Sunteți pe pagina 1din 53

METODOLOGIA CERCETARII

STIINTIFICE MEDICALE

modulul 4.
1. Studiile clinice: scop, etape, inregistrare, rezultate
2. Criteriile evaluarii si validarii metodologice ale principalelor tipuri de studii
clinice
3. Studiile secundare: criteriile evaluarii si validarii unei recenzii sistematice si
metaanalize
4. Introducere in Epidemiologia studiilor analitice
5. Analiza si interpretarea rezultatelor studiilor RCT cu tema terapeutica
6. Erorile din RCT: tipuri si solutii de evitare
7. Evaluarea relevantei si validitatii unui RCT. Criteriile JADAD de evaluare a
RCT
8. Analiza si interpretarea studiilor observationale de cohortă
9. Analiza studiilor observationale tip “caz-martor”
10. Interpretarea epidemiologica a studiilor de cohorta, RTC si caz martor
11. Cat de precisa este estimarea efectului tratamentului intr-un RCT, cohorta
sau studiu caz-martor?
STUDIILE CLINICE SUNT ”DEDICATE”
SCOPULUI URMARIT
Studiile clinice au scopuri specifice, adica sunt
“destinate” prin designul lor specific unei anumite
«problematici» cercetate:

 RTC: pentru comparatii de eficienta a doua


tratamente/medicatii/proceduri chir.etc
 Cohorta si Caz-martor: determina existenta/asocierea “f. de
risc”(cauzatori) sau “de protectie”(medicatie) in legatura cu aparitia un
efect (=afectiunea/vindecarea)
 Studii pt compararea de Teste dg.: analizeaza valoarea practica (dpdv a
Sp,Sn) a noilor tipuri de «teste diagnostice» aparute in comparatie cu cele
clasice/vechi
 Studii de Prognostic: analizeaza evolutia/progn./supravietuirea pacientilor
in functie de diverse tratamente
 Studii secundare: Sintezele sistematice «sintetizeaza rezultatele altor studii
(chiar contradictorii), pe aceeasi tema» si metaanalizele (raspunsuri
«matematice»)
In practica studiilor clinice umane, conform Food and Drug Administration
(=FDA)-SUA, exista 5 faze de cercetare obligatorii (…fiecare etapa avand studii
clinice specifice)

Etapele se desfasoara obligatoriu inaintea introducerii “pe piata” a acelui


medicament/produsului/metodei terapeutice/etc. respective!!!:

 studii de faza 0 – studii “exploratorii”, de screening, cu microdoze,


(testele se desfasoara initial pe animale si numai apoi pe om, doar pe
voluntari bolnavi)

 studii de faza I – evalueaza actiunea, metabolismul si efectele secundare ale


medicatiei testate (testele se desfasoara pe voluntari sanatosi)

 studii de faza II – precizeaza eficacitatea si dozarea optimala, efectele secundare


frecvente

 studii de faza III – evalueaza eficacitatea, siguranta si compara medicatia cercetata cu


placebo sau cu alte terapii (=studii terapeutice randomizate RTC)

 studii de faza IV* – dupa ce medicatia a fost comercializata, stabilesc noi


indicatii/utilizari si depisteaza/raporteaza noi efecte adverse (f.rare).
*Deseori, studiile de faza IV sunt simple studii de marketing, fara caracter stiintific (…doar pentru a obisnui medicii sa prescrie un
anumit medicament!!!).
Inregistrarea unui studiu clinic la OMS este obligatorie, inainte de
inceperea sa in Clinical Trials Registry Platform *ICTRP

 The ICMJE accepts registration in any registry that is a primary register of


the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) or
in ClinicalTrials.gov, which is a data provider to the WHO ICTRP.
 The ICMJE endorses these registries because they meet several criteria.
They are accessible to the public at no charge, open to all prospective
registrants, managed by a not-for-profit organization, have a mechanism to
ensure the validity of the registration data, and are electronically searchable.
An acceptable registry must include the minimum 20-item trial registration
dataset (http://prsinfo.clinicaltrials.gov/trainTrainer/WHO-ICMJE-
ClinTrialsgov-Cross-
Ref.pdf orwww.who.int/ictrp/network/trds/en/index.html) at the time of
registration and before enrollment of the first participant.
 The purpose of clinical trial registration is to prevent selective publication
and selective reporting of research outcomes, to prevent unnecessary
duplication of research effort, to help patients and the public know what
trials are planned or ongoing into which they might want to enroll, and to
help give ethics review boards considering approval of new studies a view
of similar work and data relevant to the research they are considering.
Publicarea(rezultatelor)studiului:
http://www.icmje.org/recommendations/browse/manuscript-preparation/preparing-for-
submission.html

PUBLICAREA STUDIULUI TREBUIE OBLIGATORIU SA CONTINA UN MINIMUM:


“PAGE CONTENTS”
 General Principles
 Reporting Guidelines
 Manuscript Sections
 Title Page
 Abstract
 Introduction
 Methods
 Results
 Discussion
 References
 Tables
 Illustrations (Figures)
 Units of Measurement
 Abbreviations and Symbols
Criteriile evaluarii si validarii
metodologice ale principalelor tipuri
de studii clinice
I. Etapele/criteriile evaluarii si validarii unei recenzii
sistematice/metaanalize

 Definirea problematicii recenziei este corecta?


 A fost cautarea studiilor recenzate exhaustiva?
 Criteriile de includere in sinteza a studiilor , valide?
 Calitatea studiilor incluse (…daca sunt RTC, e ok)
 Analiza de sensibilitate si heterogenitatea efectului studiat

Unde pot fi gasite?


