 2 ani consecutivi.

Bronhopneumopatie obstructivă cronică

Definiție

Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) a fost descrisă ca „o stare de boală

caracterizată prin limitarea fluxului de aer care nu este complet reversibilă. Limitarea fluxului de
aer este de obicei atât progresivă, cât și asociată cu un răspuns inflamator anormal al plămânilor
la particule sau gaze nocive. BPOC este un diagnostic general care reunește o varietate de
sindroame clinice (emfizem, boală a căilor respiratorii mici și bronșită cronică) asociate cu
limitarea fluxului de aer și distrugerea parenchimului pulmonar. Rezultă hiperinflația plămânilor,
dezechilibru ventilației / perfuziei, creșterea efortului respirator și dispnee.

Afecțiunea este asociată cu o serie de comorbidități, cum ar fi bolile cardiace ischemice,

hipertensiunea arterială, diabetul, insuficiența cardiacă și cancerul, sugerând că aceasta poate
face parte dintr-un proces inflamator sistemic generalizat.

Epidemiologie și etiologie

BPOC este cauzată de expunerea pe termen lung la particule și gaze toxice. În țările
dezvoltate, fumatul reprezintă peste 90% din cazuri. În țările în curs de dezvoltare, sunt implicați
și alți factori, cum ar fi inhalarea fumului din arderea combustibililor fosili și gătitul în zone slab
ventilate. Doar 10-20% dintre fumători dezvoltă BPOC, ceea ce sugerează că există o
susceptibilitate individuală subiacentă.

Urbanizarea, poluarea aerului, clasa socio-economică și ocupația pot juca, de asemenea,

un rol în etiologie, dar aceste efecte sunt greu de separat de cele ale fumatului. Unele studii pe
animale sugerează că dieta ar putea fi un factor de risc pentru BPOC, dar acest lucru nu a fost
dovedit la om.

Povara economică a BPOC este considerabilă. În Marea Britanie, BPOC cauzează

aproximativ 18 milioane de zile de lucru pierdute anual pentru bărbați și 2,1 milioane de zile de
lucru pierdute pentru femei, reprezentând aproximativ 7% din toate zilele de absență de la muncă
din cauza bolii. Cu toate acestea, numărul internărilor din cauza BPOC în spitalele din Marea
Britanie a scăzut constant de la mijlocul anilor '80.
Fiziopatologie

Din punct de vedere patologic, există dovezi ale inflamației căilor respiratorii și ale
modificărilor structurale în căile respiratorii și parenchimul pulmonar.

Modificări structurale

Structural, pot exista dovezi de emfizem și boli ale căilor aeriene mici, cu creșterea
celulelor calciforme producătoare de mucus în mucoasa bronșică, care poate duce la bronșită
cronică (Fig. 28.20 și 28.21). Consecința fiziologică a acestor modificări este aparția unei
limitării a fluxului de aer.

Din punct de vedere patologic, există dovezi ale inflamației atât acute, cât și cronice;
biopsiile endobronșice demonstrează o predominanță a neutrofilelor, limfocitelor CD8
predominant și macrofagelor. Această inflamație cronică are ca rezultat cicatrizarea și fibroza
căilor respiratorii mici. În plus, există distrugerea pereților alveolari, ceea ce duce la emfizem.
Fenotipul BPOC va diferi, în funcție de predominanța bolii căilor respiratorii mici, a
emfizemului sau a bronșitei cronice.

Emfizemul

Emfizemul este definit ca mărirea anormală și permanentă a spațiilor aeriene distal de

bronșiola terminală, însoțită de distrugerea pereților acestora. Se clasifică în funcție de
distribuție:

 Emfizem centro-acinar. Distensia și deteriorarea țesutului pulmonar sunt concentrate în

jurul bronhiolelor respiratorii, în timp ce ductele alveolare și alveolele mai distale tind să
fie bine conservate. Această formă de emfizem este extrem de frecventă
 Emfizem pan-acinar. Acesta este mai puțin frecvent, dar este asociat cu deficit de α1-
antitripsină (vezi mai târziu). Distensia și distrugerea afectează întregul acinul și, în
cazuri grave, plămânul este doar o colecție de bule. Apare limitarea severă a fluxului de
aer și dezechilibrul ventilație/perfuzie.
 Emfizem neregulat. Există cicatrici și leziuni care afectează parenchimul pulmonar doar
în anumite porțiuni, independent de structura acinară.

Emfizemul duce la limitarea expiratorie a fluxului de aer și la captarea aerului (air-trapping).

Pierderea reculului elastic pulmonar are ca rezultat o creștere a TLC. Închiderea prematură a
căilor respiratorii limitează fluxul expirator, în timp ce pierderea alveolelor scade capacitatea de
transfer a gazului.

Studiile clasice Fletcher și Peto (Fig. 28.22) au arătat o pierdere de 50 ml pe an în FEV1 la

pacienții cu BPOC, comparativ cu 20 ml pe an la persoanele sănătoase. Un studiu mai recent a
arătat o pierdere de 40 ml pe an, dar la doar 38% dintre pacienții studiați. Nu au fost identificați
biomarkeri fiabili pentru a prezice rata declinului.
Patogeneză

Fumatul

Lavajul bronhoalveolar și biopsiile căilor respiratorii ale fumătorilor prezintă un număr

crescut de granulocite neutrofile. Aceste granulocite pot elibera elastaze și proteaze; un
dezechilibru între proteaze și activitatea antiproteazelor este un factor cauzal în dezvoltarea
emfizemului.

Se crede că hipertrofia glandei mucoase în căile respiratorii mai mari este un răspuns
direct la iritația persistentă rezultată din inhalarea fumului de țigară. Fumul are un efect advers
asupra surfactantului, favorizând hiperdistensia plămânilor.

Infecțiile

Infecțiile respiratorii sunt adesea cauza care precipită exacerbările acute ale bolii. Este
mai puțin clar dacă infecția este responsabilă pentru limitarea progresivă a fluxului de aer care
caracterizează decompensarea BPOC. Utilizarea promptă a antibioticelor și vaccinările de rutină
împotriva gripei și pneumococilor sunt adecvate.

Deficitul de alfa-1-antitripsină

Alfa 1- antitripsina este un inhibitor al proteinazei produs în ficat; este secretat în sânge și
difuzează în plămâni. Aici inhibă enzimele proteolitice, cum ar fi elastaza neutrofilă, care sunt
capabile să distrugă țesutul conjunctiv al peretelui alveolar. În deficitul de α1- antitripsină,
proteina se acumulează în ficat, ducând la niveluri scăzute în plămâni.

Au fost descrise peste 75 de alele ale genei α1- antitripsină. Cele trei fenotipuri principale
sunt MM (normal), MZ (deficit heterozigot) și ZZ (deficit homozigot). Deficitul ereditar de α1-
antitripsină reprezintă aproximativ 2% din cazurile de emfizem din Marea Britanie. Deficiența
poate provoca, de asemenea, boli hepatice (vezi p. 1302).

Trăsături clinice

Simptome

Simptomele caracteristice ale BPOC sunt tusea productivă cu spută albă sau clară,
respirație șuierătoare și dispnee. Indivizii vor fi mai predispuși la infecții ale tractului respirator
inferior. Efectele sistemice includ hipertensiune, osteoporoză, depresie, pierderea în greutate și
masă musculară redusă, cu slăbiciune generală și insuficiență cardiacă dreaptă.

Semne

BPOC forma ușoară se poate prezenta fără semne sau doar o ușoară respirație șuierătoare.
În bolile severe, pacientul este tahipneic, cu expirație prelungită. Se utilizează mușchii accesori
ai respirației și pot exista retracții intercostale în inspir și pensarea buzelor în expir (vezi p. 932).
Distanța cricosternală este redusă. Expansiunea toracică este redusă, plămânii prezintă
hiperinflație și se pierde matitatea cardiacă și hepatică normală.

Pacienții care rămân receptivi la CO2 sunt, de obicei, dispneici și rareori cianozați.
Insuficiența cardiacă și edemul sunt caracteristici rare, cu excepția fazelor terminale. Cei cu
hipercapnie pot avea vasodilatație periferică, un puls rapid și flapping tremor al mâinilor.
Hipercapnia severă provoacă confuzie și somnolență progresivă. Edemul papilar poate fi prezent,
dar acesta nu este nici specific, nici sensibil ca o caracteristică de diagnostic.

În etapele ulterioare pacienții pot dezvolta insuficiență respiratorie, hipertensiune

pulmonară și cord pulmonar.

Diagnostic

Diagnosticul este de obicei clinic și se bazează pe un istoric de dispnee și producție de

spută la un fumător cronic. În absența fumatului în antecedente, astmul este o explicație mai
probabilă, cu excepția cazului în care există un istoric familial care sugerează un deficit de α1-
antitripsină.

Nicio caracteristică clinică individuală nu este diagnostică. Pacientul poate prezenta

semne de hiperinflație și respirație tipică cu buzele pensate. Pot exista semne de hiperinflație a
plămânilor (de exemplu, pierderea matității ficatului la percuție), dar aceasta apare și în alte boli,
cum ar fi astmul. În schimb, emfizemul centro-acinar poate fi prezent fără semne de hiperinflație.
Pieptul poate lua „formă de butoi”, dar acest lucru poate rezulta și din osteoporoza coloanei
vertebrale la bărbații în vârstă fără emfizem.

Gradul de dispnee poate fi înregistrat folosind scorul de dispnee al Consiliului de

Cercetare Medicală (MRC), în timp ce Testul de evaluare a BPOC (CAT) este un chestionar al
simptomelor notate de pacient care măsoară impactul bolii asupra sănătății și bunăstării
individului (Caseta 28.22).

Investigații

 Testele funcției pulmonare arată limitarea fluxului de aer (vezi Fig. 28.23). Raportul
FEV1: FVC este redus, iar PEF este scăzut. La mulți pacienți, limitarea fluxului de aer
este parțial reversibilă (de obicei, o modificare a FEV1 de <15%). Volumele pulmonare
pot fi normale sau crescute; factorul de transfer al monoxid de carbon este scăzut atunci
când este prezent emfizem semnificativ.
 Radiografia toracică este adesea normală, chiar și atunci când boala este avansată.
Caracteristicile clasice sunt hiperinflația plămânilor cu diafragme aplatizate și, uneori,
prezența bulelor mari de emfizem. Desen vascular pulmonar accentuat perihilar cu
scăderea bruscă a calibrului vascular la periferie.
  CT de înaltă rezoluție este utilă, în special atunci când radiografia toracică simplă este
normală.
 Nivelul hemoglobinei și hematocritul pot fi crescute ca urmare a hipoxemiei persistente
(policitemia secundară; vezi p. 356).
 Gazometria poate fi utilă pentru a determina dacă există insuficiență respiratorie.
 Examinarea sputei poate dezvălui St. pneumoniae, H. influenzae și Moraxella catarrhalis,
care pot provoca exacerbări infecțioase. Multe episoade acute au origine virală.
 EKG este adesea normal. Dacă un pacient are hipertensiune pulmonară secundară BPOC,
unda P este înaltă (P pulmonar) și poate exista un bloc de ramură dreaptă și semne de
hipertrofie ventriculară dreaptă (vezi p. 1055).
 Ecocardiografia este utilă pentru a evalua funcția cardiacă acolo unde există dispnee
disproporționată.
 Nivelurile α1 antitripsinei și genotipul merită măsurate în boala prematură sau la cei care
au fost nefumători.

Management

See Fig. 28.23 for management strategies.

Renunțarea la fumat

Cea mai utilă măsură este de a convinge pacientul să nu mai fumeze. Chiar și în cazul
bolilor avansate, acest lucru poate încetini rata de deteriorare și prelungi timpul până la apariția
invalidității și a decesului (vezi Fig. 28.22). Ar trebui, de asemenea, redus fumul provenit din
arderea combustibililor fosili în locuințele slab ventilate.

Terapia medicamentoasă

Aceasta este utilizată atât pentru gestionarea pe termen scurt a exacerbărilor, cât și pentru
ameliorarea pe termen lung a simptomelor. Multe dintre medicamentele utilizate sunt similare cu
cele utilizate în astm (vezi p. 952).

Bronhodilatatoare

 Agoniști β adrenergici. Mulți pacienți cu BPOC ușoară se simt mai puțin dispneici după
inhalarea unui agonist β-adrenergic, cum ar fi salbutamol (200 μg la fiecare 4-6 ore). În
limitarea mai severă a căilor respiratorii (BPOC moderată și severă) trebuie utilizat un
agonist β2 cu acțiune îndelungată.
 Medicamente antimuscarinice. Utilizarea regulată a unui BADLA (cum ar fi tiotropium
inhalat) îmbunătățește funcția pulmonară, simptomele dispneei și calitatea vieții.
Utilizarea unui BADLA nu împiedică declinul FEV1
 Teofilinele. Preparatele de teofilină cu acțiune îndelungată prezintă un beneficiu redus în
BPOC.
Inhibitori de fosfodiesterază tip 4 (PDE4)

Roflumilast este un inhibitor al fosfodiesterazei cu proprietăți antiinflamatorii. Este

utilizat ca adjuvant al bronhodilatatoarelor pentru tratamentul de întreținere la acei pacienți cu
FEV1 mai mic de 50% și bronșită cronică.

Corticosteroizi

Corticosteroizii inhalatori sunt recomandați la pacienții cu exacerbări frecvente sau cu un

FEV1 mai mic de 50% din prezis. Demonstrarea unei eozinofilii în sânge poate identifica
pacienții cu șanse mai mari de a avea un răspuns benefic la terapia cu corticosteroizi inhalatori.
Nu sunt recomandați steroizi inhalatori în doze mari, deoarece utilizarea lor este legată de rate
crescute de pneumonie.

Corticosteroizii orali sunt prescriși în contextul unei exacerbări acute.

Antibiotice

Tratamentul antibiotic prompt scurtează exacerbările și trebuie întotdeauna administrat în

episoadele acute, deoarece poate preveni internarea în spital și leziunile pulmonare suplimentare.
Pacienților li se pot prescrie antibiotice pentru a le păstra acasă, începând administrarea lor de
îndată ce sputa devine galbenă sau verde.

La pacienții care suferă exacerbări frecvente, s-a demonstrat că tratamentul pe termen

lung cu antibiotice macrolide, cum ar fi azitromicina, reduce exacerbările și îmbunătățește
calitatea vieții.

Agenți mucolitici

Agenții mucolitici reduc vâscozitatea sputei și pot reduce numărul exacerbărilor acute. O
meta-analiză a arătat că mucoliticele precum carbocisteina sunt utile în prevenirea exacerbărilor
BPOC la cei care le experimentează frecvent.

Oxigenoterapie

Două studii controlate (în principal la bărbați) au arătat supraviețuirea îmbunătățită cu

administrarea continuă de oxigen de 2 L / min prin intermediul prongs-urilor nazale pentru a
atinge o saturație de oxigen de peste 90% în cea mai mare parte din zi și noapte. Curbele de
supraviețuire din aceste două studii sunt prezentate în Fig. 28.24. Doar 30% dintre cei care nu au
primit oxigenoterapie pe termen lung au supraviețuit mai mult de 5 ani. S-a realizat o scădere a
presiunii arteriale pulmonare dacă s-a administrat oxigen timp de 15 ore pe zi, dar îmbunătățirea
substanțială a mortalității s-a realizat numai prin administrarea de oxigen timp de 19 ore pe zi.
Aceste rezultate sugerează că oxigenoterapia continuă pe termen lung la domiciliu va aduce
beneficii pacienților care au:
  PaO2 de < 7,3 kPa (55 mmHg) în aerul respirat; măsurătorile trebuie efectuate de două
ori la cel puțin 3 săptămâni distanță după terapia bronhodilatatoare adecvată (Caseta
28.24)
 PaO2 < 8 kPa cu policitemie secundară, hipoxemie nocturnă, edem periferic sau dovezi
de hipertensiune pulmonară
 Carboxihemoglobină de < 3% (adică pacienți care au încetat să fumeze). Oxigenul de la
domiciliu este cel mai bine furnizat printr-un concentrator de oxigen.

Reabilitare pulmonară

Cursurile de reabilitare pulmonară sunt o parte esențială a managementului în BPOC, iar

studiile controlate randomizate au demonstrat că îmbunătățesc simptomele oboselii și dispneei,
precum și toleranța la efort.

Măsuri suplimentare

 Vaccinuri. Pacienții cu BPOC ar trebui să primească o singură doză de vaccin

pneumococic polizaharidic polivalent și să se vaccineze anual împotriva gripei.
 Înlocuirea α1-antitripsinei. S-au recomandat perfuzii săptămânale sau lunare de α1-
antitripsină la pacienții cu niveluri serice < 310 mg / L și funcție pulmonară anormală.
Rămâne de stabilit dacă acest lucru modifică progresia pe termen lung.
 Insuficiența cardiacă. Aceasta trebuie tratată (vezi p. 1073).
 Policitemia secundară. Este necesară venezecția dacă volumul hematocritului este >
55%.
 Senzație de dispnee. Sedarea cu acțiune scurtă, cum ar fi lorazepam sublingual sau
opiacee, poate fi o măsură paliativă utilă pentru dispneea intratabilă. Alți adjuvanți utili
includ tehnici de respirație și terapie ventilatorie.
 Transportul aerian. Avioanele comerciale sunt presurizate la echivalentul a 2000–2400
m altitudine. La persoanele sănătoase, acest lucru determină scăderea PaO2 de la 13,5 la
10 kPa, ducând la o scădere superficială de 3% a saturației de oxigen, dar pacienții cu
BPOC moderată pot desatura în mod semnificativ. Desaturarea asociată călătoriei cu
avionul poate fi simulată prin respirarea a 15% oxigen la nivelul mării. Pacienții a căror
saturație scade sub 85% în decurs de 15 minute trebuie sfătuiți să contacteze compania
aeriană pentru a solicita oxigen suplimentar în timpul zborului.
 Intervenție chirurgicală. Unii pacienți au bule mari emfizematoase care reduc
capacitatea pulmonară. Bulectomia chirurgicală poate permite zonelor adiacente ale
plămânului colabat să se extindă, restabilind astfel funcția. În plus, pacienții atent
selectați cu BPOC severă (FEV1 < 1 L) au suferit o intervenție chirurgicală de reducere a
volumului pulmonar. Studiile inițiale au sugerat că ventilația a fost îmbunătățită și
pacienții s-au simțit mai puțin dispneici, deși mortalitatea a rămas neschimbată. Cu toate
acestea, un studiu controlat al emfizemului sever a constatat o mortalitate crescută și
 nicio îmbunătățire a stării pacientului. Transplantul unui singur plîmân (vezi p. 994) este
utilizat pentru emfizemul în stadiul final.
 Valve endobronșice. Acestea blochează căile respiratorii ale plămânilor emfizematoși
hiperinflați și realizează în mod eficient reducerea volumului pulmonar. La pacienții
selectați, studiile au arătat o îmbunătățire a calității vieții și a toleranței la efort.

