Transmiterea caracterelor umane

Suport curs 3

Dănuț Cimponeriu,
2020

1
Transmiterea caracterelor genetice
Suport curs

CUPRINS

2
 I. Mitocondria -caracterizare

 Număr: variabil ( hematii – 0; majoritatea celelulor –sute; ovul >1000 )

 Localizare: în apopierea componentelor celulare care necesită cantăți mari de enegie
 Organizare (sumar)
Membrană externă - netedă, permeabilă pentru molecule <10 kDa (spațiul intermembranar ~ citoplasma în ceea ce privește
concentrația de ioni și molecule mici)
Biochimic: 40% lipide, fosfolipide, colesterol
60% proteine - canal de apă în bistratul lipidic membranar (porina)
- funcție de receptor
- implicate în transportul proteinelelor din citosol în mitocondrie (translocaze TOM)
- enzime marker (ex. monoamin oxidaza)
Spațiul intermembranar - electronoclar
În condiții patologie - depozite de Ca++
- enzime marker (ex. adenilatkinaza)
Membrana internă - invaginări (criste mitocondriale)
Biochimic - cardiolipină→impermebilă pentru ioni
- bogată în proteine (80%) cu rol în:
- reacții oxido-reducătoare ale catenei respiratorii
- sinteza ATP (complex ATP sintetaza)
- transport metabiliți (spațiul intermembranar ↔ matricea mitocondrială)
- import de proteine mediat de translocaze (TIM în colaborare cu TOM) 3
 I. Mitocondria- caracterizare
Matricea mitocondrială
- bogată în proteine - enzime specifice (ciclul Krebs, oxidarea acizilor grași, transaminare)
- majoritatea sunt codificate de gene nucleare și sunt importate din citoplasmă
- conferă vâscozitate mai mare (comparativ cu citoplasma)
- conține ribozomi - similarități cu ribozomii bacterieni (70S)
- sintetizează 13 tipuri de pepetide mitocondriale
ADN mitocondrial (codifică o parte dintre proteinele structurale și funcționale ale mitocondriei)

Fig. 1. Traficul de proteine prin membranele

mitocondriale 4
 I. Mitocondria- caracterizare

ADNmt - ~1% din cantitatea de ADN din celulă

- circular covalent închis (~16,5 kb)
- 2-10 copii de ADN/mitocondrie
- nu este asociat cu histone
- conține puține secvențe repetitive Fig. 2. Organizarea genomului mitocondrial
-Replicarea ADNmt - nu este limitată la faza S a ciclului celular
- nu este corelată cu replicarea ADN nuclear
-Organizare - regiune reglatoare (replicare, transcripție)
- regiune codificatoare - gene care codifică - ARNt mt (22) și ARNr mt (2) de tip 12S și 16S
- peptide (13) intră în compoziția a 4 dintre complexe enzimatice ale
lanţului respirator (localizat la nivelul membranei mitocondriale interne)
 Multiplicarea mitocondriilor – fisiune
 Transmiterea mitocondriilor – pe linie maternă
 Rol- generarea de energie (înmagazinată sub formă de ATP)
-apoptoză (“sinuciderea” programată a celulelor) prin factori pro- și anti-apoptotici
- metabolizarea neurotransmițătorilor

Fig. 3. Etape ale fisiunii

mitocondriilor
5
 I. Mitocondria- caracterizare
 Mutații mitocondriale
- genomul mitocondrial este mai predispus la erori. De ce?
- mutații frecvente (ex. substituțiile sunt ~10 ori mai frecvente comparativ cu genomul nuclear)
 celulele somatice conţin un amestec de mitocondrii care au genom normal și mutant (heteroplasmie).
- celulele somatice ale unui individ - grade diferite de heteroplasmie
-heteropasmia mitocondrială (transmisă de la mamă la urmaş) vs mozaicism nuclear (determinism postzigotic)
- tipuri de mutaţii: deleţii,
substituţii,
duplicaţii (de mici –mari dimeniuni –până la câteva Kb),
inserţii ale unei singure perechi de nucleotide.
- depleţii de ADNmt (reducerea drastică a cantităţii de ADNmt)→în general afectează un singur organ→consecinţe grave