……..pe internet, in extenso in biblioteca Cochrane (“registrul
Cochrane de recenzii sistematice”) http://www.cochranelibrary.com
si cu rezumate si pe medline/pubmed
Exemplu: “Chimioterapia paliativa in cancerul colorectal avansat: sinteza sistematica si
metaanaliza”. Rezumat

http://www.bmj.ro/articles/2000/10/02/chimioterapia-paliativa-cancerul-colorectal-avansat-sinteza-sistematica

 Obiective: Stabilirea beneficiilor si efectelor secundare ale chimioterapiei paliative, la pacientii cu


cancer colorectal avansat, localizat sau metastatic si compararea prognosticului la pacientii batrâni
si tineri.
 Protocol de studiu: Metaanaliza datelor individuale ale pacientilor si a sumarului statisticilor
publicate, furnizate de studiile clinice in care datele individuale ale pacientilor nu au putut fi
obtinute de la cercetatori.
 Studii incluse: Toate studiile statistice care compara chimioterapia paliativa cu masurile de
terapie intensiva, la pacientii ce sufera de cancer colorectal avansat, gasite prin documentare pe
computer si in paginile literaturii de specialitate ori studiind indicatiile bibliografice si luând
legatura cu autorii articolelor.
 Principalii parametri urmariti: Supravietuirea, evolutia bolii, calitatea vietii si toxicitatea
tratamentului.
 Rezultate: Au indeplinit criteriile de includere 13 studii controlate statistic, care au totalizat 1
365 de pacienti. Metaanaliza a sapte studii care au furnizat datele individuale ale pacientilor (866
pacienti) a aratat ca chimioterapia paliativa a fost asociata cu o reducere de 35% a riscului de
deces (interval de incredere 95%, intre 24% si 44%). Aceasta echivaleaza cu o imbunatatire
absoluta a supravietuirii, cu 16%, atât la sase, cât si la 12 luni, precum si cu o crestere cu 3,7 luni
a medianei supravietuirii. Nu s-au gasit diferente in ceea ce priveste eficienta
chimioterapiei la diferite vârste, dar pacientii in etate au fost slab reprezentati in studii.
In general, datele calitative au pus in evidenta toxicitatea tratamentului, controlul
simptomelor si o slaba calitate a vietii.

NE INTERESEAZA!
 Concluzii: Chimioterapia este utila pentru prelungirea timpului de evolutie a bolii si pentru supravietuirea
pacientilor ce sufera de cancer colorectal avansat. E posibil ca beneficiul asupra supravietuirii sa fie subestimat in
prezenta analiza, deoarece unii dintre pacientii din lotul de control au primit chimioterapie.
http://www.cochranelibrary.com
Cautati subiectul dvs. dupa “topic” sau “key word”…
II. Introducere in Epidemiologia studiilor analitice:

Scop: Studiile epidemiologice (=“clinice”) analitice investighează


relaţia dintre două categorii speciale de variabile:

 1. factorul(ii) de “risc”/”protectie” =FRvariabila independentă


 2. efectul (=boală, complicaţie, deces)variabila dependentă,

Studiile analitice căuta să evidenţieze de regula eventualele “asocieri”


dintre aceste variabile (...adica intre un posibil FR/FP si o posibila Boala).

Cum???
...Dovedind asocierea lor ( ...adica asocierea dintre FR/FP şi Boala), cu alte cuvinte prin
demonstrarea faptului că există o “diferenţă” în ceea ce priveşte frecvenţa
prezenţei FR/P la grupul cu “boala/cazuri” faţă de frecventa de aparitie a acestuia
la grupul cu “martori/fara boala”.
(..frecventa de aparitie a unui FR/P, la un moment dat, intr un
grup/esantion/populatie= «prevalenţa FR/P»)
Esential in studiile clinice analitice:
 Conditie esentiala : existenta
grupului martor
In orice studiu analitic trebuie să existe
întotdeauna si un grup martor : acesta este
reprezentat de cohorta martor=neexpusă= grup
martor, din studiile de cohortă şi
experimentale-RCT, sau in studiile caz-
martor este grupul care nu a suferit efectul .

 Analiza epidemiologica a acestor


studii se adreseaza “Factori de
RISC” (caracterizati prin parametrii
numiti generic riscuri)
evidenţiem o asociere epidemiologica între factorul de
risc şi efect (=boala), prin evidenţierea a unei diferenţe,
între grupul de cercetat şi grupul martor (“frecvente”
diferite de aparitie a FR la cele doua grupuri).
De ce este necesar un grup martor?
Prezenţa unui grup martor creşte validitatea unui studiu, pentru că în absenţa lui nu ne
putem da seama dacă ameliorarea constatată se datorează într-adevăr tratamentului, sau
uneia dintre situaţiile de mai jos:

 1. Ameliorarea previzibilă are loc în cazul bolilor care se vindecă spontan (de
exemplu infecţiile virale).
 2. Severitatea ondulatorie a bolii. Evoluţia multor boli este caracterizată prin
alternanţa unor perioade de activitate cu perioade de remisiune (artrita reumatoidă,
colita ulceroasă, scleroza multiplă etc.). Înafara acestora, practic în orice afecţiune
există perioade mai bune şi perioade mai rele, chiar şi când nu eşti bolnav se întâmplă
aşa. Dacă tratamentul experimental începe într-o perioadă de exacerbare a bolii, aşa-
zisul efect al tratamentului poate fi de fapt o remisiune spontană.
 3. Regresia către medie este un fenomen universal în biologie, conform căruia la
fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se bot abate
către valori mai mult sau mai puţin extreme, dar tind de fiecare dată să revină către
medie.
 4. Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienţilor care au acceptat să participe la
studiu le merge mai bine pentru că sunt doritori, conştient sau nu, să mulţumească
investigatorii. Numele vine de la Uzinele Electrice Hawthorne de lângă Chicago, unde
s-a studiat efectul gradului de iluminare al secţiilor asupra productivităţii muncii. Astfel,
într-o secţie s-a scăzut luminozitatea, în alta s-a scăzut, iar în a treia a fost lăsat
neschimbat. Rezultatul a fost că în toate cele trei secţii a crescut productivitatea!
 5. Efectul placebo este un răspuns la tratament, prezent independent de efectul
eventual al substanţei active, răspuns ce poate fi atribuit si “aşteptării” unui astfel de
efect, cum ar fi puterea sugestiei
Tipuri de studii clinice analitice:

1. Studii observaţionale:
 studii caz-martor (retrospective)
 studii de cohorta I,I I (prospective)
2. Studii experimentale :
 studii clinice randomizate
=RCT=“trialuri”(prospective)

Nu uitati:
 scopul st. analitice este demonstrarea (=“dovedirea”) ipotezelor epidemiologice generate
(”nascute” ) anterior in urma studiilor descriptive, carevor deveni ulterior“ipotezele de
lucru” a viitoarelor studii clinice analitice!!!
 Concluzie: orice studiu analitic este precedat OBLIGATORIU de un studiu descriptiv!!!
Doar acesta poate genera IPOTEZA DE LUCRU a st. analitice urmatoare…
III. Evaluarea unui studiu clinic randomizat RCT
( scop: sunt studii de “estimare” comparativa a efectului unui tratament/procedura)
 Elaborarea si design-ul unui studiu terapeutic randomizat
(RCT) cuprinde cateva etape obligatorii :
1. selectia din populatie “prin criterii” si constituirea cohortei
initiale de studiu (esantionul initial de pacienti),
2. realizarea/colectarea unor prime masuratori de baza a
variabilelor urmarite (prima vizita “de
screening”=“evaluarea base-line”),
3. randomizarea in minim 2 grupuri (unul este cel
martor/placebo),
4. administrarea medicatiei,”interventia pr.-zisa” (=“factorul”
studiat),
5. urmarirea pacientilor,
6. masurarea/colectarea rezultatelor/variabilelor urmarite
(evaluarea si compararea evenimentelor in interiorul/ si intre
grupurile studiate)
7. analiza datelor obtinute (parametrii epidemiologici si analiza
statistica cu p si CI 95%).
 Populatia din care se face selectia pacientilor pt RTC(=selectia
esantionului) provine din “populatia spitalizata” (mai putine cheltuieli,
mai usor de recrutat), fie din populatia generala (selectie de la domiciliu,
costisitoare, greu de efectuat).
a. Etapa de constituire a “cohortei initiale” intr-un RCT:
 Etapa de constituire a “cohortei initiale” dintr un RCT: consta in alegerea din
populatia generala a esantionului tinta, propus al studiului=esantion/cohorta
initiala, prin precizarea anterioara a caracteristicilor sale, conform unor criterii
prestabilite de cercetator.

1.Criteriile de includere in studiu: caracteristici demografice (varsta, sex, rasa) si


clinice (cele mai importante, toti pacientii trebuie sa aiba boala pe care ne asteptam ca
medicatia de studiu sa o amelioreze/vindece, sunt criterii internationale valide de dg
pozitiv al afectiunii cercetate);
Exista si criterii geografice si temporale care permit definirea populatiei potentiale
disponibile pentru studiu (este necesar ca populatia sa fie disponibila; ex: daca pacientii
locuiesc intr-o zona greu accesibila nu vor putea sa vina la vizitele de studiu).

2. Criteriile de excludere sunt definite pentru eliminarea, dintre subiectii eligibili, a


celor care risca sa compromita calitatea datelor sau interpretarea rezultatelor (ex.alte
patologii asemanatoare clinic, necooperantii- alcoolicii, pacienti cu probleme psihiatrice,
subiecti susceptibili de a pleca in alta regiune etc.), dar si eliminarea unora din motive
etice (sarcina, minori).

ATENTIE LA ASPECTELE ETICE SI DE LEGALITATE!


Pacientii inclusi in studiu semneaza obligatoriu, inainte de
includerea in studiu, un consimtamant acord informat (isi dau
acordul de participare dupa ce au inteles in ce consta studiul,
vizitele de studiu si efectele adverse posibile)!!!
DESIGNUL UNUI RCT

Locul si ordinea esantionarii initiale =E (cf. criteriilor de includere/excludere) s al


alocarii randomizate =AR (cu soft de randomizare “RNG”), “directia studiului” in
timp si momentul “interventiei” cercetatorului (=aplicarea
tratamentului/procedurii experimentale+placebo la martor), orbirea, intr-un RCT

E
A
R
Deci pacientii tinta sunt alesi din populatia generala “cu acelasi tip de
boala/afectiune, in urma acestei selectii formand un esantion/o cohorta
“initiala”.. Ei sunt INCLUSI in aceasta cohorta initiala ...folosind criterii de
Includere/excludere, valabile international),
APOI
.....sunt alocati (impartiti) “randomizat”/intamplator, in cele (minim) doua grupuri
de studiu, egale numeric:
1.GR. Cu TRATAMENT si 2.GR. MARTOR/cu PLACEBO!

b. A fost alocarea pacientilor in cele doua grupuri “intamplatoare” ?


(=randomizata =R)? S-a realizat corect randomizarea?
De ce? ….pt ca numai prin R se pot aloca relativ egal factorii de influenta
potentiali importanti pe care ii cercetam (f de risc sau protectie)
R este singura cale de a elimina erorile sistematice de selectie!

Cum ?...”Metode de randomizare”: numere intamplatoare alocate de PC,


“dat cu banul”, software de randomizare RNG
c. A fost realizata eficient “orbirea”?... Adica pacientii, investigatorii si cei ce
analizeaza rezultatele au cunoscut detaliile studiului?

• Simplu orb (=doar pacientii), dublu orb (=pacientii+medicii), triplu


orb (=pacientii+medicii +statisticienii) ….

Particularitate: la utilizare de produse placebo, atentie la propr.


organoleptice (folosit numai la medicamente noi!).
In situatii cu afectiuni grave, placebo nu este etic, folosim un alt
medicament de referinta!La proceduri chir. Placebo este procedura
traditionala!

d. Grupurile din studiu ,Tratament si Martor (=Placebo) sunt relativ “egale”-


cel putin la inceputul studiului?....pt. ca numai asa si distributia fact,de risc
sau protectie este egalizata in cele doua grupuri, putand trage concluzia ca o
eventuala diferenta/asociere provine doar din tratamentul/medicatia
administrata (…scopul RCT).