Exacerbările BPOC

Exacerbările acute pot fi precipitate de o infecție virală sau bacteriană. Pacienții pot
prezenta tuse, bronhospasm acut și dispnee. Insuficiența respiratorie de tip I și tip II poate apărea
ca o consecință a unei exacerbări a BPOC.

Managementul constă din următoarele măsuri:

 Căi respiratorii, respirație și circulație. Acestea ar trebui evaluate (vezi Cap. 10).
 Oxigenoterapie. BPOC este de departe cea mai frecventă cauză a insuficienței
respiratorii. În gestionarea insuficienței respiratorii, obiectivul principal este
îmbunătățirea PaO2 prin oxigenoterapie continuă. O mască care are concentrații fixe
(masca Venturi, Fig. 28.25) este utilizată pentru a livra concentrații controlate de oxigen.
Inițial, este dat oxigen 24%, iar concentrația de oxigen inspirat poate fi crescută treptat,
cu condiția ca PaCO2 să nu crească inacceptabil. În insuficiența respiratorie de tip II,
PaCO2 este crescut și pacientul depinde de unitatea hipoxică. În acest cadru, furnizarea
de oxigen suplimentar va provoca aproape întotdeauna o creștere suplimentară a PaCO2.
Pacienții cu risc de hipercapnie trebuie tratați cu oxigenoterapie pentru a menține
saturațiile într-un interval țintă de 88-92%. Este important să se monitorizeze îndeaproape
gazele sanguine arteriale dacă există vreun risc de decompensare a insuficienței
respiratorii de tip II. Dacă există dovezi ale acidozei respiratorii (pH <7,35 cu un PaCO2
crescut), în ciuda tratamentului medical, pacientul trebuie luat în considerare pentru
ventilație neinvazivă, cu excepția cazului în care există contraindicații (Fig. 28.26).
 Corticosteroizi, antibiotice și bronhodilatatoare. Acestea trebuie administrate în faza
acută a unei exacerbări, dar deciziile privind utilizarea pe termen lung ar trebui să aștepte
până când pacientul și-a revenit (vezi mai devreme).
 Îndepărtarea secrețiilor reținute. Pacienții trebuie încurajați să tușească secrețiile.
Fizioterapia este utilă pentru obținerea unui clearance toracic adecvat.

Insuficiența respiratorie de tip II în BPOC

 Suport respirator (vezi p. 227). Ventilația neinvazivă trebuie oferită dacă un pacient are
o acidoză respiratorie persistentă cu un pH <7,35. Studiile controlate randomizate au
demonstrat că ventilația neinvazivă (VNI) reduce nevoia de intubație și scade
mortalitatea. Indicațiile și contraindicațiile sunt prezentate în casetele 28.25 și 28.26.
Ventilația asistată cu un tub endotraheal este necesară ocazional pentru pacienții cu
 BPOC care au insuficiență respiratorie severă, dar numai atunci când există un factor clar
de precipitare și prognosticul general este acceptabil. Evaluarea probabilității
reversibilității într-un cadru acut poate prezenta o problemă etică dificilă.

Prognosticul BPOC

Predictorii unui prognostic slab sunt creșterea vârstei și agravarea limitării fluxului de
aer: adică scăderea FEV1. Un indice predictiv (BODE, indicele de masă corporală, gradul de
obstrucție a fluxului de aer, dispneea și toleranța la efort) este prezentat în caseta 28.27. Un
pacient cu un indice BODE de 0-2 are o rată a mortalității la 4 ani de 10%, comparativ cu 80% la
cineva cu un indice BODE de 7-10. Acest instrument de măsurare poate fi util în determinarea
momentului recomandării transplantului.

INFECȚIILE RESPIRATORII

Pneumonia

Pneumonia este definită ca inflamația substanței plămânilor. De obicei este cauzată de

bacterii, dar poate fi cauzată și de viruși sau fungi. Din punct de vedere clinic, se prezintă de
obicei ca o boală acută cu tuse, spută purulentă, dispnee și febră, împreună cu semne fizice sau
modificări radiologice compatibile cu consolidarea plămânului (Fig. 28.28). Cu toate acestea, se
poate prezenta cu simptome mai subtile, în special la vârstnici.

Pneumonia este de obicei clasificată în funcție de situația în care pacientul a contractat

infecția, de exemplu:

 Pneumonie dobândită în comunitate la o persoană fără imunosupresie sau malignitate

subiacentă
 Pneumonie dobândită în spital (numită uneori „pneumonie asociată asistenței medicale”,
reflectând rolul altor instituții, cum ar fi azilurile)
 Pneumonie de aspirație, asociată cu aspirația bolului alimentar sau a conținutului
stomacului în plămâni și cauzată de înghițirea afectată
 Pneumonia la pacientul imunocompromis, dobândită fie printr-un defect genetic,
medicație imunosupresoare sau imunodeficiență dobândită, ca și în infecția cu virusul
imunodeficienței umane (HIV)
 Pneumonie de ventilație apărută ca urmare a ventilației mecanice din secția de terapie
intensivă
Pneumonia dobândită în comunitate

Pneumonia dobândită în comunitate (CAP) apare la toate vârstele, dar este mai frecventă
la vârstele extreme. Infecția cu Streptococcus pneumoniae este cea mai frecventă cauză generală;
cu toate acestea, în 30-50% din cazuri, niciun organism nu este identificat, în timp ce în
aproximativ 20% este prezent mai mult de un organism. Infecția poate fi localizată, atunci când
este afectat întregul lob sau mai mulți lobi („pneumonie lobară”) sau difuză, atunci când sunt
afectați în principal lobulii plămânilor, adesea din cauza infecției centrate pe bronhii și bronșiole
(„bronhopneumonie”). Factorii care cresc riscul de a dezvolta PAC sunt prezentați în caseta
28.33.

Trăsături clinice

Prezentarea clinică variază în funcție de starea imunitară a pacientului și de agentul

infectant. Caracteristicile includ:

 Tuse uscată sau productivă, uneori însoțită de hemoptizie

 Dispnee
 Febră care, dacă oscilează, poate indica empiem (vezi p. 965)
 Poate apărea durerea toracică, de obicei pleuritică și datorată inflamației pleurei; o
frecătură pleurală poate fi auzită la începutul bolii
 Caracteristici extrapulmonare (Caseta 28.34)

La vârstnici, CAP se poate prezenta prin confuzie sau simptome nespecifice, cum ar fi căderi
recurente. CAP trebuie întotdeauna luată în considerare în diagnosticul diferențial al pacienților
vârstnici bolnavi, având în vedere prezentarea frecvent atipică.

Evaluarea inițială

Tipul și amploarea investigațiilor depind de gravitatea bolii, care ghidează, de asemenea,

locul în care ar trebui gestionat pacientul și prezice rezultatul acestuia. Testele microbiologice de
diagnostic nu sunt necesare în cazul infecției ușoare, care trebuie tratate acasă cu antibiotice
orale standard (amoxicilină sau claritromicină pentru cei cu antecedente de alergie la penicilină).
În cazul în care pacienții prezintă o formă ușoară, radiografia toracică nu este recomandată în
mod obișnuit decât dacă există o ameliorare după 48-72 de ore.

Severitatea este de obicei evaluată prin scorul CURB- 65 sau CRB- 65; scorul CRB- 65
este utilizat în comunitate unde nivelul ureei serice nu este de obicei disponibil (Caseta 28.35).
Acestea oferă un ghid pentru riscul probabil de deces, dar alegerea antibioticelor trebuie
întotdeauna temperată de evaluarea și aprecierea clinică, luând în considerare alți factori asociați
cu rate crescute de mortalitate (a se vedea caseta 28.27).
Investigații

Tuturor pacienților internați în spital cu suspiciune de CAP ar trebui să li se efectueze

radiografie toracică, analize de sânge și teste microbiologice.

Radiografia toracică

Anomaliile radiologice pot rămâne în urma semnelor clinice. O radiografie toracică

normală la prezentare trebuie repetată după 2-3 zile dacă se suspectează clinic CAP. Radiografia
toracică trebuie repetată 6 săptămâni mai târziu pentru a exclude o afecțiune malignă a bronhiilor
care cauzează pneumonie din cauza obstrucției bronșice.

Analize sangvine

Hemoleucograma, creatinina și electroliții serici, biochimia și proteina C reactivă (CRP)

sunt utile.

 St. pneumoniae. Leucocitele sunt de obicei > 15 × 59 / L (90% leucocitoză cu

neutrofilie). Markerii inflamatori sunt semnificativ crescuți: viteza de sedimentare a
hematiilor (VSH) > 100 mm / h; CRP> 100 mg / L.
 Mycoplasma. Număeul leucocitelor este de obicei normal. În prezența anemiei, hemoliza
ar trebui exclusă (testul direct Coombs și măsurarea aglutininelor la rece, vezi p. 965).
 Legionella. Există limfopenie fără leucocitoză marcată, hiponatremie, hipoalbuminemie
și niveluri serice ridicate de aminotransferaze hepatice.

Alte teste

 Cultura din spută și hemoculturile sunt necesare pentru toți pacienții cu CAP moderată
până la severă, în mod ideal înainte de administrarea antibioticelor. În infecția cu St.
pneumoniae, hemoculturile pozitive indică o boală mai severă cu o mortalitate mai mare.
 Gazometria este necesară dacă saturația oxigenului este <94%.
 Un test HIV ar trebui efectuat tuturor pacienților cu pneumonie, deoarece este o boală
inițială obișnuită prin care se prezintă o infecție HIV nediagnosticată anterior.

Management general

Managementul și evaluarea inițiale ar trebui să respecte ghidurile pentru gestionarea

sepsisului (vezi p. 157), în special atunci când un pacient pare să aibă o pneumonie moderată
până la severă. În general:

 Oxigen. Oxigenul suplimentar trebuie administrat pentru a menține saturația cuprinsă

între 94% și 98% (cu condiția ca pacientul să nu prezinte risc de retenție a dioxidului de
carbon, din cauza pierderii unității hipoxice în BPOC). La pacienții cu BPOC cunoscută,
saturațiile de oxigen trebuie menținute între 88% și 92%.
  Fluide intravenoase. Acestea sunt necesare la pacienții hipotensivi care prezintă orice
dovezi ale epuizării volumului și hipotensiunii.
 Antibiotice. Prima doză de antibiotic trebuie administrată în decurs de o oră de la
identificarea oricăror criterii de risc ridicat și tratamentul nu trebuie întârziat în timp ce se
așteaptă investigațiile. Antibioticele parenterale trebuie trecute la administrare orală odată
ce temperatura s-a stabilizat pentru o perioadă de 24 de ore, cu condiția să nu existe
contraindicații pentru terapia orală. Dacă pacienții nu răspund la tratamentul inițial,
trebuie solicitat sfatul microbiologic și trebuie luate în considerare diagnostice
alternative. Regimul antibiotic trebuie ajustat în mod specific odată ce rezultatele culturii
și sensibilitatea sunt disponibile (Fig. 28.29).
 Tromboprofilaxie. Dacă pacientul este internat pentru > 12 ore, trebuie prescrisă
heparină subcutanată cu greutate moleculară mică și trebuie montați ciorapi compresivi
pentru tomboză cu excepția cazului în care există contraindicații.
 Fizioterapie. Fizioterapia toracică nu este necesară decât dacă retenția sputei este o
problemă.
 Suplimente nutriționale. Nevoia este evaluată de un dietetician, în special în cazul
bolilor severe.
 Analgezie. Analgezia simplă, cum ar fi paracetamolul sau AINS, ajută la tratarea durerii
pleuritice, reducând astfel riscul de complicații ulterioare datorate respirației restrânse din
cauza durerii (de exemplu, retenția sputei, atelectazie sau infecție secundară).

Cauzele unei pneumonii cu rezoluție lentă sunt prezentate în Caseta 28.36.

Prevenție

Fumatul este un factor de risc independent pentru CAP; dacă pacientul fumează în
continuare, trebuie acordate sfaturi și sprijin pentru renunțare.

Vaccinarea împotriva gripei este recomandată pentru grupurile cu risc. Toți pacienții cu
vârsta peste 65 de ani care nu au fost vaccinați anterior și sunt internați cu CAP ar trebui să li se
facă vaccinul pneumococic înainte de externarea din spital.

Complicațiile pneumoniei

Vezi Caseta 28.37

Revărsat parapneumonic și empiem

Revărsatele pleurale sunt frecvente în pneumonie și complică aproximativ o treime până

la jumătate din cazurile de CAP. Majoritatea acestora sunt revărsate exudative simple, dar se
poate dezvolta și empiem (lichid purulent în spațiul pleural). Semnele timpurii ale empiemului
sunt febra continuă și markeri inflamatori crescuți persistent sau în creștere, în ciuda
tratamentului antibiotic adecvat.
 Aspirația pleurală trebuie efectuată sub ghidare cu ultrasunete pentru a face un diagnostic
și lichidul aspirat trebuie trimis pentru efectuarea colorației Gram, culturii și măsurarea
proteinelor, glucozei și LDH (în comparație cu nivelurile serice). Criteriile Light (vezi p. 973)
pot fi aplicate pentru a evalua dacă un revărsat este transudat sau exudat. Un revărsat exudativ cu
un pH al lichidului pleural <7,2 sugerează puternic empiemul. Agenții patogeni sunt adesea
detectabili; antibiograma va ajuta la ghidarea terapiei antimicrobiene.

Dacă se dezvoltă un empiem, lichidul trebuie drenat urgent pentru a preveni complicații
suplimentare, cum ar fi dezvoltarea unei simfize pleurale groase sau internarea prelungită în
spital. Prezența empiemului crește și mai mult riscul de mortalitate. Durata administrării
antibioticului va trebui, de obicei, să fie prelungită. Ori de câte ori este posibil, alegerea
antimicrobianului ar trebui să fie ghidată de rezultatele culturilor. Intervenția chirurgicală
toracică este necesară în cazurile severe.

Abcesele pulmonare

Acest termen este folosit pentru a descrie supurația localizată severă în plămâni asociată
cu formarea de cavități vizibile pe radiografia toracică sau tomografia computerizată, adesea cu
un nivel de lichid (care indică întotdeauna o interfață aer-lichid). Există mai multe cauze ale
abcesului pulmonar (Caseta 28.38). Caracteristicile clinice includ, de obicei, pneumonia
persistentă sau care se agravează asociată cu producerea de cantități mari de spută, care este
adesea urât mirositoare datorită creșterii organismelor anaerobe. Există, de obicei, o febră
oscilantă; apar frecvent stare de rău și pierderea în greutate. La examenul fizic pot exista puține
semne, deși apare hipocratisemul digital în supurația cronică. Pacienții au o anemie normocitară
și markeri inflamatori crescuți (VSH / CRP). Scanarea CT este esențială, iar bronhoscopia poate
fi efectuată pentru a obține probe sau a îndepărta corpuri străine. Tratamentul trebuie să fie
ghidat de rezultatele disponibile ale culturii sau de judecata clinică și este adesea prelungit (4-6
săptămâni). Drenajul chirurgical este uneori necesar.

Pneumonia în alte circumstanțe

Pneumonia dobândită în spital (nosocomială)

Pneumonia dobândită în spital (HAP) este definită ca noua apariție a tusei cu spută
purulentă, împreună cu o radiografie compatibilă care demonstrează consolidarea pulmonară, la
pacienții care sunt internați în spital de peste 2 zile sau care au fost într-un cadru medical în
ultimele 3 luni (inclusiv unități de îngrijire medicală sau case rezidențiale, precum și facilități de
îngrijire acută, cum ar fi spitale). HAP este a doua cea mai frecventă formă dintre infecțiile
dobândite în spital după infecțiile tractului urinar și prezintă un risc semnificativ de mortalitate,
în special la vârstnici sau la cei cu comorbidități asociate precum accident vascular cerebral, boli
respiratorii sau diabet. În HAP, organismele cauzale diferă de cele care provoacă CAP (Caseta
28.39). Agenții patogeni virali sau fungici afectează doar gazdele imunodeprimate.
Pneumonia asociată cu ventilarea pulmonară

Aceasta apare în contextul ventilației mecanice într-un cadru de îngrijire critică. Deseori
sunt responsabile organismele gram-negative multirezistente (cum ar fi Acinetobacter baumanii),
care necesită selecția atentă în asociere cu un microbiolog clinic, a unui antibiotic adecvat.

Pneumonia de aspirație

Aspirarea acută a conținutului gastric în plămâni poate produce o boală extrem de severă
și uneori fatală datorită distructivității intense a acidului gastric. Aceasta poate complica
anestezia, în special în timpul sarcinii (sindromul Mendelson). Datorită anatomiei bronșice, cele
mai obișnuite locuri în care ajunge materialul aspirat sunt lobul mediu drept și segmentele
apicale sau posterioare ale lobului inferior drept. Pneumonia persistentă se datorează adesea
anaerobilor și poate evolua spre abces pulmonar sau chiar bronșiectazie dacă este prelungită.
Este vital să se identifice orice problemă subiacentă, deoarece aspirația va reapărea în lipsa unor
măsuri corective adecvate.

Tratamentul trebuie orientat în mod special împotriva culturilor pozitive, dacă acestea
sunt disponibile. Dacă nu, co-amoxiclavul este utilizat pentru formele ușoare până la moderată
de boală, care acoperă bacteriile Gram-negative și anaerobe. Tratamentul trebuie intensificat
atunci când există o lipsă de răspuns sau cazurile sunt severe.

Pneumonia la pacienții imunocompromiși

Pacienții care sunt imunosupresați (fie iatrogen, fie din cauza unui defect al apărării
gazdei) sunt expuși riscului nu numai de la toate organismele obișnuite care pot provoca
pneumonie, ci și infecției cu agenți patogeni oportuniști care nu ar fi de așteptat să provoace boli.
Acești agenți patogeni oportuniști pot fi microorganisme care apar frecvent (care sunt
omniprezente în mediu) sau bacterii, viruși și fungi care sunt mai puțin frecvente (a se vedea
caseta 37.21). Tiparul simptomatic poate semăna cu CAP sau poate fi mai nespecific. Prin
urmare, este necesar un grad ridicat de suspiciune clinică atunci când se evaluează un pacient
bolnav care este imunocompromis.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pneumonia cu Pneumocystis este una dintre cele mai frecvente infecții oportuniste
întâlnite în practica clinică. Afectează pacienții tratați cu imunosupresoare, cum ar fi
corticosteroizii pe termen lung, anticorpii monoclonali sau metotrexatul pentru boala autoimună;
cei tratați cu medicamente anti-rejecție după un transplant de organe sau celule stem
hematopoietice; și cei infectați cu HIV. Persoanele cu număr de CD4 mai mic de 200 / mm 3
prezintă un risc deosebit. Pneumocystis jirovecii se găsește în aer, iar pneumonia apare mai
degrabă prin reinfecție decât din reactivarea organismelor persistente dobândite în copilărie.
 Clinic, pneumonia este asociată cu febră mare, dificultăți respiratorii și tuse uscată. O
trăsătură caracteristică a examinării este desaturarea rapidă la efort. Aspectul radiografic tipic
este unul de opacitate alveolară și interstițială bilaterală difuză care începe în regiunile perihilare
și se extinde într-un model de fluture. Alte imagini pe radiografiile pulmonare includ infiltrația
localizată, noduli, caverne sau pneumotorax. Tratamentul empiric este justificat la pacienții cu
risc crescut cu forme grave de boală; cu toate acestea, diagnosticul trebuie confirmat prin
imunofluorescență indirectă pe probele din sputa indusă sau pe lichidul de lavaj bronhoalveolar.
Tratamentul de primă intenție al pneumoniei cu Pneumocystis se face cu doze mari de
cotrimoxazol (vezi p. 1443), cu corticosteroizi adjuvanți la pacienții cu infecție cu HIV.