Fig. Transmiterea mitocondrială

(transmitere pe linie maternă)
Referință
Mitomap https://www.mitomap.org/MITOMAP 6
 II. Patologia mitocondrială
Bolile mitocondriale (citopatii)-caracteristici
- transmitere - pe linie maternă la copii indiferent de sex
- nu se poate transmite de la bărbaţi la urmași!!
-pot exista diferenţe fenotipice semnificative între mamă și copii sau între rudele de grad I cauzate de:
- mutațiile de novo în ADN mitocondrial
- gradul diferit de heteroplasmie la mamă și copil
- valoarea prag (fiecare țesut are un anumit grad de sensibilitate la aletrarea metabolismului oxidativ)
- mutații în gene nucleare care codifică pentru componente mitocondriale
- grade diferite de heteroplasmie se pot manifesta între țesuturile unui individ și în același țesut în perioade diferite de timp
 penetranța mutațiilor mitocondriale în patologia mitocondirală – nu se
poate stabili cu certitudine

Gât de sticlă mitocondrial

În linia germinală, în timpul producerii ovocitelor primare un
număr de molecule ADNmt ajung în fiecare ovocit (o etapă cu
puține mitocondrii/ celulă -“bottleneck mitochondrial”) →în
timpul proceselor de maturare, populația de ADNmt proliferează
rapid→se poate modifica raportul procentual dintre variantele de
ADNmt→grad diferit de heteroplasmie la mamă și copil.
Fig. 5. Mitocondrii cu ADNwt- verde;
Mitocondrii cu mutații -roșu 7
Referință. https://www.nature.com/scitable/content/the-mitochondrial-genetic-bottleneck-7260/
 II. Patologia mitocondrială
Patologia mitocondrială
- disfuncțiile mitocondriale→contribuie la un număr mare de afecţiuni umane (>120 ), în general multisistemice
Particularități fenotipice:
- debutul în general precoce
- bolile au caracter oscilant (alternare a perioadelor de aparentă însănătoșire cu cele de agravare a bolii) și evoluție rapidă
→explicat prin variații ale gradului de heteroplasmie
! În general, bolile genetice se agravează progresiv în timp (excepție albinismul ocular/ oculo-cutanat)
- afectează mai multe sisteme organe (originea lor embriologică nu este în mod obligatoriu comună)
Ex. alterarea funcţiei mitocondriale→ alterarea balanţei energetice
- producția de E↓ sub un prag critic→activitatea celulară și funcțiile țesuturilor/organelor perturbate
- principelele țesuturi și organe afectate: sistem nervos, muscular striat, miocard, ficat, rinichi
-ex. manifestări neuro-musculare (inclusiv retinopatie și afectarea auzului; afectare mitocondrială)
- toleranță redusă la efort
- statură redusă
- ceșterea nivelului lactatului (fosforilarea oxidativă este alterată).

