REFERAT

FARMACOLOGIE SI TOXICOLOGIE CLINICA

Med. Rezident Balint Daniela

Medicina muncii an III

Tratamentul cu Orkambi (lumacaftor / ivacaftor)
în fibroza chistică

Fibroza chistică (mucoviscidoza)

Fibroza chistică sau mucoviscidoza este o boală genetică ce afectează mai ales plămânul și
pancreasul. Boala este prezentă de la naștere și se manifestă de obicei în primii ani de
viață, dar sunt și cazuri rare în care este descoperită mai târziu, chiar și la vârsta de adult.
Pacienții cu fibroză chistică produc un mucus de consisten ță crescută în bronhii și în tubul
digestiv (pancreas, ficat). Dopurile formate de mucusul gros astupă bronhiile, producând
dilatații ale acestora (bronșiectazii) ce se pot infecta u șor cu diferi ți microbi. Tot din cauza
secrețiilor groase se pot astupa canalele pancreatice și biliare, cu afectarea secundară a
pancreasului și ficatului, putând provoca deficit de cre ștere, diabet zaharat sau ciroză
hepatică. 

Pacienții cu fibroză chistică pot avea simptome diferite în func ție de severitatea bolii.
Simptomele bolii sunt date de afectarea diferitelor organe și pot fi:

Respiratorii:

 tuse persistentă cu expectorație groasă, vâscoasă

 infecții respiratorii repetate (sinuzită, bronșită, pneumonii)
 dificultăți de respirație, oboseală

Digestive:

 lipsa poftei de mâncare (inapetență), astenie sau scădere în greutate, respectiv

deficit de creștere 
 scaune moi, numeroase, de culoare albă, mai ales după consumul de alimente
grase
 la nou nascut poate apare obstrucție de intestin sub țire numită ileus meconial

Copiii sau adulții care au simptome sugestive pentru fibroză chistică sunt diagnostica ți cu
boala prin:

 Testul sudorii – măsoară concentrația clorurii de sodiu în sudoare; valorile pozitive

ale testului sudorii sunt obligatorii pentru diagnosticul fibrozei chistice
 Teste genetice – determină mutațiile cele mai frecvente asociate cu boala.
Etiopatogenie:

 mutațiile genei FC (brațul lung al cromozomului 7): cea mai frecventa fiind deleția
codonului care codifică fenilalanina din pozitia 508 a lan țului aminoacidic , de unde
rezultă sinteza unei proteine-canal anormale de la nivelul membranei apicale a
celulelor epiteliale

 (CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance) cu impermeabilitate pt. ionii de

Cl + creșterea resorbsorției de Na
Orkambi este primul medicament autorizat pentru utilizarea în tratamentul fibrozei chistice.
Orkambi a primit o autorizație de punere pe piață validă pe întreg teritoriul UE la 19
noiembrie 2015. Acesta se utilizează la pacienți care au mutația F508del. Această mutație
afectează gena responsabilă pentru producerea unei proteine numite reglatorul
conductanței transmembranare în fibroza chistică (CFTR - cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator), care este implicată în reglarea producției de mucus și de enzime
digestive. Orkambi conține substanțele active lumacaftor și ivacaftor. Acest medicament
trebuie prescris numai pacienților care au mutația F508del confirmată în ambele copii ale
genei CFTR
 Mecanism de acțiune

 lumacaftorul, mărește cantitatea de proteine CFTR de ivacaftorul, intensifică

activitatea proteinelor CFTR deficiente.

Rezultă reducerea vâscozității mucusului și a sucurilor digestive.

Rezultate studii

 Orkambi a îmbunătățit funcția pulmonară în două studii principale la care au

participat 1 108 pacienți cu fibroză chistică în vârstă de 12 ani și peste și un studiu
la care au participat 204 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani. To ți pacien ții
aveau mutația F508del în gena CFTR. În cadrul studiilor, Orkambi a fost comparat
cu placebo (un preparat inactiv), ambele fiind adăugate la terapia obi șnuită a
pacienților.