TUBERCULOZA
Tuberculoza (TBC) este una dintre cele mai frecvente boli infecțioase din lume. Este
cauzată de bacteria Mycobacterium tuberculosis, care provine din familia Mycobacteriaceae, ai
căror membrii includ și M. leprae. Se estimează că o treime din populația lumii este infectată cu
tuberculoză (vezi și p. 503), majoritatea cazurilor (aproximativ 65%) fiind observate în Africa și
Asia. Există o incidență tot mai mare a tulpinilor multirezistente (MDR-TB) și extrem de
rezistente (XDR-TB) la medicamente, ceea ce, împreună cu prezența co-infecției HIV, pune o
povară imensă asupra sănătății națiunilor sărace, cu o mortalitate ridicată din cele două boli
coexistente. TBC a fost responsabilă de 1,6 milioane de decese la nivel mondial în 2017 și 20%
dintre acestea au fost la persoanele co-infectate HIV. Există o serie de factori care afectează
prevalența și riscul de a dezvolta TBC (Caseta 28.40).

Patogeneză

M. tuberculoza este un agent patogen aerob, intracelular. Datorită impermeabilității lor

relative la coloranții pe bază de acid din laborator, aceste organisme sunt adesea denumite „bacili
cu acido-alcoolo-rezistenți”. TBC este o infecție cu transmitere pe cale aeriană răspândită prin
tuse prin picăturile respiratorii. Doar un număr mic de bacterii trebuie inhalate pentru ca infecția
să se dezvolte, dar nu toți cei infectați dezvoltă boala activă.

Tuberculoza primară

„TB primară” descrie prima infecție cu TB. Când bacteriile ajung în macrofagele
alveolare, acestea sunt internalizate și reacția inflamatorie ulterioară are ca rezultat necroza
țesuturilor și formarea unui granulom. Aceste leziuni granulomatoase constau dintr-o zonă
centrală de material necrotic numit material cazeificat, înconjurată de celule epitelioide și celule
gigante Langhans.

Ulterior, zonele cazeificate se vindecă complet și multe se calcifică. Unii dintre acești
noduli calcificați conțin bacterii, care sunt reținute de sistemul imunitar (și de mediul acid
hipoxic creat în interiorul granulomului) și sunt capabile să rămână în stare latentă mulți ani.
Acesta este cunoscut sub numele de focar principal sau „focar Ghon” al bolii. Pe radiografia
toracică, focarul Ghon poate fi evident ca un nodul mic calcificat.

La contactul inițial cu infecția, mai puțin de 5% dintre pacienți dezvoltă o boală activă.
Aceasta crește la 10% în primul an de la expunere.

Reactivarea tuberculozei

La majoritatea persoanelor infectate cu Mycobacterium spp., sistemul imunitar

controlează infecția, iar pacientul dezvoltă memorie imunitară mediată de celule a bacteriilor.
Aceasta se numește „TB latentă”. Majoritatea cazurilor de TBC activă se datorează reactivării
infecției latente, unde contactul inițial a avut loc de obicei cu mai mulți ani sau decenii în urmă.
Majoritatea pacienților sunt tineri și anterior sănătoși, dar pot avea unul sau mai mulți factori de
risc implicați în dezvoltarea bolii active (Caseta 28.41). La pacienții cu infecție HIV, TBC nou
dobândită este, de asemenea, frecventă. Majoritatea tuberculozei active apare în plămâni, dar
poate să apară infecție extrapulmonară prin răspândirea la ganglionii limfatici, în special lanțurile
cervicale și intratoracice, unde provoacă boli active în 20-25% (cifre din Marea Britanie) și, de
asemenea, prin fluxul sanguin către locuri mai îndepărtate, cum ar fi creierul, oasele și pielea.

Trăsături clinice și diagnostic

Simptomele cardinale ale TBC sunt tuse, hemoptizie și prezenșa simptomelor sistemice
ale febrei, transpirații nocturne și pierdere în greutate. Cu toate acestea, în localizările
extrapulmonare, simptomele respiratorii sunt adesea absente, iar simptomele sistemice sunt
adesea ignorate atât de pacienți, cât și de medici.

În toate cazurile de suspiciune a TBC, este esențial, în funcție de localizarea bolii, să se

obțină spută, probe bioptice sau lichid pentru microscopie, frotiu și cultură, pentru a obține
informații despre sensibilitate. Probele de țesut trebuie de asemenea trimise pentru examinare
histopatologică, fie uscate, fie în ser fiziologic.

TB pulmonară

Pacienții sunt frecvent simptomatici prezentând tuse productivă, ocazional hemoptizie, și

simptome sistemice. Acolo unde există afectare laringiană, se constată o voce răgușită și tuse
severă. Dacă boala implică pleura, atunci durerea pleuritică este o prezentare frecventă a bolii.

Radiografia toracică (Fig. 28.30) poate prezenta consolidare cu sau fără prezența
cavernelor, revărsat pleural sau îngroșarea sau lărgirea mediastinului cauzată de adenopatia
hilară sau paratraheală.
 Trebuie colectate probe seriate de spută de cel puțin trei ori (în mod ideal, prima spută de
dimineață); dacă pacientul nu poate produce spută, poate fi necesară o probă de spută indusă sau
să se efectueze bronhoscopie pentru a obține probe.

Pacienții a căror spută este frotiu-pozitivă pentru tuberculoză sunt considerați infecțioși și
ar trebui să fie izolați în spital. Cei care sunt frotiu-negativi, dar ulterior cultura este pozitivă,
sunt mai puțin infecțioși și, în general, nu trebuie să fie izolați, deși trebuie avut grijă atunci când
contactele includ indivizi imunocompromiși.

Tuberculoza ganglionilor limfatici

Ganglionii limfatici sunt al doilea organ cel mai frecvent afectat. Nodulii limfatici
extratoracici sunt mai frecvent afectați decât cei intratoracici sau mediastinali. De obicei, apare
creșterea în volum, fermă și nedureroasă a unui nodul cervical sau supraclavicular. Nodulul
prezintă necroză centrală care se poate lichefia și devine fluctuant dacă este periferic. Pielea
supraiacentă este frecvent indurată sau poate exista formearea unui traiect fistulos cu descărcare
purulentă, dar în mod caracteristic nu există eritem (formarea „abcesului rece”). Nodulii limfatici
pot fi de obicei măriți cu câteva luni înainte de diagnostic. La imagistica CT, zona centrală apare
necrotică (Caseta 28.42). Probele trebuie obținute fie prin aspirare cu ac fin ghidat cu ultrasunete
(FNA), biopsie centrală sau, dacă este necesar, prin îndepărtarea unui nodul întreg. Toate probele
trebuie trimise pentru efectuarea frotiului în colorație Ziehl-Neelsen și culturii, iar cancerul ar
trebui exclus din citologie. Ecografia endobronșică poate fi utilizată pentru biopsia nodulilor
intratoracici.

Alte forme de TB

TB gastrointestinală

Vezi pagina 1195.

TB osoasă și a coloanei vertebrale

Vezi paginile 455 și 484.

Tuberculoza miliară

Boala miliară apare prin răspândirea hematogenă a bacililor în mai multe situsuri,
inclusiv sistemul nervos central (SNC) în 20% din cazuri. Adesea se prezintă cu simptome
sistemice, iar radiografia toracică prezintă mai mulți noduli, care apar ca semințe de mei: de aici
termenul „miliar”.

Pot exista microabcese hepatice și splenice cu afectarea enzimelor hepatice, colestază și

simptome gastro-intestinale. Toți pacienții ar trebui să aibă un examen RMN efectuat, pentru a
căuta dovezi ale bolii cerebrale, care se poate prezenta ca un tuberculom cerebral asimptomatic.
Tuberculoza sistemului nervos central

Vezi pagina 870.

Pericardita tuberculoasă

Vezi pagina 1126.

Piele

Vezi pagina 671.

Diagnosticul microbiologic

Odată prelevate probele, identificarea rapidă a prezenței mycobacteriei prin colorația

specifică este esențială și trebuie efectuată în decurs de 24 de ore; cultura probei permite
determinarea sensibilității la antibiotice a tulpinii infectante.

Colorație specială

Colorația cu auramină-rodamină este mai sensibilă (deși mai puțin specifică) decât
colorația Ziehl – Neelsen; ca rezultat, este mai utilizată. Necesită microscopie cu fluorescență și
bacilii vor apărea galbeni-portocalii pe fond verde.

Culturile bacteriene

Majoritatea lumii dezvoltate utilizează cultura lichidă / bulion de mycobacterii în plus

față de mediile solide (Lowenstein – Jensen sau agar Middlebrook), întrucât timpul de cultură
este mai scurt decât pentru cultura solidă (1-3 săptămâni comparativ cu 3-8 săptămâni).
Utilizarea culturii lichide în prezența medicamentelor antimicobacteriene (de obicei terapia de
primă linie) stabilește sensibilitatea medicamentului pentru acea tulpină și durează de obicei
aproximativ 3 săptămâni.

Amplificarea acidului nucleic și reacția de polimerazare în lanț

Testul amplificării acidului nucleic (NAAT) este din ce în ce mai utilizat pentru
identificarea rapidă a complexului MTb și este utilă pentru diferențierea dintre complexul M.
tuberculosis și micobacteriile netuberculoase, precum și pentru identificarea TB în specimenele
de spută frotiu-negative. Funcționează utilizând reacția de polimerazare în lanț (PCR) pentru a
reproduce și apoi identifica ADN-ul micobacteriei. Efectuarea culturii și colorației este încă
necesară și nu ar trebui înlocuită cu PCR. PCR este utilă numai în etapa inițială a diagnosticului,
deoarece rămâne frecvent pozitivă în ciuda tratamentului, datorită detectării organismelor
moarte.

Identificarea ADN-ului micobacterian este util pentru facilitarea începerii rapide a

tratamentului și, de asemenea, identificarea rapidă a rezistenței la medicamente. Mutațiile
genetice ale ADN-ului bacterian care conferă rezistență la rifampicină sunt foarte predictive ale
multidrog rezistenței. Dezvoltarea unei sonde foarte specifice concepute pentru a detecta această
mutație permite astfel identificarea eficientă a bolii rezistente și începerea terapiei adecvate mai
devreme decât așteptarea finalizării culturilor (care poate dura până la 8 săptămâni).

Sunt disponibile kituri comerciale, cum ar fi GeneXpert, care pot efectua testări
moleculare fiabile în teren și pot dura mai puțin de 2 ore pentru a fi finalizate; acestea sunt acum
utilizate pe scară largă în țările cu venituri mici și medii pentru a detecta mutațiile genetice
asociate cu rezistența la rifampicină.

Mai recent, în Marea Britanie, a început să fie utilizată în mod obișnuit secvențierea
întregului genom (WGS) pentru a identifica diferite tulpini de micobacterii și, de asemenea,
pentru a detecta rezistența la medicamente. Acest lucru va începe să înlocuiască cultura de rutină
și testarea fenotipică în viitorul apropiat.

Management

Tuturor pacienților ar trebui să li se efectueze teste de sânge de rutină și un test de

hepatită virală și să li facă un test HIV înainte de tratament. Pacienții cu hepatită virală activă
sunt mult mai predispuși să dezvolte o hepatită fatală indusă de medicamente și au nevoie de o
monitorizare și consiliere atentă. Cei cu TBC complet sensibilă necesită 6 luni de tratament;
excepția este infecția TB a SNC, pentru care durata recomandată este de cel puțin 12 luni.
Izoniazida, rifampicina, pirazinamida și etambutolul sunt medicamentele de primă linie pentru
tuberculoză, cunoscute sub numele de terapie cvadruplă. În SNC și boala pericardică,
corticosteroizii sunt folosiți ca adjuvant la inițierea tratamentului pentru a reduce complicațiile pe
termen lung. Caseta 28.43 rezumă terapiile standard recomandate.

Managementul îmbunătățit al cazurilor, împreună cu terapia prin observație directă

(DOT), este recomandat atunci când există îngrijorări cu privire la complianța la tratament sau
dificultăți în administrarea medicamentelor (Caseta 28.44).

Efecte nedorite ale tratamentului medicamentos

Cele mai frecvente efecte secundare ale terapiei TB cvadruple sunt greață, vărsături,
erupții cutanate și prurit. Se poate prescrie un antiemetic sau antihistaminic pentru a atenua
aceste simptome, deși în unele cazuri este necesară întreruperea tratamentului. Aceasta este o
problemă specială atunci când testele funcției hepatice devin afectate și există îngrijorare cu
privire la o hepatită indusă de medicamente, caz în care este adesea necesar să se oprească toate
cele patru medicamente și să se reintroducă treptat. Medicamentul trebuie oprit numai dacă
bilirubina serică crește sau dacă transferazele sunt crescute de peste trei ori valoarea normală.

Izoniazida poate provoca polineuropatie din cauza deficitului de B6, întrucât izoniazida
interacționează cu fosfatul de piridoxal; vitamina B6, piridoxină 10-25 mg pe zi, trebuie
prescrisă concomitent pentru a preveni acest lucru. Ocazional, izoniazida provoacă reacții
alergice, cum ar fi erupții cutanate și febră. Hepatita apare în mai puțin de 1% din cazuri, dar
poate duce la transplant hepatic sau la deces dacă medicamentul este continuat.

Rifampicina este un inductor al enzimelor hepatice, care pot fi crescute temporar în serul
multor pacienți. Acest lucru înseamnă, de asemenea, că tratamentul medicamentos concomitent
poate fi mai puțin eficient și va trebui efectuată o analiză atentă a terapiei pacientului, în special
al antidepresivelor, anticoagulantelor și antiepilepticelor (vezi p. 259). Contracepția orală nu va
fi eficientă, așa că ar trebui utilizate metode alternative de contracepție. Rifampicina colorează
secrețiile corpului în roșu / roz și pacienții trebuie avertizați asupra schimbării culorii urinei,
lacrimilor (care afectează lentilele de contact) și transpirației. A fost raportată trombocitopenia.

Pirazinamida poate provoca toxicitate hepatică, dar cele mai frecvente efecte secundare
ale acesteia sunt pruritul, erupția cutanată și artralgia; pirazinamida reduce excreția renală a
uratului și poate precipita guta hiperuricemică.

Etambutolul poate provoca o nevrită retrobulbară optică legată de doză, care prezintă
orbire de culoare pentru verde, reducerea acuității vizuale și apariția unui scotom central.
Pacienților trebuie să li se verifice acuitatea vizuală și vederea culorilor înainte de tratament
folosind diagramele Snellen și Ishihara. Această afecțiune este de obicei reversibilă, cu condiția
ca medicamentul să fie oprit la apariția simptomelor; prin urmare, pacienții trebuie avertizați
asupra efectelor sale. Toți pacienții cărora le-a fost prescris medicamentul trebuie vizitați de un
oftalmolog înainte de tratament și trebuie utilizate doze de 15 mg / kg, cu o doză maximă de 1,2
g.

Rezistența la medicamente

Mono- sau multidrog rezistența apare din cauza tratamentului medicamentos incomplet
sau incorect (dobândit) și poate fi răspândită de la persoană la persoană. Monorezistența la
izoniazidă apare în aproximativ 10% din cazurile de TBC din Marea Britanie. O evaluare a
riscului pentru rezistența la medicamente trebuie efectuată în mod obișnuit (Caseta 28.45).
Incidența multidrog rezistenței în TB (rezistență atât la rifampicină, cât și la izoniazidă, denumită
MDR-TB) este relativ scăzută în țările dezvoltate (aproximativ 1%). Boala extrem de rezistentă
la medicamente (XDR-TB) este definită ca rezistență de nivel înalt la rifampicină, izoniazidă,
fluorochinolone și cel puțin un agent injectabil, cum ar fi amikacină, capreomicină sau
kanamicină.

TB în situații speciale

Infecția cu Mycobacterium bovis

Infecția cu Mycobacterium bovis apare la oamenii care au consumat lapte nepasteurizat,

la fermierii care lucrează cu vaci infectate și la lucrătorii din abator. TB cauzată de M. bovis nu
diferă de TB pulmonară obișnuită, dar situsurile de infecție extrapulmonare, cum ar fi ganglionii
limfatici, sunt mai frecvent implicate. Imunosupresia este, de asemenea, un factor de risc. Testul
la tuberculină este pozitiv. Tratamentul se face cu izoniazidă, rifampicină și etambutol; rezistența
la pirazinamidă este frecventă.

Co-infecția HIV

Creșterea TBC observată în ultimele decenii a avut loc într-o măsură considerabilă în
asociere cu incidența infecției cu HIV, cu niveluri ridicate observate în Africa (în special
subsahariană), subcontinentul indian și părți din Europa de Est și Rusia. Incidența infecției cu
HIV în TBC la nivel mondial este de aproximativ 10%, iar TBC este responsabilă de aproximativ
un sfert din decesele legate de sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA).

Pe lângă creșterea morbidității și mortalității co-infecției, există probleme specifice legate

de tratamentul TB în HIV, și anume: incidența interacțiunilor medicamentoase și
intolerabilitatea, riscul crescut de toxicitate a tratamentului și incidența mai mare a rezistenței la
medicamente. Infecția TBC / HIV ar trebui gestionată de un expert în TBC (medici
pneumologici sau boli infecțioase) alături de specialiști în HIV.

Infecția TB latentă

Infecția tuberculoasă latentă (ITBL) este diagnosticată prin demonstrarea memoriei

imunitare la proteinele micobacteriene. Sunt disponibile două tipuri de teste.

În testul cutanat la tuberculină („testul Mantoux”), un rezultat pozitiv este indicat de o

reacție de hipersensibilitate întârziată evidentă la 48-72 de ore după injecția intradermică de
derivat proteic purificat (DPP), rezultând o leziune crescută, indurată. Testele cutanate fals-
negative (anergice) la tuberculină (TST) sunt frecvente la pacienții cu imunosupresie datorată
infecției cu HIV (CD4 + <200 / mm3), la cei care iau medicamente imunosupresoare
(chimioterapie, terapie anti-TNF, steroizi), la cei cu vârste extreme și la cei cu boală activă.
Rezultate fals-pozitive apar din cauza reactivității încrucișate cu micobacterii non-tuberculoase și
în urma vaccinării cu bacilul Calmette – Guérin (BCG).

