Relaţii structură chimică acţiune în şirul hormonilor estrogeni

Din cercetările efectuate rezultă că pentru activitatea estrogenică sunt importante

următoarele elemente structurale:
- o grupare fenolică în poziţia 3
- un nucleu hidrocarbonat plan şi rigid
- o grupare hidroxil sau cetonă la carbonil din poziţia 17.
Compuşii ce conţin gruparea cetonică în locul hidroxilului sunt mai puţin activi (de
exemplu estrona comparativ cu estradiol) fapt explicat prin contribuţia majoră a celor două
grupări hidroxil, din poziţiile 3 şi 17, în legarea de receptori.
Un timp de acţiune prelungit s.a realizat prin esterificarea grupărilor hidroxil şi
micronizarea estradiolului.
Obţinerea prin semisinteză a etinilestradiolului, prin introducereagrupării etinil în poziţia
17 a determinat intensificarea efectului estrogenic, prin creşterea stabilităţii metabolice şi
posibilitatea administrării pe cale orală, timpul de înjumătăţire fiind de 48 de ore.
Hormonii naturali sunt stereospecifici, iar în cazul hormonilor nesteroizi numai unele
steroizomere sunt active.
Descoperirea receptorilor pentru esterogeni în structura ţesutului osos a fost una dintre cele
mai importante progrese în tratamentul osteoporozei. S-a constatat că pentru legarea de aceşti
receptori un rol esenţial îl au anumite distanţe interatomice. Astfel în molecula estradiolului
distanţa dintre cele două grupări hidroxil (poziţia 3 şi 17) este de 14,5 A, identifică cu cea din
dietilstilbenstrol:
OH

OH

HO HO

o o

14,5 A 14,5 A

Progesterona nu este activă la administrarea pe cale orală, timpul de înjumătăţire plasmatic

este de 5 minute, fiind aproape complet metabolizată la nivelul primului pasaj. Principalul
produs de metabolizare al progesteronei este 5-pregnan-, 20-diol şi conjugaţii săi. Acest fapt a
impulsionat cercetările în găsirea unor compuşi la care metabolizarea să fie încetinită şi care să
fie activi la administrarea pe cale orală.
În primul rând s-au făcut modificări la nivelul moleculei de progesteron.
Introducerea unei grupări alchil în poziţia 20, iar substituţia din poziţia 6, cu metil sau clor,
a intensificat activitatea şi a redus metabolizarea.
A doua cale a urmărit obţinerea de compuşi cu structură de testosteronă şi 19-
nortestosterona cu activitate similară progesteronei.
Introducerea, în poziţia 17 a testosteronei, a unei grupări etinil a determinat o creştere
marcată a acţiunii progestative. Totodată este împiedicată oxidarea bacteriană sau enzimatică a
grupării 17-OH la cetonă, care este lipsită de activitate. 17-Etinil sau propinil testosterona
prezintă o absorbţie orală bună, iar efectele sunt similare progesteronei, în schimb proprietăţile
anabolizante sunt reduse.
Compuşii care prezintă o dublă legătură în poziţia 5 sunt metabolizaţi la analogii 5, care
sunt destul de activi.
Cercetările întreprinse de Duax şi colab. Referitoare la cerinţele structurale ale receptorilor
pentru progesteronă au arătat importanţa nucleului A alături de o conformaţie diferită de cea a
testosteronului sau a glucocorticoizilor.
 RELAŢII STRUCTURĂ – ACTIVITATE
Legarea difosfonaţilor de componenta minerală a osului, în special inhibarea creşterii
cristalelor de hidroxiapatită, este un mecanism fizico-chimic important pentru acţiunea lor.
Afinitatea de legare este influenţată de natura substituentului R de pe carbonul central
fiind optimă la compuşii cu R=OH. Absenţa grupei hidroxil (R=H în acidul medronic sau acidul
tiludronic) sau înlocuirea cu halogen (R=Cl în clodronat, R=F în difluoro-metilen-bifosfonat)
scade capacitatea de legare a compuşilor. Astfel se explică faptul că majoritatea difosfonaţilor
utilizaţi au R=OH.
Importanţa substituentului X de pe carbon pentru afinitatea compuşilor şi legerea lor de
matricea osoasă este mai mică, dar substituentul X influenţează efectul terapeutic prin alte
mecanisme de acţiune. Compuşii cu R=OH şi X variabil au afinitate de legare apropiată.
Difosfonaţii inhibă creşterea cristalelor de hidroxiapatită, efect variabil dependent de
dozele administrate. Legerea lor de componenta minerală osoasă atinge limita de saturaţie numai
la concentraţii foarte mari compus, care nu se realizează „in vivo” ceea ce înseamnă că saturarea
scheletului cu difosfonaţi este practic imposibilă.
Capacitatea difosfonaţilor de inhibare a resorbţiei osoase a fost demonstrată prin teste
efectuate pe diferite modele experimentale aplicate la animale şi prin urmărirea
efectului produs la subiecţi umani sănătoşi şi la pacienţi cu diverse afecţiuni ale scheletului. S-a
dovedit că efectul lor asupra remodelării osoase nu se realizează numai prin afinitatea lor fizico-
chimică menţionată anterior, ci şi prin mecanisme complexe care vizează formarea şi acţiunea
osoaselor, modificări în cinetica celulară şi activitatea enzimatică, la nivelul ţesutului osos.
Efectul de inhibare a resorbţiei osoase, determinat la şobolani trataţi cu un retinoid
(R0136298) care induce resorbţia, a fost evaluat prin măsurarea acţiunii hipocalceminante.
Testarea comparativă a câtorva sute de compuşi din clasa difosfonaţilor a dus la concluzia că
prezenţa substituentului R=OH este importantă, iar existenţa celui de al 2-lea substituent X care
este un heterociclu cu azot sau o grupare aminică creşte mult acţiunea compuşilor. De exemplu
alendronatul este de aproximativ 700 ori mai activ decât etidronatul atât în testele efectuate „in
vitro” cât şi „in vivo”. Potenţa şi specifitatea difosfonaţilor asupra resorbţiei osoase este
intensificată dacă gruparea aminică este substituită cu restul alchil sau cicloalchil care cresc
lipofilia moleculei.