 În cele două studii pe pacienți în vârstă de 12 ani și peste, principalul indicator al

eficacității s-a bazat pe îmbunătățirea valorii previzionate pentru VEF 1, un indicator
care arată cât de bine funcționează plămânii.
 Rezultatele din primul studiu au dovedit că, după 24 de săptămâni de tratament:

 pacienții cărora li s-a administrat Orkambi au prezentat o îmbunătă țire medie a VEF 1
cu 2,41 puncte procentuale mai mare decât a celor cărora li s-a administrat placebo,
această valoare fiind de 2,65 în al doilea studiu.

 tratamentul cu Orkambi a redus numărul de exacerbări (episoade de acutizare) care

au necesitat internarea în spital sau terapie cu antibiotice.

 În general, numărul de exacerbări a fost cu 39 % mai mic în comparație cu placebo.

 În studiul pe copii cu vârsta între 6 și 11 ani, principalul indicator al eficacită ții a fost
scăderea indicelui de clearance pulmonar (ICP 2,5), care indică îmbunătățirea
ventilației pulmonare.

 După 24 de săptămâni de tratament, pacienții trata ți cu Orkambi au prezentat o

scădere a ICP2,5 de 1,01 comparativ cu o creștere de 0,08 la pacien ții trata ți cu
placebo.

 Un studiu suplimentar a cuprins 60 de copii cu vârsta cuprinsă între

 Un studiu suplimentar a cuprins 60 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani cu

fibroză chistică care prezenta mutația F508del în gena CFTR. Toți copiii au fost
tratați cu Orkambi. S-a înregistrat o îmbunătățire a activită ții proteinei CFTR,
măsurată prin scăderea concentrației de clor în transpira ție după 24 de săptămâni
de tratament. Pacienții cu fibroză chistică au concentra ții mari de clor în transpira ție
din cauza funcționării necorespunzătoare a proteinei CFTR. Oprirea tratamentului
cu Orkambi a dus din nou la creșterea concentra ției de clor.

 S-a înregistrat, de asemenea, îmbunătățirea cre șterii copiilor (măsurată în termeni

de indice al masei corporale, greutate și înălțime).

Dacă până acum tratamentul fibrozei chistice viza numai ameliorarea simptomelor,
în prezent compușii care modulează activitatea CFTR reprezintă o alternatvă
terapeuticp Introducerea tratamentului cu Orkambi (lumacaftor-ivacaftor) aduce
beneficii pentru pacienții purtători ai celei mai comune muta ții inductoare a fibrozei
chistice. Tratamentul cu Orkambi poate îmbunătă ții VEF, ameliora ICP și reduce
frecvența exacerbărilor. S-a demonstrat că Orkambi îmbunătă țe ște func ția si
ventilația pulmonară la pacienții cu fibroză chistică începând de la vârsta de 6 ani.
 Efectele Orkambi la copiii cu vârste cuprinse între 2-5 ani au fost considerate
similare și se va efectua un studiu pe termen lung pentru confirmare. Efectele
benefice ale Orkambi au fost mai mici decât cele preconizate pentru un medicament
care se adresează mai mult mecanismului bolii decât simptomelor. Cu toate
acestea , deoarece fibroza chistică provocată de muta ția F508del este o boală
severă, s-a considerat că efectele observate au fost relevante din punct de vedere
clinic pentru pacienții care nu aveau alte opțiuni de tratament.

Bibliografie

https://www.orkambi.com/how-orkambi-works

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orkambi

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4963025/Efficacy of lumacaftor-ivacaftor for

the treatment of cystic fibrosis patients homozygous for the F508del-CFTR mutation

Deborah M. Cholon,1 Charles R. Esther, Jr,1,2 and Martina Gentzsch1,3