•CONDITIE: pe tot parcursul unui RCT,*sau cel putin la debut,


grupurile de studiu trebuie sa beneficieze de “ tratament egal de
sanse”,(=nr. De subiecti relativ egal, trat., recomandari si abordari ig-
dietetice identice)!
e. Analiza epidemiologica a subiectilor randomizati din RCT s-a facut
“in intentia initiala de tratament”?
 In cursul RCT, in urma evolutiei afectiunii sau sub tratament, unii pacienti pot
evolua (pot “trece” evolutiv dintr un grup in altul)
Pacientii din grupul “bolnavi” pot deveni sanatosi sau invers. Deci vom fi obligati sa
reconsideram apartenenta lor la grupul initial, sau nu! FEN. CROSS OVER.
Astfel, in evolutia lor, poate apare o aparenta “trecere incrucisata” de pacienti
din grupul CU TRATAMENT la gr. MARTOR sau invers (unii -deveniti
bolnavi- vor trebui dpdv etic a lua tratament, iar cei insanatositi vor opri
tratamentul administrat) .
ln finalul studiului, respectivii pacienti vor fi analizati, totdeauna, ca
“apartinand grupului in care au fost alocati de la inceput” (=“gr. din care au
plecat”)principiul de “analiza in intentia initiala de tratament”

 ALTE SITUATII SPECIALE: pacientii care nu si-au luat tratamentul


(inclusiv pt PLACEBO/GR. MARTOR), pacientii necomplianti, indisciplinati
sau care nu au terminat studiul, raman totusi cuprinsi in studiu, pana la final
dar analizati tot “cf alocarii de grup initiala” (cf aceluiasi principiu de
“analiza in intentia initiala de tratament”)
f. S-a facut “urmarirea” corecta (=follow up) a subiectilor,- adica pana
la finalizarea studiului -mentionandu-se“rata de abandon si pierderi”?

 Rata abandonului din studiu=”nr. subiecti pierduti”


Recomandare tehnica: studiu bun, pierderi max 5%!!!.
Nu ne bazam pe studii care au pierdut pe parcurs >20% din pacienti!

1. pierderi definitive… sunt pacienti care au abandonat studiu, din cause


necunoscute “despre care nu mai stim nimic de ei”, deci nu stim daca au
suferit efectul urmarit sau nu(=endpoint= boala) ACESTIA NU
SE MAI IAU IN CALCUL LA FINALUL STUDIULUI!!!
2. pierderi relative: pacienti care nu mai participa in studiu din cause
cunoscute: “s- au mutat cu domiciliul, au suferit efecte negative ale
tratamentului, mor, nu mai vor sa participle”…SE IAU IN CALCUL ,
dar in analiza finala ei se “re-aloca” grupurilor din care au plecat, cf.
principiului evolutiv “in cel mai rau caz”= adica se re-aloca
pacientii pierduti proveniti din grupul care a mers mai bine grupului
cu “bolnavi”(cu efectul), deci ca si cum ar fi evoluat “rau”, si
invers..
IV. Analiza epidemiologica a datelor in studii analitice:
Ce parametri epidemiologici analizam in RTC?
 Aceste tipuri de studii terapeutice (RTC) evalueaza frecventa de aparitie a unor factori/ efecte=outcome=boli
adica…=“RISCURI”, (deoarece si RTC sunt tot un tip particular de studii de cohorta…)
 Risc : probabilitatea apariţiei efectelor (bolilor/decesului/vindecarii), în prezenţa sau absenţa unor factori (tratamente/proceduri
=F. de risc sau F. de protectie –aici asociati cu efecte “benefice” sau “mai putin benefice”)
 Observam ca unii parametrii epidemiologici calculati (RR ex) sunt comuni pt RCT si Studiilor de cohorta, pt ca ambele sunt
“tipuri de studii de cohorta”!!!

 Analiza epidemiologica a datelor este etapa finala intr-un RTC si poate stabili:
 “marimea asocierii” riscurilor cu efectele (adica “legaturile” dintre variabilele analizate)
 valoarea raspunsurilor terapeutice, adica:
 daca medicatia a fost eficienta,
 cat de mare a fost efectul tratamentului administrat
1Parametrii necesari pt analiza de marimea “asocierii” FR cu Efectul
 Marimea asocierii in RCT se măsoară (ca la orice studiu de cohortă), prin intermediul
calcularii RR =riscului relativ;
 In RTC, RR= riscul relativ este, de obicei, subunitar (<1), deoarece tratamentul este
un factor de protecţie, şi nu unul de risc (de “producere” a efectului)!.

2. Parametrii necsari pt. estimarea“marimii” efectului terapiei se face prin calculul:


 reducerii relative a riscului (RRR),
 reducerii absolute a riscului (RAR)
 numarului de pacienti necesar a fi tratati pentru a salva 1(un)pacient
(NNT=number needed to treat), specifici pt RCT

 Analiza statistica: cat de precisa a fost estimarea efectului in RTC(=tratamentului) cu CI si p.


Determinarea “ASOCIERII”(=“legaturii”) intre FR si Efect, in studiile experimentale RCT, prin
calcularea RR (=parametru comun si pt. cohorte), RRR, RAR, NNT

Folosirea tabelului de contingenta 2x2 pentru calcularea acestora, de unde:

R “expusi”/tratati (…la FR numit Tratamentul/metoda noua)= R exp=a/(a+b)


R “neexpusi” (…lot cu placebo/cu tratament-metoda clasica)= R nexp=c/(c+d)
Riscul relativ = RR =R expusi/R neexpusi
Reducerea absoluta a riscului= RAR =R neexp-R exp
Reducerea relativa a riscului= RRR=1-RR
Number needed to treat= NNT=1/RAR
RR:
RR =riscul relativ , este un raport care compara probabilitatea de a suferi efectul
(vindecare,imbunatatirea starii generale)) a pacientilor expusi vesus neexpusi . In RTC, FR este
factor protectiv, adica e tratamentul!
RR=R tratati cu X/R ne-tratati cu X(martori sau placebo)
InterpretareRR: RR=1, riscuri egale la ambele categorii…deci FR (aici e fact de
protectie in RTC, adica e tratamentul) nu influenteaza
efectul asteptat
RR<1, FR este de fapt “Fact. Protectie”, deci tratamentul e eficient:!!!!
RR>1, FR (tratamentul/Interventia analizata), este puternic asociat cu
efectul…(adica probabil chiar el l-a produs! )