Testele de eliberare a interferon-gamma (IGRA) detectează secreția celulor T de IFN-γ

după expunerea la antigeni specifici M. tuberculosis (ESAT-6, CFP-10). În cazul în care o
persoană a fost infectată anterior sau este infectată în prezent cu TB, celulele T activate din
sângele integral extras secretă niveluri cuantificabile de IFN-γ ca răspuns la reexpunerea la
antigeni specifici TB. Testul nu face diferența între infecția activă și cea latentă. Cu toate acestea,
este foarte specific în comparație cu TST, are o sensibilitate similară sau mai bună și necesită
doar o singură vizită la pacient.

În anumite grupuri cu ITBL (Infecție tuberculoasă latentă), este oferită chimioprofilaxia

pentru a reduce riscul de infecție activă:
  Familiei sau persoanelor apropiate de la locul de muncă ale pacienților cu TBC pulmonar
și laringian
 Lucrătorilor din domeniul sănătății
 Imigranților recent intrați în țară și care vin din țări cu risc ridicat
 Pacienților imunocompromiși, cum ar fi cei cu infecție HIV
 Celor care urmează să înceapă tratamentul cu agenți biologici (cum ar fi infliximab)
 Celor care urmează să aibă transplant de celule stem sau de organe.

Tratamentul ITBL este fie cu izoniazidă și rifampicină timp de 3 luni, fie cu monoterapie cu
izoniazidă timp de 6 luni.

Vaccinarea BCG

BCG este un vaccin viu atenuat derivat din M. bovis care și-a pierdut virulența. Are o
eficacitate variabilă, dar este încă recomandat în anumite situații în țările dezvoltate (dar nu și în
SUA), deși nu mai este oferit în mod obișnuit tuturor din cauza lipsei eficienței costurilor. În
Marea Britanie, este încă oferit tuturor nou-născuților din zonele cu risc ridicat, cum ar fi centrul
orașelor, deși există probleme de siguranță la copiii cu HIV.

Infecția cu micobacteriile non-tuberculoase

Micobacteriile non-tuberculoase (MNT) apar în sol și apă și nu sunt de obicei patogene

din cauza lipsei de virulență. Cu toate acestea, acolo unde există o breșă a mecanismelor normale
de apărare a gazdei, anumite tulpini au potențialul de a deveni patogene (Caseta 28.46). Factorii
asociați cu un risc crescut de infecție pulmonară cu MNT includ boli pulmonare structurale, cum
ar fi BPOC, bronșiectazie și fibroză chistică și stări imunosupresive, cum ar fi infecția cu HIV (a
se vedea caseta 37.21). Tratamentul este sugerat dacă există un tablou clinic compatibil,
organismul este izolat dintr-o probă invazivă sau un MNT este izolat din mai multe probe de
spută obținute în momente diferite.

TUMORILE TRACTULUI RESPIRATOR

Tumori maligne

Cancerul bronho-pulmonar

Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă tumoră malignă la nivel mondial,
provocând anual 1,76 milioane de decese. Este a cincea cea mai frecventă cauză de deces din
Marea Britanie și este acum cea mai frecventă cauză de deces legată de cancer atât la bărbați, cât
și la femei.
 Fumatul (inclusiv expunerea pasivă la fum) este responsabil de 80% și 90% din cazurile
de cancer pulmonar la bărbați și, respectiv, la femei. Rămâne o incidență mai mare a cancerului
pulmonar în mediul urban, comparativ cu zonele rurale, chiar și atunci când este permis fumatul.
Alți factori etiologici includ:

 Factori de mediu: expunere la radon, azbest, hidrocarburi policiclice aromatice și radiații

ionizante; expunerea profesională la arsen, crom, nichel, produse și uleiuri petroliere.
 Factori ce țin de gazdă: boli pulmonare preexistente, cum ar fi fibroza pulmonară; infecția
cu HIV; factori genetici.

Controlul legislativ asupra fumatului în locurile publice din multe părți ale lumii a fost
introdus pentru a reduce starea de sănătate legată de fumul de țigară.

Fiziopatologie

Din punct de vedere istoric, cancerele pulmonare au fost în general împărțite în carcinom
cu celule mici (SLCC) și carcinom fără celule mici (NSCLC), pe baza aspectelor histologice ale
celulelor observate în tumoră. Această distincție este necesară în ceea ce privește
comportamentul tumorii, oferind informații prognostice și determinând cel mai bun tratament.
Carcinomul fără celule mici este la rânul său împărțit în mai multe tipuri de celule
(adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase, carcinom cu celule mari (Caseta 28.50). O serie
de caracteristici moleculare au fost descrise în subtipurile de cancer, care conferă un potențial
beneficiu de prognostic și pot duce la capacitatea de a oferi o terapie mai personalizată cu agenți
țintă. Cele mai frecvente dintre acestea sunt mutațiile activatoare ale genei receptorului factorului
de creștere epidermică (EGFR), cel mai frecvent întâlnite la nefumători, femei și cei de origine
asiatică, și prezența oncogenei de fuziune a limfom kinazei anaplastice (ALK), din nou mai
frecvent întâlnită în nefumători sau foști fumători și pacienți mai tineri (vezi p. 119).

Trăsături clinice

Prezentarea și evoluția clinică variază între diferitele tipuri de celule (vezi Caseta 28.50).
Simptomele și semnele pot fi diferite, în funcție de amploarea și locul bolii.

Caracteristicile comune de prezentare pot fi împărțite în cele cauzate de efectele tumorale

directe / locale, răspândirea metastatică și caracteristicile extrapulmonare non-metastatice.

Efecte locale

 Tuse. Acesta este cel mai frecvent simptom întâlnit în cancerul pulmonar. Deoarece
dovezile sugerează că acest simptom este neglijat atât de pacienți, cât și de profesioniștii
din domeniul sănătății, campaniile din Marea Britanie au evidențiat „tusea de 3
săptămâni” ca un simptom care merită o radiografie toracică.
 Dispnee. Tumorile centrale afectează căile respiratorii mari, ducând la colapsul pulmonar
și la dispnee de efort. Mulți pacienți cu cancer pulmonar au BPOC coexistentă, care este,
 de asemenea, o cauză a dispneei. Pacienții pot dezvolta, de asemenea, un revărsat pleural
datorită implicării metastatice a pleurei.
 Hemoptizie. Eliminarea de sânge proaspăt sau vechi în urma unui efort de tuse din cauza
tumorii care sângerează pe căile respiratorii.
 Durere toracică. Tumorile periferice invadează peretele toracic sau pleura (ambele bine
inervate), rezultând dureri pleuritice ascuțite. Tumora ganglionilor limfactici mediastinali
de volum mare duce adesea la o durere toracică caracteristică, difuză.
 Wheezing. Acesta este monofonic atunci când se datorează obstrucției parțiale a căilor
respiratorii de către tumoră.
 Voce răgușită. Invazia ganglionilor limfatici mediastinali sau invazia tumorală directă a
mediastinului are ca rezultat compresia nervului laringian recurent stâng.
 Compresia nervilor. Tumorile Pancoast ale apxului plămânului invadează plexul brahial,
provocând paralizie C8 / T1 cu atrofia slabă a mușchilor mâini și slăbiciune, precum și
durere, care radiază în braț. De asemenea, apare un sindrom Horner asociat, cauzat de
compresia lanțului simpatic, cu trăsături clasice de mioză, ptoză și anhidroză.
 Infecții recurente. Tumora care provoacă obstrucția parțială a căilor respiratorii are ca
rezultat pneumonie post-obstructivă.
 Invazia directă a nervului frenic. Carcinomul pulmonar care invadează nervul frenic
determină paralizia hemidiafragmului ipsilateral. Poate implica esofagul, producând
disfagie progresivă și pericardul, rezultând revărsat pericardic și aritmii maligne
 Obstrucția venei cave superioare. Vezi pagina 117.
 Tumorile traheei. Acestea prezintă dispnee progresivă și stridor. Curbele flux-volum arată
reduceri dramatice ale fluxului inspirator (vezi Fig. 28.6C).

Răspândirea metastatică

Cancerul bronho-pulmonar se răspândește în mod obișnuit la ganglionii mediastinali,

cervicali și chiar axilari sau intra-abdominali. În plus, ficatul, glandele suprarenale, oasele,
creierul și pielea sunt locuri frecvente pentru metastaze:

 Ficatul. Simptomele frecvente sunt anorexia, greața și pierderea în greutate. Durerea în

cadranul superior drept care radiază în abdomen este asociată cu durerea capsulară
hepatică.
 Oase. Durerea osoasă și fracturile patologice apar ca urmare a răspândirii tumorii. Dacă
este implicată coloana vertebrală, există riscul comprimării măduvei spinării (vezi p.
878), care necesită tratament urgent.
 Glande suprarenale. Metastazele la nivelul suprarenalelor nu duc de obicei la insuficiență
suprarenală și sunt în general asimptomatice.
 Creier. Metastazele se prezintă ca leziuni care ocupă spațiul, cu efect de masă ulterior și
semne ale creșterii presiunii intracraniene. Prezentările mai puțin frecvente includ
meningita carcinomatoasă cu afectarea nervului cranian, cefalee și confuzie.
  Revărsat pleural malign. Se prezintă cu dispnee și este frecvent asociat cu dureri
pleuritice.

Manifestări extrapulmonare nemetastatice ale cancerului bronho-pulmonar

Manifestările extrapulmonare hematologice minore ale cancerului pulmonar, cum ar fi

anemia normocitară și trombocitoza, sunt destul de comune. În afară de hipocratismul digital și
de osteoartropatia hipertrofică pneumică (OAHP), majoritatea celorlalte complicații non-
metastatice sunt relativ rare. Aproximativ 10% din tumorile cu celule mici produc hormoni
ectopici, dând naștere la sindroame paraneoplazice (vezi Caseta 6.9).

Investigații

Investigațiile sunt necesare pentru:

 Stadializa extinderea bolii

 A face un diagnostic de țesut (pentru a diferenția cancerul pulmonar cu celule mici de
cancerul fără celule mici, precum și pentru a detalia caracteristicile moleculare - din ce în
ce mai relevante datorită dezvoltării unor noi agenți biologici țintiți și imunoterapie)
 A evalua capacitatea de răspuns la tratament.

Stadiere și diagnostic

Radiografie pulmonară

Radiografiile toracice simple pot prezenta dovezi evidente de cancer pulmonar sau
prezentări nespecifice (Caseta 28.51). În unele cazuri, radiografia inițială este normală, fie pentru
că leziunea este mică, fie pentru că boala este limitată la structurile centrale.

Tomografia computerizată (CT)

CT indică gradul de extensie al bolii. Imagistica ar trebui să includă ficatul și glandele

suprarenale, care sunt locuri comune pentru metastaze. Asociația Internațională pentru Studiul
Cancerului Pulmonar (IASLC) a conceput cele mai utilizate definiții de stadializare, bazate pe
imagistica CT a dimensiunii tumorii (T), a afectării ganglionare (N) și a metastazelor (M),
împreună cu date prognostice (Caseta 28.53 ).

Folosind criteriile CT, ganglionii limfatici cu diametrul mai mic de 1 cm nu sunt

clasificați ca fiind măriți, totuși ei pot conține celule maligne. Odată cu creșterea dimensiunii,
crește valoarea predictivă pozitivă a CT în detectarea ganglionilor limfatici maligni; cu toate
acestea, nu se poate presupune că ganglionii măriți sunt cu siguranță maligni și ar trebui
efectuate teste ulterioare de stadializare dacă nu există metastaze la distanță, iar tumora primară
este considerată eligibilă pentru tratament curativ. Aceste teste includ biopsia directă a nodulilor
afectați și PET-CT pentru a evalua răspândirea la distanță a cancerului.
 Dacă se suspectează metastaze cerebrale, ar trebui efectuată imagistica CT a creierului.

PET-CT

Vezi pagina 941.

Alte metode imagistice

RMN-ul nu este util pentru diagnosticul tumorilor pulmonare primare, altele decât
tumorile Pancoast cu invazie nervoasă sau pentru evaluarea afectării peretelui toracic înainte de
intervenția chirurgicală. Este necesar RMN al coloanei vertebrale dacă există suspiciuni clinice
de compresie a măduvei spinării. RMN cerebral poate fi, de asemenea, necesar pentru a evalua
metastazele cerebrale.

Osul este un loc comun pentru metastaze, iar imagistica CT a tumorii primare poate
demonstra metastazele osoase. Dacă pacientul descrie durere osoasă care nu este inclusă în
câmpul imagistic CT, o scintigrafie osoasă poate fi utilă pentru a demonstra metastazele osoase.
Dacă acestea sunt identificate, radioterapia locală poate fi utilă pentru controlul simptomelor
locale, cum ar fi durerea.

Obținerea histologiei și citologiei

Investigațiile în acest scop sunt enumerate în Caseta 28.54.

Alte investigații

Acestea includ o hemoleucogramă completă pentru detectarea anemiei și analize

biochimice pentru a evalua afectarea ficatului, prezența hipercalcemiei și hiponatremiei. Pot fi
indicate investigații pentru manifestările extrapulmonare nemetastatice ale cancerului (Caseta
28.52).

Evaluarea stării generale înainte de tratament

Statusul de performanţă al Grupului oncologic cooperativ estic (ECOG) trebuie

înregistrat pentru toți pacienții cu suspiciune de malignitate (caseta 28.55). Înainte de tratamentul
radical, trebuie efectuată o evaluare a stării generale. Acest lucru ar trebui să includă testarea
completă a funcției pulmonare cu capacitatea de transfer și, dacă sunt prezente boli
cardiovasculare, pot fi necesare testul de efort cardiopulmonar, ecocardiografie de stres sau,
ocazional, angiografie preoperatorie.

Management

Tratamentul cancerului pulmonar (vezi și p. 119) implică mai multe metode diferite și ar
trebui să fie planificat de o echipă multidisciplinară. În Marea Britanie, aproximativ 75% dintre
pacienți au cancer pulmonar avansat în etapa de prezentare: prin urmare, tratamentul radical nu
este o opțiune. Comorbiditățile pacienților pot exclude, de asemenea, tratamentul radical. Caseta
28.56 arată supraviețuirea medie pe baza stadiului tumorii pentru cancerul pulmonar fără celule
mici (NSCLC), inclusiv carcinomul cu celule scuamoase: doar 25-30% dintre pacienți
supraviețuiesc la 1 an după diagnostic și doar 6-8% după 5 ani. Carcinomul cu celule mici este
prezentat ca boală limitată sau extinsă. Tratamentul și prognosticul diferă de cele ale NSCLC.

Intervenție chirurgicală

Intervenția chirurgicală cu intenție curativă se efectuează în NSCLC în stadiu incipient

(stadii I, II și IIIA selectat). Mulți pacienți cu boală în stadiul III sunt tratați cu chimioradiație în
vederea diminuării stadiului bolii și care să o permită rezecția chirurgicală. În cazul în care
stadializarea chirurgicală a cancerului pulmonar rezecat demonstrează implicare ganglionară,
pacienții necesită chimioterapie adjuvantă.

Radioterapie cu intenție curativă

La pacienții selectați cu funcție pulmonară adecvată și NSCLC în stadiu incipient,

radioterapia cu doze mari sau regimurile hiperfracționate accelerate continue (CHART) oferă o
alternativă bună la rezecția chirurgicală cu rezultate aproape comparabile. Este tratamentul de
primă intenție dacă intervenția chirurgicală nu este posibilă din cauza comorbidităților.
Pneumonita de radiații (definită ca infiltrat acut limitat doar la zona de radiații și care apare în 3
luni de la radioterapie) se dezvoltă în 10-15% din cazuri. Fibroza pulmonară indusă de radiație,
o modificare fibrotică care apare în aproximativ un an de la radioterapie și nu este limitată exact
la zona de radiație, apare într-o oarecare măsură în toate cazurile.

La pacienții cu comorbidități cardiovasculare sau respiratorii semnificative și cu boală în

stadiu incipient I, poate fi utilizată radioterapia stereotactică ablativă (SABR). În același grup de
pacienți, se utilizează ablația prin radiofrecvență: aceasta este o tehnică ghidată imagistic care
folosește căldura pentru a distruge tumorile periferice mici. Datele referitoare la rezultatele pe
termen lung nu sunt încă disponibile.

Tratamentul paliativ cu radiații

Radioterapia are un rol în alinarea simptomelor cauzate de cancerul pulmonar. Durerea

osoasă și a peretelui toracic de la metastaze sau prin invazie directă, hemoptizia, obstruarea
bronhiilor și obstrucția venei cave superioare răspund favorabil la iradiere pe termen scurt.
Radioterapia se administrează și la sfârșitul chimioterapiei pentru consolidarea tratamentului în
cancerul pulmonar cu celule mici.

Chimioterapie, terapie țintită și imunoterapie

Acest lucru este discutat la pagina 119–120. Chimioterapia adjuvantă cu radioterapie

îmbunătățește rata de răspuns și extinde mediana supraviețuirii în NSCLC.
 Agenții țintiți împotriva EGFR, tirozin kinazelor și limfom kinazei anaplastice (ALK) în
NSCLC (în special, adenocarcinomul) oferă rezultate mai bune la pacienții selectați și pot fi
utilizați și în cazul în care chimioterapia intravenoasă oferă o toxicitate inacceptabilă sau ca
chimioterapie de linia a doua. Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control și inhibitori ai
PDL-1 modulează răspunsul imun și oferă o altă opțiune de tratament în grupurile adecvate de
pacienți. Acesta este un domeniu în dezvoltare și poate avea un impact asupra prognosticului
tuturor tipurilor de cancer pulmonar.

Terapia cu laser, crioterapia și stenturi traheobronșice

Aceste tehnici sunt utilizate în paliația cancerului pulmonar inoperabil la pacienții

selectați cu îngustare traheobronșică din cauza extinderii intraluminale a tumorii sau compresie
extrinsecă care determină dispnee invalidantă, tuse intratabilă și complicații, inclusiv infecție,
hemoptizie și insuficiență respiratorie.

Un laser cu neodymium - YAG (ND- YAG) trecut printr-un bronhoscop cu fibră optică
poate fi utilizat pentru vaporizarea carcinomului intraluminal inoperabil care implică segmente
scurte de trahee sau bronhia principală. Tumorile benigne, stricturile și leziunile vasculare pot fi,
de asemenea, tratate eficient, cu ameliorarea imediată a simptomelor.

Crioterapia este o tehnică endobronșică prin care o criosondă este trecută prin
bronhoscop. Crioproba îngheață în mod repetat și dezegheață tumora, ceea ce permite excizia
unor părți ale acesteia, restabilind permeabilitatea căilor respiratorii fără a provoca sângerări.
Țesutul excizat poate fi trimis spre analiză histologică.

