https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5607155/?

fbclid=IwAR0P-
z2FXC6Hr9j_B2ALXIGjSKwbw-6o800iXYPClfNvd_Q0WaHoqQ5507I

Vaccinarea și bolile autoimune: este prevenirea efectelor

adverse asupra sănătății la orizont?
Maria Vadalà , 1, 2 Dimitri Poddighe , 3 Carmen Laurino , 1, 2 și Beniamino Palmieri 1, 2
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și
licență Renunțare
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Abstract
Mergi la:

Introducere
În secolul al XX-lea, vaccinarea este cea mai eficientă prevenire a bolilor infecțioase
epidemiologice, cum ar fi poliomielita, rujeola, oreionul și rubeola [ 1 ]. Până în prezent,
peste 70 de vaccinuri au fost autorizate pe piață împotriva a aproximativ 30 de agenți
infecțioși: poliomielita, de exemplu, a dispărut din SUA până în 1979 după vaccinarea pe
scară largă [ 2 , 3 ].
Deși vaccinurile sunt în general sigure, cu o incidență scăzută a evenimentelor adverse
sistemice grave, numeroase rapoarte au evidențiat apariția neurologică (sindrom Guillain
Barre, scleroză multiplă, autism), articulară (artrită, poliartrită reumatoidă) și efecte
imunitare autoimune (lupus sistemic eritematos, diabet zaharat) după proceduri
multivaccinare unice sau combinate (Tabel (...)(Tabelul 1)1) [ 4 ].

tabelul 1
Boli autoimune raportate după vaccinare

Boala autoimuna Tipul de vaccin Ref

Lupus eritematos sistemic VHB, tetanos, antrax [ 17 ]

Artrita reumatoida VHB, tetanos, tifoid / paratipoid, MMR [ 18 ]

 Boala autoimuna Tipul de vaccin Ref

Scleroză multiplă VHB [ 19 - 21 ]

Artrita reactivă BCG, tifoid, DPT, MMR, gripa VHB [ 22 - 24 ]

Polimioza / dermatomiozita BCG, variolă, difterie, DPT [ 22 , 25 ]

Poliarterită nodoză Gripa, pertussis, VHB [ 22 , 25 ]

Sindromul Guillain Barre Gripa, poliomielita, tetanosul [ 26 - 28 ]

Diabet zaharat de tip I HIB [ 29 - 31 ]

Trombocitopenia idiopatică MMR, HBV [ 22 , 25 ]

Tiroidita Hashimoto VHB [ 32 ]

În 1994, Stratton și colegii săi au publicat primul raport privind o relație de cauzalitate
între mai multe vaccinuri (de exemplu, difterie, toxoizi antitetanici, vaccinuri poliomielite
orale) și tulburări autoimune (de exemplu, sindrom Guillain-Barre, diabet de tip 1 și
scleroză multiplă) [ 5 ].
Aceste tulburări autoimune (boli reumatice, endocrinologice și gastrointestinale) sunt
crescute semnificativ în ultimii 30 de ani și afectează mai mult de 5% dintre persoanele
din întreaga lume la vârsta programelor de vaccinare, ceea ce este destul de diferit în
comparație cu incidența spontană a bolii autoimune [ 6]. - 9 ]. Aceste observații ridică
problema dacă vaccinarea ar trebui recomandată sau evitată la pacienții cu risc autoimun
[ 10 ].
Etiologia și mecanismul declanșator al bolii autoimune sunt încă neclare [ 11 ], dar mai
multe studii sugerează că o componentă a vaccinului (agent viral / bacterian inactiv sau
microorganism viu atenuat) sau un agent infecțios sălbatic suprapus poate induce o boală
autoimună la persoanele cu predispoziție [ 12 , 13 ]. De exemplu, Borrelia
burgdorferi și streptococul grupului A-hemolitic conținut în boala Lyme și vaccinurile S.
pyogenes pot provoca artrită cronică și, respectiv, boli reumatice ale inimii [ 14 , 15 ].
Reacția autoimună la auto-antigene specifice poate fi specifică țesutului (cum ar fi
tiroida, celulele β ale pancreasului), unde sunt vizate antigene unice specifice țesutului
sau sistemice, cu mai multe țesuturi afectate, și o varietate de autoantigeni exprimate sunt
vizat [ 2 ].
Principalele mecanisme patogene ale bolii autoimune sunt următoarele: (1) Mimetism
molecular prin care agenții virali sau bacterieni declanșează un răspuns imun împotriva
autoantigenelor: gazda susceptibilă este infectată de un agent care poartă antigeni
imunologic similari cu antigenii gazdei, dar declanșează un sistem imunitar diferit.
răspuns atunci când este prezentat celulelor T. Ca urmare, toleranța la autoantigeni se
descompune, iar răspunsul imun specific patogenului provoacă leziuni tisulare
[ 11 , 16]; (2) Activarea spectatorilor prin care agenții microbieni eliberează auto-
antigene sechestrate din țesutul gazdă care activează celulele care prezintă antigen (APC)
și celulele T-helper autoreactive dormante. Aceste celule T auto-reactive, împreună cu
macrofage, secretă citokine, iar un efect aditiv are ca rezultat inflamația locală și
recrutarea celulelor T-helper suplimentare.
Am căutat, Pubmed / Medline, între 1980 și 2016, problema tulburărilor imune după
vaccinare pentru a revizui stadiul tehnicii și a contura posibilul link patogen (vezi
Tabelul (...)Tabelul 11).
Mergi la:

Vaccinul antigripal și sindromul Guillain-Barre

Sindromul Guillain-Barré (GBS) afectează nervii periferici, cu slăbiciune musculară
ulterioară și pierderea reflexelor, în 2-8 cazuri la 100.000 de ani-persoană, în principal
bărbați [ 33 , 34 ]. A fost detectat după infecții ale tractului gastro-intestinal sau respirator
superior, virusul herpes [ 8 ], virusul Epstein-Barr [ 9 ], citomegalovirusul [ 10 ], rujeola
[ 11 ], precum și vaccinarea; exprimând anticorpi autoimuni (inclusiv împotriva
gangliozidelor GM1, GD1a, GT1b și GQ1b) care reacționează încrucișat cu epitopii de pe
nervii periferici, ducând la demielinizare și leziuni ale nervilor [ 35 - 38 ]. Aproximativ
20-30% din cazurile de GBS sunt pozitive pentruMarkeri serologici Campylobacter
jejuni [ 39 , 40 ]. Mai rar Haemophilus influenzae tip b (Hib) și infecțiile respiratorii sau
alte infecții microbice prezintă o rată de incidență de 0,6–4 / 100 000 persoane / an la
nivel mondial; GBS a fost, de asemenea, legată de timp de administrarea diferitelor
vaccinuri, cum ar fi rabia, poliomielita, tetanosul, Bacillus Calmette-Guerin (BCG),
variola, oreionul, rubeola, hepatita B și difteria [ 25 ]. Cu toate acestea, asocierea GBS și
vaccinul antigripal este mai izbitoare. Nachamkin și colegii săi care utilizează vaccinul
„gripa porcină - gripa A (H1N1)” la 20 de șoareci au presupus responsabilitatea
contaminanților, cum ar fi complexele acid sialic-hemagglutinină (HA) sau C.
jejuniantigeni care imită gangliozida GM1, ducând la anticorpi cu titru specific înalt după
inoculare. În 1976, într-adevăr, campania de vaccinare H1N1 a scăzut brusc în SUA
datorită creșterii, în decurs de 6 săptămâni, a 500 de cazuri de GBS (inclusiv 25 de
decese) peste 45 de milioane vaccinate [ 41 ]. Laski și colab. [ 27 ] a înregistrat o creștere
de 2% a cazurilor de GBS la un milion de persoane vaccinate și, de asemenea, în
programul de vaccinare antigripală (1992-1993).
Hoshino și colab. (2012) au raportat primul caz clinic de encefalomielită acută diseminată
(ADEM) și GBS asociate vaccinării H1N1 la un bărbat de 36 de ani [ 42 ]. Bărbatul a
dezvoltat retenție urinară acută , slăbiciune, amorțeală a membrelor și dificultăți de mers
pe jos în decurs de 10 zile după inocularea vaccinului. Au fost detectați anticorpi anti-
GM2 pozitivi, care se găsesc frecvent în GBS asociate cu infecția cu citomegalovirus
[ 43 ]. Mai mult, Terryberry și colab. [ 44] au examinat nivelul proteinei lichidului
cefalorahidian (LCR) (interval normal 125-150 mg / L) care este întotdeauna crescut (>
400 mg / L) la pacienții cu GBS pentru prezența anticorpilor împotriva 18 autoantigene
de mielină. Aceste rezultate sugerează o etiologie multiinfecțioasă a GBS sau o
susceptibilitate crescută a pacienților cu GBS la infecție, presupunând că GBS este
probabil atât o boală umorală, cât și o boală autoimună celulară indusă de infecția cu
microorganisme multiple [ 45 ].
Mai multe mecanisme ar putea explica acest rezultat: (1) Epitopii unui vaccin ar putea
iniția dezvoltarea anticorpilor și / sau celulelor T care ar putea reacționa încrucișat cu
epitopii de pe mielină sau glicoproteine axonale; (2) Distrugerea membranelor axonale
sau mielinice ar putea fi cauzată direct de virusul vaccinului sau de produsele asociate
vaccinului; (3) Posibila susceptibilitate genetică [ 42 , 46 , 47 ] ar putea constitui
fundalul. Până în prezent, nu există studii epidemiologice care să abordeze problema
riscului dezvoltării GBS după vaccinare, întârzierea imunizării pentru o perioadă scurtă
(de exemplu, un an) la toți pacienții cu o boală neurologică anterioară este recomandat să
aducă un anumit risc (mai ales după toxoid tetanic) [ 48 ].
Mergi la:

Vaccinul antigripal și diabetul

Diabetul de tip 1 este o boală autoimună specifică organului caracterizată prin distrugerea
selectivă a celulelor β pancreatice. Patologia arată o scădere a masei celulare β cu
infiltrarea celulelor mononucleare în cuiburile Langerhans [ 49 ].
În prezent, aproximativ 15 milioane de persoane, în special copii mici, sunt afectate, iar
studiile epidemiologice au evidențiat o creștere a incidenței diabetului zaharat de tip 1 în
țările dezvoltate, în rândul populațiilor similare genetic (de exemplu, gemenii
monozigoți), presupunând că factorii de mediu joacă un rol semnificativ în proces
[ 50 - 52 ].
Studiile observaționale stabilesc o legătură temporală între vaccinările din copilărie și
dezvoltarea diabetului de tip 1. Se presupune că orice vaccinare după vârsta de 2 luni
crește riscul de diabet de tip 1, dar dacă este practicat în prima lună de viață, protejează
împotriva diabetului de tip 1 [ 53 , 54 ].
Anchetatorii au descoperit o incidență mai mică a diabetului de tip 1 la populațiile
imunizate cu vaccinul Bacille Calmette – Guerin la naștere [ 55 ], în timp ce alții au găsit
o incidență mai mare a bolii la copiii cărora li s-au administrat patru doze de vaccin Hib
la 3, 4, 6 și Vârsta de 14 luni decât la cei care au primit o doză de vaccin Hib la vârsta de
14 luni [ 55 ]. În plus, 21.421 de copii care au primit vaccinul conjugat Hib (SUA, 1988-
1990) au fost urmăriți timp de 10 ani, iar riscul de dezvoltare a diabetului de tip 1 a fost
de 0,78 în comparație cu un grup de 22,557 copii care nu au primit vaccinul [ 55]]. Hviid
și colegii săi au comparat incidența diabetului zaharat de tip 1 în vaccinurile copilariei
administrate în mod curent (inclusiv Hib, difteria, tetanosul, poliovirusul, pertussisul,
rujeola, oreionul și rubeola) într-o cohortă de 740 de copii danezi (născuți în intervalul
1990-2000) [ 56]. Diabetul de tip 1 a fost diagnosticat la 681 de copii cărora li s-a
administrat cel puțin o doză de vaccin, în comparație cu copiii nevaccinați, cu raportul
ratei consecvent: 0,91 pentru vaccinul Hib; 1,02 pentru vaccinul difteric, tetanic și
poliovirus inactivat; 1,06 pentru vaccinul cu pertussis cu celule întregi; 1.14 pentru
vaccinul împotriva rujeolei, oreionului și rubeolei; și 1,08 pentru vaccinul poliovirus
oral. Autorii au descoperit că riscul de diabet de tip 1 a crescut în rândul copiilor care
aveau unul sau mai mulți frați cu diabet zaharat, presupunând, de asemenea, că orice
asociere între vaccinare și diabetul de tip 1 ar fi mai pronunțată în rândul copiilor care
erau predispuși genetic la diabet. Classen și colegii săi au sugerat că momentul vaccinării
ar putea fi semnificativ și că unele vaccinuri,29 , 57 ]. Cu toate acestea, această ipoteză
nu a fost confirmată de un studiu de urmărire de 10 ani pe mai mult de 100.000 de copii
finlandezi implicați într-un studiu clinic al vaccinului Hib [ 30 ]. În acest studiu, nu a
existat un risc crescut de diabet atunci când copiii cărora li s-au administrat patru doze de
vaccin la 14-18 luni, comparativ cu cei care au primit o doză unică la 2 ani
[ 58 - 59 ]. Mai mult, riscul de diabet nu a diferit între copiii din ultimele două cohorte și
cei dintr-un grup non-concomitent nevaccinat.
În tabel (...)Masa 2,2, am raportat un rezumat al studiilor epidemiologice, revizuit de un
comitet științific specific, privind asocierea dintre vaccinul antigripal și exacerbarea bolii
autoimune.

Masa 2:
Rezumatul studiilor epidemiologice privind relația dintre vaccinul antigripal și bolile
autoimune
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului Ref
vaccin principal estimat (95% CI sau
valoarea p)

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru vaccinul antigripal și neurita optică

Vaccinul Studiu de control -108 pacienți cu nevrită optică SAU pentru debutul nevritei optice în [ 60 ]
antigripal al cazului orice moment după vaccinarea
  antigripală: 1,2 (IÎ 95%, 0,6-2,3)

Studiu de -1.131 pacienți cu nevrită SAU pentru debutul nevritei optice în [ 61 ]
control al optică decurs de 18 săptămâni de la vaccinarea
cazului antigripală: 1,01 (IÎ 95%, 0,79-1,29)

-3,393 controale

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru vaccinul antigripal și recidiva SM la adulți

Vaccinul Studiu dublu-orb, -49 vaccinat Diferență semnificativă în recidiva SM [ 62 ]

antigripal controlat în 28 de zile sau 6 luni de la vaccinarea
  randomizat antigripală
-54 au primit placebo
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului Ref
vaccin principal estimat (95% CI sau
valoarea p)

Studiu -643 de pacienți cu RR de recidivă a SM în decurs de 2 luni [ 63 ]

controlat caz- diagnostice de SM definite de la vaccinarea antigripală: 1,08 (IC
crossover sau probabile 95%, 0,37-3,10)

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru vaccinul antigripal și GBS

Vaccin Studiu controlat -12 vaccinate RR de debut GBS în decurs de 8 [ 64 ]

antigripal săptămâni de la vaccinarea antigripală:
  1,4 (IC 95%, 0,7-2,1)
-393 nevaccinat

Studiu Sezonul 1979–1980: RR de debut al GBS în decurs de 8 [ 65 ]

controlat săptămâni de la vaccinare în sezonul
1979-1980: 0,6 (IC 95%, 0,45-
-7 vaccinated 1,32). RR de debut GBS în decurs de 8
săptămâni de la vaccinare în sezonul
1980-1981: 1,4 (IC 95%, 0,80-1,76)
-412 unvaccinated

1980–1981 season:

-12 vaccinated
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului Ref
vaccin principal estimat (95% CI sau
valoarea p)

-347 unvaccinated

Influenza Self-controlled -Three GBS cases in risk Adjusted RR of GBS onset within 42 [66]
vaccine  study period (42 days after vaccine) days of influenza vaccination: 0.99
(95% CI, 0.32–3.12; p = .99)

-225 GBS cases in control

period

Self-controlled -51 GBS cases in risk period RR of hospitalization for GBS onset [67]
study (2-7 weeks after vaccine) during the 2–7 weeks after influenza
vaccination: 1.45 (95% CI, 1.05–1.99)

-141 GBS cases in control

period (26-43 weeks after
vaccine)

Retrospective 2005–2006: 12 events in risk RR de debut al GBS (toate vârstele) 1- [ 68 ]

study period; 14.4 events in control 42 zile după vaccinarea antigripală în
period. 2006–2007: 17 events sezonul 2005-2006: 0,83 RR de debut
in risk period; 15.1 events in GBS (toate vârstele) 1-42 zile după
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului Ref
vaccin principal estimat (95% CI sau
valoarea p)

control period 2007–2008: 23 vaccinarea antigripală în sezonul 2006-

events in risk period; 16.7 2007: 1,13 RR de debut GBS (toate
events in control period vârstele) 1-42 zile după vaccinarea
antigripală în sezonul 2007-2008: 1,37

Deschideți într-o fereastră separată

Mergi la:

Vaccinul VHB și scleroza multiplă

Scleroza multiplă (SM), cunoscută și sub numele de „boală inflamatorie cronică
demielinizantă”, este o boală autoimună a sistemului nervos central (SNC) cu distrugere a
mielinei în CN sau învelișul de acoperire a fibrelor nervoase. Se presupune că
mecanismul patogen al SM este un răspuns imun hiperactiv sau disfuncțional la
autoantigen. Celulele T activate induc o cascadă inflamatorie și un atac median celular de
mielină SNC [ 69 ]. Asocierea potențială între vaccinarea împotriva virusului hepatitei B
(VHB) și dezvoltarea MS a fost înregistrată pentru prima dată la Spitalul din Paris (1995-
1997) la 35 de pacienți care au crescut evenimente demielinizante primare, inclusiv
modificări inflamatorii ale nivelului de proteină CSF și leziuni ale albului cerebral.
materie pe imagini RM ponderate T2, în termen de 8 săptămâni de la injectarea
recombinantă a vaccinului VHB [ 70, 71 ], fiind femeile pacienți cu vârsta medie în jur de
30 de ani. Au avut un risc ridicat de SM, deoarece toți aveau, de asemenea, o supra-
reprezentare a antigenului HLA-DR2 și un istoric familial pozitiv al bolii. Aproximativ
200 de cazuri de tulburări demielinizante ale SNC în termen de 2 luni de la vaccinarea
cu VHB au fost raportate sistemului de farmacovigilență francez [ 72 ] și 2 ani mai târziu,
guvernul francez a suspendat imunizarea de rutină a preadolescenților în școli [ 73]]. Cu
toate acestea, aceste studii au fost criticate pentru limitările metodologice, inclusiv
metodele utilizate pentru constatarea cazului și selecția controlului, validarea stării de
vaccinare și puterea statistică limitată, deoarece rezultatele a două studii la scară largă nu
au arătat nicio asociere semnificativă între vaccinarea împotriva VHB și Apariția SM
[ 74 , 75], dar au fost formulate și opinii diferite. De exemplu, un studiu nepublicat a
arătat prin metoda „captură-recapturare” că numărul real de cazuri de SM legate de
vaccinul VHB a fost cu 2-2,5 mai mare decât numărul înregistrat oficial în farmacologia
franceză. Hernan și colegii săi au efectuat un studiu de caz-control pe 163 de cazuri de
SM și 1604 de controale potrivite, în Marea Britanie, în baza de date de cercetare de
practică generală, și au găsit un raport de șanse crescut (OR) pentru SM (OR 3.1; CI 1.5-
6.3) în cadrul 3 ani după imunizarea împotriva VHB [ 76]. Un alt studiu epidemiologic
de control al cazurilor a fost realizat pentru a evalua evenimentele adverse grave post-
vaccinare înregistrate în SUA printr-un sistem de raportare spontană în baza de date
VAERS. Adulții care primeau imunizare împotriva VHB au crescut semnificativ OR
pentru MS (OR 5,2; CI 1,9-20) în comparație cu vârsta, sexul și vaccinul asociat cu un
grup de vaccinuri care nu conținea tetanos neexpus [ 77 ]. În același mod, un studiu
francez privind demielinizarea în copilărie [ 78 ] a arătat că administrarea vaccinului
Engérix B® a fost asociată cu o tendință crescută de SM confirmată după 3 ani (OR 2,77;
CI 1,23-6,24). Terney și colegii săi au descris un raport de caz al unei paciente (16 ani)
care are simptome neurologice în decurs de 10 săptămâni după imunizarea împotriva
VHB[ 79 ]. Testele de laborator și RMN cerebral au confirmat encefalomielita acută
diseminată, colagenoză, sarcoidoză și un prim atac de SM [ 80 ]. Pacientul a fost tratat cu
terapie cu imunoglobulină de 10 ori (1 g / kg / zi) și a prezentat o îmbunătățire
marcată. Acest raport indică o legătură temporală între episodul de encefalomielită și
vaccinarea împotriva VHB. Mecanismul acestei legături este neclar, dar Faure și
colab. presupune că se datorează mimicii moleculare: proteina HBV polimerază (HBV-
pol), care ar putea fi un contaminant în vaccinurile recombinate sau derivate din plasmă,
ar putea fi co-purificată cu HBsAg în timpul procesului de fabricație și ar putea acționa
ca autoantigen, declanșând boala demielinizantă autoimună, cum ar fi SM [ 81 ].
Controversa dintre studiile citate sugerează necesitatea unor investigații suplimentare
asupra relației dintre vaccinarea împotriva VHB și dezvoltarea MS.
Mergi la:

Vaccinul VHB și lupusul eritematos sistemic

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală inflamatorie autoimună cronică,
multisistemică, cu etiologie multifactorială, incluzând susceptibilitatea genetică,
diferențele de gen și modificările sistemului imunitar declanșate de factori de mediu,
precum radiațiile ultraviolete (lumina soarelui), precum și agenții infecțioși, în principal
viruși [ 82 , 83 ]. Mortalitatea și morbiditatea prin LES s-au îmbunătățit semnificativ în
ultimul deceniu, iar infecțiile virale au fost pretinse la apariția sau agravarea simptomelor
LES (20-55%) [ 84 ].
Mai multe studii au raportat relația dintre LES și vaccinul HBV, cu asociere temporală /
cauzală semnificativă statistic, probabil din cauza prevalenței scăzute a autoimunității
post-vaccinare, a ratei scăzute de raportare a evenimentelor adverse post-vaccinare și a
diferitelor perioade de latență între vaccinare și debut de boală, precum și prezentarea
atipică a autoimunității după vaccin [ 85 , 86 ].
De exemplu, un studiu de control de caz pe 265 de pacienți cu LES și 355 de subiecți de
control a arătat că 95% dintre persoanele cu LES au raportat un istoric de alergie la
medicamente, în special la antibiotice. A existat o asociere redusă cu antecedentele de
mononucleoză, un marker al infecției tardive cu virusul Epstein-Barr, dispozitivele
medicale implantate sau vaccinarea împotriva hepatitei B [ 87 ].
Primul caz SLE identificat după vaccinul HBV este înregistrat de Guiserix și
colab. [ 88 ]. O tânără de 26 de ani prezenta febră; erupție cutanată a feței, brațelor și
picioarelor; și frisoane după o săptămână a primei doze de vaccin recombinant VHB
(GenHevac-B). Biopsia cutanată și testele imunologice (anticorpi antinucleari,
componenta complementară C3 și nivelul C4), efectuate 3 luni mai târziu, au confirmat
diagnosticul LES. Autorii au presupus că proteina antigenului de suprafață Hb ar putea
juca un rol patogen semnificativ și că pacientul cu tablou clinic LES ar trebui să oprească
protocolul de imunizare, repetând testul anticorpilor antinucleari 3 luni mai târziu [ 89 ].
Agmon-Levin și colegii săi au analizat retrospectiv dosarele medicale a 10 pacienți LES
care au dezvoltat boala după vaccinarea cu VHB (20% după prima doză, 20% după a
doua doză și 60% după a treia doză) [ 90 ]. Perioada medie de latență de la prima
imunizare VHB și apariția simptomelor autoimune a fost de 56,3 zile. Manifestările tipice
ale LES au inclus articulațiile (100%), pielea (80%), mușchii (60%) și fotosensibilitatea
(30%). Șapte pacienți (70%) au urmat protocolul de vaccinare, deși s-a observat un
posibil eveniment autoimun cu o perioadă de urmărire cuprinsă între 1 și 17
ani. Rezultatele clinice au arătat ANA pozitive și alte autoanticorpi la 90% dintre
pacienți, niveluri scăzute de complement la trei din cei patru pacienți examinați; și
niveluri ridicate de citokine [receptorul interleukinei-2 (IL-2), interferon-alfa (INFa) și
factor de necroză tumorală (TNF)] la un singur pacient. În consecință, cu acest studiu,
alții au raportat o perioadă de latență de câteva zile până la 2 ani între imunizare și
debutul LES, întrucât condițiile autoimune ale vaccinului post-VHB pot fi condiții
tranzitorii (de exemplu, vasculită, artrită, eritem nodos) și debutul sau recidiva unei boli
definite (de exemplu, artrita reumatoidă, scleroza multiplă, LES) [ 91 ].
Interacțiunea cauză-efect între vaccinul VHB și LES nu este clară, deși autoimunitatea
după vaccinarea VHB ar putea fi legată de o creștere a numărului de complexe imune,
precum și de mimica moleculară dintre unele componente ale vaccinului (de exemplu,
aluminiu, drojdie, timerosal) și autoantigene [ 92 ]. Această teorie este susținută de
studiul lui Kowal și colab. [ 93 ] care a dovedit o reactivitate încrucișată, la nivel
molecular, între anticorpii anti-bacterieni pneumococici și generarea de anticorpi
antiADN, la pacienții cu LES.
Persoanele care dezvoltă o boală cronică post-vaccinare sunt rare în comparație cu
numărul de vaccinuri administrate. Cu toate acestea, medicii și pacienții ar trebui
încurajați să întrebe de rutină despre vaccinarea prealabilă și să raporteze o astfel de
asociere posibilă, deoarece în majoritatea țărilor care raportează evenimentele adverse ale
vaccinului se bazează pe o notificare voluntară mai degrabă decât obligatorie.
Studii epidemiologice, raportate în tabel (...)Tabelul 3,3, a emis ipoteza că vaccinul ar
putea fi evenimentul precipitat, dar aceste studii nu au furnizat dovezi care să lege aceste
boli autoimune de vaccinul VHB.