RAR
RAR=reducerea absoluta a riscului RAR=Rnetratati-Rtratati este o diferenta a riscurilor!
R tratati/exp=a/(a+b) si R netratati/neexp=c/(c+d)
Daca valoarea RAR este 0 (zero), medicatia din studiu este ineficienta (adica aceasta nu are
niciun efect comparativ cu placebo/tratamentul clasic).

Interpretare RAR:medicamentul/tratamentul studiat va salva la fiecare 100 de pacienti expusi doar % lui
RAR (fiindca efectul –adica boala-va aparea oricum la % celor expusi!)
Deci RAR ne arata cati pacienti %(avand deja boala si expusi efectului FR/FP) am salvat prin
tratamentul studiat!
RRR:
 RRR=reducerea relativa a riscului, RRR=1-RR
 Evalueaza eficacitatea tratamentului
 Se admite că, pentru ca eficienţa unui medicament să fie
importantă clinic, RRR trebuie sa fie peste 25% (RRR>25%).
INTERPRETARE RRR:
RRR este proportia cu care a scazut riscul bolii la cei care au luat tratamentul studiat
(conditie de eficienta: RRR>25%).
RRR este utilizat si cand ne propunem sa
studiem efectele unei ingrijiri (sau al unui FR
sau F protectie), presupus a fi implicat in
aparitia unei boli sau deces!
Cu cat RRR creste ,cu atat asocierea FR
(sau FP) cu efectul (“de imbolnavire” sau
“protectia” fata de boala) are sanse sa fie de
natura reala, cauzala!
NNT:
 NNT =number needed to treat =numar necesar de pacienti de a fi tratati pt a preveni
aparitia unui singur efect “negativ” ( o boala, un deces…)
 Conceptul de NNT a devenit cel mai important instrument de evaluare a
“marimii efectului” unui tratament/procedura acceptat la nivel international
in RTC!!!
Calcul:
NNT=1/RAR
 NNT depinde si de durata studiului……deci pt a compara NNT la diverse studii,
vom inmulti NNT specific al fiecarui studiu cu durata studiului respectiv (in nr. de
ani) si abia apoi le vom compara intre ele…
INTERPRETARE NNT:
NNT mic= tratament foarte eficient!
V. Erorilele (bias) din RTC : tipuri si solutii de evitare
2 doua tipuri de erori  erori de analiza metodologica
 erori de analiza statistica

Erori (=bias eng.) de analiza metodologica =erori “sistematice”:

 Erori de selectie ….cele mai importante, se rezolva prin


randomizare =impact 40% asupra rexultatelor finale!
 Erori de executie si detectie …rezolvate prin orbire =produc
supraestimare de efecte cu 17%
 Erori de migrare, apar prin abandon din studiu… cer urmarire
atenta si “analiza in intentia de tratament initiala” !
VI.Evaluarea relevantei unui RCT:

Evaluarea relevantei (=importantei stiintifice medicale) unui RCT: De ce?


Studiile RTC/epidemiologice sunt foarte importante pentru că se desfăşoară pe
subiecţi umani, aşadar rezultatele se aplică cu siguranţă la aceştia, spre deosebire
de studiile de laborator şi cele pe animale, care pot să nu aibă nici o relevanţă pentru
oameni.
Deci cele mai valide si utilizate studii in plan terapeutic sunt studiile clinice randomizate “trials”
(RCT)!!!

Criterii: un rezultat al unui RCT este “relevant”, daca…


 Putem sa il aplicam in practica medicala cotidiana? Utilitatea sa?

 Rezultatul sau se poate generaliza la toti pacientii?

 Sau inclus toate rezultatele lui clinice –importante?.. sau au fost “alese”a fi
expuse doar cele favorabile autorilor …e inscris in ”Catalogul studiilor”?
 Exista si un Calcul beneficiu/risc “favorabil”(al noului tratament/metoda
propusa)
Evaluare practica, rapida a citirii rezultatelor unui RCT
…sau Criteriile JADAD de evaluare rapida a validitatii unui RCT

punctaj=R+O+U
 Randomizarea? (=R)
 2 pct. R adecvata
 1 pct. R fara alte informatii
 0 pct. fara R
 Orbirea? (=O)
 2 pct. dublu orb
 1 pct. dublu orb fara alte informatii
 0 pct. fara orbire
 Urmarirea? (=U)
 1 pct. exista descrise motivele pierderii pacientilor
 0 pct. nu exista descrise motivele pierderii pacientilor
RCT bun >4-5 puncte …VALID!!!!!
RCT slab 1-2 punte…..INVALID
Practic: unde cautam RTC?
…in siteuri gratuite, gen Medpub, MeSH, ClinicalTrials…
VII. Analiza si interpretarea studiilor observationale de cohortă:

Generalitati:
 În epidemiologie, „cohorta” =este un grup de indivizi desemnat pe baza unor caracteristici
comune, care este urmărit de-a lungul timpului.
 Studiul de cohortă, este arhetipul tuturor studiilor epidemiologice, implică măsurarea apariţiei
efectului (=bolii) în două sau mai multe cohorte. Obligatoriu, una este cohorta martor.
 Studiile de cohortă se mai numesc: studii de urmărire (studii de follow-up), sau de incidenţă,
longitudinale, etiologice, prospective
 In studiile de cohorta evenimentele se produc exact ca în realitate, pornind de la indivizi expusi la
FR şi ajungând in timp la un efect (boala), din acest motiv studiile de cohortă sunt singurele care
permit calcularea incidenţei bolii, permitand previziunea riscului.