Stenturile traheobronșice din silicon sau sub formă de arcuri metalice expandabile sunt
disponibile pentru inserarea în stricturile cauzate de tumoră, de comprimare externă sau slăbirea
și prăbușirea peretelui traheobronșic.

Îngrijirea paliativă

Pacienții care mor de cancer pulmonar au nevoie de atenție cu privire la starea lor
generală (vezi Cap. 7). Se pot face multe lucruri pentru a face viața rămasă a individului lipsită
de simptome și cât mai activă posibil. Pacientul și rudele necesită sprijin psihologic și emoțional,
sarcină care ar trebui împărțită între echipa pneumologilor, echipa de oncologie, echipa de
asistență medicală primară și asistenții medicali, asistenții sociali, șefii spitalului și medicii care
formează împreună echipa de îngrijiri paliative.

Mezoteliomul malign

Mezoteliomul descrie o tumoră malignă care apare din țesutul mezotelial parietal sau
visceral al plămânului. Aceste tumori sunt aproape întotdeauna legate de expunerea la azbest
(vezi p. 996), iar mezoteliomul se dezvoltă de obicei din plăcile pleurale preexistente.
 Numărul de cazuri de mezoteliom a crescut progresiv de la mijlocul anilor 1980 și a ajuns
acum la 2500 de decese pe an în Marea Britanie, care are cea mai mare rată de deces pe cap de
locuitor din această afecțiune.

Cea mai frecventă prezentare a mezoteliomului este revărsatul pleural, de obicei cu dureri
persistente ale peretelui toracic, care ar trebui să ridice suspiciune chiar dacă probele inițiale de
lichid pleural sau biopsie nu sunt diagnostice. Biopsia ghidată CT /cu ultrasunete sau biopsia
pleurală VATS este adesea necesară pentru a obține un țesut suficient pentru diagnostic. Studiile
clinice de chimioterapie, uneori combinate cu intervenții chirurgicale, sunt în curs de
desfășurare, dar rezultatele pentru majoritatea pacienților rămân foarte limitate.

Tumori secundare

Metastazele din plămâni sunt foarte frecvente. Acestea sunt de obicei detectate pe
radiografia toracică sau CT la pacienții deja diagnosticați cu carcinom, dar pot fi prima formă de
prezentare. Locurile tipice de diseminare a tumorii primare includ rinichiul, prostata, sânul, osul,
tractul gastro-intestinal, colul uterin sau ovarul.

Carcinomul, în special al stomacului, pancreasului și sânului, poate implica glandele

mediastinale și se poate răspândi de-a lungul limfaticelor ambilor plămâni, ducând la dispnee
progresivă și severă (limfangită carcinomatoasă). Pe radiografia toracică, se observă
limfadenopatie bilaterală, împreună cu opacități bazale liniare care se extind pe ambele câmpuri
pulmonare.

Metastazele pulmonare unice pot fi îndepărtate chirurgical, dar, deoarece CTul arată de
obicei prezența unor metastaze mici nedetectate pe radiografia toracică, imagistica detaliată,
inclusiv scanarea și evaluarea PET, este esențială înainte de efectuarea intervenției chirurgicale.

Noduli pulmonari solitar

Un nodul pulmonar solitar este definit ca o leziune discretă cu diametrul mai mic de 3
cm. Diagnosticele diferențiale pentru un nodul pulmonar solitar sunt:

 Cancer bronhopulmonar principal

 Metastaze pulmonare
 Leziuni inflamatorii, de ex. pneumonie cu opacități rotunde sau ovalare sau abces
 Granulom
 Tumori pulmonare benigne, de ex: hamartom
 Noduli reumatoizi
 Chist hidatic

Odată cu utilizarea crescută a scanării CT pentru alte condiții, a existat o detectare

incidentală mai mare a nodulilor asimptomatici, mici, sub-centimetrici. Majoritatea acestora sunt
benigne; cu toate acestea, urmărirea radiologică trebuie efectuată la intervale de timp în
conformitate cu ghidurile recomandate, determinate de mărimea nodulului în milimetri și de
riscul apariției malignității. Instrumentele de măsurare precum scorul Brock sunt utile în
evaluarea riscului de malignitate pe baza caracteristicilor și dimensiunii nodulilor.

Screening pentru cancerul pulmonar

Un studiu amplu efectuat în SUA a demonstrat un beneficiu de mortalitate de 20% din

screening-ul cu scanarea cu spirală mică a dozei de CT pentru cancerul pulmonar la populațiile
cu risc crescut de fumători și foști fumători cu vârste cuprinse între 55 și 74 de ani. Un studiu
similar a fost efectuat în Olanda și Marea Britanie. Este posibil ca în viitor să se utilizeze
screening-ul CT cu doze mici pentru a detecta cancerul într-o etapă mai timpurie, astfel încât să
se poată oferi tratament curativ.

Tumori carcinoide traheo-bronșice

Aceste tumori rare sunt de obicei neoplasme maligne cu creștere lentă, de grad scăzut.
Ele apar din tumorile neuroendocrine și reprezintă aproximativ 1% din toate tumorile bronșice.
Multe dintre acestea pot fi asimptomatice. Unii pacienți vor prezenta simptome legate de
obstrucție, infecție recurentă sau hemoptizie. Aspectul histologic poate varia de la tumori tipice
de grad scăzut până la tumori atipice. Chirurgia este de obicei tratamentul de primă intenție, deși
pacienții vor necesita supraveghere pe termen lung. Ca derivați ai intestinului anterior,
carcinoizii bronșici produc hormon adrenocorticotrop (ACTH), dar nu produc de obicei 5-
hidroxitriptamina care se observă în tumorile carcinoide ale intestinului mediu sau intestinului
posterior. Stadializarea tumorilor carcinoide este aceeași ca și pentru NSCLC.

Tumori benigne

Hamartomul pulmonar

Aceasta este cea mai frecventă tumoră benignă a plămânului și este de obicei văzută pe
radiografiile pulmonare ca o leziune rotundă foarte bine definită cu diametrul de 1-2 cm în
periferia plămânului. Creșterea este extrem de lentă, dar tumora poate atinge câțiva centimetri în
diametru. Rareori, provine dintr-o bronhie majoră și provoacă obstrucție.

Adenomul bronșic

Acest grup divers de tumori benigne se formează din glandele mucoase și ductele traheei.

Cilindrom, condrom și lipom

Aceste tumori extrem de rare cresc în bronhie sau trahee, provocând obstrucție.
Tumorile traheei

Tumorile benigne includ papilom scuamos, leiomiom și hemangioame.

TROMBOEMBOLISMUL VENOS

Abilități și cunoștințe

Tromboembolismul venos (TEV) este frecvent, afectând mai mult de 5% din oameni în
timpul vieții. Riscul crește odată cu vârsta. TEV se prezintă ca un episod acut de tromboză
venoasă profundă (TVP) și / sau embolie pulmonară (PE) și este frecvent recurentă.

Pacienții care au suspiciune de TEV se pot prezenta la medicul lor de familie sau direct la
secția de urgență a spitalului sau TEV poate apărea în timp ce pacienții internați sunt îngrijiți
pentru alte probleme medicale. Prin urmare, multe specialități clinice pot fi implicate în
diagnosticul și managementul inițial, dar cel mai frecvent medicii ATI joacă un rol principal.
Hematologii oferă adesea sfaturi cu privire la tratamentul acut și supraveghează frecvent
tratamentul pe termen lung, în timp ce unii medici pneumologi au un interes deosebit în
gestionarea și complicațiile pe termen lung ale EP.

Obiectivele cheie ce trebuie învățate despre TEV pentru un student includ:

 Cunoașterea principalilor factori de risc pentru TEV și recunoașterea caracteristicilor

clinice de prezentare.
 Să știe cum să gestioneze stadiul acut în urma prezentării cu TEV suspectat.
 Înțelegerea farmacologiei diferitelor anticoagulante utilizate pentru tratarea TEV,
utilizarea lor în practica clinică și gestionarea sângerărilor legate de anticoagulante.

Oportunitățile de a afla despre TEV includ observarea activității unui serviciu de

diagnosticare a TVP (legat în multe spitale de secția de urgență sau de unitatea de terapie
intensivă) sau participarea la un serviciu ambulatoriu de anticoagulare, supravegheat în multe
spitale de către secția de hematologie.

INTRODUCERE

Embolia pulmonară (EP) este a treia cea mai frecventă cauză de deces cardio-vascular
după infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral. Pe lângă faptul că duce la EP,
tromboza venoasă profundă (TVP) duce frecvent la sindromul posttrombotic, care este o cauză
majoră a dizabilității pe termen lung (vezi p. 1010). Tromboembolismul venos (TEV, termenul
care descrie ambele afecțiuni) este multicauzal, apare adesea ca rezultat al unor factori
provocatori tranzitorii sau la indivizii cu o predispoziție ereditară sau dobândită, dar până la 50%
dintre oameni nu se poate stabili o cauză .

Clinicul trebuie să cunoască foarte bine TEV, deoarece:

 Este frecventă, în special la cei internați în spital sau la cei care au suferit o intervenție
chirurgicală, au suferit traume sau au alte cauze ale mobilității reduse.
 Pune viața în pericol.
 Se poate preveni: EP este cea mai frecventă cauză de deces evitabilă la pacienții internați
în spital și singura cauză directă principală de deces în timpul sarcinii și a lăuziei din
Marea Britanie.
 Poate fi dificil de diagnosticat: caracteristicile clinice și investigațiile inițiale de rutină, în
special pentru EP, sunt adesea nespecifice și acest lucru duce la întârzieri de diagnostic
cu consecințe potențial grave.
 Tratamentul său poate fi periculos: terapia anticoagulantă, care poate fi pe termen lung,
este eficientă, dar prezintă riscul de sângerare majoră, chiar fatală, și poate fi deosebit de
dificilă la pacienții cu comorbidități.
 Este o cauză semnificativă a morbidității: sechelele pe termen lung sunt frecvente și
afectează semnificativ calitatea vieții.

PATOGENEZA TROMBOZEI

Tromboza este procesul patologic prin care se formează într-un vas de sânge o masă
solidă localizată alcătuită din constituenți din sânge (un cheag de sânge sau tromb), în principal
ca rezultat al formării fibrinei cu o contribuție variabilă de trombocite și alte celule. Acest lucru o
diferențiază de hemostaza fiziologică, procesul în care apare un cheag de sânge bogat în fibrină
în afara stratului peretelui vasului (sau endoteliului) ca urmare a unei leziuni. Trombii se
formează pe peretele vasului și sunt atașați de acesta, dar fragmente (emboli) se pot rupe și
determină ocluzia vaselor din aval.

Tromboza venoasă și arterială

Tromboza poate apărea atât în artere cât și în vene (de exemplu, cauza obișnuită a
infarctului miocardic este tromboza unei artere coronare). Patogeneza trombozei în aceste două
situsuri este diferită, reflectând diferitele grade ale stresului de forfecare din artere și vene și
contribuția pe care ruperea plăcilor ateromatoase o are la inițierea trombozei arteriale. Cheagurile
arteriale sunt descrise ca trombi albi, iar cheagurile venoase ca trombi roșii, reflectând
contribuția pe care o au trombocitele, precum și fibrina, la cheagurile arteriale, iar fibrina și
celulele roșii la cele venoase. Se crede că tromboza este cauza a aproximativ 25% din toate
decesele din întreaga lume în fiecare an.
Factorii care influențează tromboza

Se consideră că tromboza apare din interacțiunea celor trei factori care alcătuiesc triada
lui Virchow:

 Modificări ale fluxului sanguin (stază sau turbulențe);

 Disfuncția peretelui vascular;
 Modificări ale componentelor sanguine, ducând la hipercoagulabilitate.

Importanța fiecărui component a triadei lui Virchow variază între tromboza arterială și
venoasă:

 Turbulența și disfuncția pereților vasculari cauzate de plăcile ateromatoase sunt factori în

tromboza arterială.
 Staza și hipercoagulabilitatea sunt mai relevante în patogeneza trombozei venoase.

DEFINIȚII

Cel mai adesea, tromboza venoasă își are originea în venele profunde ale membrului
inferior: de aici și termenul de tromboză venoasă profundă. Se crede că procesul începe în
buzunarul unei valve venoase, unde fluxul poate fi turbulent și se poate dezvolta hipoxie
localizată, rezultând disfuncții endoteliale. Trombul poate rămâne localizat la venele membrelor
inferioare sau poate emboliza prin circulație rezultând un embol pulmonar. O minoritate
(aproximativ 10%) din episoadele de tromboză venoasă apar în alte locuri, cum ar fi membrul
superior, sinusurile venoase cerebrale și venele splanhnice (venele hepatice, portale și
mezenterice). În afară de tromboza venoasă a membrelor superioare, aceste tromboze în locuri
neobișnuite sunt descrise în continuare în capitolele relevante specialității specifice.

Dacă este limitat la venele gambei, trombul se numește TVP distală sau gambieră.
Netratat, trombul se poate extinde proximal și, când ajunge la vena poplitee sau superior de
aceasta, se numește TVP proximală. Trombii de la acest nivel sunt mai mari și sunt mai
predispuși să embolizeze și să fie transportați prin intermediul fluxului de sânge prin venele mari
ale pelvisului și abdomenului spre atriul drept și ventricul. De acolo, trombii sunt pompați în
arterele pulmonare, care se împart progresiv în artere mai mici pe măsură ce trec prin plămâni
pentru a aproviziona alveolele. Embolii se opresc în arterele pulmonare, unde nu mai sunt fizic
capabili să progreseze și, astfel, obstrucționează fluxul sangvin distal. Se crede că durează cel
puțin câteva zile pentru ca trombii venoși să devină evidenți clinic.

EPIDEMIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC

Incidența anuală a TEV în cadrul comunității este estimată în general la aproximativ 1 la

1000 pe an și este dependentă de vârstă. TEV este neobișnuit în copilărie, afectează aproximativ
1 din 10 000 de adulți tineri pe an și 1 din 1000 de adulți de vârstă medie pe an și abordează o
incidență de 1 din 100 de persoane vârstnice pe an. Datele istorice ale autopsiei sugerează că
aproximativ 10% dintre pacienții care au murit în spital au decedat din cauza EP. Peste 5% dintre
oameni vor dezvolta unul sau mai multe episoade de TEV în timpul vieții. Din punct de vedere
clinic, aproximativ 60% din episoadele de TEV se prezintă cu TVP și celelalte 40% cu EP, cu
sau fără caracteristici de TVP.

Factorii de risc pentru TEV sunt prezentați în caseta 29.1. Ei pot fi împărțiți în factori de
provocare tranzitorii (cum ar fi o intervenție chirurgicală majoră) și factori predispozanți pe
termen mai lung (cum ar fi obezitatea sau trombofilii ereditare).

 Factorii legați de stază includ: intervenția chirurgicală, repausul la pat, imobilizarea

datorată ghipsului, sarcina și călătoria pe distanțe lungi.
 Hipercoagulabilitatea poate fi cauzată de cancer, intervenții chirurgicale, sarcină și
administrarea de estrogeni în contracepția hormonală combinată și substituirea
hormonală, precum și trombofilia ereditară.

Factorii de risc diferă în măsura în care cresc probabilitatea apariției TEV:

 Factorii de risc puternici cresc riscul de 10–50 de ori și includ intervenții chirurgicale
majore, traume și repaus absolut la pat.
 Factorii de risc moderați cresc riscul de 3–10 ori și includ sarcina, terapia cu estrogeni și
intervențiile chirurgicale minore sub anestezie generală. Cele mai multe trombofilii
ereditare cresc, de asemenea, riscul de 3-10 ori.
 Factorii de risc slabi cresc riscul de până la 3 ori și includ obezitatea și călătoriile pe
distanțe lungi. Din motive care nu sunt încă evidente, incidența TEV este mai mare la
persoanele de origine africană, intermediară la persoanele albe și mai mică la asiatici.

TRĂSĂTURI CLINICE

Caracteristicile tipice ale TVP includ durerea și umflarea membrului inferior. Acesta
poate fi roșu și cald la atingere. De asemenea, poate exista sensibilitate de-a lungul cursului
venelor profunde și dilatarea venelor superficiale.

EP se prezintă:

 În aproximativ 65% din cazuri, cu dureri toracice pleuritice și dispnee, uneori însoțite de
hemoptizie. Tahipneea și tahicardia sunt de obicei prezente. Pot fi evidente la auscultație
cracmente și frecătură pleurală la nivelul unei zone localizate de infarct pulmonar.
 În alte 25%, cu dispnee izolată, uneori evidentă doar la efort.
 În restul de 10%, cu caracteristici mai severe, inclusiv episoade sincopale, hipotensiune
ortostatică sau șoc și ischemie miocardică cu durere toracică centrală asociată. Cu această
prezentare mai severă, pacientul este tahipneic și are o tahicardie cu colaps periferic, un
presiune venoasă jugulară crescută (PVJ) cu o undă α proeminentă, dilatarea ventriculară
dreaptă, ritm de galop și accentuarea componentei pulmonare a zgomotului 2 cardiac.
 Poate apărea stop cardiac, de obicei cu activitate electrică fără impuls. Gravitatea
prezentării depinde atât de presiunea trombului, cât și de rezerva cardiopulmonară a
individului.

Cel puțin o treime dintre pacienții care se cu prezintă TVP au emboli pulmonari silențioși din
punct de vedere clinic. Aproximativ 70% dintre persoanele care prezintă EP simptomatică au o
TVP asociată, care este simptomatică în aproximativ un sfert din cazuri.

DIAGNOSTIC

Din păcate, diagnosticul diferențial al TVP sau EP suspectat este foarte larg (Caseta
29.2), iar majoritatea pacienților (> 80%) care prezintă suspiciune de TEV necesită diagnostic de
excludere mai degrabă decât de confirmare. Caracteristicile clinice sunt adesea nespecifice și
majoritatea persoanelor care decedează din cauza PE probabil că fac acest lucru, deoarece
semnalele de avertizare au fost omise, mai degrabă decât din cauza colapsului și decesului brusc
sau a eșecului tratamentului.

Provocarea în investigația diagnostică a TVP și PE suspectate este, prin urmare, de a

identifica, rapid și precis, când este necesar un tratament urgent și de a distinge acești pacienți de
cei care nu au această afecțiune, la care investigația și tratamentul inutil ar fi potențial
dăunătoare.