8
 II. Patologia mitocondrială
 Exemple de boli mitocondriale
- Neuropatia optică ereditară Leber (LHON)
- MELAS
- Oftalmoplegia externă cronică progresivă
- Sindromul Kearns-Sayre
- Epilepsia mioclonică cu fibre musculare roşii în lambouri (MERF)
- Neuropatie, ataxie şi retinită pigmentară (NARP)
- Sindromul Leigh
- Miopatia infantilă şi acidoza lactică
- Sindromul Pearson
 Diagnostic:
- diferite teste paraclinice→ evidențiază disfuncția mitocondrială
(ex. creșterea lactatului, glicemia este normală sau ușor scăzută)
Teste ADN - vizează gene din ADNmt și sau ADN nuclear.
- mutații - în genomul mitocodrial (50% dintre boli)
- în genomul nuclear (50%) – în gene care codifică pentru proteine mitocondriale
 Terapie genică – direcții principale:
- introducerea în genomul nuclear a unei gene mitocondriale normale (probleme: importarea proteinelor din citoplasmă în
mitocondrie) 9
- utilizarea moleculelor antisens →legare de ADNmt mutant →blocarea replicării moleculelor de ADN anormale
 III. Sindromul MELAS
 Istoric: Pavlakis SG (1984)
1. Caracterizare
 Frecveță: Japonia: 1/500.000 (s-au considerat doar cazurile care se manifestă clinic)
Finlanda: 16-18/100.000 (s-au considerat toate cazurile- purtător asimptomatic↔ formele severe de boală)
Debut- copilărie târzie -30 ani
 Fenotip clasic: Miopatie mitocondrială, Encefalopatie şi Acidoză Lactică însoţită de episoadele de tip atac vascular
cerebral (Stroke) -reprezintă forma clasică de MELAS (descrisă de Pavlaskis)
-se pot adăuga: -afectare auditivă (neuro-senzorială) >70% dintre pacienți
-cardiomiopatie hipertrofică
-ataxie Encefalopatie
mitocondrială
-afectarea ganglionilor bazali
-oftalmoplegie Acidoză lactică Episoade tip
-Au mai fost descrise: AVC
- crize epileptice (>70%) și emeză care însoțesc encefalopatia
- diabet zaharat
- pierderea părului,
- deficit de creșterE
- episoadele de tip atac cerebral pot determina hemiplegii hemianopsii, amauroză centrală.
- neuropatie periferică (>25% dintre pacienți)
-demență (40-90% dintre pacienți –alterarea inteligenței, limbajului, atenției, memoriei, percepției)
10
 Speranța de viață- 34,5±19 ani (interval10,2-81,8 ani ); 22% dintre decese <18 ani
 III. Sindromul MELAS
2. Fiziopatologie

Mutația mitocondrială A3243G

↓ sinteza proteinelor mitocondriale

↓ producerea de energie (mitocondrială)

↓ sinteza citrulinei
Proliferarea mitocondriilor Stress oxidativ ↑

↓ sinteza argininei
↓ activitatea sintetazei NO

Angiopatie și disfuncție endotelială ↓ sinteza NO

microvaculatura și perfuzia
deficit de NO
tisulată-alterate

Disfuncții în diferite organe

Pacienții trebuie să evite expunerea la:
Acid valproic →alterarea funcției mitocondriale
Aminoglicozide, alcool →toxicitate mitocondrială
Metformin →acidoză lactică
Dicloroacetat →toxicitate - nervii periferici
Expunere la fum de țigară → poate să contribuie la alterarea funcției mitocndriale
 III. Sindromul MELAS
3. Diagnostic și teste de laborator: afectarea multisistemică și variabilitatea manifestărilor clinice →diagnostic dificil
Bazat pe criterii clinice + identificarea unei mutații patogene în genele asociate cu MELAS
Teste de laborator
 Biochimie: - crește nivelul de lactat în plasmă sau lichid cefalo-rahidian
- acidoză lactică - este frecvent identificată la pacienții cu MELAS (mai ales după exerciții fizice)
→nu este specifică acestui sindrom (apare și în alte boli mitocondriale, sistemice, metabolice)
 Biopsie musculară→anomalii mitocondriale (apar și în alte sindroame –ex. sindromul MERRF - epilepsia mioclonică cu
fibre roșii rugoase) → nu este necesară pentru diagnsoticul de certitudine
- Mitocondriile - în microscopie electronică→se observă că proliferează, au dimensiuni mari și au structură anormală (cristele
sunt distribuite anormal, pot prezenta depozite)
- în microscopie optică →aspect de contur neregulat al fibrei musculare.
secțiuni colorate cu tricrom Gomori - mitocondriile care proliferează sub membrana plasmatică a fibrelor
musculare se colorează puternic (apar ca depozite roșii) și conferă aspect rugos (zdrențuit) miofibrilelor →miopatie cu „red-
ragged fibers”; aceste fibre aunt hiperreactive - succinat dehidrogenază (SDH).