Design : in studiile de cohortă, investigatorul selecţionează:


 un grup (=cohortă) de indivizi «expuşi» factorului presupus cauzator (de risc) şi
 un grup (cohortă) de «neexpuşi»,
Apoi urmăreste o perioada de timp dat ambele grupuri, pentru a le compara la final incidenţa =frecventa de
aparitie a efectului urmarit(= a bolii/a mortalitatii din cauza bolii).
Dacă există o asociere pozitivă între expunere (la FR presupus) şi boală (efect urmarit), vom observa ca
incidenţa bolii o să fie mai mare în grupul «expus» la FR decât în cel neexpus.

Scopurile studiilor de cohortă sunt două:


 descriptiv (descrierea incidenţei unor efecte = boli, complicaţii) de-a lungul timpului,
 analitic (analiza asocierilor dintre factori de risc/factori prognostici şi efectele respective).
Studiile de cohorta: design general
Studiu cohortă de tip I.
Scop:
Folosim acest tip de studiu cand factorul de risc FR cercetat/urmarit este foarte
frecvent si larg răspândit în populaţie.

Metodologie:
 Extragem din populatia generala un esantion initial (=cohorta initiala) aleator aleasa
(deci includem aleator indivizi alesi din populaţia generală)
 Le evaluăm prezenţa/absenţa factorului de risc (FR) cercetat, impartindu-i în in
functie de expunere, in două cohorte (grupuri) de studiu:
 cohorta de subiecti “expuşi” (=adica cei “care au FR prezent”) şi
 cohorta de indivizi martori/”ne expusi” (=“cei fara FR prezent”/“ne expusi” la FR).
 Ii monitorizam o anumita perioada de timp (anterior stabilita), urmarind
aparitia (sau nu) a efectului asteptat(=boala), in cele doua (minim)
esantioane/grupuri de studiu.
Deci la finalul studiului, la fiecare grup vom determina “prezenta/absenta
efectului=boala”, rezultandu-ne cate doua subgrupe, pentru fiecare esantion
urmarit:
 “pacienti cu efect aparut/pacienti care “au facut boala” si
 pacienti “fara efect aparut/cei ce nu au boala”
Studiu cohortă de tip I, design:
Studiul de cohortă de tip II

Utilizare/scop :
1. când prevalenţa FR cercetat e mica, rara (= adica frecvenţa la un
moment dat, a prezenţei factorului de risc cercetat, in populatie ).
Adica FR nu este îndeajuns de frecvent in populatia generala, încât
din eşantionul (cohorta) iniţiala să rezulte un esantion/cohortă
destul de numeroasă de indivizi expuşi la acesta (utila pt. boli mai
rare)
2. când expunerea la FR cercetat are o raspandire redusa, adica
afectează numai/doar anumite categorii (profesionale).
In acest caz examinam/comparam separat doua (minim) categorii
profesionale in privinta expunerii (la FR) si a prezentei efectului
(bolii).
Ex cohorta radiologi/cohorta ne-radiologi, expunerea=FR=radiatii
Studiul de cohortă de tip II, design:
Studiile de cohorta I, II: parametrii clinic-epidemiologici
 Măsurarea expunerii (la FR) PARAMETRII EPIDEMIOLOGICI CALCULATI:
………se face cu ajutorul chestionarelor,
prin măsurători ale datelor clinice şi RR (riscul relativ ),
RA (riscul atribuibil)
paraclinice, (din foi de observaţie şi a
registre medicale). La sfârşitul studiului, numărăm la ambele
 Măsurarea efectului (=boala) esantioane/cohorte, pe cei care au suferit efectul
(cei ce au efectul=boala=”care au boala”)
la final se cauta prezenta/absenta precum si pe cei care nu au suferit efectul
bolii… urmarit, frecventele de aparitie a efectului
..se face identic, la gr.”expuşi” şi la gr.
neexpuşi, (prin procedurile de
identificare a bolii-criterii de dg. Pozitiv, ANALIZA STATISTICA:
Vom verifica ulterior si existenta/sau nu a
valabile international) si care trebuie să semnificaţiei statistice a asociaţiei
fie aceleaşi, epidemiologice gasite, cu p-value, si vom
Amandoua aspectele (FR si calcula interval de încredere CI 95% al RR in
populatia generala
Efectul=boala) trebuie definite anticipat ...frecventele efectelor urmarite fiind de
(detailat, înainte de începerea studiului). regula o categorie de variabile calitative,
Efectele (=outcome, boala) sunt urmarite, pe dihotomice , (“fumează sau nu”, “are sau nu
baza criteriilor lor diagnostice!!! Dacă se arteriopatie”) cer aplicarea unui test statistic
de analiza a asocierii-tabel de contingenta
urmaresc efecte multiple, acestea trebuie clar 2x2/HI2 p-value, CI95% pt RR
definite, anticipat, fiecare in parte.
Intrucat rezultatul acestui tip de studiu este reprezentat de analiza unor variabile
DIHOTOMICE, vom analiza statistic legaturi de tipul “ASOCIERII”(intre FR si
efect), utilizand TS de asociere (=Tabel de contingenta Hi2)
In studiile de cohorta, se calculeaza ca parametrii specifici “RISCURILE” (RR,RA)
Folosirea tabelului de contingenta HI2 (2x2 ) pentru calcularea valorilor riscurilor , unde:
R expusi=a/(a+b)
R neexpusi=c/(c+d)
Riscul relativ=RR =R expusi/R neexpusi

Riscul Atribuibil=RA = Rexp- Rneexpusi


Interpretarea rezultatelor (RR,RA)
din studiile de cohorta:
 Riscul relativ, RR ne arată de câte ori este mai
mare riscul la expuşi faţă de neexpuşi, şi este o
măsură a forţei asocierii dintre factorul de risc
(expunere) şi efect (boală). Cu cât este mai
mare RR, cu atât argumentul că “expunerea (la FR)
şi efectul (boala) sunt asociate” este mai puternic (astfel
ca mărimea RR poate fi un argument în favoarea
relaţiei de cauzalitate dintre expunere şi efect).