Investigații inițiale

Investigațiile inițiale care ar putea fi efectuate pe baza durerii toracice sau a dispneei sunt
adesea nediagnostice la pacienții cu EP:

 EKG (Fig. 29.1) : Se poate observa un model de presiune ventriculară dreaptă, cu

inversarea undei T în derivațiile inferioare (II, III, AVF) și precordiale drepte (V1 – V4).
EKG clasic are un model „S1Q3T3”, cu o undă S proeminentă în derivația I și o undă Q
proeminentă și unda T inversată în derivația III, dar aceasta este prezentă doar la o
minoritate de pacienți. Este mai frecventă obseravrea unei tahicardii sinusale.
 Radiografia toracică: Aceasta poate fi normală, dar mai des prezintă anomalii nespecifice,
inclusiv atelectazie, anomalii parenchimatoase, cardiomegalie, ascensionarea
hemidiafragmului sau un revărsat pleural.
 Gazometrie arterială: gazele din sânge prezintă în mod obișnuit hipoxie și hipocapnie, dar
din nou acestea sunt constatări nespecifice și nu sunt întotdeauna prezente.
 Biomarkeri ai leziunilor cardiace: nivelurile plasmatice ale peptidului natriuretic cerebral
(BNP) sau ale precursorului său, capătul amino terminal al pro-BNP (NT-proBNP), pot fi
crescute datorită dilatării ventriculului drept, iar troponina poate fi crescută din cauza
leziunii ventriculare drepte datorate solicitării, dar încă o dată aceste constatări sunt
nespecifice.
Diagnosticul TVP și EP

Pentru pacienții din Marea Britanie, cu excepția celor cu șoc sau hipotensiune ortostatică
din cauza suspiciunii de EP, se folosește în general abordarea diagnosticului de TEV recomandat
de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE).

Calcularea riscului

Procesul de diagnosticare începe cu evaluarea probabilității clinice utilizând un scor de

predicție clinică care ia în considerare caracteristicile clinice individuale ale pacientului, prezența
sau absența factorilor de risc pentru TEV și dacă un diagnostic alternativ este probabil să explice
simptomele și semnele. Există o serie de scoruri de predicție clinică disponibile, iar NICE
recomandă scorul Wells pe două niveluri modificat pentru TVP (Caseta 29.3) și scorul Wells pe
două niveluri pentru PE (Caseta 29.4); acestea clasifică pacienții în grupuri care sunt probabil
sau puțin probabil să aibă TVP sau EP. Scorurile de predicție clinică standardizează evaluarea
clinică și cresc reproductibilitatea în rândul clinicienilor mai puțin experimentați. Cu toate
acestea, în sine, ele nu confirmă sau exclud diagnosticul de TEV și este necesară o evaluare
suplimentară.

Măsurarea D-dimerilor

La cei considerați puțin probabil să aibă TEV pe baza scorului Wells, următorul pas este
testarea D-dimerilor. D-dimerul este un produs de degradare a fibrinei care poate fi măsurat
cantitativ în plasmă prin teste de laborator foarte sensibile sau calitativ prin testarea sângelui
integral la patul pacientului. Nivelurile crescute indică activarea sistemului de coagulare, dar nu
sunt specifice pentru TEV, deoarece sunt observate, de exemplu, la vârste înaintate, în infecție,
inflamație, postoperator, în cancer și în timpul sarcinii.

Valoarea D-dimerului în diagnosticul TEV se bazează pe valoarea sa predictivă negativă

înaltă: adică TEV este foarte puțin probabil la un pacient care are o probabilitate scăzută de TVP
sau PE pe baza scorului Wells și la care D-dimerul, măsurat printr-un test sensibil, scade sub o
limită predefinită (de obicei citată ca „normală”). Astfel de pacienți nu au nevoie de teste
diagnostice suplimentare pentru TEV. Cu această abordare, trebuie avut în vedere faptul că
există o rată mică de eșec (< 2% în termen de 3 luni) și că nu exclude în mod absolut TEV.

În contrast, pacienții al căror scor Wells indică faptul că TEV este puțin probabil, dar al
cărui D-dimeri sunt crescuți (se află deasupra valorii limită) necesită imagistică radiologică
formală pentru a confirma sau exclude TEV. În mod similar, imagistica este, de asemenea,
necesară pentru toți pacienții al căror scor Wells indică faptul că TEV este probabil.
Imagistica pentru TVP

Diagnosticul TVP este, în general, confirmat de ecografia Doppler a sistemului venos

profund, care a înlocuit mult timp standardul istoric de aur al venografiei, deoarece este mai
rapidă și neinvazivă. Cel puțin, ultrasonografia (ecografia Doppler) implică examinarea
sistemului venos proximal. De obicei, aceasta include compresia venelor poplitee și femurale de
către sonda cu ultrasunete pentru a determina dacă vena este sau nu compresibilă. Metoda este de
obicei completată de imagistica directă a trombului cu mărirea venelor și evaluarea fluxului
sanguin de către Doppler. Ultrasonografia este foarte sensibilă pentru TVP proximale (> 95%),
dar mai puțin pentru TVP distale (70%). În termeni generali, o scanare pozitivă va confirma
diagnosticul. Cu toate acestea, la cei cu un scor Wells care indică faptul că TVP este probabilă,
o scanare negativă, dacă este limitată la sistemul venos proximal, nu exclude diagnosticul,
deoarece nu va identifica o proporție de pacienți care au o TVP distală. Este necesară o evaluare
suplimentară a acestor pacienți (Fig. 29.2).

Alternativ, se poate efectua ultrasonografia întregului membru inferior. Acest lucru evită
necesitatea scanării repetate, dar consumă mai mult timp și necesită o competențe mai largi.

Diagnosticul TVP la cei cu un eveniment anterior este adesea problematic din cauza
prezenței ocluziei reziduale a venei și ar trebui solicitat sfatul radiologic de specialitate.

Imagistica pentru EP

Abordarea diagnosticării EP este în principiu similară (Fig. 29.3). Când scorul Wells
indică faptul că o EP este puțin probabilă, o valoare negativă a D-dimerilor exclude diagnosticul
fără a fi necesare investigații suplimentare. Cu toate acestea, imagistica este esențială la cei care
fie au un nivel ridicat al D-dimerilor, fie sunt clasificați ca având o probabilitate crescută de EP
pe baza scorului Wells.

Cea mai obișnuită tehnică imagistică este angiografia pulmonară prin tomografie
computerizată (angio-CT pulmonar) (Fig. 29.5), care este disponibilă pe scară largă și sensibilă și
poate oferi un diagnostic alternativ atunci când PE este exclusă. Alternativa este scintigrafia de
ventilație-perfuzie (V ̇ / Q ̇) (Fig. 29.6). Acest test se efectuează în două etape:

 O fază de perfuzie, în care se injectează intravenos agregate de albumină marcate cu

technețiu și se evaluează fluxul sanguin în plămâni.
 O fază de ventilație, în care pacienții inhalează xenon sau technețiu marcat radioactiv
pentru a evalua distribuirea de aer către plămâni.

Un diagnostic de EP se face dacă există abolirea sgementară a perfuziei (mismatch), indicând

o afectare a fluxului sanguin către plămâni, dar ventilație normală, deoarece intrarea aerului în
plămâni este normală. O scintigrafie V ̇ / Q ̇ normală exclude diagnosticul de EP. Această tehnică
are avantajul unei doze mai mici de radiații și este preferată la cei cu insuficiență renală și alergii
la substanțele de contrast intravenoase. Dezavantajele sunt că este mai puțin disponibil și
rezultatele sunt adesea nediagnostice, deoarece o altă patologie pulmonară poate provoca defecte
de perfuzie care nu se potrivesc cu cele de ventilație, sau defecte care se potrivesc (match-
mismatch).

Intervalul investigațiilor

Testarea pentru stabilirea diagnosticului de TEV trebuie efectuată urgent și finalizată în

24 de ore de la prezentarea inițială. Când este necesară imagistica, trebuie administrată o primă
doză de anticoagulant dacă se anticipează că va dura mai mult de 1 oră pentru a investiga o EP
suspectată și 4 ore pentru o suspiciune de TVP.

Abordările descrise se aplică numai pacienților care se prezintă la serviciile de asistență

medicală primară sau de urgență. Pacienții internați și femeile însărcinate trebuie considerate cu
risc crescut și necesită imagistică adecvată dacă este suspectată TVP sau EP (vezi p. 1457).

Prezentări urgente

La minoritatea pacienților cu suspiciune de EP care prezintă hipotensiune, mortalitatea

este ridicată și diagnosticul prompt este esențial. Dacă nu este posibilă o CTPA urgentă, o
ecocardiografie transtoracică efectuată la patul pacientului poate fi diagnostică, care prezintă
hipertensiune pulmonară acută și disfuncție ventriculară dreaptă (vezi Fig. 29.4)

TVP a membrului superior

Algoritmul de diagnostic pentru suspiciunea de tromboză venoasă a membrelor

superioare este mai puțin bine stabilit, iar pacienții cu caracteristici clinice sugestive de durere și
umflarea brațelor necesită de obicei metode imagistice cu ultrasunete.

MANAGEMENT

Terapia anticoagulantă este tratamentul standard pentru TEV. În mod tradițional, este
împărțită în trei faze:

 Faza acută, cu durata de 5-10 zile;

 O fază de intreținere, care durează minim 3 luni;
 O fază pe termen lung ulterioară.

Scopul tratamentului în faza inițială este de a preveni extinderea trombului și, prin urmare, de
a reduce riscul de embolizare; scopul ulterior este de a preveni reapariția trombului.
Tratamentul inițial

Management tradițional

Tratamentul inițial stabilit de mult timp al TEV implică un anticoagulant parenteral, cel
mai frecvent heparină subcutanată cu greutate moleculară mică (HGMM); în mod alternativ, se
poate utiliza heparină intravenoasă nefracționată (UFH) sau fondaparinux subcutanat. În plus, se
administrează un antagonist oral al vitaminei K, cum ar fi warfarina.

Anticoagulantele parenterale sunt utilizate inițial, deoarece oferă o activitate

anticoagulantă aproape imediată, în timp ce warfarina are nevoie de cel puțin 5 zile pentru a oferi
anticoagulare terapeutică, după cum se observă prin impactul său asupra raportului internațional
normalizat (INR). Heparina sau fondaparinuxul pot fi oprite și se continuă doar cu warfarină
odată ce INR este de 2,0 sau mai mult în 2 zile consecutive, indicând faptul că antagonistul
vitaminei K oferă acum o anticoagulare suficientă.

Agenții anticoagulanți sunt descriși la paginile 1014-1016.

Anticoagulante orale directe

Introducerea anticoagulantelor orale directe (DOAC) în practica clinică în jurul anului

2010 a avut un impact major asupra managementului TEV. Patru DOAC sunt autorizate în
prezent pentru tratamentul TEV: trei inhibitori direcți ai factorului Xa (apixaban, edoxaban și
rivaroxaban) și un inhibitor direct al trombinei (dabigatran). Există diferențe între ele în funcție
de momentul introducerii lor, pe baza studiilor clinice mari randomizate care au condus la
aprobarea utilizării lor.

 Edoxaban și dabigatran sunt precedate de anticoagulare parenterală (cum ar fi HGMM)

timp de 5 zile înainte de începerea DOAC singur: adică există o trecere directă de la
HGMM la edoxaban sau dabigatran în ziua 6, fără suprapunere.
 Apixaban și rivaroxaban nu necesită anticoagulare parenterală și DOAC este utilizat
singur de la început, deși la o doză inițială mai mare, timp de 7 și respectiv 21 de zile.

Diferitele modele de tratament sunt prezentate în Fig. 29.7, iar medicamentele sunt descrise
în continuare la paginile 1014-1016.

Tratamentul în ambulator

Mulți pacienți cu TVP pot fi tratați în ambulatoriu, internarea fiind rezervată pentru cei
cu o prezentare complexă sau comorbilități semnificative. Tot din ce în ce mai mult, EP cu risc
scăzut poate fi gestionată în ambulatoriu sau cu externare timpurie după 24-48 de ore. Pacienții
cu risc scăzut pot fi identificați utilizând indicele de severitate a emboliei pulmonare (PESI) sau
PESI simplificat (caseta 29.5); managementul în ambulatoriu sau externarea timpurie ar putea fi
luate în considerare pentru acest grup. Pacienții cu risc crescut necesită internare pentru
observarea atentă și administrarea de oxigen cu debit mare.

Circumstanțe speciale

O minoritate de pacienți justifică o abordare inițială diferită.

Femeile însărcinate

Warfarina și DOAC traversează placenta și nu trebuie utilizate în timpul sarcinii, iar

HGMM este tratamentul la alegere. Warfarina provoacă embriopatie între săptămânile a 6-a și a
12-a de sarcină, cu anomalii ale scheletului, inclusiv hipoplazie nazală și epifize punctate; mai
târziu în timpul sarcinii provoacă sângerări la făt, cu anomalii neurologice și un risc semnificativ
de deces intrauterin. Cu toate acestea, la femeile care rămân însărcinate în timp ce iau warfarină,
medicamentul este sigur până în a șasea săptămână; prin urmare, este importantă recunoașterea
timpurie a unei sarcini și trecerea la HGMM până în a 6-a săptămână, care nu traversează
placenta și este sigură pentru făt. Consecința expunerii fătului la DOAC este incertă în acest
moment. Vezi pagina 1456 pentru detalii suplimentare despre anticoagulare în timpul sarcinii.

Mamele care alăptează

Atât warfarina, cât și HMGG sunt sigure pentru femeile care alăptează, dar acest lucru nu
a fost stabilit pentru DOAC, acestea trebuind evitate (a se vedea, de asemenea, p. 1457).

Pacienții cu cancer

Studiile au arătat că HMGG este mai eficientă decât warfarina în tratamentul TEV la
pacienții cu cancer activ, care prezintă un risc deosebit de mare de tromboză recurentă. Prin
urmare, de mulți ani HMGG a fost tratamentul de primă intenție pentru tromboza asociată
cancerului. Datele studiilor recente sugerează că, în contextul cancerului, DOAC-urile pot fi cel
puțin la fel de eficiente ca HMGG în prevenirea trombozei recurente, dar pot crește riscul de
sângerare.

Rolul trombolizei

Anticoagulantele ajută la prevenirea extinderii și recurenței trombului, dar nu dizolvă

cheagurile de sânge, spre deosebire de agenții trombolitici. Aceștia din urmă sunt rareori utilizați
în tratamentul TEV, deoarece prezintă un risc mai mare de sângerare majoră decât
anticoagularea, inclusiv un risc de 2% de hemoragie intracraniană. Cu toate acestea, la pacienții
care prezintă EP masivă caracterizată prin hipotensiune sistolică (tensiunea arterială ≤ 90 mmHg)
există un risc ridicat de deces precoce, iar tromboliza sistemică administrată intravenos sau
ocazional prin cateter venos direct în tromb, poate salva viața prin refacerea rapidă a perfuziei
pulmonare.
 Rolul trombolizei în gestionarea EP cu risc intermediar - adică fără hipotensiune sistolică,
dar cu dovezi de disfuncție ventriculară dreaptă și niveluri ridicate de pro-BNP sau troponină -
rămâne controversat. Tromboliza - fie sistemică, direcționată prin cateter sau farmacomecanică -
este utilizată ocazional în cadrul rar al gestionării trombozei venoase ilio-femurale care amenință
viabilitatea membrelor. Tromboliza locală este, de asemenea, utilizată uneori în tromboza venei
ilio-femurale care nu amenință membrele, în încercarea de a reduce simptomele și de a preveni
sindromul posttrombotic, deși există dovezi limitate de beneficii pe termen lung.

Abordări intervenționale

Embolectomia chirurgicală

Atunci când pacienții se prezintă cu EP masivă și tromboliza este contraindicată,

embolectomia pulmonară de urgență poate salva viața.

Implantarea de filtre în vena cavă inferioară

Ocazional, pacienții cu TEV nou diagnosticat au o contraindicație a anticoagulării - de

exemplu, sângerări active - sau un risc major de sângerare, cum ar fi necesitatea unei intervenții
chirurgicale urgente. În astfel de situații, un filtru de venă cavă inferioară (IVC) poate fi inserat
de un radiolog intervenționist pentru a preveni embolii din venele profunde ale membrului
inferior să ajungă în plămâni. Contraindicațiile la anticoagulare sunt de obicei temporare, iar
tratamentul anticoagulant trebuie început imediat ce este sigur, deoarece filtrele nu previn în
totalitate emboliile pulmonare și sunt independent asociate cu un risc crescut de TVP. Filtrele
IVC nu reduc riscul de EP recurentă comparativ cu anticoagularea singură. Deoarece filtrele
IVC pot da naștere la complicații care includ migrarea și embolizarea, filtrele recuperabile sunt
preferate în locul celor permanente și trebuie îndepărtate de îndată ce anticoagularea a fost
stabilită în siguranță.

Durata tratamentului

Anticoagularea trebuie să continue timp de cel puțin 3 luni la toți pacienții cu TVP
proximală sau EP, deoarece întreruperea mai timpurie este asociată cu un risc mai mare de
recurență. După 3 luni, decizia cu privire la oprirea sau continuarea tratamentului anticoagulant
pe termen lung pentru prevenirea secundară ar trebui luată în funcție de fiecare pacient, luând în
considerare riscurile de tromboză recurentă, sângerare și propriile opinii ale persoanei.

Anticoagulantele reduc riscul relativ de tromboză recurentă cu 80-90%, dar prezintă un

risc absolut de 1-3% pe an de sângerare majoră. Atât episoadele trombotice recurente, cât și
sângerările majore asociate anticoagulantelor prezintă un risc semnificativ de morbiditate și
mortalitate. Prin urmare, beneficiile anticoagulării pe termen lung depășesc potențial riscurile de
sângerare majoră la cei cu risc mai mare de tromboză recurentă, în timp ce la alte persoane riscul
tratamentului pe termen lung depășește beneficiile.
 La toți pacienții care primesc anticoagulare pentru TEV, dacă anticoagularea este oprită
după cel puțin 3 luni, riscul de tromboză recurentă este de aproximativ 5% în anul următor. S-a
sugerat că, dacă riscul de recurență este mai mare decât acesta, ar trebui luată în considerare
continuarea anticoagulării, în timp ce dacă riscul de recurență este mai mic, anticoagularea ar
trebui oprită. Atâta timp cât anticoagularea a fost continuată timp de cel puțin 3 luni, o perioadă
mai lungă de tratament nu pare să reducă riscul de tromboză recurentă în continuare la oprirea
anticoagulării.

Risc de recurență

Riscuri mai mari de recurență sunt observate la pacienții cu episoade de TEV

neprovocate (aproximativ 10% la 1 an și 30% la 5 ani) și la cei cu factori de risc persistenți.
Riscuri mai mici de recurență sunt observate la cei cu factori de risc provocatori tranzitorii și cu
cât factorul provocator tranzitoriu este mai puternic, cu atât este mai mic riscul de recurență (cu
condiția ca factorul provocator tranzitoriu să nu mai fie prezent). Riscurile de recurență sunt mai
mari la bărbați decât la femei, la cei cu evenimente secundare și la cei cu EP sau TVP proximală
spre deosebire de TVP distală. Riscul de EP recurentă este mai mare la cei a căror prezentare
inițială este mai degrabă cu EP decât cu TVP. Deoarece rata de fatalitate a cazurilor de EP este
mai mare decât cea a TVP, acest lucru sugerează că pragul pentru anticoagulare continuă ar
putea fi mai mic la pacienții care prezintă EP. De asemenea, este relevantă rezerva
cardiopulmonară a fiecărui pacient, deoarece cei cu rezerva afectată sunt mai puțin capabili să
compenseze efectele circulatorii acute ale EP.