Tabelul 3:
Rezumatul studiilor epidemiologice privind relația dintre vaccinul VHB și bolile
autoimune
Tipul de Design de Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref
vaccin studiu estimat (95% CI sau valoarea p)

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru vaccinul VHB și neurita optică

Vaccinul Studiu de -108 pacienți cu SAU pentru debutul nevritei optice în orice [ 60 ]
VHB  control al nevrită optică, moment după vaccinarea împotriva hepatitei B:
cazului 1,2 (IÎ 95%, 0,5–3,1)

-228 comenzi

Studiu de -1.131 pacienți cu SAU pentru debutul nevritei optice în decurs de 18 [ 61 ]
control al nevrită optică, săptămâni de la vaccinarea împotriva hepatitei B:
cazului 1,02 (IC 95%, 0,68-1,54)

-3,393 controale

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru debutul vaccinului VHB și MS la adulți

Vaccinul Studiu de -190 de pacienți cu RR ajustat în funcție de vârstă a MS în orice [ 19 ]

VHB  control al SM moment după vaccinarea împotriva hepatitei B,
cazului comparativ cu controalele sănătoase: 0,9 (IÎ 95%,
0,5-1,6)

-534 controale RR ajustat în funcție de vârstă a debutului SM în

sănătoase, decurs de 2 ani de la vaccinarea împotriva
Tipul de Design de Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref
vaccin studiu estimat (95% CI sau valoarea p)

hepatitei B comparativ cu controalele sănătoase:

0,7 (IC 95%, 0,3-1,7)

-111 controale RR ajustat în funcție de vârstă a MS în orice

pentru cancerul de moment după vaccinarea împotriva hepatitei B,
sân comparativ cu controalele cancerului de sân: 1,2
(IÎ 95%, 0,5-2,9)

RR ajustat în funcție de vârstă al debutului SM

în decurs de 2 ani de la vaccinarea împotriva
hepatitei B comparativ cu controalele cancerului
de sân: 1,0 (IÎ 95%, 0,3–4,2)

Vaccinul Studiu de -332 pacienți cu SM, SAU pentru debutul SM în orice moment după [ 60 ]
VHB  control al vaccinarea împotriva hepatitei B: 0,8 (IC 95%,
cazului 0,5-1,4)
-722 comenzi

Controlul -163 pacienți cu SM, SAU pentru debutul SM în termen de 3 ani de la [ 76 ]
cazului vaccinarea împotriva hepatitei B: 3,1 (IÎ 95%, 1,5-
6,3)
-1604 controale
Tipul de Design de Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref
vaccin studiu estimat (95% CI sau valoarea p)

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru vaccinul HBV și primul eveniment
demielinizant la adulți

Vaccinul Studiu controlat -440 de pacienți cu SAU pentru debutul bolii demielinizante în orice [ 60 ]
VHB  boală demielinizantă; moment după vaccinarea împotriva hepatitei B:
0,9 (IC 95%, 0,6-1,5)

-950 controale

Studiu -1.131 pacienți cu SAU pentru debutul nevritei optice în decurs de 18 [ 61 ]
controlat nevrită optică; săptămâni de la vaccinarea împotriva hepatitei B:
1,02 (IC 95%, 0,68-1,54)

-3,393 controale

Studiu -234 de pacienți cu RR al primului eveniment demielinizant la 0-60 de [ 94 ]

autocontrolat un prim eveniment zile după vaccinarea împotriva hepatitei B: 1,68
demielinizant al SNC (IÎ 95%, 0,76-3,68). RR al primului eveniment
demielinizant 61–365 zile după vaccinarea
împotriva hepatitei B: 1,33 (IÎ 95%, 0,65–
2,69). RR al primului eveniment demielinizant la
nesfârșit (maxim 2,29 ani) după vaccinarea
împotriva hepatitei B: 1,35 (IÎ 95%, 0,61-3,01)

Deschideți într-o fereastră separată

Mergi la:
Vaccinul MMR și trombocitopenia idiopatică
Un alt efect advers autoimun confirmat asociat cu vaccinarea este inducerea
trombocitopeniei idiopatice (ITP), cunoscută și sub denumirea de trombocitopenie imună,
în urma vaccinului împotriva rujeolei-oreionului (RUB), în special în decurs de 6
săptămâni de la imunizare [ 95 - 97 ]. ITP este o afecțiune autoimună, caracterizată clinic
printr-un număr scăzut de trombocite (mai puțin de 100.000 de trombocite pe microlitru)
datorită distrugerii crescute și a producției afectate a trombocitelor și prin prezența
autoanticorpilor (IgG) direcționați către antigeni ai membranei plachetare (glicoproteine
IIb-IIIa) [ 98 ]. Principalele manifestări clinice includ diferite grade de purpură cutanată
și / sau mucoasă; hemoragiile care pun viața în pericol apar la mai puțin de 5% dintre
pacienții adulți [99 ]. Riscul ITP după vaccinul MMR este considerat cel mai mare la
copii, cu vârsta cuprinsă între 12 și 19 luni, care este vârsta estimată la care copiii ar
primi în mod normal vaccinul MMR.
Dezvoltarea ITP după administrarea unui vaccin viu atenuat împotriva rujeolei a fost
descrisă pentru prima dată de Oski și Naiman în 1966 [ 100 ]. De atunci, datele
epidemiologice au demonstrat în mod clar rate de incidență mai ridicate ale ITP după
vaccinul MMR, administrat singur sau în combinație [ 101 , 102 ]; iar în 1993, Comitetul
de siguranță a vaccinurilor al Institutului de Medicină a declarat relația potențială dintre
vaccinul MMR și ITP [ 103 ].
Miller și colegii săi au identificat 35 de cazuri (cu vârste cuprinse între 12 și 23 de luni)
de ITP după vaccinarea MMR și au estimat că riscul atribuibil de ITP în 6 săptămâni de
la vaccinarea MMR este 1 din 32.300 vaccinări [ 8 ]. Aceste constatări au fost confirmate
în următorul studiu caz-control: 23 de copii (cu vârste cuprinse între 13 și 24 de luni) au
dezvoltat ITP după ce au primit prima lor inoculare a dozei de MMR, aparând simptome
între ziua 7 și ziua 28 după vaccinare.
Franța și colegii săi au evaluat riscul de ITP după imunizarea MMR la o populație
numeroasă (1.036.689 copii, cu vârste cuprinse între 12 luni și 18 ani) [ 104 ]. Prin
utilizarea bazelor de date electronice, aceștia au identificat 1673 de persoane ca fiind
cazuri potențiale (număr scăzut de trombocite ≤50.000 / μL). Dintre aceștia, au exclus
532 care aveau o cauză cunoscută de trombocitopenie (de exemplu, anemie aplastică,
leucemie) și 546 care aveau vârsta de 30 de zile la momentul diagnosticului. Aceste date
au fost similare în mărime cu rezultatele lui Miller și colab. (IRR: 3,27) și Black și
colab. (raport de cote: 6,10) [ 105 , 106]. Mai mult, autorii au descoperit o asociere
semnificativă (IRR: 7.1) la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 luni. Ipoteza că ITP
legat de MMR se poate datora unui mecanism imunologic specific este susținută de
descoperirile recente ale Okazaki [ 109 ] care a detectat anticorpi IgG anti-rujeolic și anti-
rubeolic în trombocite izolate dintr-un caz (cu vârsta de 15 luni) care a dezvoltat ITP în
decurs de 4 săptămâni de la vaccinul MMR secvențial. Anticorpii au fost găsiți în ziua
154 a bolii, când numărul de trombocite era foarte scăzut, dar nu mai erau detectabili în
ziua 298 (la sfârșitul perioadei de trombocitopenie) sau în ziua 373, când boala a fost
vindecată [ 107]. Unele cazuri de ITP care pot fi negative pentru anticorpii antiplachetari
se pot datora altor mecanisme: aici se suspectează distrugerea imunitară complementară a
celulelor T sau reducerea formării trombocitelor și cu prezentarea antigenelor
glicoproteice la APC, se stimulează generarea de autoanticorpi iar ITP poate apărea
[ 108 , 109 ].
Oricum, ITP dispare în câteva zile sau săptămâni în majoritatea cazurilor: mai mult de
90% dintre copii sunt vindecați complet în decurs de 6 luni de la diagnostic și mai puțin
de 10% dezvoltă boli cronice [ 110 ].
În concluzie, deși vaccinul MMR este asociat cu un risc crescut de ITP, riscul este mai
mic în comparație cu virusurile sălbatice, iar tabloul clinic este mai puțin sever. Copiii cu
ITP cronică necesită o abordare mai prudentă: de exemplu, Comitetul Britanic pentru
Standarde în Hematologie recomandă măsurarea titrilor rujeolei înainte de administrarea
rapelului, pentru a decide dacă este indicată o doză suplimentară. Dacă un copil nu a fost
imunizat anterior, raportul risc-beneficiu al MMR ar trebui cântărit cu riscul de rujeolă în
comunitate la momentul respectiv [ 111 ].
Mergi la:

Vaccinul MMR și artrita reumatoidă

Artrita reumatoidă (RA) este o boală cronică autoimună de etiologie necunoscută,
caracterizată prin poliartrită inflamatorie care afectează 1% din populația adultă din
întreaga lume [ 112 , 113 ]. RA este cauzată de o combinație de susceptibilitate genetică
și factori de mediu, inclusiv nu numai niveluri crescute de anticorpi ale virusului rujeolic,
ci și de tulpina vaccinului [ 114 ]. Câteva rapoarte de caz descriu artrita ca o complicație
obișnuită a virusului rubeolei sălbatice la adulți, dar apare mai rar la copii; care în mai
multe cazuri reprezintă prima manifestare clinică RA [ 115 ].
Nussinovitich și colegii săi (1995) au descris primul caz de monoartrită acută cu revărsat
la un copil (cu vârsta de 19 luni) în decurs de 8 zile după vaccinul împotriva oreionului și
al rujeolei, cel mai probabil datorită componentei oreionului [ 116 ]. Rezultatele de
laborator au confirmat următoarele (1) anticorpi pentru oreion (IgG) măsurați o lună mai
târziu prin teste de fixare a complementului au fost 1/64; (2) Anticorpii împotriva rujeolei
au fost 1/16 (titrul normal așteptat după vaccinare a fost> 1/8). Pacientul a fost tratat cu
cefuroximă intravenoasă timp de 5 zile, urmat de cefalexină pe cale orală pentru încă 21
de zile; iar simptomele articulare au scăzut în 24 de ore.
Un alt studiu a evaluat incidența manifestărilor articulare în decurs de 6 săptămâni după
imunizarea MMR [ 117 ]: a inclus 2658 copii vaccinați și 2359 copii nevaccinați,
confirmând un risc crescut de simptome articulare (artralgie sau artrită) la copiii
imunizați.
Symmons și colab. [ 23 ] sugerează trei explicații posibile pentru asocierea potențială
dintre imunizare și dezvoltarea artritei: (1) se datorează apariției ocazionale a două
fenomene comune: imunizarea și artrita; (2) vaccinul activează o formă specifică de
artrită care este distinctă de RA (artrita post-imunizare) și care este de obicei
autolimitată; și (3) vaccinul este unul dintre factorii care pot declanșa dezvoltarea RA (la
fel ca infecțiile). Câteva studii au fost identificate, în literatura de specialitate, de la un
comitet științific specific pentru a evalua riscul de boli autoimune după administrarea
vaccinului MMR (Tabelul(...)(Tabelul 44).
Tabelul 4:
Rezumatul studiilor epidemiologice privind relația dintre vaccinul MMR și bolile
autoimune

Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref

vaccin estimat (95% CI sau valoarea p)

Studii incluse în greutatea dovezilor epidemiologice pentru vaccinul MMR și artralgia tranzitorie la femei
și copii

Vaccinul Studiu - 485 femei Vaccinat: 4 cazuri de artralgie [ 118 ]

MMR  retrospectiv vaccinate; (0,8%). Nevaccinat: 3 cazuri de artralgie
(0,6%). Diferențele nu au fost semnificative
statistic
- 493 de femei
nevaccinate

Studiu dublu- -268 vaccinat, Artralgie sau artrită acută în decurs de 12 luni de [ 119 ]
orb, controlat la vaccinarea împotriva rubeolei: 1,73 (IÎ 95%,
randomizat 1,17-2,57)
-275 au primit
placebo

Studiu -971 femei Vaccinat: 4 pacienți diagnosticați ca cazuri de [ 120 ]

retrospectiv seronegative, artralgie acută și 1 ca nedeterminat, seropozitiv,
vaccinate, nevaccinat.
Controale: un eveniment acut

-2.421 controale
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref
vaccin estimat (95% CI sau valoarea p)

seropozitive,
nevaccinate,
îmbătrânite;

-924 seronegative,
unvaccinated,
unmatched
controls

Double-blind, Presence of Acute arthralgia or arthritis within 12 months of [121]

randomized, Dominican rubella vaccination in women expressing DR2:
controlled trial Republic-2 (DR2) 4.8 (95% CI, 1.2–18.8)
virus:

41 vaccinated;

38 received
placebo

MMR Double-blind, 581 twin pairs Maximum difference rate of arthropathy between [122]
vaccine controlled MMR vaccine and placebo groups at 7–9 days
  crossover study after vaccination: 0.8% (95% CI, 0.2–1.3%)
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref
vaccin estimat (95% CI sau valoarea p)

Double-blind, 581 twin pairs, Adjusted OR of arthralgia in the 14–18 month [123]
controlled separated into two age group within 21 days of MMR vaccination:
crossover study age groups: 14–18 3.66 (95% CI, 1.74–7.70)
months and 6 years
of age

Double-blind, 2,216 vaccinated MMR II group: 8 joint reactions (primarily [124]

randomized with MMR II, 3,521 transient arthralgia) within 30 days of
control trial unvaccinated vaccination

Case-control 125 patients with OR for psoriatic arthritis after rubella [125]
psoriatic arthritis; vaccination: 12.4 (95% CI, 1.20–122.14)
163 patients with
psoriasis

Studies included in the weight of epidemiologic evidence for MMR Vaccine and Type 1 Diabetes

MMR Case-control -393 children with OR for type 1 diabetes diagnosis; any time after [126]
vaccine type 1 diabetes; MMR vaccination: 0.95 (95% CI, 0.71–1.28) OR
  for type 1 diabetes diagnosis any time after
measles vaccination: 0.74 (95% CI, 0.55–1.00)
-786 controls OR for type 1 diabetes diagnosis any time after
matched on age, mumps vaccination: 1.75 (95% CI, 0.54–5.70).
sex, and county OR for type 1 diabetes diagnosis any time after
Tipul de Design de studiu Pacienți Constatări: dimensiunea efectului principal Ref
vaccin estimat (95% CI sau valoarea p)

rubella vaccination: 1.24 (95% CI,0.41–3.73)

Case-control -136 children with OR for type 1 diabetes diagnosis any time after [127]
type 1 diabetes; MMR vaccination: 0.382 (95% CI, 0.201–0.798)
OR for type 1 diabetes diagnosis any time after
measles vaccination: 0.777 (95% CI, 0.403–
-272 controls 1.498)
matched on age
and registration
with the same
family
pediatrician

Retrospective 739,694 children Raportul de rată pentru diagnosticul de diabet de [ 56 ]

cohort tip 1 în orice moment după o doză de vaccin
MMR comparativ cu neexpusul: 1,14 (IÎ 95%,
0,90-1,45)

Deschideți într-o fereastră separată

Mergi la:

Vaccinul HPV și insuficiența ovariană primară

Vaccinurile HPV (cum ar fi Gardasil® și Cervarix®) au fost introduse pentru a combate
cancerul de col uterin; cu toate acestea, au fost raportate mai multe cazuri de debut sau
exacerbări ale bolilor autoimune după vaccinare [ 128 ]. În 2013, Colafrancesco a
analizat trei femei (două dintre ele sunt surori, aducând astfel relevanța legăturii genetice)
care au dezvoltat insuficiența ovariană primară în termen de 2 ani prin vaccinul HPV
[ 129]]. Toți pacienții au dezvoltat amenoree secundară, estradiol scăzut și hormon
foliculostimulant ridicat (FSH) și hormon luteinizant (LH) după vaccinarea HPV și
niveluri crescute de anticorpi (de exemplu, anticorpi anti-tiroidieni și anticorpi anti-
ovarieni). Autorii au sugerat că utilizarea adjuvanților în vaccinul HPV ar putea fi un
factor de risc pentru provocarea unei reacții autoimune la vaccinare: fragmentele de ADN
detectate în 16 vaccinuri diferite Gardasil® păreau să fie legate de aluminiul utilizat în
formularea vaccinului.
Mergi la:

Vaccinul HPV și LES

În 2013, Gatto și colegii săi au investigat cazuri de LES la femei după vaccinarea HPV
[ 130 ]. Debutul LES a avut loc în timpul dozelor ulterioare ale schemei de vaccinare
HPV și toate femeile au avut antecedente familiale de boli autoimune. Pacienții remitenți
majori cu terapie de imunosupresie au avut efecte adverse ușoare asupra vaccinului
imediat după prima doză de vaccin HPV și apoi au dezvoltat simptome LES mai grele în
termen de două luni de la administrarea ulterioară a vaccinului. În concluzie, autorii au
emis ipoteza unei potențiale legături cauzale între vaccinarea împotriva HPV și debutul
sau recăderea LES [ 130]]. Astfel, deși pentru majoritatea pacienților, beneficiile
imunizării depășesc riscurile acesteia, clinicienii trebuie să fie conștienți de șansele
apariției sau exacerbării unei boli autoimune după vaccinarea cu HPV. O evaluare
minuțioasă a riscurilor și beneficiilor pre-vaccinare, o monitorizare atentă în timpul și
după fiecare creștere a vaccinării, precum și evaluarea terapiei concomitente cu agenți
imunomodulatori, cum ar fi hidroxiclorochina (HCQ), pare rezonabilă pentru pacienții cu
o boală autoimună. În 2013, Macartney și colega au analizat literatura efectelor adverse
legate de vaccinul HPV și au raportat o reacție aproape ușoară, cum ar fi umflarea locală
a injecției cu durere locală sau generalizată [ 131].]. Rapoartele subiective sunt sursa
principală a evenimentelor adverse ale vaccinului, dar este necesară o abordare
sistematică pentru a urmări morbiditatea vaccinării. În plus, urmărirea scurtă instituită
instituțional de autoritățile sanitare ratează reacțiile adverse ușoare și severe pe termen
lung și un grup mare vaccinat genetic diferit ar contura mai bine problema. Astfel,
supravegherea pe termen lung a vaccinurilor în rândul grupurilor de populații interetnice
ar defini mai exact siguranța acestora.
Mergi la:

Vaccinul HPV și sindromul ASIA

Recent, mai multe rapoarte au sugerat gruparea diferitelor afecțiuni autoimune care sunt
declanșate de stimuli externi (de exemplu, expunerea la vaccin) ca un singur sindrom
numit sindrom autoimun indus de adjuvanți (ASIA) [ 132].]. Acest sindrom se
caracterizează prin apariția mialgiei, miozitei, slăbiciunii musculare, artralgiei, artritei,
oboselii cronice, tulburărilor de somn, tulburărilor cognitive și pierderii memoriei. Acest
termen a fost introdus de Yehuda Shoenfeld, care a evidențiat rolul patogen al
adjuvanților în inducerea sindroamelor autoimune: acești compuși imită molecule
conservate evolutiv (de exemplu, pereții celulari bacterieni, LPS, ADN CpG nemetilat) și
se leagă de receptorii asemănători TLR-uri). Acestea activează celulele dendritice (DC),
limfocitele și macrofagele, crescând ulterior eliberarea de chemokine și citokine din T-
helper și mastocite [ 133 - 137]. Adjuvanții adăugați în vaccinuri pot induce o activare
nespecifică a sistemului imunitar cu o expansiune ulterioară a limfocitelor autoreactive
(în cazul nostru, specifice mielinei) care pot fi accelerate în continuare de celule / circuite
de reglare defecte, la indivizii susceptibili genetic. Într-adevăr, principalele persoane cu
risc de sindrom ASIA sunt următoarele: (1) pacienți cu fenomene autoimune post-
vaccinare anterioare, (2) pacienți cu antecedente medicale de autoimunitate, (3) pacienți
cu antecedente de reacții alergice și indivizi care sunt predispuși la dezvoltarea
autoimunității (având antecedente familiale de boli autoimune, prezența autoanticorpilor,
purtând anumite profiluri genetice etc.) [ 138 ].
În 2016, am descris retrospectiv o serie de cazuri care include 18 fete (cu vârste cuprinse
între 12 și 24 de ani) pentru evaluarea „neuropatiei cu disfuncție autonomă” imediat după
vaccinul HPV [Gardasil® (9 fete) și Cervarix® (9 fete)] [ 139 ]. Toate fetele s-au plâns
de simptome somatoforme de lungă durată și invalidante ale sindromului ASIA descris
recent (incluzând astenie, cefalee, disfuncții cognitive, mialgie, tahicardie sinusală și
erupții cutanate) care au dezvoltat 1-5 zile ( n  = 11), 5– 15 zile ( n  = 5) și 15-20 zile
( n = 2) după ultima doză de vaccinare. Formula vaccinului HPV conține aluminiu (225 e
500 μg / fiecare doză în Gardasil® și, respectiv, Cervarix®), dar și o concentrație ridicată
de polisorbat 80 (50 mcg) care ar putea induce, de asemenea, o permeabilitate
meningeală mai mare, ceea ce duce la o intrare facilitată a multor substanțe în SNC. Pe
baza acestor observații, s-ar putea specula că vaccinul HPV ar putea induce o anumită
activare anormală a celulelor imune competente din SNC, cum ar fi glia.
Printre factorii de risc pentru sindromul ASIA, a fost suspectată hipersensibilitatea la
metale la fete, în principal indivizi predispuși genetic, expuși la imunizare. Am testat
cinci metale adjuvante (aluminiu, mercur, nichel, metil-mercur, timerosal) în seria noastră
de cazuri prin test de sânge in vitro și test de transformare a limfocitelor (MELISA®). Cu
toate acestea, studiul a fost frustrant, fiind cele șapte fete negative pentru fiecare dintre
cele cinci metale testate, prezentând o hipersensibilitate la metal doar la nouă pacienți:
toxicitate pentru aluminiu (două fete), reactivitate la nichel (șapte fete), urmată de mercur
( patru fete) [ 140 ].
Studiile epidemiologice și de control al cazurilor și o analiză genetică detaliată a fetelor
afectate și a familiilor lor ar putea defini mai bine legătura dintre vaccinare și afectarea
SNC.
Mergi la:

Vaccinul HPV și mielita transversă

Mielita transversă (TM) este paradigma mielopatiei inflamatorii, în care un proces mediat
imun cauzează leziuni neuronale ale măduvei spinării, rezultând diferite grade de
slăbiciune, modificări senzoriale și disfuncție autonomă. TM poate exista ca parte a unei
boli a sistemului nervos central multifocal (de exemplu, scleroză multiplă), a unei boli
multisistemice (de exemplu, LES) sau ca entitate idiopatică izolată [ 141 ]. O recenzie
recentă (2014) rezumă nouă cazuri publicate de demielinizare a SNC, incluzând nu numai
mielita, ci și neurita optică și encefalita, după vaccinarea HPV [ 142]. Există rapoarte
anterioare de sindroame inflamatorii ale SNC după vaccinarea cu HPV, care descriu un
interval de timp de la 10 la 5 luni de la vaccinare la debutul simptomelor, cu un interval
minim de 21 de zile în cazurile de dezvoltare a mielitei. De exemplu, o fată
imunocompetentă de 14 ani a observat că mâna stângă îi simțea slabă și amorțită, după 3
zilea unei prime doze de vaccin HPV (Gardasil®) și aceste simptome se răspândesc în
restul brațului și în regiunea toracică ipsilaterală, abdomen și picior. La un examen
medical, fata a avut o senzație bilaterală diminuată la atingere ușoară, durere și vibrații
sub nivelul C5; slăbiciune musculară a brațului și piciorului stâng; și hiperreflexie
bilaterală cu clon nonsustenat și un răspuns plantar extensor stâng. Examenul neurologic
a fost altfel normal. Relația dintre vaccinarea HPV și inflamația ulterioară a SNC rămâne
neclară. În geneza tulburărilor inflamatorii ale SNC post-vaccinare HPV, atât mimica
moleculară între antigenul vaccinului și proteinele mielinice, cât și materialele toxice din
componentele vaccinului pot reprezenta potențiali factori cauzali [ 143]. În ceea ce
privește etiologia, pacientul era imunocompetent și nu existau semne sistemice de
infecție. Absența celulelor în analiza LCR și prezența benzilor oligoclonale cu un raport
M imunoglobulină nespecific crescut a sugerat un fundal al unei afecțiuni inflamatorii a
SNC; cu toate acestea, rămâne de determinat mecanismul bolii, indiferent dacă este indus
de virus sau mediat imun.
Mergi la:

Baza genetică a bolilor autoimune după vaccinare

Mai multe studii au identificat variante genetice ale genei antigenului leucocitar uman
(HLA), asociată în mod semnificativ cu activarea autoimună indusă de vaccin; unele
dintre aceste variante HLA includ HLA DRB1, HLA DRB2, HLA DR4, HLA și DRQ8
care sunt implicate în procesele autoimune, cum ar fi detectarea și îndepărtarea
antigenelor în timpul infecției [ 144 - 146 ].
Un studiu semnificativ, realizat în 2008, a găsit corelații statistice între șase variante
genetice [trei variante ale interleukinei 4 (IL4), două variante ale factorului de reglare a
interferonului (IRF1) și o variantă a metilenetetrahidrofolatului reductazei (MTHFR),
alela C677T] și vaccin cu efecte adverse după vaccinul împotriva variolei [ 147 ].
IL4 este o citokină antiinflamatoare implicată în răspunsul imun inflamator mediat
celular, incluzând inhibarea migrației monocitelor și celulelor dendritice către țesutul
inflamat și promovarea căilor efector Th2 [ 148 , 149 ]. Diferențierea celulelor T CD4 +
departe de calea Th1 le face să nu poată activa macrofagele. La provocarea imunologică
prin vaccinare, diferențierea celulelor T CD4 + în celule Th1 armate versus celule Th2
joacă un rol vital în determinarea dacă răspunsul imun adaptiv va fi dominat de efectorii
umorali sau de activarea macrofagelor [ 150]. Astfel, polimorfismele genetice legate de
reglarea necorespunzătoare a expresiei IL-4 și / sau a activității citokinei IL-4 pot supra-
stimula răspunsurile inflamatorii, ducând la dezvoltarea evenimentelor
adverse. Disregularea IL-4 poate juca, de asemenea, un rol în EA rezultând din
eliminarea necorespunzătoare a celulelor efectoare imune apoptotice după infecție,
deoarece această funcție este îndeplinită în mod normal de macrofage.
IRF1 este un factor de transcripție implicat în eliberarea interferonului citotoxic și a
apoptozei celulare; poate împinge activitatea macrofagelor dincolo de pragul dezvoltării
AE [ 151 ]. IRF1 hiperactiv poate prelungi, de asemenea, durata de viață a celulelor
imune care ar trebui eliminate în urma infecției, prelungind perioada de inflamație și
ducând la AE.
Varianta MTHFR 677 a fost asociată cu multe fenotipuri, inclusiv funcția
cardiovasculară, sănătatea transplantului, toxicitatea medicamentelor imunosupresoare și
inflamația sistemică [ 152 , 153 ]. Nivelurile crescute de homocisteină plasmatică
stimulează răspunsurile inflamatorii endoteliale, care ar putea contribui la evenimente
adverse. Alternativ, deoarece vaccinarea provoacă 109 răspunsuri imune care implică
proliferarea rapidă a celulelor, cererea de metaboliți de sinteză a ADN-ului ar fi crescută,
iar modificările nivelului sau activității enzimei MTHFR pot exercita o influență
semnificativă asupra acestui proces.
Rezultatele acestui studiu evidențiază utilitatea validării în studiile genetice ale
fenotipurilor complexe. Ca și în cazul oricărei asocieri statistice, sunt necesare studii de
urmărire pentru a identifica variantele particulare de susceptibilitate genetică și pentru a
examina consecințele funcționale ale polimorfismelor în genele asociate AE. Deoarece
autorii au găsit mai multe SNP asociate AE în regiunile IL-4 și IRF1, ar trebui întreprinse
studii concentrate pentru a caracteriza variabilitatea genetică în aceste regiuni
candidate. În timp ce asocierea AE cu un polimorfism non-sinonim în gena 113 pentru
MTHFR indică semnificația funcțională a acestui SNP, resechențierea profundă ar trebui
să determine dacă acesta este într-adevăr cazul. Pentru toate cele trei gene candidate, sunt
necesare studii funcționale pentru a conecta polimorfismele genetice la EA după
imunizare.
Mergi la:

Discuţie
Majoritatea studiilor privind evenimentele adverse legate de vaccin se reduc la o analiză
de urmărire de 10-20 de zile, recrutarea evenimentelor autoimune legate putativ. Analiza
corelației potențiale dintre vaccin și evenimentele / bolile autoimune este nedumeritoare,
fiind nespecifică și fără un diagnostic clar, fără a exclude alte infecții cu virusuri
contemporane, factori de mediu sau dezechilibru nutrițional. Adjuvanții (de exemplu,
aluminiu, timerosal) din vaccinuri au fost corelate cu nivelurile de autoanticorpi, cum ar
fi anticorpii anticardiolipină crescute după vaccinarea antigripală la pacienții cu lupus,
anticorpii anti-Epstein-Barr după vaccinul HPV [ 139 , 154 - 156]. Adjuvanții sporesc și
prelungesc răspunsul imun, promovând protecția fizică împotriva agentului patogen și
facilitând translocarea acestuia către ganglioni limfatici [ 157 ]. Dezvoltarea unui vaccin
inactivat ar fi o soluție pentru persoanele imunosupresate. Cu toate acestea, vaccinurile
omorâte pot avea dezavantaje ca risc de inactivare incompletă, modificări ale
proprietăților imunogene ale virusului și utilizarea de doze multiple [ 158 , 159 ]. Relația
dintre vaccinuri și autoimunitate este bidirecțională. Pe de o parte, imunizarea previne
bolile infecțioase și, astfel, previne la rândul său dezvoltarea unei boli autoimune
evidente care la unii indivizi este declanșată de infecții. Mai mult, Singh și colab. [ 160]
sugerează că imunizarea cu anumite vaccinuri poate stimula sistemul imunitar să
moduleze sau să prevină generarea de celule patogene prin inducerea celulelor reglatoare
și astfel să prevină autoimunitatea. Evenimentele adverse post-vaccinare sugerează cu
tărie că vaccinările pot declanșa autoimunitatea într-un mod similar cu infecțiile care
trebuie prevenite. În acest fel, vaccinarea trebuie considerată ca parte a mozaicului
autoimunității, în care abrogarea unei boli autoimune (și în cazul vaccinării, prevenirea
unei boli autoimune) ar putea induce concomitent o altă boală autoimună.
În timpul procesului de vaccinare, doar o strategie cuprinzătoare și multidisciplinară
poate ajuta la reducerea riscului ca una nouă să inducă reacții autoimune: (1) întrebarea
dacă manifestările clinice de natură autoimună sunt asociate cu boala infecțioasă care va
fi obiectivul noului vaccin trebuie ridicat. Dacă au fost raportate astfel de evenimente, de
exemplu, pentru bolile streptococice din grupa A, trebuie acordată atenție evitării
reproducerii procesului patogen natural; acest proces ar putea include identificarea și
excluderea epitopilor patogeni în mod natural; (2) mimica potențială moleculară și
imunologică între antigenele vaccinului și componentele gazdei ar trebui analizată pe larg
printr-o combinație de studii bioinformatice și imunologice. Ar trebui colectate informații
cu privire la capacitatea relativă a acestor epitopi de a se lega de moleculele MHC, de a fi
procesate de celulele care prezintă antigen și de a fi recunoscute de celulele T
autoreactive. Mimetismul molecular în sine nu este suficient pentru a declanșa patologia
autoimună și ar putea fi necesari și alți factori intrinseci infecțiilor, cum ar fi afectarea
țesuturilor și reacția inflamatorie de lungă durată. De exemplu, un nou vaccin împotriva
bolii Lyme conține un epitop imunodominant al proteinei A de suprafață exterioară
aBorrelia burgdorferi care prezintă o mare omologie a antigenului 1 asociat funcției
limfocitelor umane, o moleculă de adeziune a familiei celor două integrine [ 161 ]. Deși
această omologie a ridicat îngrijorarea cu privire la siguranța acestui vaccin, nu au existat
dovezi pentru o frecvență crescută a artritei la persoanele care au primit vaccinul Lyme
[ 162 ]; (3) informații orientative pot fi obținute prin utilizarea unor modele
experimentale ad-hoc de boli autoimune. Diferite formulări de vaccinuri și adjuvanți pot
fi comparate în ceea ce privește capacitatea lor potențială de a induce sau de a spori
expresia patologiei în modele relevante; (4) investigațiile imunologice adecvate, de
exemplu, serologia autoimună, pot fi incluse sistematic în studiile clinice de fază I-III.
În concluzie, trebuie luate în considerare supravegherea clinică a efectelor adverse
autoimune potențiale și testele de laborator adecvate pentru a fi incluse în protocolul de
monitorizare. O astfel de supraveghere ar trebui extinsă în etapa post-comercializare dacă
trebuie excluse evenimente rare specifice [ 10 ].
Rapoartele privind reacțiile autoimune după vaccinare ar constitui probabil mai puțin de
0,01% din toate vaccinările efectuate la nivel mondial, deși această rată poate fi
influențată de sub-raportare.
Am raportat un rezumat al evaluărilor epidemiologice și al concluziilor de cauzalitate
pentru principalele vaccinuri descrise în această revizuire, inclusiv hepatita A, hepatita B,
gripa, MMR, vaccinul HPV (Tabelele (...)(Tabelele 5,5, (...), 6,6, (...), 7,7, (...), 8,8,
și (...)și99).