Fig. Ragged red fibers (RRFs)- colorație tricrom Gomori (1)

Fig. Agregate mitocondriale 12
Referință: 1. http://neuropathology-web.org/chapter10/chapter10dMitochondria.html subsarcolemale –colorație SDH (1)
 III. Sindromul MELAS
 Teste genetice
- bazate pe secvențiere →poate identifica variante: benigne, cu semnificație incertă, probabil patogene sau patogene.
Gene mitocondriale testate (vezi pagina următoare)
- MT-TL1 (codifică pentru tRNALeu)
mutația punctiformă A3243G - afectează bucla dihidro-uridiniei a ARNt; se notează[ARNt (Leu)(UUR), A→G] (1)
- este prezentă la >80% dintre pacienţi
mutația punctiformă în poziția 3271→ alterează sinteza ARNt (Leu)
- MT-ND5
- MTCYB (mitochondrial DNA cytochrome b) - mutația T14864C
- Mutațiile din ADN mitocondrial identificate în biopsii musculare (dar nu și în leucocite!) au fost corelate cu cele mai
comune manifestări fenotipice ale MELAS (2,3) .
Întrebare: Cum explicați aceste observații?
Probe utilizate pentru teste genetice: biopsie musculară (muschi scheletici)
biopsie tegumentară →cultură de fibroblaste
- celule din mucoasa bucală, urină
- foliculi piloși (în general mai mult de 5)
Referință:
1. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial
encephalomyopathies. Nature. 1990 Dec 13;348(6302):651-3
2. Chinnery PF, Howell N, Lightowlers RN, Turnbull DM. Molecular pathology of MELAS and MERRF. The relationship between mutation load
and clinical phenotypes. Brain. 1997 Oct;120 ( Pt 10):1713-21.
13
3. Jeppesen TD, Schwartz M, Frederiksen AL, Wibrand F, Olsen DB, Vissing J. Muscle phenotype and mutation load in 51 persons with the
 III. Sindromul MELAS
Gene care au variante patogene identificate la mai mult de >1% dintre pacienți

Procentul de pacienți cu MELAS care au Procentul de variante patogene

Gena
mutații patogene în aceste gene detectate prin secvențiere
MT-TL1 >80% 100%
MT-ND5 <10% 100%
MT-TC
MT-TF MT-TH
MT-TK
MT-TL2
MT-TQ
MT-TV
MT-TW MT-TS1 Rar 100%
MT-TS2 MT-
ND1
MT-ND6
MT-CO2
MT-CO3
MT-CYB

- genele sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței cu care sunt identificate mutații la pacienții cu MELAS.
Cele mi frecvente mutații alterează translația și sinteza de proteine
- ADN mitocondrial codifică pentru 22 tipuri de ARNt →importante pentru sinteza proteinelor mitocondriale.
11 dintre aceste gene sunt implicate în MELAS ( MT-TL1, MT-TL2, MT-TC, MT-TF, MT-TV, MT-TQ, MT-TW, MT-TS1, MT-
TS2, MT-TH, MT-TK).
 III. Sindromul MELAS
Frecvența mutației A3243G:
- 236/100000 în populația din Australia!!! (1)
- >10,2/100.000 - în populația generală din Finlanda
(>16,3/100.000 dacă se consideră că toate rudele de grad I ale femeilor purtătoare moștenesc mutația)
- 0,9% la pacienții cu diabet zaharat (introduși în studiu fără să fie selectați) (2)
- 7% la pacienții cu afectare auditivă neuro-senzorială transmisă pe linie maternă (3)
- 10% dintre pacienții cu oftalmoplegie sau cardiomiopatie hipertrofică (4)

Mutația mitocondrială A3243G se testează doar la pacienții care au fenotip MELAS?