Predicția exactă a riscului

Au fost concepute o serie de reguli de predicție pentru a ajuta la determinarea riscului de

reapariție a TEV la cei cu TEV neprovocat. Acestea iau în considerare o serie de trăsături clinice
și adesea măsurarea D-dimerului la o lună după întreruperea warfarinei. Regulile de predicție
pentru riscul de sângerare majoră au fost mai puțin bine dezvoltate. Mai mult, pragul de
recurență a TEV pentru luarea în considerare a anticoagulării pe termen lung poate fi diferit la
pacienții tratați cu DOAC decât la cei cu warfarină.

În linii mari, abordarea în Marea Britanie a tratamentului TEV neprovocate este așa cum
este subliniat în ghidurile NICE. Acestea recomandă luarea în considerare a anticoagulării pe
termen lung la cei cu TVP proximală neprovocată și oferirea de anticoagulare pe termen lung
pacienților cu EP neprovocată.

Pacienții cu factori de risc pentru recurență persistenți trebuie luați în considerare pentru
continuarea anticoagulării, atâta timp cât factorul de risc persistă. De exemplu, riscul de
tromboză recurentă este foarte mare la pacienții cu tromboză asociată cancerului, atâta timp cât
cancerul rămâne activ. După cel puțin 6 luni și odată ce cancerul este în remisie, anticoagularea
poate fi de obicei întreruptă.
 În schimb, riscul de recurență este mai mic în urma trombozei izolate a venei gambiere.
În practică, cele mai multe TVP distale simptomatice sunt tratate timp de 3 luni și anticoagularea
este apoi oprită. La cei cu un risc scăzut de recurență datorat, de exemplu, unui factor provocator
tranzitoriu care s-a rezolvat acum, poate fi rezonabil să reducem această durată la 6 săptămâni.

Tratamentul TVP la nivelul membrelor superioare urmează aceleași principii ca și pentru

tromboza venoasă a membrului inferior. Multe astfel de episoade sunt asociate cu prezența
cateterelor venoase centrale; anticoagularea trebuie să continue în general timp de minimum 3
luni și mai mult în contextul în care cateterul rămâne in situ.

COMPLICAȚII

Mortalitate

Odată ce TEV este diagnosticată și tratamentul început, rata mortalității pe termen scurt
este mai mică la pacienții care se prezintă cu TVP decât cu EP. La cei care prezintă EP, rata
mortalității la o lună este de aproximativ 5%, deși cel puțin jumătate dintre aceste decese sunt
cauzate de comorbidități asociate, mai degrabă decât fiind cauzate direct de EP. Cu toate acestea,
comparativ cu cei fără TEV, mortalitatea rămâne ridicată atât pe termen scurt, cât și pe termen
lung, cu rate de mortalitate observate de 10-20% la 1 an; cancerul este principala cauză de deces.

Cancerul asociat

Tromboza asociată cancerului, a cărei descriere inițială este adesea atribuită lui Trousseau
în secolul al XIX-lea (sindromul Trousseau), este frecventă și 10-20% din toate episoadele de
TEV sunt diagnosticate la persoanele cu cancer. Patogeneza este multifactorială și include:

 Hipercoagulabilitate rezultată direct din cancer;

 Impactul adăugat al intervenției chirurgicale și / sau chimioterapiei;
 Mobilitate redusă;
 Utilizarea cateterelor venoase centrale, care provoacă tromboză locală asociată cu
cateterul.

Combinația dintre cancer și tromboză are un prognostic deosebit de slab. Până la 5% dintre
pacienții care prezintă un episod aparent neprovocat de TEV sunt diagnosticați cu cancer în
decurs de 12 luni.

Sindromul posttrombotic

Pentru mulți pacienți, calitatea vieții după diagnosticul și tratamentul inițial al TEV este
afectată negativ pe termen lung prin dezvoltarea sindromului posttrombotic (PTS). Sindromul
posttrombotic apare la aproximativ 40% dintre persoane după o TVP proximală. Provoacă
simptome de severitate variabilă la nivelul membrului inferior afectat, inclusiv durere, edem,
senzația de greutate, claudicație venoasă la exerciții, prurit și decolorarea pielii. Simptomele pot
fi persistente sau intermitente și pot reduce funcționarea fizică și mobilitatea. În cea mai severă
situație, acesta duce la leziuni permanente ale pielii cu roșeață, hiperpigmentare, ectazie venoasă
și fibroză a pielii (lipodermatoscleroză), iar 5-10% dintre pacienți dezvoltă ulcerații la nivelul
picioarelor, care este dificil de tratat și tind să reapară (Fig. 29.8).

PTS rezultă în urma:

 Ocluzie venoasă proximală cu obstrucția scurgerii sangvine;

 Leziuni ale valvelor venoase care permit în mod normal trecerea fluxului sanguin din
zonele superficiale în cele profunde și din zonele distale în cele proximale;
 Dezvoltarea unei circulații colaterale;
 Hipertensiune venoasă;
 Scurgeri capilare;
 Inflamație localizată.

Rolul ciorapilor cu compresie gradată până la genunchi, care oferă un suport de cel puțin 24
mmHg la gleznă, rămâne controversat în reducerea riscului de PTS. Cei care dezvoltă PTS
beneficiază uneori simptomatic de ciorapii cu compresie gradată, în timp ce alții le găsesc greu
de îmbrăcat și incomod de purtat.

O abordare multidisciplinară este necesară la pacienții care dezvoltă ulcerație venoasă. În

cazul ocluziei reziduale a venei ilio-femurale, ar trebui solicitată o opinie chirurgicală vasculară,
deoarece unii pacienți pot beneficia de inserția stentului venos.

Hipertensiune pulmonară

După EP, până la 5% dintre pacienți rămân persistenți dispneici din cauza hipertensiunii
pulmonare cronice tromboembolice (CTEPH). În această condiție există o rezoluție incompletă a
embolilor pulmonari. Diagnosticul trebuie suspectat la cei cu simptome persistente susținute de
scintigrafia pulmonară de perfuzie de urmărire, Angio-CT care prezintă dovezi de ocluzie
reziduală și ecocardiografie care sugerează hipertensiune pulmonară. Evaluarea este efectuată de
specialiști pneumologi și o parte din pacienți pot fi tratați cu succes chirurgical prin
endarterectomie pulmonară.

INVESTIGAREA TROMBOZEI VENOASE NOU DIAGNOSTICATE

Investigații generale

Toți pacienții cu TEV neprovocată nou diagnosticați trebuie să fie supuși unui examen
fizic și să aibă următoarele teste generale:

 Hemoleucogramă completă;
 Teste ale funcției renale și hepatice, inclusiv calciu seric;
 Teste de coagulare;
  Radiografie toracică;
 Analiza urinei.

Poate fi necesară o evaluare suplimentară, în funcție de rezultatele evaluării inițiale.

Având în vedere frecvența cu care cancerul este diagnosticat ulterior la persoanele cu TEV
neprovocat, recomandarea actuală de la NICE este ca, la pacienții cu vârsta peste 40 de ani cu
TEV neprovocată, să se ia în considerare o evaluare suplimentară, inclusiv un CT al
abdomenului și pelvisului și, la femei, o mamografie. Cu toate acestea, beneficiul acestei
investigații suplimentare este incert, deoarece nu s-a stabilit că îmbunătățește supraviețuirea.

Testarea trombofiliei

Testarea trombofiliei este adesea luată în considerare la pacienții cu TEV, dar indicațiile
rămân controversate. În acest context, termenul de trombofilie se aplică unei tendințe trombotice
care poate fi identificată în laborator. Tendințele de trombofilie pot fi fie ereditare, fie dobândite.

Trombofiliile ereditare

Trombofiliile ereditare pot fi identificate în aproximativ 20% din cazurile de TEV, dar nu
joacă un rol semnificativ în tromboza arterială. Ele pot fi împărțite în mutații care provoacă fie
câștigul funcției procoagulantelor, fie pierderea funcției anticoagulantelor.

Câștigul funcției procoagulantelor

Factorul V Leiden rezultă dintr-o mutație a factorului de coagulare V care determină ca

factorul de coagulare V activat (factorul Va) să fie rezistent la inactivare prin proteina C activată
și, prin urmare, duce la o creștere a generării de trombină. Factorul V Leiden heterozigot este
prezent la aproximativ 5% dintre indivizii de origine europeană sau mediteraneană, dar nu se
găsește în alte grupuri etnice, cum ar fi cele din estul Asiei. Crește riscul de TEV de cinci ori pe
tot parcursul vieții și interacționează sinergic cu factorii de risc dobândiți, cum ar fi
contraceptivele hormonale combinate și sarcina. Astfel, crește riscul de tromboză de aproximativ
30 de ori la purtătorii heterozigoți de V Leiden care iau pilule contraceptive orale combinate,
comparativ cu cei care nu se află în tratament cu pilula contraceptivă orală combinată. Cu toate
acestea, deoarece riscul absolut de TEV este scăzut la femeile tinere, chiar și o creștere de 30 de
ori a riscului rămâne semnificativ sub 0,5% pe an pentru orice individ. În general, factorul V
Leiden este prezent în aproximativ 20% din cazurile de TEV. Persoanele care sunt homozigote
pentru factorul V Leiden sunt mult mai puțin frecvente, dar prezintă un risc mai mare de
tromboză (de aproximativ 10 ori mai mare) decât cei care sunt heterozigoți.

O mutație în regiunea 3 ′ netranslatată a genei protrombinei (G20210A) determină

creșterea nivelurilor de protrombină și crește riscul de TEV de 2-3 ori pe tot parcursul vieții. Este
prezent la aproximativ 2% dintre caucazieni și la aproximativ 5% dintre persoanele cu TEV.
Pierderea funcției de anticoagulare

Locurile de acțiune ale anticoagulantelor naturale sunt prezentate în Fig. 29.9.

Antitrombina este un inhibitor al serin proteazei (serpina) care funcționează ca un

anticoagulant prin inhibarea predominantă a trombinei și a reacțiilor factorului Xa care sunt
catalizate de heparină. Prin urmare, activitatea redusă a antitrombinei duce la creșterea generării
și activității trombinei și, prin urmare, la o predispoziție la tromboză. Deficitul heterozigot de
antitrombină este rar în populație, dar crește riscul de TEV de aproximativ 10 ori. Tulburarea
este mai degrabă identificată prin măsurarea activității antitrombinei decât prin testarea genetică,
deoarece au fost descrise mai multe mutații genetice. Unele dintre acestea reduc sinteza
moleculei de antitrombină, în timp ce altele reduc funcția proteinei sintetizate din cauza
modificărilor conformaționale. Diagnosticul de laborator nu este simplu, deoarece nivelurile
scăzute de antitrombină pot fi dobândite, de exemplu, după o boală acută, după o intervenție
chirurgicală, în terapia cu heparină, în afecțiuni hepatice și în alte tulburări, cum ar fi sindromul
nefrotic. Cei cu deficit de antitrombină se prezintă adesea la o vârstă fragedă și sunt mai
predispuși să aibă evenimente recurente. Deoarece antitrombina este necesară pentru acțiunea
heparinei, cei cu deficit de antitrombină pot fi relativ rezistenți la heparină.

Proteina C și proteina S sunt dependente de vitamina K, și sunt anticoagulante care apar

în mod natural. Împreună, acestea inhibă formele activate ale co-factorilor sistemului coagulării
și factorul Va; deficitul duce la o creștere a generării de trombină și la o predispoziție la
tromboză. Deficiențele heterozigote ale proteinei C și proteinei S sunt mai puțin frecvente în
populație și cresc riscul de tromboză venoasă de cel puțin cinci ori. La fel ca în cazul deficitului
de antitrombină, au fost descrise mutații genetice multiple care afectează fie sinteza, fie funcția
proteinelor. Prin urmare, diagnosticul se bazează pe măsurarea activității sau concentrației
proteinelor și este adesea dificil, deoarece nivelurile reduse pot fi dobândite și din cauza bolilor
acute, bolilor hepatice, deficienței de warfarină sau de vitamina K sau, în cazul proteinei S, din
cauza sarcinii sau a terapiei cu estrogeni. În cazuri foarte rare, poate să apară deficitul homozigot
de proteina C sau proteina S și se prezintă sub formă de purpură fulminantă neonatală.

Managementul trombofiliilor ereditare

În general, defectele ereditare mai frecvente provoacă un tablou clinic mai ușor decât cele
care sunt rare, cum ar fi deficitul de antitrombină. Managementul acut al TEV nu este afectat de
prezența sau absența trombofiliei ereditare, iar diagnosticul de deficit de antitrombină, proteină C
și proteină S este problematic în stabilirea TEV acut, deoarece nivelurile acestor proteine sunt
adesea reduse fie din cauza trombozei, fie din cauza anticoagulantelor utilizate în tratament. Mai
mult, în cea mai mare parte, identificarea unui defect ereditar de trombofilie nu influențează
managementul pe termen lung, deoarece majoritatea defectelor nu influențează riscul de
recurență al TEV. Prin urmare, dacă trebuie căutată o trombofilie ereditară, acest lucru ar trebui
să fie efectuat de preferință odată cu încheierea stadiului acut și când pacientul a finalizat cel
puțin 3 luni de anticoagulare, iar cursul tratamentului lor fie s-a încheiat, fie poate fi întrerupt în
siguranță pentru a permite măsurarea nivelurilor anticoagulantelor naturale. Testarea trombofiliei
ereditare ar putea fi luată în considerare în:

 Persoanele cu TEV neprovocat care intenționează să oprească anticoagularea, mai ales

dacă au antecedente familiale;
 Cei care prezintă TEV sub 50 de ani;
 Femeile aflate la vârsta fertilă, pentru asistență în gestionarea sarcinilor viitoare;
 Cei cu tromboze cu localizări neobișnuite.

Trombofilia dobândită

Mulți factori de risc pentru tromboză determină o stare de hipercoagulabilitate dobândită,

dar în practică, din punctul de vedere al laboratorului, trombofilia principală dobândită este
sindromul antifosfolipidic. Trombocitopenia indusă de heparină (HIT) este luată în considerare la
pagina 1014.

Sindromul antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic (APS) este o tulburare protrombotică dobândită care are

trăsături clinice și de laborator specifice. Consultați pagina 459 pentru o descriere completă,
inclusiv testele diagnostice.

Diagnosticul APS trebuie luat în considerare la pacienții care prezintă:

 TEV la o vârstă fragedă (<50 de ani), în special dacă este neprovocată sau provocată de
un factor de risc minor.
 Tromboză venoasă cu localizări neobișnuite.
 Episoade recurente de tromboză venoasă, în special dacă se administrează anticoagulante.
 Tromboza arterială la o vârstă fragedă (<50 de ani) care nu poate fi altfel explicată.
 Morbiditate legată de sarcină - pierderea a trei sau mai mulți embrioni înainte de a 10-a
săptămână de gestație după excluderea altor cauze, cum ar fi anomalii cromozomiale și /
sau una sau mai multe decese fetale inexplicabile după a 10-a săptămână de gestație și /
sau nașterea prematură unui nou-născut normal din punct de vedere morfologic înainte de
a 34-a săptămână de gestație din cauza eclampsiei, pre-eclampsiei severe sau a
insuficienței placentare.
 Anomalii detectate întâmplător ale testelor de coagulare efectuate din alte motive. Timpul
parțial de tromboplastină activată (APTT) este de obicei prelungit. Deși acest lucru ar
sugera o tendință de sângerare, în practică se observă o tendință trombotică.

Prezența APS la pacienții cu TEV este asociată cu un risc crescut de episoade recurente.
Acest lucru poate influența deciziile privind durata anticoagulării după un episod de TEV. Există
dovezi care arată că DOAC-urile pot fi mai puțin eficiente decât warfarina în prevenirea
trombozei recurente în APS.

Managementul APS care se prezintă cu tromboză arterială este controversat și există

dezbateri în curs cu privire la cea mai bună abordare: dacă cea mai bună abordare este
anticoagularea cu warfarină, fie la intensitate standard (INR 2.0-3.0), fie la intensitate mai mare
(INR 3.0-4.0) și / sau terapia antiplachetară.

Femeile cu APS de cauză obstetrică sunt, în general, gestionate pe tot parcursul sarcinii
cu doze mici de aspirină și o doză profilactică de HGMM.

PREVENȚIE

Între o treime și jumătate din toate episoadele de TEV sunt provocate de o intervenție
chirurgicală și / sau de internare în spital și diagnosticate în cea mai mare parte în trei luni după
externare. Studiile efectuate pe anumite grupuri de pacienți, cum ar fi cei supuși unei intervenții
chirurgicale majore ortopedice sau a cancerului, în care a fost efectuat un screening postoperator
de rutină pentru tromboza venoasă, au raportat incidențe ale TVP asimptomatice de până la 50%.
După cum s-a menționat anterior, EP este cea mai frecventă cauză de deces legată de spital care
poate fi prevenită. Studiile clinice au arătat beneficiul și cost-eficiența tromboprofilaxiei în
prevenirea TEV simptomatică la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore și la
pacienții internați cu risc crescut.

Toți adulții internați în spital necesită o evaluare formală a riscurilor de TEV și de

sângerare. Factorii incluși în instrumentul de evaluare al riscurilor al Departamentului Regatului
Unit pentru Sănătate sunt prezentați în Caseta 29.6.

Măsurile profilactice pot fi considerate mecanice sau farmacologice. Pacienții considerați

a fi expuși riscului de TEV care nu prezintă și risc de sângerare sunt considerați pentru profilaxie
farmacologică, cu sau fără măsuri mecanice suplimentare. Cei care prezintă un risc de sângerare
pot fi considerați nepotriviți pentru profilaxia farmacologică, dar pot fi considerați pentru
profilaxia mecanică.

Profilaxia mecanică

Măsurile includ:

 Mobilizarea timpurie;
 Ridicare membrelor inferioare;
 Utilizarea ciorapilor compresivi anti-embolici până la genunchi sau până la coapse;
aceștia nu trebuie utilizați în afecțiuni arteriale periferice, accident vascular cerebral sau
situații în care ar putea duce la leziuni ale pielii;
  Dispozitive de compresie intermitente care pot fi aplicate pacienților în timpul
intervenției chirurgicale sau celor care sunt în repaus la pat și au ca scop îmbunătățirea
fluxului sanguin.