RR = Rexp/ Rnexp

 Riscul atribuibil, =RA, ne arată câţi indivizi


vom salva de la efectul urmărit (adica de la
boala) dacă eradicăm expunerea la FR
respectiv . Cu cât riscul atribuibil este mai
mare, cu atât efectul evitării de la expunere
este mai mare (mai amplu), evidentiindu-se
prin aparitia cu frecventa mai mica a bolii.

RA = Rexp- Rnexp
VIII. Analiza studiilor observationale tip caz-martor
Scop: să caute etiologia bolilor prezente acum la pacienti ( adica cautam rolul FR suspectati, de a
fi implicati/cauzatori ai bolii)
Design: Se porneste invers, de la indivizi care au deja efectul (=indivizii care au boala) catre cautarea unui
presupus factor de risc (“cauzator” , sau care o influenteaza favorabil ori nefavorabil). Deci sunt studii
longitudinale si retrospective!
Metodologia:
 Se extrag din populatia pacientilor “de baza” doua grupuri:
 grupul de pacienti “cu Cazuri” : grup pacienti avand boala (=outcome= cu “efectul” prezent) si
 grup Martor/control (=grup fara boala, adica “fara efect prezent”)
Selectarea grupului cu “cazuri” (grup cu boala) din populatia generala:se face conform
criteriilor internationale de dg. a bolii respective.
Grupul martor se extrage ALEATOR!
 Grupurile se vor compara ulterior urmarind care este frecventa (%) de aparitie a factorului de
risc cercetat, la pacientii din fiecare din cele doua grupuri (adica prin chestionare directa in
privinta existentei/ne existentei expunerii-ii intrebam care dintre ei au fost expusi factorului de
risc presupus/pe care il cercetam, si care nuau fost expusi!). Vom obtinela final, din fiecare grup,
cate doua subgrupe de pacienti: cu frecvente de expusi si neexpusi.
 Parametrii epidemiologici calculati: Odds Ratio (=OR=raport de cote/şanse) tot cu ajutorul
tabelui de contingenta Hi2, Odds Ratio = Raportul între “probabilitatea”(=cota) expunerii
la gr. Cu cazuri si probabilitatea expunerii la gr. Cu martori=Raportul cotelor
 Analiza statistica: Compararea finala a grupurilor se face prin compararea frecvenţelor
expunerii (prezenta/absenta) in trecut la (posibili) factori de risc cercetati (“prezenti” sau
“absenti”, in ambele grupuri!= % sunt “variabile dihotomice”, cu doua valori!!!!) Acest tip de
variabile cer ca TS de analiza Hi2 prin tabel de contingenta (necesar la calcularea
parametrilor statistici p si a CI95% pt OR)
Studii caz-martor (=caz-control), design:
Intrucat la acest tip de studiu analizam variabile DIHOTOMICE,
vom folosi TS gen Asociere/Tabel de contingenta/Hi2, pentru a calcula:
“COTELE=ODDS RATIO=OR”, apoi p-value si CI95%:
unde,
OR = cota la “expusi”/cota “neexpusilor”
REMARCI FINALE STUDII CAZ-MARTOR:

 OR din studiile caz-martor are aceeasi semnificatie ca si RR din studii caz-


martor, si are o interpretare asemanatoare (este de fapt o aproximare a RR)
 OR ne arata ca riscul (R) de a aparea efectul studiat (=boala) la pacientii expusi
FR studiat “este de valoarea OR mai mare/mica” fata de riscul de a aparea efectul
studiat la pacientii neexpusi. OR este egala si cu cota cazurilor cu boala/ cota
cazurilor la martor.
 Deoarece diferenta dintre OR si RR creste odata cu incidenta sau prevalenta
bolii, OR poate exprima corect riscul relativ doar in cazul bolilor cu
incidente scazute de cel mult 10%!!!!
 daca vom analiza afectiuni cu incidente mai mari, OR va fi nerelevant! Deci
pentru afectiuni cu incidenta mare, vom utiliza alte tipuri de studii, nu studii de
tip caz-martor…
IX. Important in interpretarea rezultatelor studiilor
clinice analitice:
FORTA ASOCIERII
În RTC, COHORTE si CAZ-MARTOR, forţa asocierii dintre factorul de risc şi efect este ilustrata prin
calcularea RR -pentru studiile de cohort si RTC- sau OR -pentru studiile caz-martor).
 Calculele acestora au la baza analiza variabilelor (care exprima factorul de risc şi efectul) in general
de categorie nominal- dihotomice, la care vom utiliza TS de analiza a tabelelor de contingenta Hi2.
 Dacă insa variabilele finale cercetate (ce exprima factorul de risc şi efectul) sunt de categorie
numerica, măsura si forta asocierii lor va fi apreciata prin calcularea mărimii coeficientului de corelaţie r
(Pearson) sau Spearman rho.
Prezenta (si forta) asocierii dovedita astfel (prin RR,OR), reprezintă un argument cu privire la legatura
etiologica dintre acesti factori de risc si efect.

IMPACTUL EXPUNERII
Studiile pot evalua/ măsura şi impactul expunerii la factorul respectiv redat prin parametrii epidemiologici
gen “diferente”, ca si RA (la studiile de cohortă), sau RAR (la studiile RTC )…. Acest aspect apreciaza
latura de sănătate publică a asocierii respective.

ANALIZA STATISTICA
Pentru parametrii clinici care cuantifică aceste tipuri de studii clinice (RR,OR) vom determina obligatoriu si
parametrii statistici: de prezenta/absenta “ semnificaţiei statistice”, (exprimată prin p) şi CI 95% pentru RR
(necesara eventualei generalizari).
X. Cat de “precisa” poate fi estimarea efectului/ tratamentului intr-un RTC,
cohorte sau studiu caz-martor? Prin interpretarea CI95%!