Referință:
1. Manwaring N, Jones MM, Wang JJ, Rochtchina E, Howard C, Mitchell P, Sue CM. Population prevalence of the MELAS A3243G mutation.
Mitochondrion. 2007 May;7(3):230-3.
2. Maassen JA, Kadowaki T. Maternally inherited diabetes and deafness: a new diabetes subtype. Diabetologia. 1996 Apr;39(4):375-82.
3. Morgan-Hughes JA, Sweeney MG, Cooper JM, Hammans SR, Brockington M, Schapira AH, Harding AE, Clark JB. Mitochondrial DNA
(mtDNA) diseases: correlation of genotype to phenotype. Biochim Biophys Acta. 1995 May 24;1271(1):135-40.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0925443995000205?via%3Dihub 15
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1377301/pdf/9683591.pdf
 III. Sindromul MELAS
4. Consiliere genetică (nu sfat genetic!):
- mutațiile mitocondriale se pot transmite doar de la mamă (indiferent dacă aceasta este simptomatică sau asimptomatică)
(mutațiile din ADN mitocondrial la tată →nu se transmit la urmași)
- persoana/ familia pot stabili decizii medicale și personale pe baza informațiilor pe care le oferim (ex. informații referitoare
la natura, transmiterea și implicațiile bolii).

5. Diagnosticul prenatal și diagnosticul genetic preimplantator (PGD) – sunt posibile dacă a fost identificată mutația
patogenă la mamă
ATENȚIE!!! Pe baza testelor prenatale nu putem prezice cu certitudine fenotipul postnatal deoarece:
1. Încărcarea cu mutații în probele testate (țesut embrionar sau fetal - ex. amniocite, vilozități coriale) poate să
nu corespundă cu cele din țesuturile fetale;
2. Încărcarea cu mutații în țesuturile prelevate pentru analiză se poate schimba în timpul dezvoltării embrio-
fetale și/sau postnatal (se modifică gradul de heteroplasmie)

Corelațiile genotip – fenotip (1) – nu sunt certe.

Referință:
1. Morgan-Hughes JA, Sweeney MG, Cooper JM, Hammans SR, Brockington M, Schapira AH, Harding AE, Clark JB. Mitochondrial DNA
(mtDNA) diseases: correlation of genotype to phenotype. Biochim Biophys Acta. 1995 May 24;1271(1):135-40. 16
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0925443995000205?via%3Dihub
 IV. Atrofia optică ereditară Leber (LHON - MIM 535000)
1. Caracterizare
Frecvență: pare cea mai freventă boală mitocondrială
distribuția pe sexe B/F (5/1 - 9/1) - nu există o explicație certă
- există un locus de susceptibilitate în cromozomul Y???!!!
Debut: tipic 10-30 ani
- au fost raportate și cazuri cu debut tardiv (ex. 70 ani). Cum explicați aceste cazuri?
Fenotip
Inițial pot fi asimptomatici/ afectarea ușoară a vederii centrale
Neuropatie optică bilaterală (debutul unilateral →la câteva luni - ani este afectat și celălalt ochi)
pierderea vedereii centrale - permanentă
Boli asociate: anomalii de conducere cardiacă, afecțiuni neruologice (similare sclerozei multiple)
= cazurile sunt considerate “LOHN Plus” (1)
Mutațiile →alterează transportul glutamatului și crește producția speciilor reactive de oxigen→apoptoza celulelor
ganglionare de la nivelul retinei→afectarea nervului optic, chiasmelor și tracturilor optice (atrofie + demieleinizare)
Factori de risc
- membrii din familie cu alterare vizuală progresivă
- vârsta și stiulul de viață – nu au fost asociați cu modificarea incidenței bolii.
- pacienții care consumă cantități mari de alcool și fumează→evoluția bolii pare să fie accelerată.