Tabelul 5
Un rezumat al evaluărilor epidemiologice și al concluziilor de cauzalitate pentru vaccinul
împotriva hepatitei A
 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie la Concluzie de
vaccin epidemiologică evaluarea epidemiologică cauzalitate

Vaccinul Mielita transversă Insuficient Nici unul Neadecvat

împotriva
hepatitei A
DOMNIȘOARĂ Insuficient Nici unul Neadecvat

Sindromul Guillain Insuficient Nici unul Neadecvat

Barre

Polineuropatia Insuficient Nici unul Neadecvat

diseminată inflamatorie
cronică

Hepatita autoimună insuficient Nici unul Neadecvat

Tabelul 6
Un rezumat al evaluărilor epidemiologice și al concluziilor de cauzalitate pentru vaccinul
împotriva hepatitei B.

Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie Concluzie de

vaccin epidemiologică la evaluarea cauzalitate
epidemiologică

Vaccinul Mielita transversă Insuficient Nici unul inadecvat

 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie Concluzie de
vaccin epidemiologică la evaluarea cauzalitate
epidemiologică

împotriva
hepatitei B.

Nevrita optică Limitat 2 Neadecvat

MS debut la adulți Limitat 4 Neadecvat

MS debut la copii Limitat 1 Neadecvat

SM recidivă la adulți Limitat 1 Neadecvat

SM recidivă la copii Limitat 1 Neadecvat

Primul eveniment Moderat 3 Neadecvat

demielinizant la adulți

Primul eveniment Limitat 1 Neadecvat

demielinizant la copii

Sindromul Guillain Barre Insuficient Nici unul Neadecvat

 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie Concluzie de
vaccin epidemiologică la evaluarea cauzalitate
epidemiologică

Polineuropatie Insuficient Nici unul Neadecvat

diseminată inflamatorie
cronică

Debutul sau exacerbarea Limitat 1 Neadecvat

artritei reumatoide

Diabetul de tip 1 Moderat 1 Neadecvat

Fibromialgie Insuficient Nici unul Neadecvat

Deschideți într-o fereastră separată

Tabelul 7
Un rezumat al evaluărilor epidemiologice, al evaluărilor mecaniciste și al concluziilor de
cauzalitate pentru vaccinul antigripal
 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie la Concluzie de
vaccin epidemiologică evaluarea epidemiologică cauzalitate

Vaccinul Mielita transversă Insuficient Nici unul inadecvat

antigripal

Nevrita optică Limitat 2 Neadecvat

MS debut la adulți Limitat 2 Neadecvat

Sindromul Guillain Moderat 9 Neadecvat

Barre

Polineuropatia Insuficient Nici unul Neadecvat

diseminată inflamatorie
cronică

Fibromialgie Insuficient Nici unul Neadecvat

Tabelul 8
Un rezumat al evaluărilor epidemiologice, al evaluărilor mecaniciste și al concluziilor de
cauzalitate pentru vaccinul MMR
 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie la Concluzie de
vaccin epidemiologică evaluarea cauzalitate
epidemiologică

Mielita transversă Insuficient Nici unul Neadecvat

Vaccinul MMR

Nevrita optică Limitat 1 Neadecvat

MS debut la adulți Limitat 2 Neadecvat

MS debut la copii Limitat 1 Neadecvat

Sindromul Guillain Insuficient Nici unul Neadecvat

Barre

Polineuropatie Insuficient Nici unul Neadecvat

diseminată inflamatorie
cronică

Artrita cronică la femei Limitat 2 Neadecvat

Diabetul de tip 1 Înalt 5 Favorizează

 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie la Concluzie de
vaccin epidemiologică evaluarea cauzalitate
epidemiologică

respingerea

Fibromialgie Insuficient Nici unul Neadecvat

Tabelul 9
Un rezumat al evaluărilor epidemiologice, al evaluărilor mecaniciste și al concluziilor de
cauzalitate pentru vaccinul HPV

Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie la Concluzie de

vaccin epidemiologică evaluarea epidemiologică cauzalitate

Mielita transversă Insuficient Nici unul Neadecvat

Vaccinul HPV

Neuromielita optică Insuficient Nici unul Neadecvat

DOMNIȘOARĂ Insuficient Nici unul Neadecvat

Sindromul Guillain Insuficient Nici unul Neadecvat

Barre
 Tipul de Eveniment advers Evaluarea Studii care contribuie la Concluzie de
vaccin epidemiologică evaluarea epidemiologică cauzalitate

Polineuropatia Insuficient Nici unul Neadecvat

diseminată inflamatorie
cronică

Scleroza laterala insuficient Nici unul Neadecvat

amiotrofica

Artralgie tranzitorie limitat 1 Neadecvat

În plus, multe dintre aceste reacții sunt ușoare și autolimitate. Cu toate acestea, ar trebui
să fim precauți, mai ales nu numai în cazurile cu fenomene anterioare post-vaccinare și a
celor cu alergii, ci și la persoanele care sunt predispuse să dezvolte boli autoimune, cum
ar fi cele cu antecedente familiale de autoimunitate sau cu autoanticorpi cunoscuți și în
indivizi predispuși genetic. În astfel de subgrupuri, beneficiul potențial al vaccinării ar
trebui cântărit în raport cu riscul său potențial [ 138 ].
În 2015, Soriano și colab. se presupune că patru grupuri de persoane sunt expuse riscului:
(1) pacienți cu fenomene autoimune anterioare post-vaccinare, cum ar fi pacienții care au
prezentat manifestări clinice inițiale (febră, artralgie) după vaccinarea cu doză; (2)
pacienți imunosupresionați cu afecțiuni autoimune: într-adevăr, vaccinurile vii, inclusiv
vaccinurile BCG, MMR și vaccinurile împotriva herpesului zoster și febra galbenă sunt,
în general, contraindicate la acești pacienți din cauza riscului unei replicări virale
necontrolate [ 163]; (3) pacienți cu antecedente de reacții alergice: componentele
vaccinului includ alergeni potențiali, cum ar fi proteinele de origine animală, cum ar fi
oul (prezente în vaccinurile împotriva febrei galbene, gripei și MMR), adjuvanți precum
aluminiul (prezenți în HPV, HNI și HBV și vaccinuri) și timerosal (vaccinul HPV),
antibiotice precum gentamicina, neomicina, streptomicina, polimixina B și stabilizatori
precum gelatina (prezentă în varicela și vaccinurile MMR) și lactoză; (4) pacienții care
sunt predispuși să dezvolte autoimunitate, inclusiv pacienții cu antecedente familiale de
boli autoimune; purtători asimptomatici de autoanticorpi, cum ar fi niveluri ridicate de
anticorpi anti-citrullinated protein (ACPA) în RA, anticorpi anti-mitocondriali (AMA) în
ciroza biliară primară, anticorpi anti-tiroidieni în tiroidita Hashimoto și anti-dsDNA în
LES [ 164]; purtând anumite profiluri genetice, inclusiv pacienți cu polimorfisme
asociate cu gena insulinei, gena tiroglobulinei și gena receptorului hormonal stimulator al
tiroidei [ 165 ].
Mergi la:

Concluzii și recomandări ale experților

Vaccinarea ar putea afișa efecte secundare autoimune și ar putea declanșa chiar și o boală
autoimună completă. Această susceptibilitate la autoimunitatea indusă de vaccin este
probabil determinată și de predispoziția genetică, care subliniază în continuare importanța
„mozaicului autoimunității” [ 4 ]. Vaccinarea scade morbiditatea și mortalitatea
indivizilor, în special a copiilor. Cu toate acestea, dilema cui și când trebuie vaccinat
rămâne nerezolvată și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explica mecanismul
de acțiune.
În cele din urmă, credem că angajamentul nostru ar trebui să fie planificarea
investigațiilor genetice asupra pacienților afectați autoimuni post-vaccinare pentru a
clarifica fondul patogen și fiziopatologia răspunsului autoimun legat de vaccin. Sperăm
că această abordare ar putea duce la schițarea unui test de test (patch test?) Pentru acest
risc și, în cele din urmă, la prevenirea reacțiilor adverse prin vaccinare. Ar putea
reprezenta un „medicament personalizat” care ar putea îmbunătăți metodele preventive și
opțiunile terapeutice, în conformitate cu recomandările „Asociației Europene pentru
Medicină Predictivă, Preventivă și Personalizată” [ 166 ].
Mergi la:

Respectarea standardelor etice

Mergi la:

Finanțarea
Acest studiu nu este finanțat.
Mergi la:

Conflict de interese
Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.