Profilaxie farmacologică

Profilaxia farmacologică implică prescrierea de anticoagulante în doze mai mici decât

cele utilizate în tratament. Cel mai adesea, HGMM este utilizată în timpul internării în spital, iar
în unele grupuri - de exemplu: cei supuși unei intervenții chirurgicale abdominale majore pentru
cancer; în acest caz HGMM sunt continuate pentru o perioadă și după externare. DOAC-urile în
doză mică au fost aprobate pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală majoră de
înlocuire a șoldului și genunchiului și, din nou, acestea sunt continuate timp de 2-5 săptămâni
după operație. Deși în mod tradițional nu se crede că este utilă în TEV, s-a descoperit că aspirina
reduce riscul de tromboză venoasă după o intervenție chirurgicală majoră de înlocuire a
articulațiilor.

AGENȚI DE ANTICOAGULARE

Scopul fiziologic al sistemului de coagulare este de a genera, rapid și local, enzima

trombinei (sau serin proteazei), care transformă fibrinogenul circulant plasmatic solubil în fibrină
insolubilă ca răspuns la leziunile vasculare și, astfel, ajută la asigurarea hemostazei. Acest lucru
se realizează printr-o serie complexă de reacții pe suprafețele celulare expuse și pe trombocitele
activate, în care factorii de coagulare circulanți inactivi se activează local într-o manieră
coordonată și secvențială. Inițierea are ca rezultat legarea factorului VII circulant de factorul
tisular, un receptor exprimat pe celulele subendoteliale și adventiceale și duce la generarea
factorului X activat (denumit în mod tradițional sistemul extrinsec, vezi p. 371). Rezultă
generarea inițială de trombină și amplificarea ulterioară a procesului prin activarea sistemului
intrinsec, ducând la activarea în continuare a factorului X și generarea de trombină.

Tromboza venoasă se caracterizează prin formarea patologică a unui cheag localizat

bogat în fibrină. Anticoagulanții acționează prin inhibarea generării și / sau activitării trombinei
în diferite moduri (figurile 29.10 și 29.11).

Anticoagulantele parenterale

Principalele proprietăți farmacologice ale anticoagulantelor parenterale utilizate în

tratamentul și prevenirea TEV sunt rezumate în Caseta 29.7.

Heparina

Heparina nu este o substanță pură, ci un amestec de polizaharide de diferite greutăți

moleculare cu origine biologică. În Marea Britanie, toate heparinele sunt derivate din mucoasa
intestinală porcină procesată. Heparinele sunt distruse în stomac și trebuie administrate
parenteral. Heparina este un anticoagulant indirect, deoarece nu funcționează direct, ci prin
legarea printr-o secvență specifică de pentazaharide la antitrombina naturală din plasmă și
inducerea unei modificări conformaționale care mărește activitatea inhibitoare a antitrombinei de
cel puțin 1000 de ori. Rezultatul este o inhibare mai rapidă a câtorva dintre factorii de coagulare
activați de serin proteaza, în special trombina (factorul IIa) și factorul Xa. Heparinele sunt
clasificate ca heparină nefracționată (UFH) sau ca heparină cu greutate moleculară mică
(HGMM).

Heparina nefracționată (standard)

Timp de mulți ani, UFH a fost singura formă de heparină disponibilă pentru tratamentul
și prevenirea TEV. În tratamentul TEV se administrează de obicei sub formă de injecție în bolus
cu acțiune imediată, urmată de o perfuzie intravenoasă inițială pe bază de greutate. Este dificil de
utilizat în practică, deoarece este necesară monitorizarea în mod regulat a efectului acesteia
asupra APTT și să se regleze rata de perfuzie pentru a menține raportul APTT (APTTul probei
pacientului comparativ cu punctul mediu al intervalului normal) într-un interval țintă: de obicei,
un raport APTT de 1,5-2,5. UFH are un timp de înjumătățire scurt de 1 oră și, dacă este necesar,
poate fi inversat rapid cu un antidot specific, sulfatul de protamină. Nu se excretă prin rinichi.
Prezintă un risc mic, dar semnificativ, de sângerări majore și o reacție adversă importantă
protrombotică mediată imunologic, de trombocitopenie indusă de heparină (HIT, vezi mai
târziu). Utilizarea sa în zilele noastre în tratamentul TEV este în mare măsură limitată la anumite
situații cu risc ridicat în care timpul său de înjumătățire scurt, reversibilitatea și lipsa excreției
renale sunt proprietăți avantajoase. UFH este rar utilizată pentru tromboprofilaxie, deoarece
timpul său de înjumătățire scurt înseamnă că trebuie administrată de două sau trei ori pe zi prin
injecție subcutanată.

Heparină cu greutate moleculară mică (HGMM)

HGMM sunt principalul tip de heparină administrat în zilele noastre, deoarece

proprietățile lor farmacocinetice favorabile le facilitează utilizarea în practica clinică. HMGG
este produsă prin degradarea chimică sau enzimatică a heparinei nefracționate și are ca rezultat
lanțuri polizaharidice cu lungime și greutate moleculară mai mici decât UFH. Deoarece lanțurile
lungi cu cel puțin 18 zaharide sunt necesare pentru inhibarea trombinei de către antitrombină, în
timp ce factorul Xa este inhibat de lanțuri mai scurte, consecința este că, în comparație cu UFH,
HMGG inhibă factorul Xa într-un grad mai mare decât trombina. HMGG se administrează prin
injecție subcutanată și activitatea maximă este observată la 4 ore. Timpul de înjumătățire al
HMGG este mai lung decât cel al UFH, adică la 4 ore. HMGG se excretă prin rinichi și este
necesară administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală. Datorită biodisponibilității
sale mai bune decât UFH, are avantajul major al dozării fixe, bazate pe greutate, fără a fi
necesară monitorizarea de laborator. Ca urmare, majoritatea pacienților cu TVP și mulți cu EP
pot fi tratați în ambulatoriu fără necesitatea internării în spital. Alte avantaje ale HGMM față de
UFH sunt că este cel puțin la fel de sigură și eficientă și prezintă un risc mai mic de HIT. Cu
toate acestea, HGMM este inversat doar parțial de sulfatul de protamină.
 În tratamentul TEV, practica standard de mai mulți ani a fost de a face o injecție
subcutanată inițială de HGMM în timp ce se așteaptă confirmarea diagnosticului radiologic de
TVP sau PE, și apoi continuarea cu warfarină până când aceasta din urmă, datorită debutul său
mai lent de acțiune, oferă anticoagulare suficientă pentru ca HGMM să fie oprită, proces care
durează cel puțin 5 zile. În acest timp, HGMM este administrată, adesea de către pacienți înșiși,
prin injecție subcutanată o dată sau de două ori pe zi. În anumite grupuri, HGMM pe termen lung
este preferată față de anticoagulantele orale:

 La femeile însărcinate, HGMM este utilizată pe tot parcursul, deoarece nu traversează

placenta.
 La pacienții cu tromboză asociată cancerului, HGMM este mai eficientă decât warfarina.

HGMM este, de asemenea, utilizată pe scară largă ca tromboprofilaxie la pacienții

internați la spital sau supuși unei intervenții chirurgicale și are avantajele față de UFH de
administrare o dată pe zi și risc mai scăzut de HIT. HGMM (sau un anticoagulant alternativ)
poate fi, de asemenea, utilizat pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea în sindromul
coronarian acut, unde se administrează de obicei de două ori pe zi.

Trombocitopenia indusă de heparină (HIT)

Un efect advers neobișnuit dar important al administrării heparinei la unii pacienți este
trombocitopenia indusă de heparină (HIT). Trombocitopenia provoacă de obicei o tendință de
sângerare, dar cea observată în HIT este asociată cu o puternică tendință protrombotică datorită
activării atât a trombocitelor, cât și a sistemului de coagulare. Tulburarea apare de obicei la 5-14
zile după expunerea la heparină, cu o scădere mai mare de 30% a numărului de trombocite în
decurs de 1 sau 2 zile. Trombocitopenia este de obicei ușoară până la moderată și este rar ca
numărul de trombocite să scadă sub 20 × 109 / L. HIT este mediată imunologic, odată cu
dezvoltarea de către pacient a anticorpilor imunoglobulinei G (IgG) ce reacționează cu
complexul heparină-factor 4 plachetar (PF4) care se găsește în, și eliberat din, granulele
trombocitare. Fără diagnostic și tratament prompt, riscul de tromboză, care poate fi venoasă sau
arterială, este de 50% în următoarele câteva zile. Diagnosticul se bazează pe trăsăturile clinice,
completate de confirmarea de laborator a anticorpilor IgG împotriva complexului heparină / PF4.

Dacă HIT este suspectată și / sau confirmată:

 Ar trebui solicitat sfatul specialiștilor.

 Toate heparinele trebuie întrerupte (inclusiv cele utilizate, de exemplu, pentru spălarea
liniilor venoase).
 Reacția alergică trebuie notată pe diagrama medicamentelor.
 Un alt anticoagulant non-heparinic ar trebui administrat având în vedere rata ridicată a
trombozei.
 Cele mai frecvente anticoagulante alternative utilizate în acest cadru sunt danaparoidul (un
heparinoid), argatrobanul (un inhibitor direct al trombinei administrat intravenos) și
fondaparinux. Pacienții care dezvoltă HIT nu ar trebui să fie expuși din nou la heparină în viitor.

Fondaparinux

Spre deosebire de heparine, fondaparinux este o pentazaharidă sintetică. Se leagă de

antitrombină și, din cauza lungimii sale scurte a lanțului, inhibă doar factorul Xa nu și trombina.
Se administrează prin injecție subcutanată și are un timp de înjumătățire mai lung decât heparina
de aproximativ 18 ore. Este excretat renal și nu poate fi utilizat la cei cu insuficiență renală
semnificativă. Efectul său nu este inversat de sulfatul de protamină.

Anticoagulantele orale

Antagoniștii vitaminei K

Acești agenți sunt anticoagulanți indirecți care inhibă stadiul final al sintezei proteinelor
dependente de vitamina K în ficat: și anume, factorii de coagulare II (protrombină), VII, IX și X
și anticoagulanții naturali, proteina C și proteina S. Principalul antagonist al vitaminei K utilizat
în Marea Britanie este warfarina. Efectul anticoagulant complet al warfarinei durează cel puțin 5
zile, deoarece afectează numai sinteza proteinelor noi; cele care circulă deja sau sunt formate
complet în hepatocite nu sunt afectate și scad în funcție de timpul lor de înjumătățire, care
variază de la 6 ore (factor VII) la 60 de ore (protrombină). Prin urmare, în cadrul tratamentului
TEV, unde se dorește un efect anticoagulant imediat, este necesară începerea tratamentului cu un
anticoagulant cu acțiune rapidă, cum ar fi heparina și continuarea cu aceasta din urmă până când
warfarina asigură o anticoagulare suficientă.

Efectul anticoagulant al antagoniștilor de vitamina K este măsurat folosind timpul de

protrombină (TP), care măsoară căile extrinseci și comune ale sistemului de coagulare. Deoarece
diferite laboratoare folosesc reactivi diferiți cu sensibilități diferite și intervale normale pentru a
măsura PT, a fost conceput un sistem pentru a standardiza evaluarea gradului de anticoagulare de
către antagoniștii vitaminei K. În acest sistem, TP pentru fiecare test al pacientului (în
comparație cu TP normal din populația generală care nu este pe anticoagulante) este convertit
într-un raport standardizat, raportul internațional normalizat (INR), iar acest lucru permite
compararea rezultatelor din diferite laboratoare și a intervalelor țintă definite în studiile clinice
care urmează să fie adoptate în practica clinică de rutină. Cu cât INR este mai mare, cu atât este
mai mare intensitatea anticoagulării. Pentru majoritatea pacienților tratați cu warfarină pentru
tratamentul TEV, INR țintă este de 2,0-3,0. O mică proporție de pacienți - de exemplu, cei care
au un episod recurent de TEV în timp ce INR este în intervalul țintă - trebuie să fie mai intens
anticoagulați și noul interval țintă poate fi stabilit la 3.0-4.0, reflectând o prelungire mai mare a
TP.
 Warfarina este metabolizată în ficat și are un timp de înjumătățire de aproximativ 36 de
ore. Are un indice terapeutic îngust și o gamă largă de interacțiuni cu factori dietetici, alcool și
alte medicamente. Interacțiunile medicamentoase pot fi fie farmacocinetice, fie
farmacodinamice. Primele sunt reprezentate de medicamente care fie induc, fie inhibă
metabolismul warfarinei prin sistemul citocromului P450 și, prin urmare, reduc sau cresc
nivelurile de warfarină și INRul rezultat. Acestea din urmă sunt exemplificate de aspirină și
clopidogrel, care nu afectează nivelurile de warfarină, dar cresc și mai mult riscul de sângerare a
warfarinei prin efectele lor antiplachetare. Din motive care sunt parțial genetice, există variații
considerabile între indivizi în doza de warfarină necesară pentru același efect asupra INR.

Monitorizarea terapiei cu Warfarină

Consecința acestui fapt este că, în perioada inițială de anticoagulare cu warfarină și

heparină, este necesar să se măsoare frecvent INR (aproape zilnic), astfel încât doza de warfarină
să poată fi ajustată și heparina să poată fi întreruptă atunci când INR este în intervalul țintă timp
de 2 zile consecutive. După această perioadă inițială, frecvența monitorizării INR poate fi redusă,
dar rămâne necesară pe termen lung cel puțin la fiecare 8-12 săptămâni la pacienții al căror INR
este stabil și mai frecvent la cei cu INR instabil pentru a permite ajustarea adecvată a dozei:
adică o creștere a dozei dacă INR este sub țintă și o reducere și / sau omisiune a dozei dacă INR
este prea mare.

Acest proces de monitorizare al INRului se face de obicei fie în clinicile de anticoagulare

din cadrul spitalului, fie în practica generală. Un număr mic de pacienți motivați și instruiți își
autotestează INR-urile acasă folosind coagulometre la punctul de îngrijire. Pacienții care încep
tratamentul cu warfarină trebuie să fie consiliați pe deplin și acest lucru ar trebui să includă
informații despre necesitatea de a informa clinicienii în prealabil cu privire la procedurile
invazive. Acest lucru permite luarea de măsuri acolo unde este necesar pentru întreruperea
warfarinei cu câteva zile înainte (pentru a permite o perioadă de înjumătățire lungă) și trebuie
luată în considerare acoperirea perioadei de oprire a warfarinei cu, de exemplu, HMGG, care
poate fi oprită mai aproape de timpul procedurii, având în vedere timpul său de înjumătățire mai
scurt.

Sarcina și alăptarea

În general, warfarina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece traversează placenta

și este teratogenă între săptămânile a 6-a și a 12-a de sarcină și provoacă sângerări fetale mai
târziu în timpul sarcinii. Nu trece în laptele matern și, prin urmare, este sigură în timpul
alăptării.

Riscurile terapiei cu warfarină

Principalul risc al warfarinei este sângerarea. Majoritatea sângerărilor nu sunt majore, dar
pot fi un incovenient considerabil pentru pacient. Riscul de sângerare majoră este de aproximativ
2% pe an și aproximativ 0,25% dintre pacienți pe an vor avea o sângerare fatală, de obicei
datorită hemoragiei intracraniene. Cele mai multe sângerări apar atunci când INR se află în
intervalul terapeutic, dar cu cât INR este mai mare, cu atât este mai mare riscul unei sângerări
majore. Managementul INR-urilor ridicate și al sângerărilor la warfarină este prezentat în caseta
29.8.

Anticoagulantele orale directe

DOAC-urile, numite și NOAC-uri (anticoagulante orale non-vitaminei K antagonist),

sunt o clasă de anticoagulante care au transformat practica clinică de la introducerea lor în jurul
anului 2010. Având în vedere utilizarea crescândă a acestora, medicul trebuie să fie conștient de
proprietățile lor farmacologice, care sunt foarte diferite de cele ale warfarinei (Caseta 29.9).
Patru DOAC sunt în prezent autorizate pentru tratamentul TEV în Marea Britanie: trei (apixaban,
edoxaban și rivaroxaban) sunt inhibitori ai factorului Xa și unul (dabigatran) este un inhibitor al
factorului IIa (trombină). Spre deosebire de heparină și warfarină, acestea își inhibă direct
substraturile țintă. Toate sunt administrate pe cale orală și nivelurile maxime sunt observate la
aproximativ 2 ore după ingestie.

 Au un indice terapeutic mai larg decât warfarina.

 Nu există nicio interacțiune cu factori dietetici sau cu alcoolul.
 Există o interacțiune limitată (comparativ cu warfarina) cu alte medicamente.
 Pot fi administrate într-o doză fixă fără monitorizare - un avantaj clinic major.
 Sunt eliminate în mod variabil prin rinichi și au un timp de înjumătățire de aproximativ
12 ore.

Studiile clinice au arătat că sunt la fel de eficiente ca heparina și warfarina în tratamentul

și prevenirea secundară a TEV. În general, prezintă un risc similar sau mai mic de sângerare
majoră, cu un risc redus de hemoragie intracraniană, parțial compensat de un risc crescut de
hemoragie gastro-intestinală.

Utilizarea lor în tratamentul acut al TEV a fost deja subliniată. Combinația de eficacitate,
siguranță, dozare simplificată și evitarea monitorizării a condus la o creștere rapidă a utilizării
DOAC în tratamentul TEV și în prevenția secundară.

Circumstanțe speciale

DOAC-urile traversează placenta și nu trebuie utilizate de femeile însărcinate sau de cele

care încearcă să conceapă. Nu trebuie utilizate nici în timpul alăptării. Inhibitorii factorului Xa
sunt autorizați pentru tratamentul TEV până la un clearance al creatininei de 15 ml / min, deși
datele sunt încă limitate la pacienții cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml / min, limita
inferioară pentru dabigatran. Interacțiunile semnificative cu anumite medicamente, cum ar fi
inhibitorii de protează și multe antiepileptice, exclud utilizarea acestora la unii pacienți. Ele sunt,
de asemenea, contraindicate la cei cu înlocuiri ale valvei cardiace mecanice sau stenoză mitrală
moderată sau severă. Studii recente sugerează că DOAC sunt la fel de eficiente ca HGMM în
tratamentul trombozei asociate cancerului. Cu toate acestea, acestea cresc riscul de sângerare
gastro-intestinală și HMGG rămân opțiunea preferată la pacienții cu cancer în care acesta este un
risc.

Managementul sângerărilor cauzate de DOAC

În caz de sângerare majoră la DOAC, managementul ar trebui, în general, să respecte

principiile stabilite:

 DOAC trebuie oprite.

 Terapie de susținere, de ex. lichidele intravenoase și componentele sanguine, cum ar fi
celulele roșii, trebuie administrate după caz.
 Ar trebui să se acorde atenție intervenției specifice specialității, de ex. endoscopia. În caz
de sângerare care pune viața în pericol, apar antidoturi specifice ca opțiuni suplimentare.
În cazul dabigatranului, un anticorp monoclonal, idarucizumab, care se leagă rapid și
inversează complet dabigatranul, este acum disponibil pe scară largă. Un antidot al
inhibitorilor factorului Xa, andexanet alfa, este în prezent în curs de evaluare clinică.