Referință: 1. Uittenbogaard M, Brantner CA, Fang Z, Wong LJ, Gropman A, Chiaramello A. The m.11778 A > G variant
associated with the coexistence of Leber's hereditary optic neuropathy and multiple sclerosis-like illness dysregulates17
the
metabolic interplay between mitochondrial oxidative phosphorylation and glycolysis. Mitochondrion. 2019 May;46:187-194.
 IV. Atrofia optică ereditară Leber

Referință: http://neuropathology-web.org/chapter10/chapter10dMitochondria.html
 IV. Atrofia optică ereditară Leber
2. Diagnostic și teste de laborator
- Teste pentru a exclude alte cauze (mai ales la cei care nu au avut cazuri de LOHN în familie) – ex. testarea nivelelor
folaților serici, testarea prezenței anticorpilor antinucleari Mutația Activitatea complex I
mitocondrială (in vitro) vs control
- Examen oftalmologic - fundul de ochi
G3460A 60-80%
- Teste biochimice → catena respiratorie este alterată
G11778A 0-50%
- Teste ADN - mutații punctiforme (substituții): T14484C 0-65%
- G11778A (notată m.11778G>A în MT-ND4) Tabel. Reducerea activității lanțului respirator la
- cea mai frecventă mutație la pacienții din Europa de N (70%) pacienții cu LHON evidnețiată prin metode
biochimice
Asia (90%)
- este asociat cu cele mai severe forme de boală
T14484C (m.14484T>C în MT-ND6) - asociată cu cel mai bun prognostic
- recuperare la 37-58% dintre cazuri (mutația apare mai fecvent în anumite regiuni din Canada)
G3460A (m.3460G>A în MT-ND1)– evoluție intermediară; prognostic nefavorabil
Testele de biologie moleculară se pot organiza astfel:
 Testare țintită →testarea se inițiază cu una dintre trei mutații m.11778G>A în MT-ND4, m.3460G>A în MT-ND1,
m.14484T>C în MT-ND6
(sunt prezente la 90%-95% dintre pacienții cu LHON)
Panel multigenic→conține: gene mitocondriale care codifică pentru subunități ale NADH dehidrogenazei (ex. MT-
ND1, MT-ND2, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5 și MT-ND6) care pot cauza LHON
- alte gene de interes (mai ales pentru a stabili un diagnostic diferențial) 19
 IV. Atrofia optică ereditară Leber

-Organizarea panelului multigenic

- depinde de laborator
- se poate modifica în timp
- se poate ajusta în funcție de fenotipul pacientului (acceptată de unele laboratoare)
Secvețierea completă a ADN mitocondrial
- se solicită dacă suspiciunea clinică este crescută dar testarea țintită și panel multigenic nu au evidențiat variante patogene
Interpretarea rezultatelor testelor genetice
- în general pacienții cu LHON >70% ADN mitocondrial cu mutații →heteroplasmia nu influențează sensibilitatea testelor
genetice (% de ADN cu mutații este ușor de detectat prin metode standard)
- problemele pot să apară la testarea indivizilor asimptomatici sau care au un risc crescut de a avea mutații.

Există cazuri rare de pacienți cu LOHN la care testele genetice nu identifică mutația
- procentul mitocondriilor cu ADN care conține mutația este redus/ proba nu conține și celule care au mutație
 Gradul de heteroplasmie - poate să difere la cei doi ochi → gradul de afectare poate să nu fie similar (1,2)
- gradul de încărcare cu mutații este mai mic de 60-75% - pacienții pot să nu își piardă vederea
(orchestra funcționează chiar dacă un număr de muzicieni nu își îndeplinește sarcinile iar acest număr nu depășește o
valoare prag - https://www.youtube.com/watch?v=2ORHVroiWHk)
Referințe
1. Ohden KL, Tang PH, Lilley CC, Lee MS. Atypical Leber Hereditary Optic Neuropathy: 18 Year Interval Between Eyes. J Neuroophthalmol.
2016 Sep;36(3):304.
20
2. Lam BL, Feuer WJ, Abukhalil F, Porciatti V, Hauswirth WW, Guy J. Leber hereditary optic neuropathy gene therapy clinical trial recruitment:
year 1. Arch Ophthalmol. 2010 Sep;128(9):1129-35.
 IV. Atrofia optică ereditară Leber