Raspuns: acest lucru il vom afla din analiza intervalul de incredere CI95%
calculat parametriului respectiv (obtinut pentru esantion):
 Interpretare: CI ( ales pt 95%) calculat parametrului respectiv al
esantionului, este intervalul estimat de valori cu marginile respective, in
care “putem fi 95% siguri ca se va regasi parametrul nostru anterior
calculat (gen RR etc pt un RTC, cohorta sau OR -pt studii caz-martor)si
la nivelul populatiei generale”…
 Practic: vom ”cauta” unde anume (locul de pe grafic) se situeaza ((unde “cade” in
interiorul intervalului de valori CI), aceasta valoare a RR/OR calculata
esantionului din studiu si apoi vom aplica regulile de interpretare specifice
parametrului respectiv pentru a estima valoarea sa pentru populatia generala din
care a provenit esantionul!!!!
 Aceasta valoare (RRR,RR…OR) se poate regasi teoretic oriunde in
acest interval CI, dar cu probabilitate/precizie din ce in ce mai mica pe masura ce
ne indreptam spre marginile/capetele intervalului CI 95% obtinut!
CONDITII CUMULATIVE DE SEMNIFICATIE:
Ca rezultatele (comparatiei a doua tratamente (comparate intr un studiu
terapeutic tip RTC, respectiv rezultatele intr-un studiu de cohorta sau caz-
martor) sa fie cu adevarat semnificative si clinic este necesar:

1. existenta semnificatiei statistice p=<0,05


….. dar este recomandabil sa intrunim cumulativ si urmatoarele 3 conditii
statistice:
2. valorile intervalului CI 95% ale RR (sau alt parametru estimat) sa nu-l
cuprinda pe (cifra) 1
3. valorile intervalului CI 95% ale RRR si RAR (…al “diferentelor”) sa nu-l
cuprinda pe 0 (zero)
4. NNT sa nu tinda catre infinit.

Trat. ajuta
Trat.dauneaza

1
UPDATE:

Dupa autorii englezi , RR si RRR nu sunt intru totul


masuri ale semnificatiei clinice deoarece sunt aceleasi
indiferent de riscul bazal.

“Scoala engleza” masoara indeosebi semnificatia


clinica bazandu-se numai pe calculul RAR si NNT

Concluzie: tendinta actuala in analiza statistica este ca


ea sa se simplifice si pune mare accent pe calculul
RAR si NNT

(cf. NICE =National Institute for Clinical Excelence , Marea Britanie)


BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
Cursurile reprezinta o compilatie informationala care are la
baza in principal urmatoarea bibliografie selectiva :
1. Maria BIRSAN, METODOLOGIA CERCETARII, Note de curs, 2011
2. Cristian Băicuş. Medicina bazata pe dovezi:cum intelegem studiile, Ed Medicala 2007
3. Cristian Băicuş.Dictionar de epidemiologie clinica si MBD, Ed Medicala 2002,
4. Cristian Băicuş. Metodologia cercetării stiitifice UMF C DAVILA, Bucuresti note de curs 2012, www.baicus.ro ,
5. Metodologie pentru alcătuirea lucrărilor științifice elaborate în cadrul Departamentului-Catedra UNESCO pentru schimburi
interculturale și interreligioase, Universitatea din București, http://www.interculturel.org/metodologie2008.pdf , accesat in 30
ian 2012
6. Ministerul Educației Și Cercetării, Universitatea "Constantin Brâncuși" Tg-Jiu - Ghid pentru elaborarea și susținerea lucrărilor
de licență/disertație, http://www.utgjiu.ro/docs/reg/22-Ghid%20pentru%20elaborare%20proiect%20de%20licenta.pdf,
accesat in 30 ian 2012
7. Repanovici A.: Managementul resurselor informaționale în cercetarea științifică, Editura Universității TRANSILVANIA din
Brașov, 2008, ISBN 978-973-598-212-6, 240 pag.
8. Universitatea „Babeș-Bolyai” Cluj-Napoca Facultatea de Studii Europene, Catedra Managementul Instituțiilor Europene -
Ghid pentru redactarea și prezentarea Lucrării de licență - http://euro.ubbcluj.ro/avizier/ , accesat in 30 ian 2012
9. L. Rogozea, GHID PENTRU REDACTAREA ŞI PREZENTAREA LUCRĂRII DE LICENȚĂ , Universitatea Transilvania
Brasov, 2012
10. UNIVERSITATEA „ȘTEFAN CEL MARE” SUCEAVA, FACULTATEA DE ISTORIE ȘI GEOGRAFIE, Catedra de
Filosofie, Științe sociale și politice - Ghid pentru redactarea și prezentarea Lucrării de licență,
http://fig.usv.ro/www/pagini/absolvire/indrumar/Ghid_licenta_F_si_BE.pdf, accesat in 30 ian 2012
11. Universitatea „Valahia” din Târgoviște, Facultatea de Drept și Științe Social-Politice - Ghid de redactare a lucrãrii de diplomã
și disertație, http://www.valahia-drept.ro/licenta-disertatie.pdf , accesat in 30 ian 2012
12. ***Planing your research - http://www.europe.canterbury.ac.nz/studentinfo/pdf/planning_your_research.pdf, accesat in 6
februarie 2012
13. APA’s Electronic References page at: http://www.apastyle.org/elecref.html
14. Harvars style, www.swinburne.edu.au/library
15. Dumitru Tintiuc Biostatistica. METODOLOGIA CERCETĂRII ŞTIINŢIFICE (Suport De Curs) UNIVERSTATEA DE
STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU” Catedră Sănătate Publică Şi Management „Nicolae
Testemiţanu”, Chisinau 2011
16. Basic_ClinicalBiostatistics-2004 Dawson_4thEdition/Basic_ClinicalBiostatistics-Dawson_Beth_Trapp_RobertG_4thEdition.
17. Michael Shafir, REGULI ANTIPLAGIAT, International Relations Department,Faculty of European StudiesBabes-Bolyai
University, Cluj-Napoca