3. Consiliere genetică
- probleme similare cu ale tuturor bolilor mitocondriale
- se poate transmite de la mamă;
- uneori există o afectare vizuală la rudele mamei
- nu se transmite de la tată
- posibilitatea apariției bolii nu este exclusă chiar dacă - nu există antecedentelor heredo-colaterale de LHON
- nu se identifică mutația mitocondrială
+ complicații cauzate de distribuția diferită a bolii la bărbați și la femei.
+ în 40% dintre familii există cazuri unice (mama probabil are mutația mitocondrială patogenă dar nu dezvoltă boala sau nu a
dezvoltat încă boală);

4. Diagnosticul prenatal
- este posibil dacă este cunoscută mutația la mamă (alte rude din partea mamei) în familie
- interpretarea testelor prenatale pozitive este dificilă (vezi discuția de la MELAS)

21
 V. Concluzii

Factori care pot modifica exprimarea fenotipică a mutațiilor mitocondriale

Gradul de heteroplasmie (prezintă diferențe interindividuale mari)

Mutații de novo
Mutații în gene nucleare care codifică pentru componente mitocondriale
Distribuția tisulară (prezintă diferențe interindividuale mari)
Pragul de sensibilitate
- fiecare țesut are un anumit grad de sensibilitate la aleterarea metabolismului oxidativ
- diferențele interindividuale pentru un anumit țesut sunt reduse.

Grade diferite de heteroplasmie se pot manifesta:

- într-un anumit moment între țesuturile unui individ
- în același țesut dar în perioade diferite de timp

Posibilitatea apariției bolii nu este exclusă chiar dacă:

- nu există antecedente heredo-colaterale de LHON
- nu se identifică mutația mitocondrială.
 VI. Referințe
 Teste mitocondriale
https://www.umdf.org/genetic-testing-information/

MELAS
1. Yatsuga S, Povalko N, Nishioka J, Katayama K, Kakimoto N, Matsuishi T, Kakuma T, Koga Y; Taro Matsuoka for
MELAS Study Group in Japan. MELAS: a nationwide prospective cohort study of 96 patients in Japan. Biochim Biophys
Acta. 2012 May;1820(5):619-24.
2. Majamaa K, Moilanen JS, Uimonen S, Remes AM, Salmela PI, Kärppä M, Majamaa-Voltti KA, Rusanen H, Sorri M,
Peuhkurinen KJ, Hassinen IE. Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic
acidosis, and strokelike episodes: prevalence of the mutation in an adult population. Am J Hum Genet. 1998 Aug;63(2):447-
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1377301/pdf/9683591.pdf
3. Morgan-Hughes JA, Sweeney MG, Cooper JM, Hammans SR, Brockington M, Schapira AH, Harding AE, Clark JB.
Mitochondrial DNA (mtDNA) diseases: correlation of genotype to phenotype. Biochim Biophys Acta. 1995 May
24;1271(1):135-40. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0925443995000205?via%3Dihub
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1233/
5. Emmanuele V, Sotiriou E, Rios PG, Ganesh J, Ichord R, Foley AR, Akman HO, Dimauro S. A novel mutation in the
mitochondrial DNA cytochrome b gene (MTCYB) in a patient with mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and
strokelike episodes syndrome. J Child Neurol. 2013 Feb;28(2):236-42.
GeneReviews documentare referitoare la gene/ patologia umană
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1233

LOHN
http://www.ifond.org
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/
Bază de date
The MITOMAP database - www.mitomap.org

23